CH587813A5

CH587813A5 -

Info

Publication number: CH587813A5
Application number: CH1434876A
Authority: CH
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1973-06-22
Filing date: 1973-06-22
Publication date: 1977-05-13

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Piperidin-Derivate der Formel I, worin R1 Wasserstoff, Fluor,
Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet, R2 für niederes Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl steht, R3 für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Cycloalkyl steht oder R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Cycloalkylring mit 4-6 Kohlenstoffatomen bilden und R4 niederes Alkyl bedeutet, und ihren Salzen.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Salzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Salze überführt.

In den Verbindungen der Formel I steht der Substituent R1 vorzugsweise für Wasserstoff oder Chlor. Falls R1 niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet, so enthalten diese Gruppen vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere die Methyl- oder Methoxygruppe. Vorzugsweise stehen der Substituent R2 für niederes Alkyl und der Substituent R3 für Wasserstoff oder niederes Alkyl oder bilden die Substituenten R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylring. Falls R2 oder R3 niederes Alkyl bedeuten, so enthalten diese Alkylgruppen vorzugsweise 1-4, insbesondere 1-2 Kohlenstoffatome. Falls R2 oder R3 Cycloalkylgruppen enthalten, so be sitzen diese Gruppen vorzugsweise 4-6 Kohlenstoffatome.

Der Substituent R4 steht vorzugsweise für eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, gewünschtenfalls unter Zusatz eines säure bindenden Mittels oder in Gegenwart eines Überschusses der Verbindung der Formel II durchgeführt. Als unter den Reak tionsbedingungen inerte Lösungsmittel können z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff oder ein niederer Alkohol wie Äthanol oder auch Dimethylformamid verwendet werden. Als säurebindende Mittel können z. B. Alkalimetallkarbonate wie Kaliumkarbonat oder Natriumkarbonat, tertiäre Amine wie Triäthylamin oder Pyridin eingesetzt werden. Vorzugsweise werden Verbindungen der Formel V verwendet, in welchen X Chlor, Brom, Jod oder der Rest einer organischen Sulfonsäure, wie z.

B. einen Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxyrest darstellt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und ca. 100" durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Die Verbindungen können auf an sich bekannte Weise in ihre Salze überführt werden und umgekehrt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielsweise erhalten werden, indem man 1-Benzyl-4-piperidon mit Verbindungen der Formel IV umsetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte der Formel V, worin R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, auf an sich bekannte Weise debenzyliert.

Die Abspaltung der Benzylgruppe kann z. B. durch katalytische Hydrierung erfolgen.

Die Anlagerung der Ester der Formel IV an 1-Benzyl-4piperidon kann beispielsweise in Gegenwart eines starken basischen Kondensationsmittels in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten wasserfreien Lösungsmittel bei niederen Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -75 und 200, erfolgen. Als basische Kondensationsmittel eignen sich Alkalimetallamide wie Lithium- oder Natriumamide. Vorzugsweise verwendet man organische Lithiumamide, wie insbesondere Diisopropyllithiumamid, Cyclohexylmethyllithiumamid oder Cyclohexylisopropyllithiumamid. Als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel können beispielsweise gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Äther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol verwendet werden.

Als besonders geeignet erweist sich z. B. eine Mischung aus Hexan/Tetrahydrofuran. Gegebenenfalls kann zur Beschleunigung der Reaktion ein Katalysator zugesetzt werden. Als Katalysator eignen sich besonders Dimethylsulfoxid oder aber auch organische Peroxide. Als günstig erweist sich auch die Verwendung von wasserfreien organischen Lösungsmitteln von technischem Reinheitsgrad, da darin enthaltene Verunreinigungen, wie z. B. organische Peroxide, bei der Reaktion katalytisch wirksam werden können.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie analgetische Eigenschaften. Diese zeigen sich beispielsweise im Tail Flick-Test an der Maus mit Dosen von ca. 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht s. c. sowie durch Hemmung des Phenylbenzochinon-Syndroms an der Maus mit Dosen von ca. 1,5 bis 30 mg/kg p. o.

Aufgrund ihrer analgetischen Wirksamkeit können die Substanzen zur Behandlung von Schmerzen verschiedener Genese verwendet werden. Ausserdem besitzen die Verbindungen serotonin-antagonistische Wirkungen und können daher auch zur Migräneprophylaxe und zur Behandlung von Migräneanfällen verwendet werden.

Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von ca. 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 50 bis 500 mg.

So enthalten z. B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 12 bis 250 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.

Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.

Beispielsweise können pharmazeutische Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Pulvern, Granulaten, Kapseln, Sirupen und Elixieren für orale Verabreichung, Suppositorien für rectale Verabreichung sowie in Form von Lösungen, Suspensionen, Dispersionen und Emulsionen für parenterale Verabreichung verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können die obengenannten Wirkstoffe allein oder in Kombination mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen, wie beispielsweise Lösungsmitteln wie Äthanol, Glyzerin, Wasser, festen Trägerstoffen wie Talk, Laktose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumstearat, natürliche oder gehärtete Öle, Wachse usw., enthalten. Zudem können die Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Farbstoffe, Aromatien, Gleitmittel usw. enthalten.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

Beispiel 1
2-(4-Piperidyl- 1 -phenäthyl-4-piperidyl)-propionsäure äthylester
Eine Suspension von 18,9 g rohem 2-(4-Hydroxy-4-piperidyl)-propionsäureäthylester und 11,5 g Kaliumcarbonat in 150 ml Dimethylformamid wird bei einer Temperatur von 60 unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 12,0 g Phenäthylbromid in 50 ml Dimethylformamid versetzt. Man rührt noch während 11/2 Stunden bei 60 , giesst das Reaktionsgemisch in eishaltige 10%ige Kaliumcarbonatlösung und extrahiert mit Äther. Die nach Eindampfen der über Magnesiumsulfat getrockneten Ätherextrakte erhaltene Titelverbindung wird in Aceton gelöst, mit der berechneten Menge Maleinsäure versetzt und das ausfallende rohe Hydrogenmaleinat noch mehrmals aus Aceton umkristallisiert.

Schmelz punkt-des Hydrogenmaleinats der Titelverbindung 138-139
Der als Ausgangsmaterial verwendete 2-(4-Hydroxy-4piperidyl)-propionsäureäthylester wird folgendermassen hergestellt: a) Die Lösung von N,N-Diisopropyllithiumamid (hergestellt aus 56,7 ml N,N-Diisopropylamin in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 160 ml 20 %iger n-Butyllithiumlösung in Hexan bei einer Temperatur von -75 ) wird tropfenweise mit der Lösung von 23 ml Propionsäureäthylester in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei -75" versetzt. Man lässt während 1 Stunde bei derselben Temperatur rühren und tropft darauf die Lösung von 37,8 g 1-Benzyl-4-piperidon in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran ebenfalls bei -75" zu.

Nach einstündiger Reaktion bei derselben Temperatur lässt man das Reaktionsgemisch sich auf ca. 100 erwärmen und zersetzt mit 200 ml einer 20 %igen Kaliumkarbonatlösung.

Man extrahiert wiederholt mit Äther, trocknet die Extrakte über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Der erhaltene 2-(1 -Benzyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-propionsäureäthyl- ester wird als Rohprodukt weiterverarbeitet.

b) Die Lösung von 57,1 g 2-(1-Benzyl-4-hydroxy-4piperidyl)-propionsäureäthylester in 580 ml Eisessig wird in Gegenwart von 5,7 g Palladiumkatalysator (10% auf Kohle) bei einer Temperatur von 70" und einem Druck von 20 atü im 1-1-Autoklav hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird das Reaktionsgemisch filtriert und zur Trockne eingedampft. Man löst den Rückstand in 600 ml Chloroform und versetzt diese Lösung unter Eiskühlung und Rühren mit einer Paste von 216 g Kaliumkarbonat und 100 ml Wasser. Man dekantiert die Chloroformlösung ab, wäscht den im Reaktionsgefäss verbleibenden Brei mit Chloroform nach und dampft die über Magnesiumsulfat getrockneten Chloroformphasen ein. Der erhaltene 2-(4-Hydroxy-4-piperidyl)propionsäureäthylester wird als Rohprodukt weiterverarbeitet.

Analog Beispiel 1 können auch die folgenden Verbindungen durch Umsetzung der entsprechenden analog Beispiel la und b hergestellten (4-Hydroxy-4-piperidyl)-carbonsäureester mit entsprechenden ss-Halogenphenäthyl-Derivaten erhalten werden: Substanz Bemerkungen, physikal.

Konstanten 2-(1-o-Chlorphenäthyl-4- Smp. des Hydrogenfumarats: hydroxy-4-piperidyl)-pro- 132-134 (aus Äthanol) pionsäureäthylester 2-(4-Hydroxy-1-phenäthyl-4- Smp. des neutralen Fumarats: piperidyl)-2-cyclohexylessig- 161-163" (aus Äthanol/ säureäthylester Äther) 2-(1 -o-Chlorphenäthyl-4- Smp. des Hydrogenfumarats: hydroxy-4-piperidyl)-2-cyclo- 172,5-174 (aus Äthanol) hexylessigs äureäthylester 2- ( 1-o-Chlorphenäthyl-4- Smp. des Hydrogenfumarats: hydroxy-4-piperidyl)-pro- 138-139 (aus Aceton) pionsäureisopropylester 2-(1 -o-Chlorphenäthyl-4- Smp. des Hydrogenfumarats:

hydroxy-4-piperidyl)-pro- 151-152" (aus Äthanol/ pionsäure-tert.butylester Äther) 2-( 1 -o-Chlorphenäthyl-4- Smp. des Hydrogenmaleinats: hydroxy-4-piperidyl)-pro- 122-123 (aus Aceton/ pionsäuremethylester Äther) 2-(1 -o-Chlorphenäthyl-4- Smp. des Hydrogenmaleinats: hydroxy-4-piperidyl)-iso- 147-148 (aus Aceton/ buttersäureäthylester Äther)
Beispiel einer galenischen Zubereitung
Tabletten
2-(4-Hydroxy- 1 -phenäthyl-4-piperidyl) propionsäureäthylester-Hydrochlorid 50 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Polyvinylpyrrolidon 4 mg
Talk 5 mg
Maisstärke 10 mg
Milchzucker 98 mg
Dimethylsiliconöl 0,5 mg
Polyäthylenglykol 6000 1,5 mg
Für eine Tablette von 170 mg
EMI2.1

EMI3.1

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Piperidin-Derivate der Formel I, EMI3.2 worin R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet, R2 für niederes Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl steht, R3 für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Cycloalkyl steht oder R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Cycloalkylring mit 4-6 Kohlenstoffatomen bilden und R4 niederes Alkyl bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, EMI3.3 worin R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, EMI3.4 worin R1 obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Salze überführt.