CH644373A5

CH644373A5 - O- und s-glycosid-derivate von bicyclischen lactolen und verfahren zur herstellung dieser verbindungen.

Info

Publication number: CH644373A5
Application number: CH999078A
Authority: CH
Inventors: Tibor Szabo; Laszlo Institoris; Gabor Kovacs; Gyula Dalmadi; Bela Koeszegi; Istvan Stadler
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1977-09-26
Filing date: 1978-09-25
Publication date: 1984-07-31
Also published as: GB2005677A; IL55576A0; AT369363B; PL115376B1; HU178202B; GB2005677B; BE870759A; FI69460C; ATA692578A; SE443979B; FR2404004A1; DK424578A; FI69460B; IT1160676B; FI782913A7; DD140047A5; DE2841181A1; IL55576A; SU890973A3; IT7869212A0

Description

Die Erfindung betrifft neue O- und S-Glycosid-Derivate von bicyclischen Lactolen sowie ein Verfahren zur Herstel-I lung dieser Verbindungen. Die erfindungsgemässen Halb-prostanoid-glycoside und -thioglycoside entsprechen der all-45 gemeinen Formel I

ftc worin

R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, gerade oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1-6 Kohlenstoff-60 atomen, oder gegebenenfalls substituierte Aroyl- oder Ar-alkanoylgruppe bedeutet,

X für Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,

R3 für gerade oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-oder Cycloalkylgrupe mit 2-40 Kohlenstoffatomen steht, die 65 gewünschtenfals durch Hydroxyl, Carboxyl, Carbalkoxy, Acyloxy, substituierte oder unsubstituierte Carboxamido-oder Aminogruppe, durch Oxo-, Cyano-, Nitro- oder Epoxy-gruppe und/oder Halogen an beliebiger Stelle einfach oder

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mehrfach substituiert und/oder durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen sein kann, R3 ferner für gegebenenfalls substituierte Aryl-, Aralkyl- oder Heteroarylgrup-pe steht,

— am Ring Exo- oder Endostellung, in der Seitenkette a- oder ß-Stellung (d.h. S- oder R-Raumstellung) bedeutet und für den Fall X = SR3 auch Wasserstoff oder Methylgruppe bedeuten kann.

Zum Gegenstand der Erfindung gehören dabei sowohl die racemen wie auch die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I, ferner sowohl die stereochemiscl) einheitlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I wie auch ihre epimeren Gemische.

Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch Arzneimittelpräparate, die die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.

Die Alkylteile der als Bedeutung von R1, R2 und R3 genannten Alkanoyl- und Aralkanoylgruppen können gerade oder verzweigt sein, sie können gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome, zum Beispiel Sauerstoff- oder Schwefelatome, unterbrochen sein und/oder Substituenten aufweisen. Der aromatische Teil der als Bedeutung von R1, R2 und R3 genannten Aryl- und Aralkylgruppen kann aus einem Ring oder aus mehreren Benzol-Ringen bestehen, wobei diese im letzteren Falle kondensiert oder durch Valenzen verbunden sein können. Die genannten Aryl- und Aralkylgruppen können substituiert sein. Die Heteroarylgrup-pen können ein Heteroatom oder mehrere Heteroatome, zum Beispiel Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatome, enthalten, sie können aus einem oder aus mehreren gleichen oder verschiedenen hetero- oder homocyclischen Ringen bestehen, die miteinander kondensiert oder durch Valenzen verbunden sind. Die Heteroarylgruppen können auch substituiert sein.

Als Substituenten kommen zum Beispiel in Frage: niedere Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen, Halogen, Tri-fluormethyl, Nitro gegebenenfalls substituiertes Amino und Carboxamido, Hydroxyl und Carboxyl sowie die veresterten Derivate dieser Gruppen.

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von X die gleiche wie oben ist,

R1 für Wasserstoff, Alkanoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Benzoylgruppe oder durch Phenyl substituierte Benzoylgruppe und

R2 für Wasserstoff oder Alkanoylgruppe mit 1-4 Kohlen-stogffatomen steht,

R3 gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 2-20 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Epoxy, Amino, (C,_n-Alkyl)-amino, Di-(Ci_rrAlkyI)-amino, Cj-ß-AIkanoyloxy, Cj.4-Alkoxycarbonyl und/oder Halogen einfach odei- mehrfach substituiert ist; R3 ferner Phenyl-gruppe bedeutet, die durch Halogen, Amino, pro Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome aufweisendes Mono- oder Dialkyl-amino, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Hydroxy einfach oder mehrfach substituiert sein kann: R3 ferner für Alkanoyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht oder Phenalkyl-gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann; die Bedeutung von R3 auch Alkengruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen sein kann und R3 schliesslich für den Fall X = S auch für Methylgruppe oder Wasserstoff stehen kann.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können folgenderweise hergestellt werden:

a) Verbindungen der allgemeinen Formel II

oal worin die Bedeutung von R1, R2 und — die gleiche wie oben ist, können mit Verbindungen der allgemeinen Formel III

R3—XH III

in Gegenwart eines sauren Katalysators umgesetzt werden, oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel II können mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV

R—CO—Y IV

worin R für Alkylgruppe, vorzugsweise Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder für Arylgruppe steht und Y Halò-genatom oder eine Gruppierung der allgemeinen Formel R-CO-O- bedeutet, in der die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umgesetzt werden und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V

O- CO-R

orv worin die Bedeutung von R1, R2 und R die gleiche wie oben ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines sauren Katalysators zur Reaktion gebracht werden, und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls durch Einführung neuer Substituenten und/oder durch Umbildung der vorhandenen Substituenten zu anderen, ebenfalls in den Schutzumfang der allgemeinen Formel I fallenden Verbindungen umgesetzt werden.

Als nachträgliche Umbildung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sei zum Beispiel der Fall erwähnt, dass die Gruppe R3 gegen eine andere, ebenfalls zur Definition von R3 gehörende Gruppe ausgetauscht oder umgebildet wird (zum Beispiel Acylierug, Ausbildung der Epoxygruppe); dass die Gruppe R1, wenn sie nicht für Wasserstoff steht, und gegebenenfalls die Gruppe R2 durch Wasserstoff ersetzt wird (Desacylierung); dass an Stelle von R2 und gegebenenfalls R1 Wasserstoff enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I acyliert werden. Die nachträgliche Umbildung kann in einem oder in mehreren Schritten erfolgen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Wirkungen auf. Sie hemmen die Aggregation der Thrombocyten, kontraktieren die glatte Muskulatur und wirken hemmend auf Tumore. Die Verbindungen können unter Verwendung der üblichen Streck-,

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Träger-, Füll- und/oder Hilfsmittel zu pharmazeutischen Präparaten, zum Beispiel Tabletten, Dragees, Injektionen, sublingualen Tabletten, formuliert werden.

Die in dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind zum Teil aus der Prostaglandinsynthese nach Corey bekannt. Andere Vertreter dieser Verbindungsgruppe können auf die im ungarischen Patent Nr. 175 889 beschriebene Weise durch Reduktion der entsprechenden Oxo-Deri-vate hergestellt werden. Gemäss diesem Verfahren können die Verbindungen der allgemeinen Formel II als stereochemisch reine, einheitliche Epimere oder als Epimergemische der in 2- und/oder 15-Stellung a- und ß-gerichtete Substituenten enthaltenden, d.h. racemen Verbindungen erhalten werden.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II beziehungsweise V mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III wird erfindungsgemäss in Gegenwart eines sauren Katalysators vorgenommen. Als saurer Katalysator können dabei organische oder anorganische Säuren sowie Lewis-Säuren verwendet werden. Als Beispiele seien Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure und Bortrifluorid-ätherat erwähnt. Die Menge des sauren Katalysators kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden. Eine grössere Menge an Säure beschleunigt die Reaktion, durch eine zu grosse Säurekonzentration können jedoch schädliche Zersetzungsprozesse ansgelöst werden. Auf 1 Mol Verbindung der allgemeinen Formel II beziehungsweise V rechnet man vorzugsweise 0,1 Mol Säure. Um die Reaktion zu beschleunigen, ist es zweckmässig, die Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel III in einem grossen Überschuss einzusetzen.

Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels vorgenommen. Als Lösungsmittel ist jedes indifferente Solvens geeignet. Besonders geeignet sind die dipolaren, aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd, die über eine ausgezeichnete Lösefähigkeit verfügen. Als Lösungsmittel können jedoch auch Äther, chlorierte Kohlenwasserstoffe oder sonstige, in der organischen Chemie übliche Lösungsmittel verwendet werden. Sind die verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III unter den Bedingungen der Reaktion flüssig, so ist es besonders vorteilhaft, als Lösungsmittel den Überschuss der Verbindung der allgemeinen Formel III zu verwenden.

Die Reaktionstemperatur kann innerhalb weiter Grenzen gewählt werden. Sie kann höher oder niedriger liegen als die Raumtemperatur, im allgemeinen wird die Acetal-bildung jedoch vorteilhaft bei Raumtemperatur ausgeführt.

Die Reaktion kann dünnschichtchromatographisch gut verfolgt werden. Dabei wird entweder unmittelbar das Reaktionsgemisch aufgebracht, oder aber es wird dem Gemisch ein aliquoter Teil entnommen, mit 10%iger, wässriger Na- . triumhydrogencarbonatlösung vermischt, das Gemisch mit Äther oder Äthylacetat extrahiert und das erhaltene organische Extrakt chromatographiert.

Nach dem Ablauf der Reaktion wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit 10%iger wässriger Natriumhydro-gencarbonatlösung auf einen Wert zwischen 7 und 8 eingestellt, dann der Überschuss der Verbindung der allgemeinen Formel III entfernt und das Rohprodukt zweckmässig säu-lenchromatographisch gereinigt. Die Verbindung der allgemeinen Formel III wird auf eine ihren physikalischen Eigenschaften entsprechende Weise entfernt, zum Beispiel durch Destillation, Extraktion oder Chromatographie.

Sind die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen Gemische ihrer Epimere, so ist es selbstverständlich, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I ebenfalls in Form von Epimergemischen erhalten werden. Im allgemeinen besteht die Möglichkeit, die Epimeren im Laufe der Isolierung mittels Säulenchromatographie voneinander abzutrennen. Hinsichtlich der Auftrennung des Epimergemisches ist es besonders vorteilhaft, als Ausgangsverbindungen Verbin-5 düngen zu verwenden, in denen Rl zum Beispiel für p-Phe-nylbenzoylgruppe steht. Diese Möglichkeit besteht im allgemeinen dann nicht, wenn die Gruppe R3 im Endprodukt eine freie Hydroxylgruppe enthält. In diesem Falle werden die Exo- und Endo-Epimeren bei der Chromatographie im io allgemeinen nicht voneinander getrennt. Wird jedoch die freie Hydroxylgruppe mit einer bekannten Schutzgruppe versehen, so ist die chromatographische Trennung möglich.

Steht in den Verbindungen der allgemeinen Formel II oder V R1 für einen anderen Substituenten als Wasserstoff, 15 so werden bei der Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III Acetalesterderivate der allgemeinen Formel I gebildet. Da die Acetalstruktur gegen Basen nicht empfindlich ist, besteht die Möglichkeit, diese Verbindungen in basischem Medium zu desacylieren. Die basische Desacy-20 lierung wird am vorteilhaftesten in methanolischem Medium mit festem Kaliumcarbonat vorgenommen. Dabei werden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in denen R1 und R2 für Wasserstoff steht.

Die Exo-Epimere der Verbindungen der allgemeinen For-25 mei I sind im allgemeinen kristalline Verbindungen und können durch fraktionierte Kristallisation aus dem Epimer-gemisch abgetrennt werden.

Als Verbindungen der allgemeinen Formel III können Alkohole der Formel R3-OH und Mercaptane der Formel 30 R3-SH gleichermassen eingesetzt werden, die Reaktion läuft im wesentlichen auf die gleiche Weise ab. Als Mercaptan kommen zum Beispiel n-Butylmercaptan und Thiophenol in Frage.

Da in saurem Medium die Reaktion gemäss der Verfah-35 rensvariante a) eine Gleichgewichtsreaktion ist, zu deren Verschiebung in Richtung der Bildung der Verbindung I der Überschuss an Verbindung der allgemeinen Formel III notwendig ist, besteht auch die Möglichkeit, gewünschtenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen For-40 mei I die Gruppe der allgemeinen Formel -XR3 — durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel I in saurem Medium mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R3-X'-H gegen eine Gruppe der allgemeinen Formel R3'-X' auszutauschen. Die Bedeutung von R3' und X' ist dabei die 45 gleiche wie die bereits gegebene Bedeutung von Rs und X, jedoch wenigstens einer der beiden Substituenten hat eine andere Bedeutung als in der Gruppe -XR3 der ursprünglichen Verbindung der allgemeinen Formel I. Wird zum Beispiel eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 so für p-Phenoxybenzoylgruppe, R2 für Wasserstoff und -XR3 für -S-C4H9 steht, in Gegenwart von Bortrifluorid-ätherat mit einem Überschuss an n-Butanol umgesetzt, so erhält man als Produkt der Reaktion eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die an Stelle von -XR3 die Gruppe -0-C4H9 enthält, 55 während die Bedeutung von R1 und R2 unverändert geblieben ist. Diese Umbildung ist natürlich unter Verwendung von Butylmercaptan auch in der entgegengesetzten Richtung durchführbar.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen 60 Formel I weisen, wie bereits erwähnt, wertvolle pharmakologische Wirkungen auf. Sie sind fähig, die Aggregation der Thrombocyten zu hemmen, sie rufen ähnlich wie die Prostaglandine eine Kontraktion der glatten Muskulatur hervor, so zum Beispiel einen Uterusstreifen der Ratte, den Magen-65 fundus und einen Längsstreifen des Dickdarmes der Ratte. Bei einer Gruppe der Verbindungen ist jedoch eine prosta-glandin-antagonistische Wirkung zu beobachten; sie verringern die spontane Kontraktion des Rattenuterus und auch

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die an dem gleichen Organ durch PGF2a ausgelöste Wirkung. Die Verbindungen wirken auf den Stoffwechsel der Zelle ein und sind daher im Stande, in den Tumorzellen die DNS-, RNS- und die Eiweisssynthese zu hemmen (dies wurde durch Einbau von 3H-Timidin nachgewiesen). Die tumorhemmende Wirkung kann auch in vivo nachgewiesen werden. Es wurde ferner nachgewiesen, dass die Verbindungen hemmend auf die Funktion des Prostaglandindehydrogenase-Enzyms wirken.

Es ist günstig, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I diese Wirkungen bereits in sehr geringer Konzentration ausüben. Günstig ist ferner ihre geringe Toxizität (für die Verbindung, die als R1 Wasserstoff, als -XR3 Exo-amyloxygruppe und als -OR2 R-Hydroxyl enthält, wurde ein LD50-Wert von 700 mg/kg Körpergewicht gemessen). Eine Hemmung der Blutgerinnung tritt jedoch bereits bei einer Konzentration von 10 Gamma/ml ein.

Das erfindungsgebässe Verfahren wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

(—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-butyloxy-5os-(p-phenyI-benzoyloxy)-4ß-(3ß-hydroxy-oct-l-trans-enyl)-cyclopentano-[b]furan

In einen mit einem Rührer versehenen Kolben von 50 ml Volumen werden 4,505 g (10 mMol) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetra-hydro-2-hydroxy-5a-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3 ß-hydroxy--oct-l-trans-enyl)-cyclopentano[b]furan eingebracht und zuerst mit 18,2 ml (200 mMol) n-Butylalkohol, dann mit 0,05 ml (0,5 mMol) konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Die Ausgangsverbindung wird innerhalb von 10-15 Minuten völlig umgesetzt, und es erscheinen die Flecken der beiden Produkte, des Exo- und des Endoisomers. Nachdem die Reaktion vollständig abgelaufen ist, wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 0,42 g (5 mMol) Natriumhydro-gencarbonat und einigen Tropfen Wasser neutralisiert und dann der Überschuss des Alkohols im Vakuum abgezogen.

Der Eindampfrückstand wird an einer aus 225 g Silicagel bereiteten Säule mit einem im Verhältnis 6 : 1 bereiteten Gemisch aus Benzol und Äthylacetat eluiert. Die das Exo-beziehungsweise das Endo-Isomer enthaltenden Fraktionen werden getrennt eingedampft. 2,94 g (58%) Exoepimer werden erhalten, welches bereits beim Entfernen des Lösungsmittels" zu kristallisieren beginnt. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropyläther und Petroläther werden prismenförmige weisse Kristalle erhalten, die bei 48-49°C schmelzen.

Rr: 0,52 an 10 cm hohen DC-Fertigplatten KIESELGEL in gesättigter Wanne, Fliessmittel Benzol : Äthylacetat = 2:1. Geschwindigkeit der Lösungsmittelfront: 0,7 cm/ min. Entwickler: Phosphormolybdänsäure.

IR-Spektrum: 3490, 2970. 2930, 2880, 1720, 1610, 1460, 1410, 1275, 1180, 1120, 1100, 1045, 1000, 855, 780, 750, 700 cm"1.

C13 NMR chemische Verschiebungen (ppm): 54,66; 80,49; • 38,79; 79,99; 53,95; 129,98; 136,62; 72,49; 37,22; 24,99; 31,77; 22,50; 13,96; 37,34; 105,38; 165,94; 127,00; 127,23; 128,13; 128,90; 130,11; 140,01; 145,72; 129,02; 13,86; 19,38; 31,77; 76,02.

1,82 g Endoepimer werden gewonnen, welches ein dik-kes farbloses Öl ist und nicht kristallisiert.

Rr: 0,36 (in dem gleichen System wie im Falle des Exo-

epimers beschrieben).

IR-Spektrum: Die Maxima liegen bei den gleichen Werten wie für das Exoepimer angegeben.)

Beispiel 2

(—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-hexadecyloxy-5a-(p-phenyl-benzoyloxy)-4ß-(3a-hydroxy-oct-l-trans-enyl)-cyclopentano-[b]furan

In einen mit einem Rührer versehenen Kolben von 100 ml Volumen werden 4,505 g (10 mMol) (—)-2,3,3aß, 6aß-Tetrahydro-2-hydroxy-5a-(p-phenylbenzyloxy)-4ß-(3a--hydroxy-oct-l-trans-enyl)-cyclopentano[b]furan, 12,1 g (50 mMol) Cetylalkohol und 48 ml wasserfreies Benzol gegeben. Nachdem alles gelöst ist, wird die Reaktion durch Zusatz von 0,05 ml (0,5 mMol) konzentrierter Salzsäure ausgelöst. Die Reaktion läuft bei Raumtemperatur innerhalb von 10-15 Minuten ab. Auf dem Dünnschichtchromato-gramm erscheinen Exo- und Endoepimer des Produktes an zwei verschiedenen Stellen. Das Reaktionsgemisch wird durch Zusatz von 0,42 g Natriumhydrogencarbonat und einigen Tropfen Wasser neutralisiert und dann auf eine aus 113 g Silicagel bereitete Säule aufgebracht. Eluiert wird mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch wie in Beispiel 1. Die das Exo- beziehungsweise Endoepimer enthaltenden Fraktionen werden getrennt eingedampft. 3,8 g (58%) Exoepimer werden erhalten, dessen Rr-Wert in dem System gemäss Beispiel 1 0,67 beträgt. Die Menge des erhaltenen Endoepimers beträgt 2,6 g (36%), sein Rr-Wert in dem gleichen System 0,51.

Beispiel 3

(—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-butyloxy-5a-(p-phenyl-benzoyloxy)-4ß-(3ß-hydroxy-oct-l-trans-enyl)-cyclopentano-[b] furan

Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet als Ausgangsstoff jedoch 5,20 g (10 mMol) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-endo-amyloxy-5a-(p-phenyl-benzoy loxy)-4ß-(3 ß-hydroxy-oct-1 -trans-enyl)-cyclopentano-[b]furan. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Die Umacetalierung läuft innerhalb von 10-15 Minuten ab, 1-5% des Ausgangsstoffes verbleiben jedoch im Reaktionsgemisch. Die Reaktion verläuft unter Racematbil-dung. Als Produkt wird ein Epimergemisch erhalten. Aufarbeitung und Chromatographie erfolgen ebenfalls auf die im Beispiel 1 angegebene Weise. 2,8 g (55%) Exoepimer und 1,65 g (32,5%) Endoepimer werden erhalten. Die physikalischen Daten der Produkte sind die gleichen wie in Beispiel 1 angegeben.

Beispiel 4

Gemäss den Beispielen 1-3, durch Umsetzen von je - mMol des entsprechenden Ausgangsstoffes mit dem entsprechenden Alkohol werden folgende Verbindungen hergestellt:

a) (—)-2.3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-äthoxy--5a-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3a- und -3 ß-hydroxy-oct-1--trans-enyl)-cyclopentano [b] furan,

b) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-isopro-pyloxy-5a-(p-phenyIbenzoyloxy)-4ß-3a- und -33-(hydroxy--oct-l-trans-enyl)-cyclopentano[b]furan,

c) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-butoxy--5a-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3a-hydroxy-oct-l-trans-enyl)--cyclopentano [b] furan,

d) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-isobut-oxy-5a-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3a- und -3ß-hydroxy-oct-

-1 -trans-enyl)-cyclopentano|b]furan,

e) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-tert.--butoxy-5a-(p-phenylbenzoyIoxy)-4ß-(3a- und -3ß-hydroxy--oct-1 -trans-enyl)-cyclopentano [b] furan,

f) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-amyl-

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oxy-5a-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3a- und -3ß-hydroxy-oct--l-trans-enyl)-cyclopentanofb]furan,

g) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-hexa-decyloxy-5a-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3ß-hydroxy-oct-l--trans-enyl)-cyclopentano [b] furan,

h) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-cyclo-hexyloxy-5a-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3 ß-hydroxy-oct-1--trans-enyl)-cycIopentano[b]furan.

Die RrWerte der hergestellten Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Dünnschichtchromato-graphiert wurde auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise.

Verbin- Rt-Werte dung œ-Allylhydroxylgruppe ß-Allylhydroxylgruppe Exoepimer Endoepimer Exoepimer Endoepimer a

0,45

0,375

0,38

0,275

b

0,50

0,41

0,43

0,32

c

0,57

0,43

—

d

0,59

0,45

0,55

0,37

e

0,53

0,45

0,48

0,38

f

0,60

0,46

0,56

0,40

g

—

0,64

0,42

h

—

0,60

0,47

Beispiel 5

(—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-pentyloxy-5a-hydroxy-4ß--(3 ß-hydroxy-oct-1 -trans-enyl)-cyclopentano [b] furan

In einen mit einem Rührer versehenen Kolben von 50 ml Inhalt werden 2,7 g (10 mMol) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro--2,5a-dihydroxy-4ß-(3ß-hydroxy-oct-l-trans-enyl)-cyclo-pentano[b] furan eingebracht und mit 14,7 ml (150 mMol) n-Amylalkohol, danach mit 0,05 ml (0,5 mMol) konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch unter Verwendung von Äthylacetat als Fliessmittel kontrolliert.

Die Epimeren trennen sich nicht. Nach 10 Minuten ist die Umsetzung vollständig. Nebenprodukte entstehen nicht. Die Reaktion wird durch Zugabe von 0,42 g (5 mMol) Na-triumhydrogencarbonat zum Stillstand gebracht. Der Überschuss des Alkohols wird im Vakuum abgedampft, das zurückbleibende öl wird auf eine aus 135 g Silikagel bereitete Säule aufgebracht und mit einem 1: 1-Gemisch aus Benzol und Äthylacetat chromatographiert. Das nach Entfernen des Lösungsmittels zurückbleibende dicke Öl wird einen Tag im Kühlschrank stehen gelassen, wobei es erstarrt. 3,1 g (91%) Rohprodukt werden erhalten. Das Rohprodukt wird in 15 ml Petroläther warm gelöst und die Lösung zum Kristallisieren einem Tag lang bei 0°C stehen gelassen. 1,15 g Reinprodukt werden erhalten, das eine weisse, kristalline, bei 62-64°C schmelzende Substanz ist und sich bei gaschromatographi-scher Untersuchung als einheitliches Exoepimer erweist. Rf: 0,47 an 10 cm hohen DC-Fertigplatten KIESELGEL,

in gesättigter Wanne mit Äthylacetat als Fliessmittel.

Geschwindigkeit der Lösungsmittelfront: 0,7 cm/min.

Entwickler: Phosphormolybdänsäure.

Durch Eindampfen der Mutterlauge werden weitere 1,95 g Substanz erhalten. Bei gaschromatographischer Untersuchung erweist sich dieses Produkt als ein 1 : 1-Gemisch von Exo- und Endoepimer.

Beispiel 6

(—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-hexadecyloxy-5a-hydroxy-4ß--(3ß-hydroxy-oct-l-trans-enyl)-cyclopentano[b]furan s In einem mit einem Rührer versehenen Kolben von 100 ml Inhalt werden zu 2,7 g (10 mMol) (—)-2,3,3aß,6aß--Tetrahydro-2,5a-dihydroxy-4ß-(3ß-hydroxy-oct-l-trans-enyl)--cyclopentano[b] furan 5,4 ml über Natriumhydrid destilliertes Dimethylsulfoxyd, 48 ml wasserfreies Benzol, 12,1 g io (50 mMol) Cetylalkohol und 0,005 ml (0,05 mMol) konzentrierte Salzsäure gegeben. Die Reaktion verläuft innerhalb von 10 Minuten vollständig. Exo- und Endoepimer werden bei der Chromatographie nicht voneinander getrennt. Um die Reaktion zum Stillstand zu bringen und das Dimethylsulf-i5 oxyd abzutrennen, werden zu dem Reaktionsgemisch 1 ml 1 m Natriumhydrogencarbonatlösung und 225 ml Wasser gegeben. Dann wird das Gemisch mit 3 X 225 ml Äthylacetat gewaschen. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird an einer aus m 270 g Silicagel bereiteten Säule mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 1: 1 eluiert. 4,55 g (92%) Produkt werden erhalten. Der in dem System gemäss Beispiel 5 bestimmte Rr-Wert beträgt 0,63.

25 Beispiel 7

(—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo-butoxy-5a-hydroxy-4ß--(3 a-hydroxy-oct-1 -trans-enyl)-cyclopentano[b] furan

In einen mit einem Rührer versehenen Kolben von 30 100 ml Inhalt werden 5,06 g (10 mMol) (—)-2,3,3aß,6aß--Tetrahydro-2-exo-butoxy-5a-(p-phenylbenzoyIoxy)-4ß-(3a--hydroxy-oct-l-trans-enyl)-cyclopentano[b]furan gegeben und mit 32 ml wasserfreiem Methanol sowie 2,1 g (15 mMol) geglühtem Kaliumcarbonat versetzt. Die Temperatur des 35 Reaktionsgemisches wird unter intensivem Rühren bei 40°C gehalten. Das Voranschreiten der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach 2-3 Stunden ist das Abspalten der Schutzgruppe beendet. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C gekühlt und der ausgeschiedene p-Phenyl-40 benzoylsäuremethylester abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand an einer aus 50 g Silikagel bereiteten Säule chromatographiert, wobei als Fliessmittel Äthylacetat dient. 3,10 g (95%) Produkt werden erhalten. Der in dem System gemäss Beispiel 5 bestimmte 45 Rr-Wert beträgt 0,34.

Beispiel 8

Auf den Beispielen 5, 6 beziehungsweise 7 analoge Weise wird jeweils 1 mMol des entsprechenden Ausgangs-50 stoffes unter den beschriebenen Bedingungen mit dem entsprechenden Alkohol umgesetzt. Folgende Verbindungen werden hergestellt:

a) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-äthoxy--5a-hydroxy-4ß-(3a- und -3 ß-hydroxy-oct-1-trans-enyl)-cyclo-

55 pentano[b] furan,

b) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-iso-propyloxy-5a-hydroxy-4ß-(3a- und -3ß-hydroxy-oct-1-trans--enyI)-cyclopentano [b] furan,

c) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-but-60 oxy-5a-hydroxy-4ß-(3a- und -3 ß-hydroxy-oct-1-trans-enyl)-

-cyclopentano [b] furan,

d) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-iso-butoxy-5a-hydroxy-4ß-(3a- und -3ß-hydroxy-oct-1-trans--enyl)-cyclopentano [b] furan,

65 e) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-tert.--butoxy-5a-hydroxy-4ß-(3a- und -3 ß-hydroxy-oct-1-trans--enyl)-cyclopentano [b] furan,

f) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-pentyl-

7

644373

oxy-5a-hydroxy-4ß-(3a- und -3 ß-hydroxy-oct-1 -trans-enyl)--cyclopentano [b] furan,

g) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydrö-2-exo- und -endo-hexa-decyloxy-5a-hydroxy-4ß-(3a- und -3ß-hydroxy-oct-l-trans--enyl)-cyclopentano[b]furan.

Die Rf-Werte der erhaltenen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Die RrWerte der .Exo-und Endoepimeren sind miteinander identisch. Die Dünnschichtchromatographie erfolgt auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise.

Verbindung

Rf a-AlIylhydroxyl-gruppe

-Werte

ß-Allylhydroxyl-gruppe a

0,27

0,35

b

0,31

0,40

c

0,34

0,45

d

0,36

0,45

e

0,35

0,46

f

0,36

0,47

g

0,49

0,63

Beispiel 9

(—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-(2-hydroxy-äthoxy)-5a-(p--phenylbenzoyloxy)-4ß-(3a-hydroxy-oct-l-trans-enyl)-cyclo-pentano[b] furan

In einen mit einem Rührer versehenen Kolben von 50 ml Inhalt werden 4,505 g (10 mMol) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetra-hydro-2-hydroxy-5a-(p-phenyIbenzoyloxy)-4ß-(3a-hydroxy--oct-l-trans-enyl)-cycIopentano[b]furan eingebracht, in 22,5 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd gelöst und mit 12,41 g (200 mMol) Äthylenglycol versetzt. Die Reaktion wird durch Zusatz von 0,05 ml (0,5 mMol) konzentrierte Salzsäure in Gang gebracht. Die Umsetzung ist bei Raumtemperatur innerhalb von 60-90 Minuten vollständig. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Auf dem Chromatogramm erscheint nur ein Fleck, Exo- und Endoepimer trennen sich nicht voneinander. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch mit 1 ml I n Na-triumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und dann mit 225 ml Wasser versetzt. Das Produkt scheidet sich in Form weisser, nadeiförmiger Kristalle aus. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 4,8 g (97%) Produkt werden erhalten, das bei 113-114°C schmilzt. Im Infrarotspektrum erscheinen zwei Carbonvlbanden, bei 1725 und 1700 cm-1. Aufgrund des C13 NMR-Spektrums ist das Produkt ein Gemisch aus Exo- und Endoisomer. Der in dem System gemäss Beispiel 5 gemessene RrWert beträgt 0,39. Nach Umkristallisieren des Isomergemisches aus einem Gemisch von Diisopropyläther und Petroläther werden 3,4 g des im Titel genannten Produktes erhalten, welches bei 119-120°C schmilzt und gemäss dem C13-NMR-Spektrum reines Exoisomer ist. In seinem IR-Spektrum erscheint nur eine Carbonylbande (bei 1700 cm"1). Der gemäss Beispiel 5 bestimmte RrWert beträgt 0,39.

Durch Eindampfen der Mutterlauge werden 1,4 g Epi-mergemisch in Form eines amorphen weissen Pulvers erhalten, das bei 80-81°C schmilzt.

Beispiel 10

(—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-(2,3-dihydroxy-propyloxy)--5«-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3 ß-hydroxy-oct- 1-trans-enyl)--cyclopentano [b] furan

5

In einem mit einem Rührer versehenen Kolben von 50 ml Inhalt werden 4,505 g (10 mMol) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahy-dro-2-hydroxy-5 a-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3 ß-hydroxy-oct--l-trans-enyl)-cycIopentano[b]furan in 22,5 ml wasserfreiem io Dimethylsulfoxyd gelöst. Die Lösung wird mit 18,4 g (200 mMol) Glycerin und 0,05 ml (0,5 mMol) konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Reaktion läuft bei Raumtemperatur in 60 Minuten vollständig ab. Das Dünnschichtchromatogramm zeigt nur einen Fleck, da Exo- und Endoepimer nicht von-i5 einander getrennt werden. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 ml n Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit 225 ml Wasser versetzt. Das sich in öliger Form abscheidende Produkt wird mit 3 X 45 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wird vom Lösungsmittel be-20 freit und der Rückstand auf einer aus 90 g Silicagel bereiteten Säule mit Äthylacetat als Eluierflüssigkeit chromatographisch gereinigt. 4,9 g (93%) der öligen Substanz werden erhalten. Sie ist dünnschichtchromatographisch einheitlich, ihr gemäss Beispiel 5 bestimmter RrWert beträgt 0,13. 25 Die erhaltenen 4,9 g öl werden in dem Gemisch von 30 ml Diisopropyläther und 15 ml Äthylacetat aufgelöst. Durch Zusatz von 30 ml Petroläther wird aus der Lösung das Exoepimer kristallisiert. Das Gemisch wird drei Tage lang gekühlt, dann das ausgeschiedene kristalline Produkt 30 abfiltriert, mit kaltem Diisopropyläther gewaschen und anschliessend getrocknet.

Die 2,6 g kristallines Produkt erweisen sich als reines Exoepimer, das bei 92-94°C schmilzt.

Durch Eindampfen der Mutterlauge werden 2,2 g öliges 35 Epimergemisch erhalten.

Beispiel 11

Analog zu den Beispielen 9 und 10 werden durch Umsetzen verschiedener zwei- und dreiwertiger Alkohole mit 40 den entsprechenden Ausgangsstoffen die folgenden Verbindungen erhalten:

a) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-(2-hydroxy-äthoxy)--5a-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3 ß-hydroxy-oct-1 -trans-enyl)--cyclopentano [b] furan, 45 b) (—)-2,3-3aß,6aß-Tetrahydro-2-(3-hydroxy-propyloxy)--5a-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3a- und -3ß-hydroxy-oct-1--trans-enyl)-cyclopentano [b] furan,

c) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-(4-hydroxy-butyloxy)--5a-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3a- und -3ß-hydroxy-oct-l-

50 -trans-enyl)-cyclopentano [b] furan,

d) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-(6-hydroxy-hexyloxy)--5a-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3a- und -3 ß-hydroxy-oct-1--trans-eny l)-cyclopentano [b] furan,

e) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-(2-dihydroxy-propyl-55 oxy)-5a-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3a-hydroxy-oct-l-trans-

-enyl)-cyclopentano [b] furan.

Die Reaktionen werden mit 1 mMol Ausgangsstoff ausgeführt. Die gemäss Beispiel 5 bestimmten R,-Werte der erhaltenen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusam-60 mengestellt.

644373

8

Verbindung Rt - W e r t e a-Allylhydroxyl- ß-AIlylhydroxyl-

gruppe grappe a — 0,29

b 0,41 0,32

c 0,42 0,34

d 0,46 0,39

e 0,19 —

Beispiel 12

(—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-(2-acetoxy--äthoxy)-5a-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3a-acetoxy-oct-l--trans-enyl)-cyclopentano [b] furan

In einen mit Rührer, Zusatztrichter und Thermometer ausgerüsteten Kolben von 100 ml Inhalt werden 2,47 g (5 mMol) des gemäss Beispiel 9 hergestellten Rohproduktes (Gemisch aus Exo- und Endoisomer) eingebracht und mit 25 ml wasserfreiem Benzol sowie 5,05 g (50 mMol) Triäthyl-amin versetzt. Der Lösung werden bei Raumtemperatur unter intensivem Rühren 1,6 g (20 mMol) Acetylchlorid tropfenweise zugesetzt. Das Voranschreiten der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch kontrolliert. Exo- und Endoepimer des Triacylproduktes erscheinen in zwei gut voneinander abgesetzten Flecken.

Nach Beendigung der Acetylierung (etwa 1 Stunde) wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Benzol versetzt und dann mit 3 X 25 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Säule aus 250 g Silicagel, Fliessmittel Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 4 : 1). Die das Exo-beziehungsweise Endoepimer enthaltenden Fraktionen werden getrennt eingedampft. 1,85 g (64%) Exoepimer werden erhalten.

Rr-Wert: 0,54 (an einer Dünschichtplatte' POLYGRAMKSil.

G/UV254 mit Benzol/Äthylacetat im Verhältnis

4 : 1 als Fliessmittel).

Ferner werden 0,80 g (27,5%) Endoepimer erhalten, das in dem gleichen System einen Rf-Wert von 0,44 aufweist.

Beispiel 13

(—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo-(2-hydroxy-äthoxy)-5a--hydroxy-4ß-(3 ß-hydroxy-oct-1 -trans-eny l)-cyclopentano [b] -

furan

In einem mit Rührer und Thermometer versehenen Kol-bel von 50 ml Inhalt werden 2,47 g (5 mMol) (—)-2,3,3aß, 6aß-Tetrahydro-2-exo-(2-hydroxy-äthoxy)-5a-(p-phenyI-benzoyloxy)-4ß-(3ß-hydroxy-oct-l-trans-enyl)-cyclopentano-[b]furan mit 1,05 g (7,5 mMol) geglühtem Kaliumcarbonat und 16 ml wasserfreiem Methylalkohol versetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird unter intensivem Rühren bei 40°C gehalten. Das Fortschreiten der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach 2 Stunden ist die Desacylierung vollständig. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C gekühlt, die feste Phase wird durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand an einer aus 15 g Silikagel bereiteten Säule chromatographiert, wobei als Eluiermittel zuerst Äthylacetat, dann ein 2 : 1-Gemisch aus Äthylacetat und Aceton verwendet wird. 1,4 g (89%) Produkt werden erhalten.

Rf-Wert: 0,40 (an 10 cm hohen DC-Fertigplatten KIESELGEL in gesättigter Wanne; Fliessmittel: 2 :1-Gemisch aus Äthylacetat und Aceton. Geschwindigkeit der Lösungsmittelfront: 0,7 cm/min. Entwickler: Phosphormolybdänsäure).

Durch Kristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther werden weisse Kristalle erhalten, die bei 63-65°C schmelzen.

Beispiel 14

Analog zu den Beispielen 7, 12 und 12 werden durch Entfernen der Acyl-Schutzgruppe von den entsprechenden Ausgangs Verbindungen die folgenden Verbindungen hergestellt. Die Reaktion wird jeweils mit 5 mMol Ausgangssubstanz ausgeführt.

a) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-(2-hy-droxy-äthoxy)-5a-hydroxy-4ß-(3a- oder -3 ß-hydroxy-oct-1--trans-enyl)-cyclopentano [b] furan,

b) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-(3-hy-droxy-propyloxy)-5a-hydroxy-4ß-(3ß-hydroxy-oct-l-trans--enyl)-cyclopentano [b]furan,

c) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-(4-hy-droxy-butoxy)-5a-hydroxy-4ß-(3 ß-hydroxy-oct-1 -trans-enyl)--cyclopentano [b] furan,

d) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-(6-hy-droxy-hexyloxy)-5a-hydroxy-4ß-(3ß-hydroxy-oct-l-trans--enyl)-cyclopentano[b] furan, •

e) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-oxo- und -endo-(2,3--dihydroxy-propyloxy)-5a-hydroxy-4ß-(3ß-hydroxy-oct-l--trans-enyl)-cyclopentano [b] furan.

Die Rr-Werte der erhaltenen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst. Exo- und Endoepimer haben die gleichen Rr-Werte. Die Dünnschichtchromatographie wird auf die im Beispiel 13 beschriebene Weise vorgenommen.

Verbindimg

Rf

-Werte

a-Allylhydroxyl-

ß-AHylhydroxyl-

gruppe

gruppe a

0,37

0,40

b

—

0,41

c

— "

0,44

d

—

0,50

e

—

0,28

Beispiel 15

(—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-methylthio-5a-(p-phenyl-benzoyloxy)-4ß-(3ß-hydroxy-oct-l-trans-enyl)-cyclopentano-[b]furan

In einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgerüsteten Kolben von 50 ml Inhalt werden 4,505 g (10 mMol) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-hydroxy-5a-(p-phenyI-benzoyloxy)-4ß-(3 ß-hydroxy-oct-1 -trans-enyll-cyclopentano-[b] furan eingebracht und in 9 ml Dimethylformamid gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf —10 bis — 15°C gekühlt und mit 9,6 g (200 mMol) Methylmercaptan versetzt. Die Reaktion wird durch Zusatz von 1 mMol Bortrifluorid-ätherat in Gang gebracht. Die Umsetzung läuft innerhalb einiger Stunden ab. Auf dem Dünnschichtchromatogramm erscheinen neben den beiden Flecken des Produktes (Exo- und Endoepimer) auch zwei in grösseren Mengen (etwa 5%) entstehende Nebenprodukte.

5

10

13

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

644373

Zur Aufarbeitung wird aus dem Reaktionsgemisch bei 20-30°C das überschüssige Methylmercaptan abdestilliert. Zu dem Rückstand werden 5 ml Im Natriumhydrogencar-bonatlösung und 45 ml Wasser gegeben. Das Produkt wird mit 3 X 45 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand auf einer aus 450 g Silicagel bereiteten Säule mit einem 4 : 1-Gemisch von Benzol und Äthylacetat chromatographiert. Die das Exo- beziehungsweise Endoepimer enthaltenden Fraktionen werden getrennt eingedampft. 2,40 g (50%) Exoepimer werden in Form eines dicken Öles erhalten. Der gemäss Beispiel 1 bestimmte Rr-Wert beträgt 0,53. Bei Kristallisieren des Öls aus einem Diisopropyläther-Petroläther-Gemisch wird ein weisses, kristallines Produkt erhalten, das bei 72-73°C schmilzt.

Ferner werden 1,60 g (33%) Endoepimer erhalten, dessen gemäss Beispiel 1 bestimmter RrWert bei 0,35 liegt.

Beispiel 16

(—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-butylthio--5a-(p-pheny!benzoyloxy)-4ß-(3ß-hydroxy-oct-l-trans-enyl)--cyclopentano[b]furan und (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2--exo- und -endo-phenylthio-5a-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3ß--hydroxy-oct-1 -trans-enyl)-cyclopentano[b] furan

Diese Verbindungen werden auf die im Beispiel 15 beschriebene Weise durch Reaktionen mit dem entsprechenden Mercaptanon hergestellt. Die gemäss Beispiel 1 bestimmten Rr-Werte betragen:

Butylthio-Derivat: Exoepimer 0,61, Endoepimer 0,44 Phenylthio-Derivat: Exoepimer 0,60, Endoepimer 0,45.

Beispiel 17

(—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo-butylhtio-5a-hydroxy-4ß--(3 ß-hydroxy-oct-1 -trans-enyl)-cycIopentano [b] furan

Diese Verbindung wird auf die im Beispiel 7 beschriebene Weise aus 2,61 g (5 mMol) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro--2-exo-butylthio-5a-(p-phenyIbenzoyloxy)-4ß-(3ß-hydroxy--oct-l-trans-enyl)-cyclopentano[b]furan hergestellt. Chromatographiert wird mit einem 1: 1-Gemisch aus Benzol und Äthylacetat. 1,55 g (91%) Produkt werden in Form eines Öles erhalten, das sich durch Kühlen kristallisieren lässt und dann bei 55-57°C schmilzt. RrWert (gemäss Beispiel 5): 0,49.

Beispiel 18

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise werden unter Verwendung des jeweils entsprechenden Alkohols die folgenden Verbindungen hergestellt:

a) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-benzyl-oxy-5a-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3ß-hydroxy-oct-l-trans--enyl)-cyclopentano [b] furan,

b) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-(2--chlor-äthoxy)-5a-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3ß-hydroxy-oct--1 -trans-enyl)-cyclopentano [b] furan,

c) (—)-2,3,3a,ß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-allyl-oxy-5 a-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3 ß-hydroxy-oct-1 -trans--eny l)-cyclopentano [b] furan.

Die gemäss Beispiel 1 bestimmten RrWerte sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Verbindung

Rf

-Werte

Exoepimer

Endoepimer a

0,61

0,45

b

0,55

0,375

c

0.55

0,42

Beispiel 19

(—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-(p-phenylbenzoyloxy)-5•a--hydroxy-4ß-(3a- und -3 ß-hydroxy-oct-l-trans-enyl)-cyclo-pentano [b] furan

In einen mit einem Rührer ausgerüsteten Kolben von 50 ml Inhalt werden 2,7 g (10 mMol) (—)-2,3,3aß,6aß-Te-trahydro-2,5a-dihydroxy-4ß-(3a-hydroxy-oct-l-trans-enyl)--cyclopentanofbl furan, 2,75 g (15 mMol) p-Phenylbenzyl-alkohol und 14 ml wasserfreies Dimethylsulfoxid eingebracht. Die Reaktion wird durch Zugabe von 0,1 ml (1 mMol) konzentrierter Salzsäure in Gang gesetzt. Die Umsetzung läuft innerhalb von 60-90 Minuten ab. Dann werden zu dem Reaktionsgemisch 2 ml Im Natriumhydrogencarbonatlösung und 140 ml Wasser gegeben. Das Produkt wird mit 3 X 28 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird auf einer aus 270 g Silicagel bereiteten Säule mit Äthylacetat als Fliessmittel chromatographiert.

3,8 g (87%) 3a-Produkt werden erhalten.

RrWert: 0,35 (an einer Dünnschichtplatte POLYGRAMR Sil.

G/UV254 mit Äthylacetat als Fliessmittel).

Der p-Phenylbenzylalkohol zeigt in dem gleichen System einen Rr-Wert von 0,82.

Auf die gleiche Weise, aber ausgehend von der entsprechenden 3ß-Verbindung, wird das 3ß-Epimere erhalten. Ausbeute: 3,9 g (89%), RrWert (in dem gleichen System wie oben): 0,56.

Beispiel 20

(—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-acetoxy-5a-acetoxy-4ß-(3ß--acetoxy-oct-1 -trans-eny l)-cyclopentano [b] furan

In einem mit Rührer und Tropftrichter ausgerüsteten Kolben von 100 ml Inhalt wird ein Gemisch aus 2,7 g (10 mMol) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2,5a-dihydroxy-4ß-(3ß--hydroxy-oct-l-trans-enyl)-cyclopentano[b] furan, 50 ml Äthylacetat und 8,0 ml (100 mMol) absolutem Pyridin innerhalb von 30 Minuten mit 5,3 ml (75 mMol) frisch destilliertem Acetylchlorid tropfenweise versetzt. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt, wobei als Lösungsmittelgemisch Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 2 : 1 Verwendung findet. Die Reaktion läuft innerhalb einer Stunde vollständig ab. Bedeutendere Mengen an Nebenprodukten werden nicht gebildet. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Wasser verrührt und dann mit 3 X 50 ml Äthylacetat ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird an einer aus 150 g Silikagel bereiteten Säule mit einem 3 : 1-Gemisch aus Benzol und Äthylacetat chromatographiert. 3,4 g (87%) eines viskosen, farblosen Öles werden erhalten, das nicht kristallisiert. Der gemäss Beispiel 1 bestimmte Rr-Wert beträgt 0,74.

Beispiel 21

(—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-(2-hydroxy-3-chlorpropyloxy)--5a-acetoxy-4ß-(3 ß-acetoxy-oct-1 -trans-enyl)-cyclopentano-[b] furan

In einem mit einem Rührer versehenen Kolben von 50 ml Volumen werden 3,9 g (10 mMol) (—)-2,3,3aß,6aß--Tetrahydro-2-acetoxy-5a-acetoxy-4ß-(3ß-acetoxy-oct-l--trans-enyl)-cyclopentano[b] furan in 15 ml über Natriumhydrid destilliertem Dimethylsulfoxyd gelöst. Zu der Lösung werden 2,5 ml (30 mMol) 3-Chlor-l,2-propandiol und 0,05 ml (0,5 mMol) konzentrierte Salzsäure gegeben. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt, wobei als Fliessmittel ein 4 : 1-Gemisch aus Isopropyläther und

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

644373

10

Äthylacetat verwendet wird. Exo- und Endoepimer werden chromatographisch getrennt. Die Reaktion verläuft innerhalb von 10 Minuten.

Um die Reaktion zum Stillstand zu bringen und das Dimethylsulfoxyd zu entfernen, werden zu dem Reaktionsgemisch 1 ml m Natriumhydrogencarbonatlösung und 100 ml Wasser gegeben. Dann wird das Gemisch mit 3 X 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer aus 300 g Silicagel bereiteten Säule mit einem 5 : 1-Gemisch aus Diisopropyläther und Äthylacetat chromatographiert.

1,9 g (42,5 %) Exoepimer werden in Form eines viskosen, farblosen Öles erhalten, welches nicht kristallisiert. RrWert: 0,35 (an 10 cm hohen DC-Fertigplatten KIESELGEL in gesättigter Wanne. Fliessmittel: 4 : 1-Gemisch aus Isopropyläther und Äthylacetat, Entwickler: Phosphormolybdänsäure).

1,7 g (38%) Endoepimer werden erhalten, welches ebenfalls ein viskoses, farbloses, nicht kristallisierendes Öl ist. Rf-Wert (in dem gleichen System wie oben: 0.28.

Beispiel 22

(-)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-(2-hydroxy-3-chlor-propyloxy)--5a-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3 ß-hydroxy-oct- 1-trans-enyl)--cyclopentano[b]furan

Diese Verbindung wird auf die im Beispiel 21 beschriebene Weise durch Umsetzen von 10 mMol (—)-2,3,3aß,6aß--Tetrahydro-2-hydroxy-5a-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3ß-hy-droxy-oct-l-trans-enyl)-cyclopentano[b]furan mit 3-Chlor--1,2-propandiol hergestellt.

Das Exoepimer ist ein viskoses, farbloses, nicht kristallisierendes Öl. Ausbeute: 2,5 g (45%).

RrWert: 0,48 (an 10 cm hohen DC-Fertigplatten KIESELGEL in gesättigter Wanne. Fliessmittel: 1 : 2-Gemisch aus Benzol und Äthylacetat, Entwickler: Phosphormolybdänsäure).

Ferner werden 2,2 g (40%) Endoepimer erhalten, ebenfalls in Form eines viskosen, farblosen, nicht kristallisierenden Öles. Rf-Wert in dem beim Exoepimer beschriebenen System: 0,38.

Beispiel 23

(—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo-(2,3-epoxy-propyloxy)--5a-hydroxy-4ß-(3ß-hydroxy-oct-l-trans-enyl)-cyclopentano-[b]furan

In einen mit einem Rührer versehenen Kolben von 100 ml Inhalt werden 2,23 g (5 mMol) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahy-dro-2-exo-(2-hydroxy-3-chlor-propyloxy)-5a-acetoxy-4ß-(3ß--acetoxy-oct-l-trans-enyI)-cycIopentano[b]furan eingebracht und mit 30 ml Aceton sowie 30 ml 2n Kaliumhydroxydlösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur gerührt und das Voranschreiten der Reaktion dünnschichtchromatographisch verfolgt. Die Reaktion läuft in 1,5-2 Stunden vollständig ab. Das Gemisch wird mit 250 ml Wasser versetzt und dann mit 2 X 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird an einer aus 250 g Kieselgel bereiteten Säule mit Äthylacetat chromatographiert. 1,4 g (86%) Exoepimer werden erhalten, dessen gemäss Beispiel 5 bestimmter RrWert 0,42 beträgt.

Beispiel 24

(—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-(4-äthoxycarbonyl-butyloxy)--5a-hydroxy-4ß-(3 ß-hydroxy-oct- l-trans-enyl)-cyclopentano-[b]furan

In einen mit einem Rührer ausgerüsteten Kolben von 25 ml Inhalt werden 4,7 g (10 mMol) (—)-2,3,3aß,6aß-Tetra-hydro-2,5«-dihydroxy-4ß-(3ß-hydroxy-oct-l-trans-enyl)-cyclo-pentano[b] furan, 2,7 ml wasserfreies Dimethylsulfoxyd, 1,61 g (11 mMol) 4-Äthoxycarbonyl-butylalkohol und 0,05 ml (0,5 mMol) konzentrierte Salzsäure eingebracht. Die Reaktion läuft innerhalb von 15 Minuten ab. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 1 ml m Natriumhydrogencarbonatlösung und 27 ml Wasser versetzt und mit 3 X 27 ml Äthylacetat extrahiert. Nach dem Eindampfen der organischen Phase wird der Rückstand an einer aus 270 g Silicagel bereiteten Säule mit Äthylacetat chromatographiert.

2,20 g (55%) Exoepimer werden erhalten, dessen Rr Wert in dem System gemäss Beispiel 19 0,57 beträgt. Ferner werden 1,35 g (34%) Endoepimer gewonnen, dessen RrWert in dem gleichen System bei 0,50 liegt.

Beispiel 25

(—)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-(2-diisopropylamino-äthyl-oxy)-5a-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3ß-hydroxy-oct-l-trans--enyl)-cyclopentano [b] furan

In einen mit einem Rührer versehenen Kolben von 25 ml Inhalt werden 2,25 g (5 mMol) (—)-2,3,3aß,6aß-Te-trahydro-2-hydroxy-5a-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3ß-hy-droxy-oct-l-trans-enyl)-cyclopentano[b] furan, 2,25 ml wasserfreies Dimethylsulfoxyd, 7,25 g (50 mMol) 2-Diisopropyl-amino-äthylalkohol und 0,05 ml (0,5 mMol) konzentrierte Salzsäure eingebracht. Die Acetalbildung verläuft innerhalb von 60 Minuten. Auf dem Dünnschichtchromatogramm erscheinen Exo- und Endoepimer des Produktes getrennt voneinander. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch mit 1 ml Im Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, mit 72 ml Wasser versetztu nd mit 3 X 36 ml Äthylacetat extrahiert. Der nach dem Eindampfen des Extraktes erhaltene Rückstand wird an einer aus 225 g Silicagel bereiteten Säule mit einem 2 : 1-Gemisch aus Benzol und Äthylacetat chromatographiert.

1,6 g (56%) Exoepimer werden erhalten, das in dem System gemäss Beispiel 1 einen RrWert von 0,43 aufweist. Das in einer Menge von 1,1 g (38%) gewonnene Endoepimer hat in dem gleichen System einen Rr-Wert von 0,32.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Claims

644373

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Raceme und optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I

gekennzeichnet, dass man eine racemische oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel

worin

R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, gerade oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituierte Aroyl- oder Ar-alkanoylgruppe bedeutet,

X für Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,

R3 für gerade oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-oder Cycloalklygruppe mit 2-40 Kohlenstoffatomen steht, die gewünschtenfalls durch Hydroxyl, Carboxyl, Carbalkory, Acyloxy, substituierte oder unsubstituierte Carboxamido-oder Aminogruppe, durch Oxo-, Cyano-, Nitro- oder Epoxy-gruppe und/oder Halogen an beliebiger Stelle einfach oder mehrfach substituiert und/oder durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen sein kann, R3 ferner für gegebenenfalls substituierte Aryl-, Aralkyl- oder Heteroaryl-gruppe steht,

■— am Ring Exo- oder Endostellung, in der Seitenkette a- oder ß-Stellung bedeutet und für den Fall X = SR3 auch Wasserstoff oder Methylgruppe bedeuten kann.
2. Epimergemische von Verbindungen der Formel I.
3. Verfahren zur Herstellung racemer und optisch aktiver Halbprostanoid-glycoside und -thioglycoside der allgemeinen Formel I

worin i° ffc.40* *

R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, gerade oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituierte Aroyl- oder Ar-alkanoylgruppe bedeutet,

X für Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,

R3 für gerade oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-oder Cycloalkylgruppe mit 2-40 Kohlenstoffatomen steht, die gewünschtenfalls durch Hydroxyl, Carboxyl, Carbalkoxy, Acyloxy, substituierte oder unsubstituierte Carboxamido-oder Aminogruppe, durch Oxo-, Cyano-, Nitro- oder Epoxy-gruppe und/oder Halogen an beliebiger Stelle einfach oder mehrfach substituiert und/oder durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen sein kann, R3 ferner für gegebenenfalls substituierte Aryl-, Aralkyl- oder Heteroaryl-gruppe steht,

— am Ring Exo- oder Endostellung, in der Seitenkette öl- oder ß-Stellung bedeutet und für den Fall X = SR3 auch Wasserstoff oder Methylgruppe bedeuten kann,

sowie der Epimergemische dieser Verbindungen, dadurch rx

Cr'

OH

(II)

orO"

worin R1, R2 wie oben definiert sind und R für Wasserstoff, 15 Ci- bis C5-Alkyl, Cr bis C5-Alkanoyl oder Aroyl steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R3—XH

(III)

20 worin R3 und X obige Bedeutung mit der dort angegebenen Massgabe haben, in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzungen in einem indifferenten Lösungs-

25 mittel oder in einem Lösungsmittelgemisch vornimmt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III in Gegenwart von Salzsäure als saurem Katalysator vornimmt.

30 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III in Gegenwart von Bortrifluoridätherat als saurem Katalysator vornimmt.
7. Arzneimittelpräparate, dadurch gekennzeichnet, dass

35 sie eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Bedeutung von R1, R2, R3, und — die gleiche wie in Anspruch 1 ist, oder Gemische dieser Verbindungen enthalten.