CH599151A5 - Cerebrotonic 2-oxo-pyrrolidine-1-acetamide prepn. - Google Patents
Cerebrotonic 2-oxo-pyrrolidine-1-acetamide prepn.Info
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Description
Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-l-pyrrolidinylacetamid oder Piracetam der Formel EMI1.1 Piracetam ist ein sogenanntes Cerebrotonicum, das z. B. gegen Übelkeit bei Reisen und in der Therapie von locomotorischen Krankheiten, Blutdruckskrankheiten und Epilepsie Verwendung findet. Es wird auch in der Geriatrie zur Verbesserung der cerebralen Aktivität vielfach gebraucht. Die Verwendung von Piracetam ist somit sehr vielseitig und die Toxizität ist gering. Die Herstellung des Piracetams ist früher z. B. in der finnischen Patentschrift Nr. 45 446 beschrieben, in der es entweder aus dem entsprechenden Ester und Ammoniak oder durch Reaktion des Metallsalzes des 2-Oxopyrrolidins mit Chloracetamid dargestellt wird. Der Erfindung gemäss wird Piracetam in einer ganz neuen Weise, nämlich durch Ringschlussrekation, dargestellt. Zuerst wird Glycinamidhydrochlorid mit 4-Chlorbuttersäureäthylester umgesetzt, wobei N-carbamoylmethyl-4-aminobuttersäure äthylester entsteht. Dieses ist eine neue Substanz, die dann durch Erhitzen zum Piracetam cyclisiert wird. Nach den chemischen Lehrbüchern (z. B. Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Stickstoffverbindungen II/III, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1958, S. 529) ist es bekannt, dass Aminosäuren, deren Ester, Amide und Nitrile zu Lactamen cyclisiert werden können. Dagegen sind die Reaktionen der N-substituierten Aminosäuren wenig untersucht. Das erfindungsgemässe Verfahren ist demnach als eine neue Methode zum Lösen der Piracetamsynthese anzusehen. Die erfindungsgemässe Reaktionsgleichung ist die folgende: H,NCH2-CO-NH2 HCl + Cl-CH2-CH2CH2-CO 0 H5 EMI1.2 Das Zwischenprodukt list eine neue Substanz, die nicht in der Literatur beschrieben ist. Glycinamidhydrochlorid und 4-Chlorbuttersäureäthylester sind Rohstoffe der Grossindustrie. Die Reaktion ist einfach: die Substanzen werden in einem organischen Lösungsmittel, vorteilhaft Alkohol, in der Gegenwart einer äquivalenten Menge Natriumcarbonat und einer katalytischen Menge Kaliumjodid erhitzt. Das entstandene Zwischenprodukt I kann ohne Isolierung des reinen Produkts auf 160-180"C erhitzt werden, wobei ein Ringschluss erfolgt. Das Verfahren ist also im ganzen einfach und die Ausbeute ist gut. Das erfindungsgemässe Verfahren hat im Verhältnis zum finnischen Patent Nr. 45 446 den Vorteil, dass keine gefährlichen Rohstoffe verwendet werden. In dem finnischen Patent Nr. 45 446 geht man entweder von dem Alkalisalz des 2-Oxopyrrolidins oder von 2-Oxo-1-pyrrolidinylessigsäureester aus. Dieses wird aus dem genannten Alkalisalz und Chloressigsäureester dargestellt. In der Herstellung des Natriumsalzes des 2-Oxopyrrolidins wird entweder metallisches Natrium oder Natriumamid verwendet und in der Amidsynthese aus Ester wird gasförmiges Ammoniak verwendet. Das erfindungsgemässe Verfahren kann deshalb in einer wesentlich einfacheren Apparatur ausgeführt werden. Beispiel 1 22,1 g Glycinamidhydrochlorid, 30,1 g 4-Chlorbuttersäure äthylester, 21,2 g Natriumcarbonat und 0,5 g Kaliumjodid werden in 100 ml Äthanol unter Rückfluss erhitzt. Wenn die Reaktion nach etwa 16 Stunden beendet ist, wird filtriert und das Äthanol abgedampft. Der Rückstand, 34,2 g (91 %), besteht aus rohem N-carbamoylmethyl-4-aminobuttersäure äthylester. Dieses ist eine feste Substanz mit einem Schmelzpunkt von etwa 100-115"C, die aber nicht ganz rein isoliert worden ist, weil sie immer kleine Mengen von Piracetam enthält. Der Rückstand kann ohne Isolierung zur folgenden Stufe verwendet werden und wird dabei auf 1700C erhitzt und das gebildete Äthanol wird abdestilliert. Man erhitzt so lange, bis kein Alkohol mehr übergeht, kühlt und crystallisiert aus Isopropanol. Ausbeute 21,7 g Piracetam (Gesamtausbeute 76,4%). Der Schmelzpunkt ist 150-152 C. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel EMI1.3 dadurch gekennzeichnet, dass Glycinamidhydrochlorid und 4-Chlorbuttersäureäthylester in einem organischen Lösungsmittel in der Gegenwart eines säurebindenden Stoffes und einer katalytischen Menge von Kaliumjodid erhitzt werden. wobei eine Verbindung der Formel EMI1.4 entsteht und diese Verbindung danach bei 160-180"C cyclisiert. **WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-l-pyrrolidinylacetamid oder Piracetam der Formel EMI1.1 Piracetam ist ein sogenanntes Cerebrotonicum, das z. B.gegen Übelkeit bei Reisen und in der Therapie von locomotorischen Krankheiten, Blutdruckskrankheiten und Epilepsie Verwendung findet. Es wird auch in der Geriatrie zur Verbesserung der cerebralen Aktivität vielfach gebraucht. Die Verwendung von Piracetam ist somit sehr vielseitig und die Toxizität ist gering.Die Herstellung des Piracetams ist früher z. B. in der finnischen Patentschrift Nr. 45 446 beschrieben, in der es entweder aus dem entsprechenden Ester und Ammoniak oder durch Reaktion des Metallsalzes des 2-Oxopyrrolidins mit Chloracetamid dargestellt wird.Der Erfindung gemäss wird Piracetam in einer ganz neuen Weise, nämlich durch Ringschlussrekation, dargestellt. Zuerst wird Glycinamidhydrochlorid mit 4-Chlorbuttersäureäthylester umgesetzt, wobei N-carbamoylmethyl-4-aminobuttersäure äthylester entsteht. Dieses ist eine neue Substanz, die dann durch Erhitzen zum Piracetam cyclisiert wird.Nach den chemischen Lehrbüchern (z. B. Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Stickstoffverbindungen II/III, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1958, S. 529) ist es bekannt, dass Aminosäuren, deren Ester, Amide und Nitrile zu Lactamen cyclisiert werden können. Dagegen sind die Reaktionen der N-substituierten Aminosäuren wenig untersucht.Das erfindungsgemässe Verfahren ist demnach als eine neue Methode zum Lösen der Piracetamsynthese anzusehen. Die erfindungsgemässe Reaktionsgleichung ist die folgende: H,NCH2-CO-NH2 HCl + Cl-CH2-CH2CH2-CO 0 H5 EMI1.2 Das Zwischenprodukt list eine neue Substanz, die nicht in der Literatur beschrieben ist. Glycinamidhydrochlorid und 4-Chlorbuttersäureäthylester sind Rohstoffe der Grossindustrie. Die Reaktion ist einfach: die Substanzen werden in einem organischen Lösungsmittel, vorteilhaft Alkohol, in der Gegenwart einer äquivalenten Menge Natriumcarbonat und einer katalytischen Menge Kaliumjodid erhitzt. Das entstandene Zwischenprodukt I kann ohne Isolierung des reinen Produkts auf 160-180"C erhitzt werden, wobei ein Ringschluss erfolgt.Das Verfahren ist also im ganzen einfach und die Ausbeute ist gut.Das erfindungsgemässe Verfahren hat im Verhältnis zum finnischen Patent Nr. 45 446 den Vorteil, dass keine gefährlichen Rohstoffe verwendet werden. In dem finnischen Patent Nr. 45 446 geht man entweder von dem Alkalisalz des 2-Oxopyrrolidins oder von 2-Oxo-1-pyrrolidinylessigsäureester aus.Dieses wird aus dem genannten Alkalisalz und Chloressigsäureester dargestellt. In der Herstellung des Natriumsalzes des 2-Oxopyrrolidins wird entweder metallisches Natrium oder Natriumamid verwendet und in der Amidsynthese aus Ester wird gasförmiges Ammoniak verwendet. Das erfindungsgemässe Verfahren kann deshalb in einer wesentlich einfacheren Apparatur ausgeführt werden.Beispiel 1 22,1 g Glycinamidhydrochlorid, 30,1 g 4-Chlorbuttersäure äthylester, 21,2 g Natriumcarbonat und 0,5 g Kaliumjodid werden in 100 ml Äthanol unter Rückfluss erhitzt. Wenn die Reaktion nach etwa 16 Stunden beendet ist, wird filtriert und das Äthanol abgedampft. Der Rückstand, 34,2 g (91 %), besteht aus rohem N-carbamoylmethyl-4-aminobuttersäure äthylester. Dieses ist eine feste Substanz mit einem Schmelzpunkt von etwa 100-115"C, die aber nicht ganz rein isoliert worden ist, weil sie immer kleine Mengen von Piracetam enthält.Der Rückstand kann ohne Isolierung zur folgenden Stufe verwendet werden und wird dabei auf 1700C erhitzt und das gebildete Äthanol wird abdestilliert. Man erhitzt so lange, bis kein Alkohol mehr übergeht, kühlt und crystallisiert aus Isopropanol. Ausbeute 21,7 g Piracetam (Gesamtausbeute 76,4%). Der Schmelzpunkt ist 150-152 C.PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel EMI1.3 dadurch gekennzeichnet, dass Glycinamidhydrochlorid und 4-Chlorbuttersäureäthylester in einem organischen Lösungsmittel in der Gegenwart eines säurebindenden Stoffes und einer katalytischen Menge von Kaliumjodid erhitzt werden.wobei eine Verbindung der Formel EMI1.4 entsteht und diese Verbindung danach bei 160-180"C cyclisiert.
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