CH587863A5 - Alkyl7-deoxy-7-rs-alpha-thiolincosaminides - antibiotic intermediates - Google Patents

Alkyl7-deoxy-7-rs-alpha-thiolincosaminides - antibiotic intermediates

Info

Publication number
CH587863A5
CH587863A5 CH945672A CH945672A CH587863A5 CH 587863 A5 CH587863 A5 CH 587863A5 CH 945672 A CH945672 A CH 945672A CH 945672 A CH945672 A CH 945672A CH 587863 A5 CH587863 A5 CH 587863A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
radical
acid
formula
deoxy
carbon atoms
Prior art date
Application number
CH945672A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of CH587863A5 publication Critical patent/CH587863A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
    • C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description


  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alkyl-7-desoxy-7-RS-a-thiolincosaminiden der Formel
EMI1.1     
 worin Alk ein Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder ein Rest der Formel -CH2-CH2-OAc2 ist,   Acl    und Ac2 Acylreste bedeuten, Ac einen niedrigen Alkanoylrest oder einen Aroylrest mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen darstellt,   Rl    und R2 je mindestens zwei Kohlenstoffatome aufweisen,    -Ri- (R2)n-    Alkylen mit nicht mehr als 14 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei sich nicht mehr als 11 Kohlenstoffatome in einer geraden Kette befinden,   oder -R1      -(R2) einen    Alkenylenrest, einen Alkadienylenrest, der Bestandteil eines nicht aromatischen Ringsystemes ist, einen Thialkylen-,

   Thialkenylen-, Oxalkylen- oder Oxalkenylenrest mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome in einer geraden Ketten enthalten sind, m 0, 1 oder 2 ist, n 0 oder mindestens 1 bedeutet, R3 einen Phenyl-, Niederalkylphenyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkenoxyrest oder einen Rest der Formel   -O-Ac4,    wobei   Aw    =   Acl    ist, bedeutet, worin der Sauerstoff nicht an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, welches a-ständig zum Sulfidschwefel vorliegt,   oder R3 einen z zweiwertigen Rest der Formel -CH2-(Y)p-    CH2- bezeichnet, worin Y Sauerstoff, Methylen oder Äthylen und pO oder 1 sind.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 in der   Acl,      Ac2    und Alk die obige Bedeutung besitzen, mit einem cyclischen Sulfid der Formel
EMI1.3     
 in Gegenwart einer wasserfreien Säure der Formel AcOH erhitzt, in der Ac wie weiter oben definiert ist.



   Die Acylgruppen können dann in an sich bekannter Weise (siehe US-Patentschrift 3 179 565) durch Hydrazinolyse entfernt werden, wobei man die Alkyl-7-(HORS)-a-thiolincosamidine der folgenden Formel erhält
EMI1.4     

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sowie auch die Verbindungen der Formel I sind für die gleichen Zwecke brauchbar wie   Methyl- a-thiolincosaminid    (Methyl-6amino-6,8-dideoxy-   1-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyr-    anosid, a-MTL), siehe US-Patentschrift 3 380 992, und die   Methyl-6-amino-7-chlor-6,7,8-trideoxy-1-thio-L-threo-    und   D-erythro-a-D-galacto-octopyranoside    (siehe die US Patentschriften 3 496 163 und 3 502   648).    Verbindungen der Formel I können ferner acyliert werden, z.

  B. mit trans   1 -Methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidincarbonsäure    unter Bildung von 7-Deoxy-7-(HORS)-lincomycin, oder mit anderen, in obigen Patentschriften genannten L-2-Pyrrolidin-carbonsäuren, oder mit einer N-(2-Hydroxyäthyl)-L-2-pyrrolidincarbonsäure unter Bildung von Verbindungen der Formel
EMI1.5     
  in der die Substituenten die obige Bedeutung besitzen und Acs den   L-2-Pyrrolidincarboxyacykest    oder einen N-Methyl-, N-Äthyl-, oder   N-(2-Hydroxyäthyl)-L- 2-pyrrolidincarboxacyl-    rest oder einen derartigen, in 4-Stellung durch einen niedrigen Alkylrest oder einen niedrigen Alkylidenrest substituierten Rest bedeutet.



   Es ist bekannt, dass 7-SH-Analoge des Lincomycins durch Erhitzen einer   Aziridinoverbindung    der Formel II, in welcher Ac Wasserstoff bedeutet, mit Schwefelwasserstoff hergestellt werden können. Es war jedoch bisher nicht möglich, das S Wasserstoffatom direkt oder indirekt zu ersetzen. Im übrigen sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wesentlich aktiver als die entsprechenden   7-SH-Verbindungen.    Beispielsweise ist   7-Deoxy-7(S)-(methylthio) -lincomycin-hydro-    chlorid in vitro um ein Mehrfaches aktiver als Lincomycin, während das   7-Deoxy-7(S)-mercapto-lincomycin-hydrochlorid    weniger aktiv als Lincomycin ist.



   Es ist ferner bekannt, dass die 7-OR-Analoge erhalten werden können, indem man eine Verbindung der Formel II mit einem Alkohol in Gegenwart einer Säure umsetzt. Versuche, die Schwefel-Analoga unter Ersatz des Alkohols durch ein Mercaptan herzustellen, blieben erfolglos.



   Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der Formel II erfindungsgemäss beim Erhitzen mit einem nicht-aromatischen   cyklischen    Monosulfid, z. B. in Eisessig oder einer anderen wasserfreien niedrigen Alkancarbonsäure oder in wasserfreier Benzoesäure oder einer anderen wasserfreien aromatischen Säure mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, Sulfidolyse erleiden. Der wahrscheinliche Reaktionsmechanismus wird durch folgende Gleichungen dargestellt:
EMI2.1     
 Im Fall eines unsymmetrischen   cyklischen    Sulfids, z. B. Propylensulfid der Formel
EMI2.2     
 sind zwei Produkte möglich, nämlich beispielsweise 
EMI2.3     

Liegt ein oxacyklisches oder thiacyklisches Sulfid vor, so erscheint das Sauerstoff- oder Schwefelatom X in der Seitenkette.



   Bei   cyklischen    Sulfiden kann möglicherweise auch ein zweites Sulfidmolekül wie folgt reagieren:
EMI2.4     
   Diese Reaktion verläuft besonders gut mit Trimethylensulfid (Thietan) und führt zu etwa gleichen Mengen der beiden Produkte.



   Ein weiteres cyclisches Sulfid ist z. B. ein Sulfid wie Thiophen oder Thiepin, in welchem das Schwefelatom an zwei olefinische Reste in einem konjugierten System gebunden ist.



   Als Beispiele für im erfindungsgemässen Verfahren einsetzbare, cyclische Sulfide seien genannt: Epithioäthan, (Äthylensulfid), 1,2-Epithiopropan (Propylensulfid),    2,3 -Epithio-2-methylbutan, 1 ,2-Epithio-2-methylpropan,    2,3-Epithiobutan, 1,2-Epithiobutan,   3,4-Epithio-l-buten,    2,3 -Epithio-2,3-dimethylbutan, 1 ,2-Epithio-2-äthylbutan,    1 ,2-Epithio-2-methylpentan, 2,3-Epithio-l-propanol, 2,3 -Epithio- 1 -propanolacetat, 2,3 -Epithiopropyl-isopropyläther,    2,3-Epithiopropyl-propyläther, 2,3-Epithiopropylallyläther, 2,3-Epithiopropyl-äthyläther, 2,3-Diphenylthiiran,   2,2-Diphenylthiiran,    Thietan (Trimethylensulfid),   2,4-Dimethylthietan,    a-Methyl-2-thietan-methanol, 3 -Methyl-2-thietanmethanol, Tetrahydrothiophen (Tetramethylensulfid), 2-Methyltetrahydrothiophen,

   3 -Methyl-tetrahydrothiophen, 2-Äthyl-tetrahydrothiophen, 3 -Äthyl-tetrahydrothiophen, 2,2-Dimethyl-tetrahydrothiophen, 2,3 -Dimethyl-tetrahydrothiophen, 2,4-Dimethyl-tetrahydrothiophen, 2,5-Dimethyl-tetrahydrothiophen, 3,3 -Dimethyl-tetrahydrothiophen, 3 ,4-Dimethyl-tetrahydrothiophen, 2-(7-Methyloctyl)-tetrahydrothiophen, 2-Nonyl-tetrahydrothiophen, 2-Decyl-tetrahydrothiophen, 2-Butyl-3 -äthyl-5-propyl-tetrahydrothiophen, Tetrahydrothiophen-3-ol, Tetrahydrothiophen-3 -ol-acetat,    Tetrahydro-2, 5-thiophen-dimethanol, 3-Äthyl-tetrahydrothiophen-3-0 1,    Tetrahydrothiopyran, 3-Methyl-tetrahydrothiopyran, 4-Methyl-tetrahydrothiopyran,   4-tert,-Butyl-tetrahydrothiopyran, Tetrahydrothiopyran-3-ol,    Tetrahydrothiopyran-4-ol, Thiepan, 3,6-Thiepandiol, 4-Butyl-4-thiepanol, 5-Thiocanol, Thiecan, 6,6-Dimethyl-thiecan, 7,7-Dimethyl-thiacyclododecan,

   2,5-Dimethyl-3-phenyl-tetrahydrothiophen,   2-Phenethyl-tetrahydrothiophen,    2-(3 -Phenylpropyl)-tetrahydrothiophen, 4,5-Epithio-l-penten, 5,6-Epithio-l-hexen, 2,5-Dihydro-3 -methylthiophen,   2, 5-Dihydro-2-methylthiophen,    2,3 -Dihydro-3 -methylthiophen,   2,3 -Dihydro-5-methylthiophen,    3 ,4-Dihydro-2H-thiopyran,   3 ,6-Dihydro-2H-thiopyran,    3   ,4-Dihydro-6-methyl-2H-thiopyran,    2-H-Thiopyran, 4-H-Thiopyran, 2-Methyl-2H-thiopyran, 3-Methyl-4H-thiopyran, 4-Methyl-4H-thiopyran, Tetrahydro-3 ,4-dimethylen-thiophen, 4,5-Dihydrothiepin, 2,3 -Dihydro-7-phenyl-benzo[b]thiophen,   3,5-Diäthyl-2,3-dihydro-benzo[b]thiophen, 3-Äthyl-2,3-dihydro-5,7-dimethyl-benzo[b]thiophen, 7-ÄthyI-1,2,4, 5-tetrahydro-3-benzothiepin,

   5-Äthyl-2,3-dihydro-2,3-dimethylbenzo[b]thiophen, 2,3-Dihydro-2,3 ,5,7-tetramethyl-benzo[b]thiophen,    2,3 -Dihydro-3-phenyl-benzo[b]thiophen,   7-Butyl- 1,2,4,5-tetrahydro-3-benzothiepin, 7-Äthyl-l ,2,4,5-tetrahydro-6, 9-dimethyl-3-benzothiepin,      6-Thiabicyclo[3,1,0]hexan    (Cyclopentensulfid),   7-Thiabicyclo [4.1. 0]heptan    (Cyclohexensulfid), 7-Thiabicyclo[2.2. ]heptan, 8-Thiabicyclo[3.2.   ]octan3-ol,    5-Thiaspiro[2.3]hexan,   2-Thiaspiro[3 .3]heptan,    2-Oxa-6-thiaspiro[3 .3]heptan.



   Sulfide, die ein oder mehrere Hydroxyl- oder Sulfhydrylgruppen aufweisen, können verestert werden. Gewöhnlich wird es sich bei diesen Estern um die Acetate oder Benzoate handeln, im Hinblick auf die nachfolgend bezüglich   Acl    und Ac2 gemachten Ausführungen sind jedoch beliebige Carboxacylgruppen möglich. Mit anderen Worten, sämtliche der in solchen Hydroxyl- oder Sulfhydrylgruppen vorliegenden Wasserstoffatome können durch eine Acylgruppe Ac2 ersetzt sein, die gleich oder verschieden von den Acylgruppen in 2-, 3, 4 O-Stellung ist.



   Mit den obigen nicht-aromatischen cyklischen Monosulfiden tritt die angestrebte Umsetzung ein, wenn man z. B. das Alkyl   N-acetyl-6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-a-thiolincosaminid    mit dem entsprechenden Sulfid in Gegenwart von Eisessig oder einer anderen wasserfreien niedrigen Alkancarbonsäure, oder von wasserfreier Benzoesäure oder einer anderen wasserfreien aromatischen Säure mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, beispielsweise mit Propionsäure oder Buttersäure, erhitzt.



   Zweckmässig wird ein zwischen etwa 70 und   llO"C    siedendes Lösungsmittel verwendet. Gewöhnlich wird ein Sulfidüberschuss für diesen Zweck eingesetzt. Falls erwünscht, können Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder Toluol verwendet werden, zweckmässig ist dies bei Sulfiden, die oberhalb etwa   110oC    sieden. Bei niedrig-siedenden Sulfiden wie z. B. Äthylensulfid wird mit Vorteil ein   Druckgefäss    verwendet.

 

   Die Mengenverhältnisse sind für die Reaktion nicht kritisch, jedoch kritisch für die Ausbeuten. Optimale Ausbeuten können mit etwa 3 bis 7 Äquivalenten Säure in Verbindung mit einem wesentlichen, mindestens zweifachen Überschuss des Sulfids erreicht werden. Daraus resultiert ein weiterer Vorteil bei der Verwendung von Sulfid als Lösungsmittel. Verwendet man z. B. ein niedrig-siedendes Sulfid wie Äthylensulfid, das ein unterhalb   70oC    siedendes Reaktionsgemisch ergibt, so kann Überdruck angewendet werden. Siedet das Reaktionsgemisch oberhalb etwa   1 10oC,    so kann kontrolliert erhitzt wer  den. Andernfalls wird zweckmässig am Rückfluss gekocht.



   Das Reaktionsgemisch kann nach an sich bekannten Methoden aufgearbeitet werden, beispielsweise durch Gegenstromverteilung, Chromatographieren, Lösungsmittelextraktion oder Kristallisierung. Die Ausgangsverbindungen liegen in zwei epimeren Formen wie folgt vor:
EMI4.1     

Die Bezeichnung R und S bezieht sich auf die 7-Stellung, da die 6-Stellung stets in R-Form vorliegt. Bei der Reaktion findet eine Inversion statt. Wird beispielsweise Äthylensulfid mit   Methyl-N-acetyl-2,3 ,4-tri-O-       acetyl-6(R),7(R)-aziridino-6-deamino-7-deoxy-a-thiolin-    cosaminid umgesetzt, so erhält man das Methyl-N-acetyl    2,3,4-tri-G-acetyl-7-deoxy-7(S)-(2-acetoxyäthylthio)- a-thiolincosaminid.   



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel
EMI4.2     
 mit einem Acylierungsmittel, z. B. Acetanhydrid oder einem anderen Anhydrid einer niedrigen Alkancarbonsäure, mit Benzoylchlorid oder einem ähnlichen Acylhalogenid in an sich bekannter Weise acyliert. Da die Amino- und Hydroxylgruppen mit verschiedener Geschwindigkeit acyliert werden, können die N-Acylreste   Acl    und die O-Acylreste Ac2 gleich oder verschieden sein.



   Da diese Acylgruppen Acs und   Ac2    z. B. aus dem Endprodukt entfernt werden können, ist ihre Identität unerheblich, es muss sich lediglich um Acylreste handeln. Geeignete Acylreste sind Kohlenwasserstoff-Acylreste mit nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen oder Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyan-, Thiocyan- oder Alkoxy-substituierte Kohlenwasserstoffreste mit nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel VI können durch Halogenwasserstoffspaltung aus den bekannten Verbindungen der Formel
EMI4.3     
 (siehe US-Patentschrift 3 502 648) hergestellt werden.



   Die Halogenwasserstoffabspaltung erfolgt gewöhnlich, indem man eine Verbindung der Formel VII in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors erhitzt. Ein geeignetes Vorgehen besteht darin, dass man das Reaktionsgemisch aus Ausgangsverbindung, wasserfreiem Natriumcarbonat und Dimethylformamid am Rückfluss kocht, das Lösungsmittel entfernt und aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, kristallisiert (siehe US-Patentschrift 3 544 551).



   Die als Ausgangsmaterial verwendeten Sulfide sind bekannte Verbindungen.



   Acyliert man z. B. die keine Acylreste mehr enthaltenden Verbindungen der Formel I mit einer L-2-Pyrrolidincarbonsäure, so erhält man Verbindungen der Formel IV, in welcher Ac den Acylrest der L-2-Pyrrolidincarbonsäure darstellt. Ist beispielsweise Alk ein Methylrest, die Gruppierung
EMI4.4     
 ein Äthylenrest und die L-2-Pyrrolidincarbonsäure trans-1 Methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidincarbonsäure, so liegt bei S Kofiguration die Verbindung 7-Deoxy-7(S)-(2-hydroxyäthylthio)-lincomycin vor, deren antibakterielle Wirkung den mehrfachen Wert der Wirkung von Lincomycin ausmacht. Diese   Verbindung und Ihre Analoge können für die gleichen Zwecke und in gleicher Weise wie Lincomycin eingesetzt werden. Die niedrigen Glieder besitzen   verstärkte    gram-negative Wirkung.



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen, Verbindungen der Formel I und ihre Acylate mit einer L-2-Pyrrolidincarbonsäure können in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes vorliegen. Falls nicht besonders spezifiziert oder durch den Zusammenhang vorgeschrieben, bezieht sich die vorliegende Beschreibung sowohl auf die Säureadditionssalze wie die freien Basen. Die Säureadditionssalze können hergestellt werden, indem man die freie Base mit der entsprechenden Säure auf einen pH-Wert unterhalb etwa 7,0 neutralisiert, zweckmässig bis zu einem pH von etwa 2 bis 6. Zu diesem Zweck geeignete Säuren sind z. B.

  Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Thiocyansäure, Fluorkieselsäure, Hexafluorarsensäure, Hexafluorphosphorsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Pamoesäure, Cholsäure, Palmitinsäure, Schleimsäure, Kampfersäure, Glutarsäure, Glycolsäure, Phthalsäure, Weinsäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Salicylsäure, 3-Phenylsalicylsäure, 5-Phenylsalicylsäure, 3-Methylglutarsäure, Orthosulfobenzoesäure, Cyclohexansulfaminsäure, Cyclopentanpropionsäure, 1,2-Cyclohexandicarbonsäure, 4 Cyclohexencarbonsäure, Octadecenylbernsteinsäure, Octenylbernsteinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Helianth-Säure, Reinecke-Säure, Dimethyldithiocarbaminsäure, Hexadecylsulfaminsäure, Octadecylsulfaminsäure, Sorbinsäure, Monochloressigsäure, Undecylensäure, 4-Hydroxyazobenzol-4-sulfonsäure, Octyldecylschwefelsäure, Picrinsäure, Benzoesäure,

   Zimtsäure und dgl.



   Die Säureadditionssalze können für die gleichen Zwecke wie die freien Basen eingesetzt oder zu deren Reinigung verwendet werden. Beispielsweise kann man die freie Base in ein unlösliches Salz wie das   Picrat    überführen, das Reinigungsope
EMI5.1     

Ein Gemisch aus 5,0 g (1 Moläquivalent) Methyl-N-acetyl   2,3,4-tri- G-acetyl-6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-ct-    thiolincosaminid, 50 ml Äthylensulfid und 5,25 g (7 Moläquivalente) Eisessig wird in einem geschlossenen Pyrex-Rohr 20 Stunden in einem Dampfbad erhitzt. Die flüchtigen Materialien werden dann bei   100"C    aus der Reaktionslösung abdestilliert, der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit einem Überschuss an gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung verrührt.

  Durch Waschen der organischen Phase mit Wasser, Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels auf einem Rotationsverdampfer bei   40O/7    mm erhält man einen dicken gelben Sirup, der im Dünnschichtenchromatogramm (SiO2-gel, 1 Aceton: 1 Skellysolve B) kein Ausgangsmaterial und eine neue Haptzone von niedrirationen unterworfen wird, beispielsweise einer Lösungsmittelextraktion, Chromatographierung, fraktionierter Flüssig Flüssig-Extraktion oder Kristallisation, worauf die freie Base mit Alkali wiederhergestellt oder ein anderes Salz durch Metathese gebildet wird. Ferner kann man die freie Base in ein wasserlösliches Salz, z.

  B. das Hydrochlorid oder Sulfat, überführen und die wässrige Lösung des Salzes mit verschiedenen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln extrahieren, ehe die freie Base regeneriert oder ein anderes Salz durch Methathese hergestellt wird. Die freien Basen können als Puffer oder Antisäuren verwendet werden. Sie reagieren mit Isocyanaten unter Bildung von Urethanen und können zur Modifizierung von Polyurethanharzen eingesetzt werden. Die Thiocyansäuresalze ergeben bei der Kondensation mit Formaldehyd harzartige Materialien, die als Beizinhibitoren brauchbar sind (siehe US-Patentschriften 2 425 320 und 2 606 155). Die freien Basen stellen auch gute Träger für toxische Säuren dar.

  Beispielweise sind die Fluorkieselsäure-Additionssalze brauchbar als Mottenschutzmittel gemäss US-Patentschrift 1 915 334 und 2 075 359, und die Additionssalze mit Hexafluorarsensäure und Hexafluorphosphorsäure sind brauchbar als Schädlingsbekämpfungsmittel gemäss den US-Patentschriften 3 122 536 und 3 122 352.



   In den folgenden Beispielen beziehen sich Teile auf das Gewicht, falls keine anderen Angaben gemacht werden oder es sich um Lösungsmittelverhältnisse handelt.



   Beispiel 1    7-Deoxy-7 (S)-(2-hydroxyäthylthio)-lincomycin-    hydrochlorid Teil A-1   Methyl-N-acetyl-2,3 ,4-tri-O-acetyl-7 (S)-(2-acetoxy-    äthylthio) -7-deoxy-a-thiolincosaminid
EMI5.2     
 gerem Rf-Wert (0,50 gegenüber 0,69) zeigt.  Skellysolve B  ist technisches Hexan.

 

   Der Sirup, der wesentliche Mengen Polymermaterial aus Äthylensulfid enthält, wird zwecks Entfernung dieses Polymerisats chromatographiert. Hierzu verwendet man eine Säule (5,8 x 89 cm) mit 1200 g Kieselsäure und als Lösungsmittelsystem zwei Äthylacetat: 1 Skellysolve B. Nach einem Vorlauf von   11    werden Fraktionen von jeweils 50 ml aufgefangen, bis sämtliches Polymermaterial entfernt ist, was man aus dem Dünnschichtenchromatogramm ersehen kann. Die Säule wird dann mit Äthylacetat eluiert. Die Fraktionen 81 bis 170 werden vereinigt und auf einem Rotationsverdampfer bei 400C/ 7 mm vom Lösungsmittel befreit, dabei erhält man 5,81 g Rohprodukt.

  Die Gegenstromverteilung des Rohproduktes im   System 1 Äthanol: 1 Wasser: 1 Äthylacetat: 3 Cyclohexan liefert das   Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acety-7(S)-(2-acetoxy-      äthylthio)-7-deoxy-a-thiolincosamnid    mit dem K-Wert 0,53.



  Das Produkt wird aus Äthylacetat-Skellysolve B in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt   206-2070C    erhalten.



     [a]D      + 180 (c    = 0,79, CHCl3) Analyse für   C21H330NS2:   
C H N S Berechnet 48,17 6,35 2,68 12,25 Gefunden 48,12 6,37 2,58 11,95
Teil B-1 Methyl-7-deoxy-7 (S)-(2-hydroxyäthylthio)- a-thiolincosaminid
EMI6.1     

Ein Gemisch aus 3,68 g Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-Oacetyl-7 (S)-(2-acetoxyäthylthio)-7-deoxy- a-thiolincosaminid (A-1) und 100 ml Hydrazinhydrat wird mit einem Magnetrührer gerührt und in einem Ölbad bei 1500C über Nacht unter schwachem Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen der flüchtigen Anteile aus der farblosen Lösung durch Destillation auf einem Ölbad bei 1100C/7 mm erhält man das Methyl-7   deoxy-7 (S)-(2-hydroxyäthylthio)- a-thiolincosaminid      (B- 1)    als farblosen Sirup.

  Dieser Sirup wird an 1200 g Kieselsäure chromatographiert, wobei man ein Lösungsmittelsystem aus 1 Methanol: 3 Chloroform verwendet. Dabei wird das Methyl-7   deoxy-7 (S)-(2-hydroxyäthylthio)- a-thiolincosaminid    beim Rf Wert 0,30 erhalten, es kristallisiert aus Acetonitril/Äthanol in Form farbloser Plättchen vom Schmelzpunkt   175-176"C.   



     [α]D:      +234 (c    = 0,52,   H2O)    Analyse für   CllH23OsNS2:   
C H N S Berechnet 42,15 7,40 4,47 20,46 Gefunden 42,05 7,55 4,43 20,36 Teil C-1   7-Deoxy-7 (S)-(2-hydroxyäthylthio)-lincomycin-hydro-    chlorid   [Methyl-6 ,7,8-trideoxy-7-(2-hydroxyäthylthio)-    6-trans-(1-methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidin-carboxamido   1 -thio-L-threo- a-D -galacto-pyranosidhydrochloridj   
EMI6.2     
  
Zu einer Suspension von 930 mg trans-Propylhygrinsäure Hydrochlorid in 50 ml wasserfreiem Acetonitril werden 995 mg Triäthylamin zugegeben. Nach dem Lösen des Feststoffs wird die Lösung in einem Eis-Methanolbad   auf - 5"C    abgekühlt, wobei sich Triäthylammoniumchlorid abscheidet.



  Zu dieser Lösung werden 610 mg Chlorameisensäureisobutyl    ester derart zugesetzt, dass die Temperatur - 30 C nicht über-    steigt, dann wird das Reaktionsgemisch   bei3OC      bis -50C    20 Minuten gerührt. Sodann werden 700 mg Methyl-7-deoxy   7(S)-(2-hydroxyäthylthio)-a-thiolincosaminid    in 5 ml Methanol und 5 ml Wasser dem gemischten Anhydrid zugesetzt, wobei sich der Niederschlag aus Triäthylammoniumchlorid sofort löst.

  Nach 2 Stunden zeigt das Dünnschichtenchromatogramm   (SiO2-gel,    1   MeOH    10   CHCl3)    das Verschwinden des Aminozuckers an, ferner entsteht eine neue Zone höheren Rf Wertes   (0,30).    Das flüchtige Lösungsmittel wird auf einem Rotationsverdampfer bei   40OC/7    mm entfernt, der   sirup löse    Rückstand wird in einem Gemisch aus Wasser und Methylenchlorid gelöst und die wässrige Schicht wird mit 50%iger wässriger Natriumhydroxydlösung auf pH etwa 10 eingestellt. Die wässrige Lösung wird dann abgetrennt und 2 x mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die zurückbleibende alkalisch-wässrige Phase wird verworfen.



   Beim Abdampfen des Lösungsmittels aus dem Methylenchloridextrakt auf einem Rotationsverdampfer bei   40OC/7    mm erhält man einen schwach gelb gefärbten Sirup, der an Kieselsäure (480 g, Säulenabmessung 3,8 x 95 cm, Inhaltsvolumen
850 ml) im System 1 Methanol: 1 Chloroform chromatographiert wird. Nach einem Vorlauf von 250 ml werden 50 ml Fraktionen aufgefangen, und die Eluierung wird durch Dünnschichtenchromatographie an Kieselsäure im gleichen System verfolgt.



   Die Fraktionen 25 bis 44 werden vereinigt und ergeben nach Entfernung des Lösungsmittels 610 mg eines farblosen glasartigen Feststoffs, der unter Auflösen in Wasser und
Zugabe von   ln-wässriger    Natriumchloridlösung bis zum pH etwa 3 in das Hydrochlorid überführt wird. Die Lösung wird dann eingefroren und lyophilisiert, dabei erhält man das 7
Deoxy-7(S)-(2-hydroxyäthylthio)-lincomycin-hydrochlorid  (C-3) in Form eines farblosen Feststoffs mit folgenden Eigen schaften:  [a]D:   +114"(c    = 0,91,   H2O)   
Analyse für   C20H3sO6N2S2 HCI:   
C H N Cl S
Berechnet 47,74 7,81 5,57 7,05 12,75    Mol gew    freie Base   466,65.   



   (korr.   auf 6,75 % H20):   
Gefunden 48,05 7,70 5,10 6,96 12,50
Mol.gew. (Massenspekt. M+ der freien Base) 466.



   Biologische Wirkung: In vitro etwa 8fache Wirkung von Linco mycin. Die Verbindung ist etwa 8 x so wirksam wie Lincomycin, sie zeigt in vivo eine stärkere gram-negative Wirkung und ist weniger toxisch als 7-Deoxy-7(S)-chlorlincomycin-hydrochlo   rid.   



   Beispiel 2    7-Deoxy-7 (S)-(3-hydroxypropyithio)-lincomycin-    hydrochlorid
Teil A-2a
Methyl-N-acetyl-2,3 ,4-tri-O-acetyl-7(S)-(3-acetoxy    propylthio)-7-deoxy-a-thiolincosaminid   
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil A-1, jedoch unter Ersatz des Äthylensulfids durch Trimethylensulfid, so erhält man das Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O   acetyi-7 (S)-(3-acetoxypropylthio) -7-deoxy- a-thiolin-    cosaminid (K =   1,0, 1 Äthanol:    1 Wasser: 1 Äthylacetat: 2 Cyclohexan),   aas    aus Äthylacetat in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 172,5-174 C anfällt.



     [a]D:      + 178 (c    = 0,94,   CHC13)    Analyse für   C22H3sONS2:   
C H N S Berechnet 49,15 6,56 2,61 11,93 Gefunden 49,31 6,58 2,68 11,83 Teil A-2b   Methyi-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7(S)-[3-(3-acetoxy- propylthio)-propylthio]-7-deoxy-a-thiolincosaminid   
Man erhält ferner das   Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-    acetyl-7(S)-[3 -(3 -acetoxypropylthio)-propylthio] -7-deoxy-a-thiolincosaminid (K = 2,3 gleiches Lösungsmittelsystem) in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 1171180C mit folgenden Eigenschaften:   [ajn:      +1490 (c    = 0,997,   CHCli)    Analyse für   C2sH410NS3:

  :   
C H N S Berechnet 49,08 6,76 2,29 15,72 Gefunden 49,38 6,14 2,35 15,91 Teil B-2 Methyl-7-deoxy-7 (S)-(3-hydroxypropylthio)- a-thiolincosaminid
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil B-1, jedoch unter Ersatz des Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O   acetyl-7 (S)-(2-acetoxyäthylthio)-a-thiolincosaminids    durch Methyl-N-acetyl-2,3 ,4-tri-O-acetyl-7(S) -(3-acet   oxypropylthio)-7-deoxy-a-thiolincosaminid,    so erhält man die Titelverbindung in Form farbloser Nadeln (aus Wasser) vom Schmelzpunkt   194-1960C.   

 

     [a]n:    +2340 (c = 0,79, Pyridin).



  Analyse für   Cl2H2sOsNS2:   
C H N S Berechnet 44,01 7,70 4,28 19,58 Gefunden 43,93 7,81 4,45 19,55 Teil C-2   7-Deoxy-7(S)-(3 -hydroxypropylthio)-lincomycin-    hydrochlorid
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil C-1, jedoch unter Verwendung von   Methyl-7-deoxy-7(S)-(3 -hydr-    oxypropylthio)-a-thiolincosaminid als Ausgangsmaterial, so erhält man die Titelverbindung in Form eines amorphen Feststoffs mit folgenden Eigenschaften:    [a]D: +1100 (c = 0,82, H2O)   
Analyse für   C21H4006N2S2      HCI:   
C H N Cl S
Berechnet 48,77 7,99 5,42 6,86 12,40
Mol.gew. freie Base 480,68.  



  (korr. auf   2,86%      HzO):    Gefunden 49,11 8,10 5,88 12,15 6,82 Mol.gew. (Massenspekt. M+) 480.



   Bei Verwendung der Verbindung gemäss Beispiel 2,   A-2b    erhält man ebenfalls   Methyl-7-deoxy-7(S)-[-3(3-hydroxy-      propylthio)-propylthio]-a-thiolineosaminid    und 7-De   oxy-7(S)-[3-(3 -hydroxypropylthio) -propylthio] -lincomy-    cin-hydrochlorid.



   Beispiel 3
7-Deoxy-7(S)-(2-hydroxy-   1-methyläthylthio)-lincomyein-    hydrochlorid und   7-Deoxy-7 (S)-(2-hydroxy-2-methyläthyl-       thio)-lincomycin-hydrochlorid    Teil A-3   Methyl-7(S)-(2-acetoxy- 1 -methyläthylthio) -N-acetyl-       2,3,4-tri-O-acetyl-7-deoxy-a-thiolineosaminid    und Methyl-7 (S)-(2-acetoxy-2-methyläthylthio)-N-acetyl
2,3 ,4-tri-O-acetyl-7-deoxy- a-thiolincosaminid
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, A-1, jedoch unter Ersatz des Äthylensulfids durch Propylensulfid,

   so erhält man ein Gemisch aus 40 Teilen Methyl    7(S) -(2-acetoxy- 1 -methyläthylthio)-N-acetyl-2,3 ,4-tri-       O-acetyl-7-deoxy- -thiolincosaminid    und 60 Teilen Me   thyl-7(S)-(2-acetoxy-2-methyläthylthio)-N-acetyl-2,3,4-      tri-O-acetyl-7-deoxy-a-thlolincosamim.d    (K = 0,83),
1 Äthanol: 1 Wasser: 1 Äthylacetat: 3 Cyclohexan) in Form kleiner, farbloser abgeflachter Nadeln (aus Äthyl acetat, Skellysolve B) vom Schmelzpunkt 198-199 C,   [z:    + 1700 (c = 0,94,   CHCl3).   



  Analyse für   C22H3sOloNs2   
C H N S Berechnet 49,15 6,56 2,61 11,93 Gefunden 49,41 6,47 2,34 11,53
Die Hauptkomponente wird auch erhalten, wenn man das cyklische Sulfid durch 2-Hydroxy-2-methyläthyl-methylsulfid ersetzt. Es schmilzt bei 246-2510C, nach Acetylierung bei    199-200"C.    Analog wird das 2-Hydroxy-1-methyläthyl-isomer erhalten, wenn man das   cyklische    Sulfid durch 2-Hydroxy-1methyläthyl-methylsulfid ersetzt und das resultierende Produkt acetyliert.



  Teil B-3   Methyl-7-deoxy-7(S) -(2-hydroxy- 1 -methyläthylthio)-      a-thiolincosaminid    und   Methyl-7-deoxy-7 (S)-(2-hydroxy-    2-methyläthylthio) -   a-lincosaminid   
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, B-1, so erhält man das entsprechende Gemisch aus 7-Deoxy   7 (S)-(2-hydroxy- 1 -methyläthylthio) - a-lincosarninid    und   7-Deoxy-7 (5) -(2-hydroxy-2-methyläthylthio)- a-thiolin-    cosaminid, das aus Methanol in Form kleiner kristalliner Plättchen vom Schmelzpunkt   191-1920C    kristallisiert.



     [a:      +218 (c    = 0,50,   H2O).   



  Analyse für   C12HzsOsNSz:   
C H N S Berechnet 44,01 7,70 4,28 19,58 Gefunden 43,88 7,96 4,36 19,39 Teil C-3   7-Deoxy-7 (S)-(2-hydroxy- l-methyläthylthio)-lincomycin-    hydrochlorid und 7-Deoxy-7 (S)-(2-hydroxy-2-methyläthylthio)-lincomycin-hydrochlorid
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, C-1, so erhält man das entsprechende Gemisch aus 7-Deoxy-7(S)  (2-hydroxy-1   -methyläthylthio)-lincomycin-hydrochlori    und   7-Deoxy-7(S)-(2-hydroxy-2-methyläthylthio)-linco-    mycin-hydrochlorid in Form eines amorphen Feststoffs mit folgenden Eigenschaften:   [a]D:    + 1040 (c = 0,83,   H2O).   



     Analyse für C21H4006N2S2.HCI:   
C H N Cl S Berechnet 48,77 7,99 5,42 6,86 12,40 Mol.gew. freie Base 480,68 (korr. auf 2,02%   HzO):    Gefunden 48,80 7,85 5,54 7,00 12,40 Mol.gew. (Massenspekt. M+) 480.



   Beispiel 4    7(S)-(4-Acetoxybutylthio)-7-deoxy-lincomycin-    hydrochlorid Teil A-4   Methyl-7(S)-(4-acetoxybutylthio)-7-deoxy-a-thio-    lincosaminid
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, A-1, jedoch unter Ersatz des Äthylensulfids durch Tetrahydrothiophen, so erhält man bei 20stündigem Erhitzen auf 110 C das   Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7(S)-      (4-acetoxybutylthio)-7-deoxy-    a-thiolincosaminid (K =   1,32, 1 Äthanol:    1 Wasser: 1 Äthylacetat: 2 Cyclohexan) in Form feiner Nadelrosetten (aus Äthylacetat/Skellysolve B) vom Schmelzpunkt   149-150"C.   



     [a]D:    + 1710 (c = 0,88,   CHC13)    Analyse für   C23H37010NS2:   
C H N S Berechnet 50,07 6,76 2,54 11,62 Gefunden 49,97 6,86 2,50 11,35 Teil B-4   Methyl-7-deoxy-7(S)-(4-hydroxybutyl)-a-thiolincos-    aminid
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, B-1, so erhält man das Methyl-7-deoxy-7 (S)-(4-hydroxybutylthio)a-thiolincosaminid in Form mikrokristalliner Nadeln (aus Methanol) vom Schmelzpunkt   164-165"C.   



  [a]D: +2180 (c = 0,41, H20).



  Analyse für   Cl3H270sNS2:   
C H N S Berechnet 45,72 7,97 4,10 18,78 Gefunden 45,73 8,13 4,22 18,33 Teil C-4   7-Deoxy-7 (S)-(4-hydroxybutylthio)-lincomycin-    hydrochlorid  
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, C-1, so erhält man das 7-Deoxy-7(S)-(4-hydroxybutylthio)-lincomycin-hydrochlorid als amorphen Feststoff mit folgenden Eigenschaften: [a]D:   + 1050 (c    = 0,96,   H2O).   



  Analyse für   C22H42O6N2S2 HCl:   
C H N Cl S Berechnet 49,74 8,16 5,28 6,68 12,07 Mol.gew. freie Base 494,70.



  (korr. auf 3,70%   HzO):    Gefunden 49,58 8,19 5,23 6,48 12,10 Mol.gew. (Massenspekt. M+ der freien Base) 494.



   Beispiel 5
Methyl-N-acetyl-2,3 ,4-tri-O-acetyl-7(S)-(2-acetoxy    cyclohexylthio)-7-deoxy-a-thiolincosaminid   
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, A-1, jedoch unter Ersatz des Äthylensulfids durch Cyclohexensulfid   (7-Thiabicyclo[4.1.0]heptan),    so erhält man bei
16stündigem Erhitzen auf   100 C    das Methyl-N-acetyl   2,3,4-tn- O-acetyl-7(S) -(2-acetoxycyclohexyIthio)-7-    deoxy-a-thiolincosaminid. Die Gegenstromverteilung im
Lösungsmittelsystem 1 Äthanol: 1 Wasser: 0,5 Äthylacetat: 3
Cyclohexan ergibt die Verbindung bei einem K-Wert 0,80. Sie wird aus Äthylacetat in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt   205-206"C    erhalten.



     [a]D:      + 153  (c    = 0,64,   CHCl3).   



  Analyse für   C2sH3sOIoNS2:   
C H N S Berechnet 51,97 6,80 2,43 11,10 Mol.gew. 577,70.



  Gefunden 51,82 6,87 2,29 11,12 Mol.gew. (Massenspekt. M+) 577.



   Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, B-1 und C-1 wer den dann   Methyl-7-deoxy-7(S)-[(2-hydroxycyclohexyl)-    thio]-a-thiolincosaminid und 7-Deoxy-7(S)-[(2-hydr    oxyeyclohexyl)-thio]-lincomyein-hydrochlorid    hergestellt.



   Beispiel 6    Methyl-N-acetyl-2,3 ,4-tri-O-acetyl-7(S)-(5-acetoxy-       pentylthio)-7-deoxy-    a-thiolincosaminid
Nach der Vorschrift von Beispiel 1, A-1 wird, jedoch ohne Druckgefäss, mit Pentamethylensulfid (Tetrahydrothiopyran) das Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7(S) (5-acetoxypentylthio)-7-deoxy-a-thiolincosaminid mit einem K-Wert bei 1,94 in 1 Äthanol: 1 H20: 1 Äthylacetat: 2 Cyclohexan hergestellt, das nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Skellysolve B folgende Eigenschaften zeigt:    F. 1581590C (Nadeln);     [a]D: + 1690 (c = 0,60,   CHC13).   

 

   Analyse für   C24H39010NSZ:   
C H N S
Berechnet 50,95 6,95 2,48 11,34
Gefunden 50,88 6,98 2,41 11,22
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, B-1 und C-1 wird dann daraus das   Methyl-7-deoxy-7(S)-(5-hydroxypentyl-    thio)-a-thiolincosaminid und 7-Deoxy-7(S)-(5-hydroxy   pentylthio)-lincomycin-hydrochlorid    gebildet.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI9.1 worin Alk ein Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder ein Rest der Formel -CH2-CH2-OAc2 ist, Acl und Ac2 Acylreste bedeuten, Ac einen niedrigen Alkanoylrest oder einen Aroylrest mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen darstellt, Rl und R2 je mindestens zwei Kohlenstoffatome aufweisen, -R1-(R2)n- Alkylen mit nicht mehr als 14 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei sich nicht mehr als 11 Kohlenstoffatome in einer geraden Kette befinden, oder -Rl -(R2)n- einen Alkenylenrest, einen Alkadienylenrest, der Bestandteil eines nicht aromatischen Ringsystems ist, einen Thialkylen-, Thialkenylen-, Oxalkylen- oder Oxalkenylenrest mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen darstellen,
    wobei nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome in einer geraden Kette enthalten sind, m o, 1 oder 2 ist, n 0 oder mindestens 1 bedeutet, R3 einen Phenyl-, Niederalkylphenyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkenoxyrest oder einen Rest der Formel -A,wobei Asc4= Acl ist, bedeutet, worin der Sauerstoff nicht an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, welches a-ständig zum Sulfidschwefel vorliegt, oder R3 einen zweiwerti gen Rest der Formel -CH2-(Y)CH2- bezeichnet, worin Y Sauerstoff, Methylen oder Äthylen und p 0 oder 1 sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI9.2 in der Acl, Ac2 und Alk die obige Bedeutung haben,
    mit einem cyclischen Sulfid der Formel EMI10.1 in Gegenwart einer wasserfreien Säure der Formel AcOH erhitzt, in der Ac wie weiter oben definiert ist.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppierung EMI10.2 ein Alkylenrest mit mindestens 4 C-Atomen ist.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppierung EMI10.3 ein Äthylenrest ist.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppierung EMI10.4 ein Trimethylenrest ist.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppierung EMI10.5 ein Tetramethylenrest ist.
    5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppierung EMI10.6 ein Pentamethylenrest ist.
    6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppierung EMI10.7 ein 1,2-Cyclohexylenrest ist.
    7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppierung EMI10.8 ein -CHCH3-CH2-Rest ist.
    8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen vorhandene Acylgruppen durch Hydrazinolyse entfernt.
CH945672A 1971-06-29 1972-06-23 Alkyl7-deoxy-7-rs-alpha-thiolincosaminides - antibiotic intermediates CH587863A5 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15807571A 1971-06-29 1971-06-29
US19904671A 1971-11-15 1971-11-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH587863A5 true CH587863A5 (en) 1977-05-13

Family

ID=26854715

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH945672A CH587863A5 (en) 1971-06-29 1972-06-23 Alkyl7-deoxy-7-rs-alpha-thiolincosaminides - antibiotic intermediates

Country Status (11)

Country Link
JP (1) JPS4828404A (de)
AR (1) AR192946A1 (de)
CA (1) CA972748A (de)
CH (1) CH587863A5 (de)
ES (1) ES404126A1 (de)
FI (1) FI58502C (de)
NL (1) NL7208902A (de)
NO (1) NO137503C (de)
OA (1) OA04118A (de)
SE (1) SE399430B (de)
YU (1) YU170372A (de)

Also Published As

Publication number Publication date
AR192946A1 (es) 1973-03-21
FI58502B (fi) 1980-10-31
SE399430B (sv) 1978-02-13
NO137503C (no) 1978-03-08
OA04118A (fr) 1979-11-30
NL7208902A (de) 1973-01-03
CA972748A (en) 1975-08-12
JPS4828404A (de) 1973-04-14
FI58502C (fi) 1981-02-10
NO137503B (no) 1977-11-28
ES404126A1 (es) 1976-12-16
YU170372A (en) 1982-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1920542A1 (de) Lincomycinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1919672A1 (de) L-2-Pyrrolidinthiocarbonsaeurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1922797A1 (de) Sulfoxyde von 7-Halo-7-desoxylincomycinen und Verfahren zu deren Herstellung
CH617440A5 (de)
DE2229950C2 (de) 7-Desoxy-7 (S) -thio-lincomycine, deren Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung
DE2900118C2 (de)
DE2739624A1 (de) Neue rifamyzin-verbindungen (i)
DE1932823A1 (de) Delta4',?-1'-Demethyl-7-halogen-7-desoxy-lincomycine und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3915954A (en) Derivatives of lincomycin and its analogs and process
DE69321749T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Ceftriaxon
DE1287578B (de) Verfahren zum voruebergehenden Schutz von Carboxylgruppen
CH380746A (de) Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine
DE2167180C3 (de) Methyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-α-thiolincosaminid und Verfahren zu dessen Herstellung
DE1952072A1 (de) 7-Cyano-7-desoxylincomycine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3025804C2 (de) 1-S-Alkyl-2-0-acyl-3-phosphocholin-1-mercapto-2,3-propandiole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE858699C (de) Verfahren zur Herstellung von Estern des Penicillins mit substituierten Aminoalkoholen bzw. deren Salzen oder quaternaeren Ammoniumverbindungen
DE68919025T2 (de) 3-Demethylthiocolchicincarbonate und N-Acylanaloge.
US2838552A (en) New chloramphenicol esters and method of synthesizing same
CH631184A5 (de) Verfahren zur herstellung von alkyl-(7r,s)-7-deoxy-7-(omega-substituiert-alkylthio)-alpha-thiolincosaminiden.
DE2900119C2 (de) 4''-Desoxy-4''-carbamat- und -dithiocarbamat-Derivate des 11-Acetyl-oleandomycins und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT371481B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 4''-deoxy-4''-acylamidoderivaten von erythromycin
DE2230427C2 (de) Clindamycin-Analoga und Verfahren zu deren Herstellung
DE2229976A1 (de) Alkyl-7-deoxy-7-mercaptoalkylthioalpha-thiolincosaminide und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH644373A5 (de) O- und s-glycosid-derivate von bicyclischen lactolen und verfahren zur herstellung dieser verbindungen.
DE1620620C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-7deoxylincomycin und -epilincomycin sowie deren Isomeren und Analoga

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased