CH598245A5 - Thia-analogues of prostaglandins - Google Patents

Thia-analogues of prostaglandins

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CH598245A5
CH598245A5 CH357177A CH357177A CH598245A5 CH 598245 A5 CH598245 A5 CH 598245A5 CH 357177 A CH357177 A CH 357177A CH 357177 A CH357177 A CH 357177A CH 598245 A5 CH598245 A5 CH 598245A5
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sep
tetrahydro
thienyl
phenyl
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CH357177A
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Isidoros Dr Vlattas
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Ciba Geigy Ag
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Description


  
 



   Die Erfindung betrifft die Herstellung von 7-[3a-(3-Hy   droxy-3-hydrocarbylpropyl    oder -l-propenyl oder -l-pro   pinyl)-4-hydroxy-tetrahydro-2,8-thienyl]-heptansäuren    oder -5-heptensäuren der allgemeinen Formel I
EMI1.1     
 worin R Wasserstoff, ein Äquivalent einer Base, insbesondere ein Metalläquivalent oder ein aliphatischer, cycloaliphatischer, cycloaliphatisch-aliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Rest ist, A für Äthylen oder Äthenylen steht, jeder der Reste R1 und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R3 für einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen oder araliphatischen Rest steht und x eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet.



   Ein aliphatischer Rest R oder R3 bedeutet vorzugsweise Niederalkyl, wie auch die Symbole R1 und R2, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl oder i-Propyl, -Butyl, -Pentyl, -Hexyl oder -Heptyl; Niederalkenyl, z. B. Allyl oder Methallyl; oder Niederalkinyl, z. B. Äthinyl oder Propargyl.



   Der Ausdruck  nieder  definiert in den oben oder nachfolgend genannten organischen Resten oder Verbindungen solche mit höchstens 7, vorzugsweise 4, Kohlenstoffatomen.



   Das Symbol R3 bedeutet auch höhere Alkylreste, insbesondere solche mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, z. B. n- oder i-Oktyl, -Nonyl, -Decyl, -Undecyl oder -Dodecyl.



   Die genannten cycloaliphatischen oder cycloaliphatischaliphatischen Reste R und R3 sind vorzugsweise Cycloalkyl, Cyloalkenyl oder (Cycloalkyl oder Cycloalkenyl)-niederalkyl mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; Cyclopent-l-enyl, Cyclohex-l-enyl oder Cyclohex-3-enyl; Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, 1- oder 2-Cyclopentyläthyl; Cyclopent-3-enylmethyl oder   Cyclohex-1 -enylmethyl.   



   Die genannten araliphatischen oder aromatischen Reste R und R3 sind vorzugsweise monocyclische Reste, wie Phenylniederalkyl oder Phenyl, welche im aromatischen Ring unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, insbesondere einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sind. Solche Substituenten sind z. B. Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, n- oder i-Propyl oder -Butyl; Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Äthoxy, n- oder i-Propoxy oder -Butoxy; Niederalkylendioxy, z. B. Methylendioxy, 1,1- oder 1,2-Äthylendioxy- Halogen, z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod; Trifluormethyl; Nitro oder Amino, wie Di-niederalkylamino, z. B. Dimethylamino oder Diäthylamino.



   Die genannten aliphatischen Reste, insbesondere die Niederalkylgruppen R3, können auch durch eine der oben genannten Niederalkoxygruppen oder durch ein Halogenatom oder durch die maximale Anzahl Halogenatome substituiert sein. Solche Reste sind Trifluormethyl, 2-(Methoxy, Äthoxy, Chlor, Brom oder Jod)-äthyl, -propyl oder -butyl, 2,2-Dichlor-äthyl, -propyl oder -butyl, 2,2,2-Trichloräthyl, 3-(Methoxy, Äthoxy, Chlor oder Brom)-propyl oder -butyl, 4-(Methoxy oder Chlor)-butyl.



   Die Verbindungen der Erfindung zeigen wertvolle, den Prostaglandinen ähnliche Eigenschaften, insbesondere die glatte Muskulator kontrahierende und antiasthmatische Wirkungen. Diese pharmakologischen Eigenschaften können entweder in vitro oder in vivo in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, wie Mäusen, Ratten, Meerschweinchen oder Hunden als Testobjekte, oder an ihren isolierten Organen nachgewiesen werden. Die in vitro Teste werden mit Meerschweinchen-Ileum in einem standardisierten Organbad, z. B.



  in physiologischer Salzlösung, durchgeführt. Die Verbindungen der Erfindung kontrahieren in den genannten Lösungen das isolierte Ileum bis hinunter zu   lO-8-molaren    Konzentrationen. Als positive Vergleichssubstanzen verwendet man Histamin-hydrochlorid und   Prostaglandin-Et.    Die üblichen Versuche schliessen auch Kontrolluntersuchungen für die Medium- und Puffereffekte ein.



   Die antiasthmatische Wirkung wird an Hunden ermittelt.



  Diese sind von Natur aus auf   Ascaris-Antigene    empfindlich.



  Die nebulisierten Antigene rufen nach Inhalation ein asthma ähnliches Syndrom hervor. Die Verbindungen der Erfindung werden   3040    Minuten nach der Einwirkung des Antigens intravenös verabreicht und die Wirksamkeit wird durch die Veränderung der Atmungsfrequenz und des Strömungswiderstandes in den Luftwegen ermittelt.



   Überdies werden die Antifertilitätswirkungen an Ratten oder Hamstern geprüft. Die Verbindungen der Erfindung werden z. B. an trächtigen Hamstern, z. B. in einer Dosis von 2,5 bis 10 mg, einmal am fünften Tag der Trächtigkeit, subkutan verabreicht, und ihr Uterus wird am elften Tag nach Implantationsstellen und überlebenden Embryonen untersucht.



  Man kann auch geringere Dosen für die intravenöse oder intrauterine oder höhere Mengen für die orale Verabreichung, z. B. an spontan hypertensiven Ratten, verwenden. Der Blutdruck der letzteren wird mit üblichen Geräten überwacht und durch Einwirkung der neuen Verbindungen vermindert.



   Demgemäss können die Verbindungen der Erfindung enteral oder parenteral, z. B. durch Inhalation von nebulisierten wässerigen Lösungen, oder peroral, subkutan, intramuskulär, intravenös oder intrauterin, in einem für die natürlichen Pro   staglandine    bekannten Dosenbereich verabreicht werden.



  Gemäss den erhaltenen Testergebnissen sind die neuen Verbindungen wertvolle antiasthmatische, hypotensive und luteolytische Mittel und Abortiva, und sie können daher für die Behandlung oder Kontrolle der Hypertension, insbesondere der Fertilität, verwendet werden. Weiter können die Verfahrensprodukte als Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere pharmakologisch aktiven Verbindungen eingesetzt werden.



   Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin jeder der Reste R und R3 Alkyl ist mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, (Cycloalkyl oder Cycloalkenyl)   C,nH2m,    worin der Ring 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält und m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, oder   Ph-CnH2n,    worin Ph Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, (Niederalkoxy)phenyl, (Niederalkylendioxy)-phenyl, (Halogen)-phenyl, (Trifluormethyl)-phenyl, (Nitro)-phenyl oder (Di-niederalkylamino)-phenyl bedeutet und n für eine ganze Zahl von 1   bis 4 steht, R auch Wasserstoff, Ph, ein Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls, Ammonium, Mono-, Di-     oder Tri-niederalkyl-ammonium oder Mono-,

   Di- oder Tri (hydroxyniederalkyl)-ammonium bedeutet und R3 auch für (Niederalkoxy oder Halogen)-niederalkyl steht, A Äthylen oder Äthenylen bedeutet, R1 und R2 für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen und x 0 bis 2 ist.



   Insbesondere betrifft die Erfindung diejenigen 3a,4a- und 3ss,4ss-Dihydroxy-Verbindungen der Formel I, worin R für Wasserstoff, Natrium, Kalium, Niederalkyl oder   Ph'CnH2n    steht, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet und Ph' Phenyl, Tolyl, Anisyl, Fluorphenyl oder Chlorphenyl bedeutet, A für Äthylen oder cis-Äthenylen steht, jeder der Reste   R1    und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R3 für Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl oder Cycloalkyl CmH2m steht, worin der Ring 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, oder für Ph' CnH2n steht und x eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.



   Besonders zu nennen sind von diesen neuen Verbindungen solche der Formel II
EMI2.1     
 worin R4 Wasserstoff, Natrium, Kalium oder Alkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, A für Äthylen oder cis Äthenylen steht,   R5    Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R6 für n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl oder n-Oktyl oder 2 Methyl-2-n-(pentyl, hexyl oder heptyl), 2-, 3- oder 4-(Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Phenyl)-äthyl, -propyl oder -butyl steht und x eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet.



   Insbesondere sind hervorzuheben die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R4 Wasserstoff, Natrium oder Kalium bedeutet, A für Äthylen oder cis-Äthenylen steht,   Rs    Wasserstoff oder Metyhl bedeutet, x für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht und R6 n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Methyl-2-n-hexyl oder 3-Phenyl-propyl bedeutet.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 7-[3a-(3-Hydroxy3 -hydrocarbylpropyl oder -l-propenyl oder   -l-propinyl)-4-hydroxy-tetrahydro-2ss-      thienyl]-heptanal    oder -hept-5-enal der Formel III
EMI2.2     
 oder einen Ester oder Äther dieser Hydroxyverbindung zu der entsprechenden Säure oxydiert und ein erhaltenes, oben definiertes Hydroxyderivat in basischen oder sauren Medien hydrolysiert und, wenn erwünscht, erhaltene Säuren in ihre Salze überführt oder erhaltene Salze hydrolysiert.



   Ein funktionelles Hydroxyderivat ist entweder ein Ester oder Äther, z. B. ein Niederalkansäureester wie das Acetat oder Propionat, vorzugsweise aber der 2-Tetrahydropyranyl äther oder das Acetonid des Diols.



   Die Oxydation im Verfahren wird gemäss den für die Oxydation von Aldehyden üblichen Methoden, z. B. mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Sauerstoff, wobei der letztere von konventionellen Oxydationsmitteln abgeleitet ist, vorgenommen. Solche Mittel sind oxydierende Säuren oder ihre geeigneten Salze oder Anhydride, z. B. Perjodsäure, Na   triumhypochlorit,    Chrom-III-, Eisen-III- oder Kupfer-II-halogenide oder -sulfate, Mangan-IV-, Chrom-VI-, Vanadium V-, Quecksilber-II- oder Silberoxyd, und sie werden in sauren oder alkalischen Medien verwendet. Die genannten Mittel werden in äquivalenten Mengen und/oder vorsichtig, unter milden Bedingungen, um an anderen Stellen des Moleküls Oxydationen vorzubeugen, eingesetzt.

  Die erhaltenen Säuren werden, wenn erwünscht oder notwendig, weiter umgewandelt oder erhaltene   Hydroxyderivate    in an sich bekannter Weise hydrolysiert. So können z. B. Niederalkansäureester von 3 Hydroxy-Verbindungen mit einer Base, z. B. mit wässerigen Alkalimetall-hydroxyden oder -carbonaten, oder ein Äther einer 3-Hydroxy-Verbindung mit einer Säure, z. B. einer Mineralsäure wie Halogenwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, hydrolysiert werden. Erhaltene Säuren können nach an sich bekannten Methoden in ihre Ester oder Salze, z. B. mit Niederalkanolen in Gegenwart von Mineralsäuren, vorzugsweise mit Diazoalkanen, bzw. mit entsprechenden Basen oder Ionenaustauschern, umgewandelt werden. Erhaltene Dehydro Derivate (z. B. Verbindungen, in welchen A Äthenylen bedeutet) können mit Rhodium-Katalysatoren oder mit Diimid selektiv hydriert werden. 

  Diese Hydrierung wird vorzugsweise vor der Hydrolyse der oben genannten 3-Hydroxy-Derivate durchgeführt, um die Prop-l-enyl-Doppelbindung zu schützen.



   Die Ausgangsstoffe können gemäss dem folgenden Formelschema, dessen Einzelheiten in den Beispielen illustriert sind, hergestellt werden.
EMI2.3     
  
EMI3.1     




  worin R4 eine in   -A-(CH2 > CHO    überführbare Gruppe ist, X Niederalkyl oder Phenyl bedeutet, V für Wasserstoff, ein Alkalimetallatom oder einen Ammoniumrest, der von einer tertiären Base, z. B. einem Trialkylamin oder Pyridin abgeleitet ist, steht und p die ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet. Folglich, wenn Verbindungen X mit einfachen Hydriden oder komplexen   Leichtmetallhydriden,    wie Borhydriden oder Alkalimetallborhydriden oder Zink-borhydriden oder Alkalimetall-aluminiumhydriden oder Alkalimetall-niederalkoxy-aluminiumhydriden, z. B.   Lithium-aluminiumhydrid,    Natriumborhydrid oder Zink-borhydrid,   Lithium-tri-t-buroxy-aluminiumhydrid    oder   Lithium-triäthoxyaluminiumhydrid,    oder gemäss Meerwein-Ponndorf-Verley mit Aluminium-niederalkoxyden, z. B.



  -äthoxyd oder vorzugsweise -isopropoxyd, insbesondere in Gegenwart von einem Niederalkanol wie Isopropanol und/ oder einem Dihalogen-aluminium-niederalkoxyd wie Dichloraluminium-isopropoxyd, reduziert werden und nachher die Gruppe CHO in saurem Medium freigesetzt wird, so erhält man einen Ausgangsstoff für das Verfahren.



   Eine andere für die Herstellung von Ausgangsstoffen des Verfahrens geeignete Methode ist die folgende:
EMI3.2     
  
EMI4.1     
 worin   R5    eine in die Gruppe CHO überführbare Gruppe bedeutet und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, worauf erhaltene Ketone wie oben reduziert und darauffolgend die Gruppe   HO    in saurem Medium freigesetzt wird.



  Schliesslich können ausgewählte Verbindungen der Erfindung oder Ausgangsstoffe wie folgt hergestellt werden:
EMI4.2     

Die oben genannten Schritte d), j), 1) und n) werden analog zu der Wittig Reaktion durchgeführt. Die Kondensationen gemäss e) oder m) werden vorzugsweise in Diniederalkylsulfoxyden, z. B. Dimethylsulfoxyd, und darauffolgende Säurebehandlung vorgenommen. Die Reduktionen gemäss f) oder h) können mit einfachen Hydriden oder komplexen Leichtmetallhydriden, wie Borhydriden oder Alkalimetall-borhydriden, z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, durchgeführt werden. Die Verätherungen, Ketalisierungen oder Umketalisierungen gemäss g) oder o) können vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Säure, z. B. Pikrinsäure oder p-Toluolsulfonsäure und in einem inerten Verdünnungsmittel, z. B. in einem Halogenalkan, wie Methylenchlorid, vorgenommen werden.

  Die Oxydation gemäss i) wird wie für das vorliegende Verfahren beschrieben, vorzugsweise mit Schwermetalloxyden, z. B. Silber- oder Chrom-VI-oxyd, insbesondere in inerten Lösungsmitteln, z. B. Halogenalkanen und/oder Pyridin, durchgeführt. Der Ringschluss gemäss p) verläuft spontan nach der sauren Hydrolyse des bis-Ketals.



   Die genannten Zwischenprodukte, z. B. solche der Formel VIII, können auch zu Sulfoxyden mit konventionellen, milden Oxydationsmitteln, z. B. Alkalimetallperjodaten, wie Natriumperjodat, oxydiert werden. Die entsprechenden Sulfone können mit stärkeren Oxydationsmitteln, z. B. durch Oxydation mit Wasserstoffsuperoxyd oder mit aliphatischen oder aromatischen Persäuren, z. B. Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure, erhalten werden.



   Erhaltene Isomerengemische können nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Razemische Produkte können in die optischen Antipoden, z. B. durch Trennung ihrer diastereoisomeren Ester oder Salze, z. B. durch fraktionierte Kristallisation ihrer Ester mit d- oder l-2-Pyrrolidon-3-carbonsäure, -3ss   Acetoxy    5-ätiensäure,   -a-(2,4,5,7-Tetranitro-9-fluorenili-    den-aminooxy)-propionsäure oder a-Methoxy-phenylessigsäure, oder ihrer Salze mit d- oder l-a-Phenyläthylamin, -1 Phenyl-2-propylamin oder -Dihydroabietylamin; getrennt werden.



   Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber  den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisationsmitteln und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt. So können z. B. die in einer Reaktion gebildeten Mineral- oder Sulfonsäuren mit anorganischen oder organischen Basen, z. B. mit Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-hydroxyden, -carbonaten oder -hydrogencarbonaten, oder mit Stickstoffbasen, z. B. Tri-niederalkylaminen oder Pyridin, neutralisiert werden.



   Im Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorteilhafterweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den im vorstehenden als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen führen.



   Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen.



   Die Temperaturen werden in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben. Das Abdampfen von Lösungsmitteln wird in allen Fällen, falls nicht anders vermerkt, unter vermindertem Druck durchgeführt. Die Infrarotspektren werden in ungefähr 1- bis 5 %eigen Lösungen in Chloroform und die NMR-Spektren in ungefähr 10   zeigen    Lösungen in Deuterochloroform bei 60 Mc/sec mit Tetramethylsilan als Bezugssubstanz bestimmt.



   Das für R genannte Äquivalent einer Base wird vorzugsweise von einer therapeutisch verwendbaren Base abgeleitet.



  So bedeutet R ein Äquivalent eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, von Ammonium, Mono-, Di- oder Triniederalkylammonium oder Mono-, Di- oder Tri-(hydroxyniederalkyl)-ammonium, z. B. Natrium oder Kalium; Magnesium oder Calcium; Mono-, Di- oder Tri-(methyl oder äthyl)-ammonium oder Mono-, Di- oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-ammonium oder   tris-(Hydroxymethyl)-methylammonium.   



   Beispiel 1
Ein Gemisch von 0,36 g   7-[1,1-Dioxo-3a-(3ss-hydroxy-      4,4-dimethyl- 1 -trans-oktenyl)-4ss -hydroxy-tetrahydro-2ss -    thienyl]-heptanal, 0,75 g Silberoxyd, 9   ml    Tetrahydrofuran und 1   ml    Wasser wird bei Zimmertemperatur 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf   0     gekühlt und unter Rühren mit 10   ml    2normaler Schwefelsäure versetzt. Nach 10 Minuten wird das feste Material abfiltriert und fünfmal   niit    je 5 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden zweimal mit 50   ml    Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit 10 %iger wässeriger Kaliumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

  Der Rückstand wird mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält die 7-[1,1   Dioxo-3a -(3ss -hydroxy-4,4-dimethyl- 1-trans-oktenyl)-4ss-      hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure    der Formel
EMI5.1     
 welche nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Diäthyl äther bei   102103"    schmilzt.



   Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 13,9 g 7-Cyanheptanal, 6,2 g Äthylenglykol, 100 ml Benzol und 50 mg p-Toluolsulfonsäure wird 2 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 %iger wässeriger Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält das 7-Cyan   heptanaläthylenacetal,    welches im NMR-Spektrum Banden bei 2,3, 3,85 und 4,8 ppm zeigt.



   Eine Lösung von 40 g 7-Cyanheptanal-äthylenacetal in 500 ml Benzol wird auf   15"    gekühlt und in einer Stickstoffatmosphäre, unter Rühren, mit 150   ml    24,8 %igem Diisobutyl   aluminiumhydrid    in Hexan tropfenweise versetzt, wobei man die Temperatur unter   20     hält. Das Gemisch wird 30 Minuten bei   15     weitergerührt, dann auf   0     gekühlt, mit 20 g Eis versetzt und noch weitere 5 Minuten gerührt. Nachher wird das Gemisch durch tropfenweise Zugabe einer 2normalen wässerigen Schwefelsäurelösung auf pH 3 eingestellt und bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 10 %iger wässeriger Kaliumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

  Der Rückstand wird destilliert und die bei   105 /    0,2 mmHg siedende Fraktion aufgefangen. Man erhält das Monoäthylenacetal des   1 ,8-Oktandials.   



   Ein Gemisch von 25,7 g Monoäthylenacetal des 1,8-0ktandials, 45 g   Triphenyl-phosphoranyliden-acetonitril    und 400   ml    Benzol wird 15 Stunden unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther trituriert, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird über Nacht im Kühlschrank stehengelassen, mit einer minimalen Menge Diäthyläther trituriert und die Suspension filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand destilliert und die bei   139-141 /0,1    mm destillierende Fraktion aufgefangen. Man erhält das   9-Cyan-8 -nonenal-äthylenacetal.   



   Man gibt auf einmal 10,51 g 9-Cyan-8-nonenal-äthylenacetal zu einem bei   10     gerührtem Gemisch, welches aus 1,15   g pulverisiertem    Natrium, 90   ml    Äthanol und 6,16 g Thioglykolsäure-äthylester hergestellt ist, rührt es 15 Minuten bei Zimmertemperatur und dampft es ein. Der Rückstand wird in 15 ml Dimethylsulfoxyd aufgenommen und das Gemisch bei   0     eine halbe Stunde und bei Zimmertemperatur zwei Stunden gerührt. Das Gemisch wird in 100   ml    kalte 2normale Chlorwasserstoffsäure gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. 

  Man erhält das 7-(3-Cyan-4-oxo-tetra   hydro-2-thienyl)-heptanal-äthylenacetal,    welches im IR-Spektrum Banden bei 2250, 2221, 1743 und 1732   cm-      I   zeigt.



   Eine Lösung von 14,15 g 7-(3-Cyan-4-oxo-tetrahydro-2thienyl)-heptanal-äthylenacetal in 140   ml    Äthanol wird unter   Rühren bei - 6  mit 0,95 g Natriumborhydrid innerhalb 5 Mi-    nuten versetzt. Nach 15 Minuten wird das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Jedes Gramm des Rückstandes wird auf 30 g Silicagel chromatographiert und die Säule mit Essigester-Methylenchlorid (1:2) eluiert.   Man erhält das   7- (3 -Cyan-4-hydroxy-tetrahydro-2-thlenyl)-    heptanal-äthylenacetal, welches im NMR-Spektrum Banden bei 1,65, 3,91 und 4,86 ppm zeigt.



   Ein Gemisch von 2,034 g 7-(3-Cyan-4-hydroxy-tetra   hydro-2-thienyl)-heptanal-äthylenacetal,    1,19 g Dihydropyran, 0,1 g Pikrinsäure und 50 ml Methylenchlorid wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Diäthyläther verdünnt, die Lösung dreimal mit   10toiger    wässeriger Kaliumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 7-[3-Cyan-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2thienyl]-heptanal-äthylenacetal, welches im IR-Spektrum Ban   den bei 2930, 2855 und 2254 cm- t zeigt.   



   Ein Gemisch von 1,035 g 7-[3-Cyan-4-(2-tetrahydropy   ranyloxy)-tetrahydro-2-thienyl]-heptanal-äthylenacetal,    40 ml Benzol und 10 ml Diäthyläther wird in einer Stickstoffatmosphäre, unter Rühren bei-   5 ,    mit 2   ml    24,8 %igem Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan tropfenweise versetzt. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch mit 10 g Eis und 1   ml    Essigsäure versetzt und bei   0     15 Minuten gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 10 %iger wässeriger Kaliumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Jedes Gramm des Rückstandes wird auf 30 g Silicagel chromatographiert und die Säule mit Essigester Methylenchlorid (1:19) eluiert.

  Man erhält das 7-[3-For   myl-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2-thienyl]-hep-    tanal-äthylenacetal, welches im IR-Spektrum Banden bei 2731,   1726, 1468 und 1452 cm- t zeigt.   



   Ein Gemisch von 0,8 g 7-[3-Formyl-4-(2-tetrahydropy   ranyloxy)-tetrahydro-2-thienyl]-heptanal-äthylenacetal,    1,02 g   1 -tri-n-Butyl-phosphoranyliden-3 ,3 -dimethyl-2-hepta-    non und 50 ml Diäthyläther wird in einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt und eingedampft.



  Jedes Gramm des Rückstandes wird auf 30 g Silicagel chromatographiert und die Säule mit Essigester-Methylenchlorid (1:19) eluiert. Man erhält das 7-[3a-(3-Oxo-4,4-dimethyl1 -trans-oktenyl)-4ss - (2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro   2ss-thienyl]-heptanal-äthylenacetal,    welches im NMR-Spektrum Banden bei 0,86, 6,0, 6,26 und 6,65 ppm zeigt.



   Ein Gemisch von 490 mg 7-[3a-(3-Oxo-4,4-dimethyl-1trans-oktenyl)-4ss -(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ssthienyl]-heptanal-äthylenacetal, 350 mg m-Chlorperbenzoesäure und 5 ml Methylenchlorid wird 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat mit 20   ml    Diäthyläther verdünnt, mit 10%iger wässeriger   Natriumsulfitlösung,    Wasser,   10 %iger    wässeriger Kaliumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 7-[1,1-Dioxo-3a-(3-oxo-4,4   dimethyl-1-trans-oktenyl)-4ss-(2-tetrahydropyranyloxy)-te-      trahydro-2,B-thienyl]-heptanal-äthylenacetal,    welches im NMR-Spektrum Banden bei 0,86, 1,30 und 1,57 ppm zeigt.



   Eine Lösung von 450 mg 7-[1,1-Dioxo-3a-(3-oxo-4,4-di   methyl- 1 -trans-oktenyl)-4ss -(2-tetrahydropyranyloxy)-tetra-      hydro-2ss-thienyl]-heptanal-äthylenacetal    in 20 ml Äthanol wird mit 100 mg Natriumborhydrid versetzt und 30 Minuten bei   0     gerührt Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Di äthyläther verdünnt, mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.



  Der Rückstand wird in 50 ml   60%iger    wässeriger Essigsäure gelöst und 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Diäthyläther trituriert, die Lösung mit   1 %iger    wässeriger Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 7-[1,1 Dioxo-3a-(3ss-hydroxy-4,4-dimethyl-   1-trans-oktenyl)-4ss-    hydroxy-tetrahydro-2-thienyl]-heptanal, welches im NMR Spektrum Banden bei 0,9, 5,7 und 9,8 ppm zeigt.



   Beispiel 2
Analog zu der im vorhergehenden Beispiel illustrierten Methode, ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe, werden auch die folgenden Verbindungen der Formel II, worin die 3-Hydroxygruppe der Kette entweder die a- oder diess-Stellung aufweist,   R5    für Wasserstoff steht und die ss- bzw. a-Stellung hat, der Rest A die Gruppe -(CH2)2- bedeutet und x für 2 steht, hergestellt:
EMI6.1     


<tb>  <SEP> Rf <SEP> oder <SEP> F.
<tb> Nr.

  <SEP> 3-OH <SEP> R6 <SEP> R4 <SEP> = <SEP> CH3 <SEP> R4=H
<tb>  <SEP> 1 <SEP> a <SEP> (CH2)s-CH3 <SEP> 0,375A* <SEP> (1:1) <SEP> 121-1220B*
<tb>  <SEP> 2 <SEP> ss <SEP> ,, <SEP> 0,22A <SEP> (1:1) <SEP> 100-1020B
<tb>  <SEP> 3 <SEP> a <SEP> (CH2)6-CH3 <SEP> 0,38A <SEP> (1:1) <SEP> 123-125"C
<tb>  <SEP> 4 <SEP> ss <SEP> ,, <SEP> 0,225A <SEP> (1:1) <SEP> 114-116"C
<tb>  <SEP> 5 <SEP> a <SEP> (CH2)rcH3 <SEP> 0,359A <SEP> (4:1) <SEP> 79-81"B
<tb>  <SEP> 6 <SEP> ss <SEP> ,, <SEP> 0,250A <SEP> (4:1) <SEP> 101-104"B
<tb>  <SEP> 7 <SEP> a <SEP> (CH2)2-CH3 <SEP> 0,36A <SEP> (13:7) <SEP> 0,23 <SEP> E
<tb>  <SEP> 8 <SEP> ss <SEP> ,, <SEP> 0,27A <SEP> (13:7) <SEP> 0,17 <SEP> E
<tb>  <SEP> 9 <SEP> a <SEP> (CH2)3-CH3 <SEP> 0,44A <SEP> (13:7) <SEP> 0,36 <SEP> D
<tb> 10 <SEP> ss <SEP> " <SEP> 0,30A <SEP> (13:7) <SEP> 0,35 <SEP> D
<tb> 11 <SEP> a <SEP> C(CH3)2-(CH2)3-CH3 <SEP> 0,43A <SEP> (13: 

  :7) <SEP> 90-95 B
<tb> 12 <SEP> ss <SEP> ,, <SEP> 0,28A <SEP> (13:7) <SEP> 102-103"B
<tb> 13 <SEP> a <SEP> (CH2)2 <SEP>  <  <SEP> 0,35A <SEP> (13:7) <SEP> 83-87"B
<tb> 14 <SEP> ss <SEP> ,, <SEP> 0,235A <SEP> (13:7) <SEP> 0,44 <SEP> D
<tb> 15 <SEP> a <SEP> (CH2)3 <SEP> zu <SEP> 0,46A <SEP> (7:3) <SEP> NMR: <SEP> 3085
<tb> 16 <SEP> ss <SEP> ,, <SEP> 0,31 <SEP> (7:3) <SEP> IR: <SEP> 3650, <SEP> 1713
<tb> 17 <SEP> a <SEP> (CH2)2 <SEP> {| <SEP> 0,39A <SEP> (7:3) <SEP> 0,37 <SEP> E
<tb> 18 <SEP> ss <SEP> ,, <SEP> 0,27A <SEP> (7:3) <SEP> 0,29 <SEP> E
<tb> 19 <SEP> a <SEP> CH2-C6Hs <SEP> 0,466A <SEP> (13:7) <SEP> 0,432D
<tb> 20 <SEP> ss <SEP> ,, <SEP> 0,334A <SEP> (13:7) <SEP> 0,352 <SEP> D
<tb>   



   Rf oder F.



  Nr. 3-OH R6 R4=CH3 R4=H 21   &alpha;    (CH2)2-C6H5 0,59A (13:7) 115-120 B 22 ss " 0,445A (13:7) 120-123 B 23   &alpha;    (CH2)3-C6H5 0,31A (4:1) 0,61D 24 ss " 0,29A (4:1) 122-124 B * Lösungsmittelsysteme: A =   Essigester - Methylenchlorid   
B = Diäthyläther - Methylenchlorid
C = Diäthyläther - Methanol - Hexan
D = Benzol -   Dioxan - Essigsäure      (2:2:0,1)   
E = Essigester Die Verbindungen der Tabelle sind die folgenden:

  :    7-[1,1-Dioxo-3&alpha;-(3&alpha;-hydroxy-1-trans-nonenyl)-4ss-    hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr Me thylester,    7-[1, l-Dioxo3a- (3B-hydroxy-l -trans-nonenyl)-4B-    hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr Me thylester,    7-[1,1-Dioxo-3&alpha;-(3&alpha;

  ;-hydroxy-1-trans-decenyl)-4ss-    hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr Me thylester,    7-[1, l-Dioxo-3a-(38-hydroxy- 1 -trans-decenyl)-4B-    hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr Me thylester,    7-[1,1 -Dioxo-3a-(3a-hydroxy- l-trans-undecenyl)-4B-    hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr Me thylester,    7-[1,1-Dioxo-3a-(3ss-hydroxy-1-trans-undecenyl)-4ss-    hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr Me thylester,    7-[1,1-dioxo-3&alpha;-(3&alpha;-hydroxy-1-trans-hexenyl)-4ss-    hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr Me thylester,    7-[1,1-Dioxo-3&alpha;-(3ss-hydroxy-1-trans-hexenyl)-4ss-    hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr Me thylester,    7-[1,1-Dioxo-3&alpha;-(3&alpha;

  ;-hydroxy-1-trans-heptenyl)-4ss-    hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr Me thylester,    7-[1,1-Dioxo-3&alpha;-(3ss-hydroxy-1-trans-heptenyl)-4ss-    hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihre Me thylester,    7-[1,1-Dioxo-3&alpha;-(3&alpha;-hydroxy-4,4-dimethyl-1-trans oktenyl)-4B-hydroxy-tetrahydro-2B -thienyl]-heptansäure    und ihr Methylester,    7-[1,1-Dioxo-3a-(3ss-hydroxy-4,4-dimethyl-1-trans-    oktenyl)-4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester,    7-[1,1-Dioxo-3&alpha;-(3&alpha;

  ;-hydroxy-1-trans-5-cyclopropylpen-    tenyl)-4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester,    7-[1,1-Dioxo-3ss-(3ss-hydroxy-1-trans-5-cyclopropylpen-    tenyl)-4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester,   7-[1,1-Dioxo-3&alpha;-(3&alpha;

  ;-hydroxy-1-trans-6-cyclopropylhexenyl)-4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure    und ihr Methylester,    7-l,l-Dioxo3a- (3-hydroxy-l -trans-6-cyclopropyl-    hexenyl)-4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester,   7-[1,1-Dioxo-3a-(3a-hydroxy-1-trans-5-cyclopentyl-    pentenyl)-4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptan säure und ihr Methylester,
18.   7-[1,1-Dioxo-3a-(3ss-hydroxy-1-trans-5-cyclopentyl-    pentenyl)-4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptan säure und ihr Methylester,
19.   7-[1,1-Dioxo-3&alpha;-(3&alpha;

  ;-hydroxy-1-trans-4-phenylbutenyl)-   
4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr
Methylester, 20.   7-[1,1-Dioxo-3a-(3ss-hydroxy-1-trans-4-phenylbutenyl)-   
4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr
Methylester, 21.   7-[1, 1-Dioxo-3a-(3a-hydroxy-1-trans-5-phenylpen-       tenyl) -4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss -thienyl]-heptansäure    und ihr Methylester, 22.   7-[1,1-Dioxo-3&alpha;-(3ss-hydroxy-1-trans-5-phenylpen-    tenyl)-4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester, 23.   7-[1,1-Dioxo-3&alpha;-(3&alpha;-hydroxy-1-trans-6-phenylhexenyl)-   
4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr
Methylester, 24.   7-[1,1-Dioxo-3&alpha;

  ;-(3ss-hydroxy-1-trans-6-phenylhexenyl)   
4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihr
Methylester.



   Überdies werden die folgenden Verbindungen verfahrensgemäss hergestellt: 25.   7-[3a-(3ss-Hydroxy-1-trans-oktenyl)-4ss-hydroxy-tetra-    hydro-2ss-thienyl]-heptansäure, F. 88-90 , 26.   7-[3&alpha;-(3&alpha;-Hydroxy-1-trans-oktenyl)-4&alpha;-hydroxy-tetra-       hydro-2ss-thienyl]-heptansäure,    F.   103-104",    27.   7-[1,1-Dioxo-3&alpha;-(3ss-hydroxy-1-trans-oktenyl)-4ss-    hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure, F. 87-89 , 28.   7-[1,1-Dioxo-3&alpha;-(3ss-hydroxy-3&alpha;

  ;-methyl-1-trans-    oktenyl)-4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure,
F. 122-123 , 29.   7-[1,1-Dioxo-3a-(3ss-hydroxy-1-trans-6-phenylhexenyl)-   
4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure,
F.   122-124",    30.   7-[1,1-Dioxo-3a-(3ss-hydroxy-4,4-dimethyl-1-trans-    oktenyl)-4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-5-eis heptensäure.



   Ihr nach Beispiel 4 hergestellter Methylester zeigt im IR Spektrum Banden bei 2930, 2860 und 1725   cm   
Auch die folgenden Verbindungen der   Formel,      worin    = cis-Äthenylen, R = R2 = H,   R1 =    trans-H, werden analog der Methode des vorhergehenden Beispiels hergestellt. Die Rf Werte wurden auf Silicagel durch Eluierung mit einem Gemisch von Benzol-Dioxan-Essigester   (20:20:1)    bestimmt.



      7-[1,1-Dioxo-3&alpha;-(3ss-hydroxy-4n-butyl-1-trans-oktenyl)-4ss hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-5-cis-heptensäure,   
Rf=0,55,   F.=7880a,      7-[1,1-Dioxo-3a-(3a -hydroxy-4n-butyl-l -trans-oktenyl)-4B- hydroxy-tetrahydro -2ss -thienyl] -5 -cis-heptensäure,   
Rf= 0,605,  7-[1,1-Dioxo-3a-(3a-hydroxy-4n-butyl-1-trans-oktenyl)-4a hydroxy-tetrahydro-2ss -thienyl] -5 -cis-heptensäure,
Rf= 0,525,   7-[1,1-Dioxo-3a-(3ss-hydroxy-4-n-butyl- 1 -trans-oktenyl)-4a-       hydroxy-tetrahydro-2ss      -thienyl]-5    -cis-heptensäure,
Rf= 0,565.



   Auch das a- oderss-Sulfoxyd der   7-[3a-(3ss-Hydroxy-1-    trans-oktenyl)-4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure, F.   110-125"    bzw.   110-118",    wird verfahrensgemäss hergestellt.



   In analoger Weise werden auch die 7-[la- und   lss-Oxo-       3&alpha;-[3&alpha;-hydroxy-1-trans-oktenyl)-4&alpha;-hydroxy-tetrahydro-2ss-    thienyl]-heptansäuren erhalten. Sie weisen Rf-Werte von 0,38 bzw. 0,49 auf und schmelzen bei   105-120     bzw.   961030.   



   Beispiel 3
Ein Gemisch von 39 mg   7-[1,1-Dioxo-3&alpha;-(3ss-hydroxy-1-    trans-oktenyl)-4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und 5 ml Acetonitril wird unter Rühren auf   60     erhitzt und mit   20 ul    einer Lösung von 121 mg tris-(Hydroxymethyl)-aminomethan in 0,2 ml Wasser tropfenweise versetzt.



  Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf Zimmertemperatur abgekühlt und der erhaltene Niederschlag abgetrennt.



  Man erhält das entsprechende Ammoniumsalz, welches bei    135-137     schmilzt.



   Beispiel 4
Eine Lösung von 100 mg   7-[1,1-Dioxo-3&alpha;-(3ss-hydroxy-   
1 -trans-oktenyl)-4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss -thienyl] -heptan säure in 5 ml Diäthyläther wird bei   0     eine halbe Stunde mit einem Überschuss einer ätherischen Diazomethanlösung be handelt und die Lösung unter vermindertem Druck einge dampft. Man erhält den   7-[1,1-Diono-3&alpha;-(3ss-hydroxy-1-       trans-oktenyl)-4ss      -hydroxy-tetrahydro-2ss    -thienyl] -heptan säure-methylester, welcher nach Umkristallisation aus Essig ester-Methylenchlorid (3:2) bei 88-90  schmilzt.



   In analoger Weise werden auch die Methylester der in den vorhergehenden Beispielen genannten Säuren hergestellt.



   Beispiel 5
Man hydriert über Nacht 50 mg   7-[1,1-Dioxo-3a-(3ss-hy-    droxy-1-trans-oktenyl)-4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl] heptansäure in 10 ml Äthanol über 10 mg   tris-(Triphenyl-    phosphin)-rhodium-(I)-chlorid bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck. Der Katalysator wird dann abfiltriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in Diäthyläther auf genommen und die Lösung mit Aktivkohle entfärbt. Man er hält die   7-C1,1-Dioxo-3a-(3P -hydroxy-oktyl)-4B -hydroxy-       tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure    der Formel
EMI8.1     

In analoger Weise können auch die ungesättigten Verbindungen der anderen Beispiele zu den entsprechenden gesättigten Verbindungen hydriert werden.



   Beispiel 6
Eine Lösung von 0,129 g   7-[1,1-Dioxo-3&alpha;-(3ss-hydroxy-    4,4-dimethyl- 1   -trans-oktenyl)-4ss -hydroxy-tetrahydro-2P -      thienyl-heptansäure    in 20 ml Acetonitril wird bei   60     unter starkem Rühren tropfenweise mit 0,3 ml normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Man lässt das Gemisch langsam auf Zimmertemperatur abkühlen, filtriert den erhaltenen feinen, weissen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Äthanol-Essigester um. Man erhält das entsprechende Natriumsalz, welches bei   164-167     schmilzt.



   In analoger Weise wird auch das Ammoniumsalz der genannten Säure und des   tris- (Hydroxymethyl)-aminomethans,    welches ein gummiartiges Material ist, hergestellt.



   Beispiel 7
Ein Gemisch von 200 mg   7-[1,1-Dioxo-3&alpha;-(3ss-hydroxy-      1 -oktinyl)-4'8 - (2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2'8 -    thienyl]-heptansäure-methylester, 10 ml Methanol und 10 mg p-Toluolsulfonsäure wird über Nacht bei   5"    , stehengelassen.



  Das Reaktionsgemisch wird dann mit 1 ml 10 %iger wässeriger Kaliumcarbonatlösung versetzt, 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und in 10 ml Wasser und 10 ml gesättigte wässerige Natriumchloridlösung gegossen. Das Gemisch wird mit normaler Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält die 7   [1,1-Dioxo-3a-(3ss-hydroxy-1-oktinyl)-4ss-hydroxy-tetra-      hydro-2'8 -thienyl-heptansäure    der Formel
EMI8.2     
 welche im IR-Spektrum Banden bei 2940, 2865 und   1710 cm l zeigt.   



   Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
Man gibt eine Lösung von 1,3 g Triphenylphosphin in 5 ml Methylenchlorid zu einer auf   0     gekühlten Lösung von 900 mg Tetrabrommethan in 50 ml Methylenchlorid und rührt sie zwei Minuten. Eine Lösung von 400 mg 7-[1,1-Dioxo-3a   formyl-4ss -      (2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ss    -thienyl]heptansäure-methylester in 5 ml trockenem Methylenchlorid wird tropfenweise zu der oben genannten Lösung gegeben.



  Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei   0     gerührt, mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther trituriert, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in einer geringen Menge Diäthyläther aufgelöst, die Lösung über Nacht im Kühlschrank stehengelassen, filtriert und eingedampft. Man erhält den   7-[1,1-Dioxo-3a-(2,2-di-    bromvinyl)-4ss -   (2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2P    thienyl] -heptansäure-methylester.



   Eine Lösung von 550 mg der letztgenannten Verbindung in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wird   auf 700    gekühlt und mit 1,3 ml 1,6molarem n-Butyllithium in Hexan, unter Stickstoff, tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei-70  gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält den   7-[1,1-Dioxo-3a-äthinyl-4ss-(2-te-    trahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure-methylester.

 

   Eine Lösung von 380 mg   7-1,1-Dioxo-3a-äthinyl-4'8-(2-       tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2'8-thienyl]-heptansäure-    methylester in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei - 70  mit 0,7 ml   1,6molarem    n-Butyl-lithium in Hexan tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach zwei Minuten mit 110 mg n-Hexanal auf einmal versetzt, 30 Minuten bei -   70     gerührt, in Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält den 7-[1,1   Dioxo3a-(3B -hydroxy-l -oktinyl)-4ss- (2-tetra-hydropyrany1-    oxy)-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure-methylester.  



   Beispiel 8
Eine Lösung von 380 mg   7-[1,1-Dioxo-3a-(3ss-hydroxy-      1- oktinyl)-4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure    in 0,5   ml    Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 200 mg Natrium in 10 ml   flüssigem    Ammoniak bei -   35     tropfenweise gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde   bei - 30"    gerührt und das überschüssige Natrium durch Zugabe von festem Ammoniumnitrat zersetzt. Das Gemisch wird in Eiswasser gegossen, mit 2normaler Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. 

  Man erhält die   7-[1,1-Dioxo-3&alpha;-(3ss-hydroxy-1-trans-oktenyl)-4ss-      hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure,    welche bei 87 bis   89"    schmilzt.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von 7-[3a-(3-Hydroxy-3-hydrocarbylpropyl oder -1-propenyl oder -1-propinyl)-4-hy- droxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäuren oder -5 -hepten- säuren der allgemeinen Formel I EMI9.1 worin R Wasserstoff oder ein Äquivalent einer Base ist, A für Äthylen oder Äthenylen steht, jeder der Reste R1 und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R3 für einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Rest steht und x eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
    dass man ein entsprechendes 7-[3a-(3-Hydroxy-3-hydrocarbylpropyl oder -1-propenyl oder - 1-propinyl)-4-hydroxy-tetrahydro-2'8-thienyl]-heptanal oder -hept-5-enal der Formel m EMI9.2 oder einen Ester oder Äther dieser Hydroxyverbindung zu der entsprechenden Säure oxydiert und ein erhaltenes, oben definiertes Hydroxyderivat in basischen oder sauren Medien hydrolysiert und, wenn erwünscht, erhaltene Säuren in ihre Salze überführt oder erhaltene Salze hydrolysiert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Sauerstoff durchführt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Säuren verestert.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Dehydroderivate selektiv oder total hydriert.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Racematen in die einzelnen Isomeren oder Racemate auftrennt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet.
    6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Patentanspruch gezeigten Formel I, worin der Rest R3 Alkyl ist mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, Niederalkenyl, Niederalkinyl (Cycloalkyl oder Cycloalkenyl) C=H2mX worin der Ring 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält und m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, oder Ph-CnH2n, worin Ph Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, (Niederalkoxy)phenyl, (Niederalkylendioxy)-phenyl, (Halogen)-phenyl, (Trifluormethyl)-phenyl, (Nitro)-phenyl oder (Di-niederalkylamino)-phenyl bedeutet und n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, R Wasserstoff, ein Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls, Ammonium, Mono-, Di- oder Triniederalkyl-ammonium oder Mono-,
    Di- oder Tri-(hydroxyniederalkyl)-ammonium bedeutet und R3 auch für (Niederalkoxy oder Halogen)-niederalkyl steht, A Äthylen oder Äthenylen bedeutet, R1 und R2 für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen und x 0 bis 2 ist, herstellt.
    7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 3a-, 4aoder 38-, 4ss-Dihydroxy-Verbindungen der im Patentanspruch gezeigten Formel I, worin R für Wasserstoff, Natrium oder Kalium steht, A für Äthylen oder cis-Äthenylen steht, jeder der Reste R1 und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R3 für Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl oder Cycloalkyl-CmH2m steht, worin der Ring 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, oder für Ph'CnH20 steht, worin n eine ganze Zahl von 1-4 bedeutet und Ph' Phenyl, Tolyl, Anisyl, Fluorphenyl oder Chlorphenyl ist, und x eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, herstellt.
    8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbin rlnnopn Zor r;nRnpl TT EMI9.3 worin R4 Wasserstoff, Natrium oder Kalium bedeutet, A für Äthylen oder cis-Äthenylen steht, R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R6 für n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl oder n-Oktyl oder 2-Methyl-2-n-(pentyl, hexyl oder heptyl), 2-, 3- oder 4-(Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Phenyl)-äthyl, -propyl oder -butyl steht und x eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, herstellt.
    9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Unteranspruch 8 gezeigten Formel II, worin R4 Wasserstoff, Natrium oder Kalium bedeutet, A für Äthylen oder cis-Äthenylen steht, R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, x für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht und R6 n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Methyl-2-n-hexyl oder 3-Phenylpropyl bedeutet, herstellt.
    10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-[1,1-Dioxo-3a-(3B -hydroxy-l -trans-oktenyl)-4ss -hydroxy- tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihre Salze herstellt.
    11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-[1,1-Dioxo-3a-(3ss-hydroxy-4,4-dimethyl-1-trans-oktenyl)- 4ss-hydroxy-tetrahydro-2ss-thienyl]-heptansäure und ihre Salze herstellt.
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