CH592638A5 - 2,4-Diamino-6-phenyl-1,3,5-triazine derivs - prepd. e.g. by reacting benzonitriles with dicyandiamide - Google Patents
2,4-Diamino-6-phenyl-1,3,5-triazine derivs - prepd. e.g. by reacting benzonitriles with dicyandiamideInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung wenig toxischer Benzoguanamin-Derivate mit wertvol- len pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere hoher Anti-Ulcuswirkung, die folgende allgemeine Formel besitzer
EMI1.1
worin X ein Halogenatom und Y ein Halogenatom in 4- oder 5-Stellung des Benzolkernes darstellen.
Von Derivaten des Benzoguanamins, d. h. des 2,4-Diamino6-phenyl-s-triazins, sind ausser der Verwendung als Additive zu makromolekularen Materialien und landwirtschaftlichen Chemikalien die diuretisehe, entzündungshemmende und antibiotische Wirkung bekannt. Bisher war es jedoch unbekannt, dass diese Derivate eine Anti-Ulcus- oder ähnliche pharmakologische Wirkung besitzen.
Als Ergebnis umfangreicher und schematischer Forschung betreffend die Synthese von Benzoguanamin-Derivaten und ihre pharmakologischen Eigenschaften wurde gefunden, dass einige Benzoguanamin-Derivate hohe Anti-Ulcus-Wirkung besitzen. Dementsprechend wurde eine Anzahl analoger Verbindungen synthetisiert und vergleichend getestet, wobei festgestellt wurde, dass 2,4-Dihalogenbenzoguanamine, d. h. 2,4 Diamino-6-(2,4-dihalogenphenyl)-s-triazine, und 2,5-Dihalogenbenzoguanamine, d. h. 2,4-Diamino-6-(2,5-Dihalogenphenyl)-s-triazine, Verbindungen darstellen, deren hohe Anti Ulcus-Wirkung und niedrige Toxizität ausgezeichnet sind.
Daten bezgl. der Anti-Ulcus-Wirkung (Shay-Ratte) und der akuten Toxizität (bei der Maus) typischer erfindungsgemässer Verbindungen sind aus Tabelle 1 ersichtlich.
Tabelle 1 Verbindg. % Inhibierung Dosis LD50 (mg/kg i. p.) (Bsp. Nr.) des Ulcus-Index (mg/kg i. p.) 1 100% 20 ca.1600
49% 10 2 78% 20 ca. 500 3 89% 20 5 100% 20 ca. 850 6 100% 20 ca. 300
77% 10 7 96% 20
76% 10
Sämtliche, nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen 2,4- und 2,5-Halogenbenzoguanamine der Formel II sind neu. Diese Verbindungen können in guten Ausbeuten nach den nachstehend beschriebenen Verfahren synthetisiert werden.
Die Verbindungen der Formel II werden leicht erhalten, indem man ein 2,4- oder 2,5-Dihalogenbenzoesäurederivat der allgemeinen Formel I
EMI1.2
worin X ein Halogenatom und Y ein Halogenatom in 4- oder 5-Stellung des Benzolkerns und Z ein Halogenatom, eine Aminogruppe, Hydroxylgruppe oder niedere Alkoxygruppe oder einen Rest der Formel
EMI1.3
darstellen, mit Biguanid umsetzt, vorzugsweise in einem niederen Alkohol oder einem organischen polaren inerten Lösungsmittel, wie Methylcellosolve oder Diglyme. Bei einigen Ausgangsverbindungen und Lösungsmitteln werden gute Ergebnisse erzielt, wenn man dem Reaktionsgemisch eine äquimolare Menge einer Base zusetzt.
Die so erhaltenen Dihalogenbenzoguanamine II können Salze mit organischen und anorganischen Säuren bilden. Unter den Salzen mit nicht-toxischen Säuren befinden sich Verbindungen mit ausgezeichneten pharmakologischen Eigenschaften.
Beispiel 1 (X = Chlor, Y = 5-Chlor) (1) 8,5 g 2,5-Dichlorbenzoesäuremethylester und 6,5 g Biguanid werden in 100 ml Methylcellosolve 3 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das flüssige Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 3,09 g der angestrebten Verbindung (nachstehend als Verbindung A bezeichnet) in Form farbloser Kristalle vom F. 271 bis 273 C erhalten werden.
Analyse für CsH7NsCI2:
C H N Berechnet 42,21% 2,75% 27,34% Gefunden 41,99% 2,75% 27,44%
Die Verbindung A wird in Dioxan gelöst und mit einer äquimolaren Menge Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und die zurückbleibenden Kristalle werden aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man ein Hydrochlorid der Verbindung A vom F. 267 bis 269 C (teilweise Zersetzung bei 1800C) erhält.
Analyse für CsH7NsCl2-HCl:
C H N Berechnet 36,94% 2,75% 23,94% Gefunden 36,99% 2,70% 24,15%
Die Verbindung A wird ferner in Dioxan gelöst und mit einer äquimolaren Menge Bromwasserstoffsäure versetzt. Das Gemisch wird bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und die zurückbleibenden Kristalle werden aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man ein Hydrobromid der Verbindung A vom F. 255 bis 265"C (teilweise Zersetzung bei 200 C) erhält.
Analyse für CsH7NsCl2 - HBr:
C H N Berechnet 32,07% 2,39% 20,78% Gefunden 32,02% 2,28% 21,01%
Ferner wird die Verbindung A in Dioxan gelöst und mit einer äquimolaren Menge Perchlorsäure versetzt. Das Gemisch wird bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und die zurückbleibenden Kristalle werden aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man ein Perchlorat der Verbindung A vom F.
265 bis 275 C (Zersetzung) erhält.
Analyse für CsH7NsCl2 - HCl04:
C H N Berechnet 30,31% 2,26% 19,65%
Gefunden 30,45 % 2,23 % 19,35%
Ferner wird die Verbindung A in Dioxan gelöst und mit
Methansulfonsäure in einer Menge von 2 Mol pro Mol Verbin dung versetzt. Das Gemisch wird bei vermindertem Druck zur
Trockne eingeengt und der Rückstand wird aus Aceton umkri stallisiert, wobei man ein Methansulfonat der Verbindung A vom F. 160 bis 1620C erhält.
Analyse für CsH7NsCl2 2CH3SO3H:
C H N Berechnet 29,48% 3,38% 15,63%
Gefunden 29,20% 3,50% 15,58%
Auf analoge Weise wurden folgende Säureadditionssalze der
Verbindung A dargestellt: Hemisulfat, R. 255-2570C (aus
Methanol); Monomethansulfonat, F. 216-2200C (aus Metha nol) und Maleat, F. 205 C (Zers. aus Dioxan).
Weitere Ausführungsformen (2) bis (7) der Synthese der
Verbindung A: (2) 2,2 g 2,5-Dichlorbenzoesäureäthylester und 1,1 g Biguanid werden in 50 ml Äthanol 12 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das flüssige Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck zum
Feststoff eingeengt und der Rückstand wird mit Wasser ver setzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus
Dioxan umkristallisiert, wobei man 1,26 g einer Verbindung vom F. 268 bis 269CC erhält, die durch Misch-Schmelzpunkt und IR-Absorptionsspektrum als Verbindung A identifiziert wurde.
(3) 1,1 g 2,5-Dichlorbenzoesäurechlorid wurden zu 20 ml einer äthanolischen Lösung zugetropft, die 500 mg Biguanid und 500 mg Triäthylamin enthielt, dann wurde das Gemisch 6
Std. unter Rückfluss erhitzt. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde sodann bei vermindertem Druck zum Feststoff ein geengt und der Rückstand wurde mit Äthanol versetzt. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,72 g einer Verbin dung vom F. 267 bis 270OC erhalten wurden, die gemäss
Mischschmelzpunkt und IR-Absorption als Verbindung A identifiziert wurde.
(4) 0,95 g 2,5-Dichlorbenzamid und 0,5 g Diguanid wurden in
20 ml Methylcellosolve 16 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck zum
Feststoff getrocknet und der Rückstand wurde mit Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und aus
Dioxan umkristallisiert, wobei 0,75 g einer Verbindung vom F.
267 bis 269 C erhalten wurden, die durch Mischschmelzpunkt und IR-Absorption als Verbindung A identifiziert wurde.
(5) 1,25 g 2,5-Dichlorbenzoesäure-n-butylester und 500 mg Biguanid wurden in 50 ml n-Butanol 16 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck zum Feststoff eingeengt, der Rückstand wurde mit Methanol versetzt und das Gemisch wurde stehengelassen. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,46 g einer Verbindung vom F. 269 bis 271 C erhalten wurden, die durch Mischschmelzpunkt und IR Absorption als Verbindung A identifiziert wurde.
(6) 860 mg 2,5-Dichlorbenzoesäureanhydrid (F. 111 bis 1120C) und 500 mg Biguanid wurden in 20 ml Diglyme 12 Std.
unter Rückfluss erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 20 ml Wasser versetzt und im Eisfach über Nacht stehengelassen. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,41 g einer Verbindung vom F. 266 bis 2690C erhielt, die gemäss Mischschmelzpunkt und IR-Absorption als Verbindung A identifiziert wurde. (7) 0,95 g 2,5-Dichlorbenzoesäure und 500mg Biguanid wurden in 20 ml Diglyme 12 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und unlösliche harzartige Substanzen wurden abfiltriert. Dann wurden 50 ml Wasser zum Filtrat zugegeben und das Gemisch wurde im Eisfach über Nacht stehengelassen.
Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,3 g einer Verbindung vom F. 265 bis 269 C erhalten wurden, die gemäss Mischschmelzpunkt und IR-Absorption als Verbindung A identifziert wurde.
Beispiel 2 (X = F, Y = 5-Br)
1,65 g 2-Fluor-5-brombenzoesäuremethylester und 1,5 g Biguanid wurden in 100 ml Methanol 8 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck zum Feststoff getrocknet und der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und das Isopropanol umkristallisiert, wobei 0,9 g der angestrebten Verbindung in Form farbloser Kristalle vom F.
168 bis 2720C erhalten wurden.
Analyse für CsH7NsBrF:
C H N Berechnet 38,05% 2,48% 24,65% Gefunden 37,77% 2,50% 24,35%
Beispiel 3 (X = F, Y = 5-Cl)
3,2 g 2-Fluor-5-chlorbenzoesäuremethylester und 3,0 g Biguanid wurden in 50 ml Äthanol, welches 1,5 g Natriummethylat gelöst enthielt, 6 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck zum Feststoff getrocknet und der Rückstand wurde mit Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser und Äthanol gewaschen, wobei 1,12 g der angestrebten Verbindung in Form farbloser Kristalle vom F. 249 bis 255 C erhalten wurden.
Analyse für CsH7NsClF:
C H N Berechnet 45,10% 2,94% 29,23% Gefunden 44,89% 3,20% 29,50%
Beispiel 4 (X = F, Y = 5-F)
0,3 g 2,5-Difluorbenzoesäureäthylester und 0,3 g Biguanid wurden in 50 ml Methanol 19 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das
Methanol wurde bei vermindertem Druck abdestilliert und der
Rückstand wurde mit Wasser versetzt. Die ausgefällten Kri stalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,15 g der angestrebten Verbindung vom F. 241 bis 2435C erhalten wurden.
Analyse für CsH7NsF2:
C H N Berechnet 48,43% 3,16% 31,38% Gefunden 48,41% 3,35% 31,69%
Beispiel 5 (X = Br, Y = 5-Br)
1,2 g 2,5-Dibrombenzoesäuremethylester und 0,6 g Biguanid wurden in 10 ml Diglyme 10 Std. unter Rückfluss erhitzt.
Dann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 20 ml Was ser verdünnt und im Eisfach über Nacht stehengelassen. Das ausgefällte hellgelbe Pulver wurde abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 0,41 g der angestrebten Verbindung in Form farbloser Kristalle vom F. 271 bis 273 C erhalten wurden.
Analyse für CsH7NsBr2:
C H N Berechnet 31,33% 2,05 % 20,30% Gefunden 31,08 % 2,29 % 20,11%
Beispiel 6 (X = Cl, Y = 4-Cl)
2,1 g 2,4-Dichlorbenzoesäuremethylester und 1,1 g Biguanid wurden in 50 ml Methanol, welches 0,25 g metallisches Natrium gelöst enthielt, 4 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde dann bei vermindertem Druck zum Feststoff getrocknet, der Rückstand wurde mit Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert, wobei 2,2 g der angestrebten Verbindung (nachstehend als Verbindung B bezeichnet) vom F. 206 bis 207 C erhalten wurden.
Analyse für CsH7NsCl2:
C H N Berechnet 42,21% 2,76 % 27,35% Gefunden 42,12% 2,65% 27,34%
Die Verbindung B wurde in Dioxan gelöst und mit einer äquimolaren Menge Salzsäure versetzt. Das Gemisch wurde bei vermindertem Druck zum Feststoff eingeengt und der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei ein Hydrochlorid der Verbindung B vom F. 200 bis 205OC (Zersetzung bei 180 C) erhalten wurde.
Analyse für CsH7NsCl2 HCI:
C H N Berechnet 36,94% 2,75% 23,94% Gefunden 36,68% 2,77% 24,27%
Die Verbindung B wurde ferner in Dioxan gelöst und mit einer äquimolaren Menge p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das
Gemisch wurde bei vermindertem Druck zum Feststoff getrocknet und der Rückstand wurde aus Aceton umkristalli siert, wobei ein p-Toluolsulfonat der Verbindung B vom F.
224 bis 227 C erhalten wurde.
Analyse für C9H7N5Cll CH3C6H4SO3H:
C H N Berechnet 44,87% 3,53% 16,35% Gefunden 44,62% 3,62% 16,34%
Die Verbindung B kann ferner wie folgt hergestellt werden:
2,4 g 2,4-Dichlorbenzoesäure-n-propylester und 1,1 g Biguanid werden in 10 ml Äthylenglycol 6 Std. auf 140C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 30 ml Wasser versetzt und im Eisfach stehengelassen. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert, wobei man 1,4 g farbloser Kristalle vom F. 202 bis 204 C erhält, die gemäss Mischschmelzpunkt und IR-Absorption aus Verbindung B bestehen.
Beispiel 7 (X = Br, Y = 4-Cl)
1,1 g 2-Brom-4-chlorbenzoesäuremethylester und 0,9 g Biguanid werden in 20 ml n-Propanol 16 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und mit 20 ml Wasser verdünnt. Eine ausfallende braune Substanz wird abfiltriert, das Filtrat wird im Eisfach über Nacht stehengelassen. Das dabei ausgefällte gelbe Pulver wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,66 g der angestrebten Verbindung vom F. 215 bis 217oC erhält.
Analyse für CsH7NsBrCl:
C H N Berechnet 35,96% 2,35% 23,30% Gefunden 35,86% 2,11% 23,61%
Beispiel 8 (X = Cl,Y= 5-F)
1,0 g 2-Chlor-5-fluorbenzoesäure und 1,0 g Biguanid werden in 50 ml Äthanol 8 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das flüssige Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck zum Feststoff getrocknet und der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,4 g der angestrebten Verbindung vom F. 214 bis 216 C erhält.
Analyse für CsH7NsClF:
C H N Berechnet 45,10% 2,94% 29,23% Gefunden 34,31% 2,90% 28,92%
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Benzoguanamin-Derivate der allgemeinen Formel EMI3.1 worin X ein Halogenatom und Y ein Halogenatom in 4- oder 5-Stellung des Benzolkerns darstellen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.1 worin X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Z ein Halogenatom, eine Amino-, Hydroxyl- oder niedrige Alkoxygruppe oder einen Rest der Formel EMI4.2 bedeutet, mit Biguanid umsetzt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP49019212A JPS5246955B2 (de) | 1974-02-18 | 1974-02-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH592638A5 true CH592638A5 (en) | 1977-10-31 |
Family
ID=11993050
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH130075A CH592638A5 (en) | 1974-02-18 | 1975-02-04 | 2,4-Diamino-6-phenyl-1,3,5-triazine derivs - prepd. e.g. by reacting benzonitriles with dicyandiamide |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5246955B2 (de) |
| AT (1) | AT339909B (de) |
| CH (1) | CH592638A5 (de) |
| DK (1) | DK138116B (de) |
| NL (1) | NL157902B (de) |
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-
1974
- 1974-02-18 JP JP49019212A patent/JPS5246955B2/ja not_active Expired
-
1975
- 1975-02-04 CH CH130075A patent/CH592638A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-02-05 SE SE7501274A patent/SE425245B/xx not_active IP Right Cessation
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- 1975-02-18 AT AT120075A patent/AT339909B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK138116C (de) | 1978-12-04 |
| AT339909B (de) | 1977-11-10 |
| JPS5246955B2 (de) | 1977-11-29 |
| ATA120075A (de) | 1977-03-15 |
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| SE7501274L (de) | 1975-08-19 |
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| DK43775A (de) | 1975-10-20 |
| NL157902B (nl) | 1978-09-15 |
| NL7501575A (nl) | 1975-08-20 |
| DK138116B (da) | 1978-07-17 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |