AT391134B - Verfahren zum herstellen von neuen glycinamidderivaten, deren additionssalzen und deren optischen isomeren - Google Patents

Description

Nr. 391 134

Gewisse Glycinamide sind bereits in chemischen Reaktionen bekannt, wie beispielsweise die Verbindungen mit den Formeln C2H5NHCH2CONH2, iC3H7NHCH2CONH2, C4H9NHCH2CONH2,

Cyclo-C6HnNHCH2CONH2, C7H15NHCH2CONH2, C6H5NHCH2CONH2, C6H5CH2NHCH2CONH2,pClC6H4CH2NHCH2CONH2.

Andere Glycinamide sind aus der DE-OS 2511311 als Fungicide bekannt.

Von wiederum anderen Glycinamiden ist bekannt, daß sie gewisse pharmazeutische Eigenschaften besitzen, wie beispielsweise die Verbindung C2H^O-CO-(CH2)3NH-CH2-CONH2 und die in der BE-PS 636 245 beschriebenen Verbindungen.

Der Erfindung liegt im wesentlichen die Aufgabe zugrunde, eine Klasse von Derivaten von 2-Aminoacetamid herzustellen, welche bei der Herstellung von Medikamenten von besonderem Interesse sind, da sie hervorragende spasmolytische Wirkung ohne Sedationswirkung besitzen und zur Behandlung verschiedener Formen von Epilepsie, von Dyskinesen, wie der Parkinson’schen Krankheit, von psychischen Störungen, wie Depressionen, und von Gedächtnisstörungen eingesetzt werden können.

Die erfmdungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel

R

n-ch-conh2

,(D R1 R2 in der R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 11 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 5 bis 18 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkinylgruppe mit 4 bis 10 C-Atomen, eine lineare Alkanoylgruppe mit 5 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 C-Atomen, die durch eine Phenoxy-, Hydroxyl-, Acetoxy- oder Carboxylgruppe, durch eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, durch eine Carbonyl-, Aldehyd-, Acetal- oder Ketalgruppe, durch zumindest eine Phenylgruppe oder durch zumindest eine durch ein Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, substituierte Phenylgruppe substituiert ist, bedeutet,

Rj Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Benzoylgruppe, eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen oder eine Carboxamidomethylgruppe bedeutet, R2 Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, wobei, falls sowohl R j als auch R2 Wasserstoff bedeutet, R keine Hydroxyäthylgruppe, Heptylgruppe, 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppe, Äthoxycarbonylpropylgruppe, Benzylgruppe oderp-Halogenbenzylgruppe sein kann. Zu den erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zählen auch deren mit nicht toxischen, pharmazeutischen brauchbaren Säuren gebildeten Additionssalze und deren optischen Isomere. Das exfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß ein Nitril der allgemeinen Formel

R

oder ein Amidin der allgemeinen Formel

worin R, Rj und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, hydrolysiert wird, worauf gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von Wasserstoff fürRj in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer der übrigen Bedeutungen von Rj übergeführt und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Salz umgewandelt oder ein erhaltenes Salz der -2-

Nr. 391 134 allgemeinen Formel (I) in ein anderes Salz oder in die Base übergeführt und/oder ein erhaltenes Gemisch von optischen Isomeren in die einzelnen optischen Isomeren aufgespalten wird.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 11 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 5 bis 18 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkinylgruppe mit 4 bis 6 C-Atomen, eine lineare Alkanoylgruppe mit 5 C-Atomen, oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen, die durch zumindest eine Phenylgruppe oder durch zumindest eine durch ein Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom substituierte Phenylgruppe, durch eine Phenoxy-, Hydroxyl-, Acetoxy- oder Carboxylgruppe, durch eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch eine Carbonyl- oder Carboxaldehydgruppe substituiert ist, bedeutet,

Rj Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Benzoylgruppe, eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen oder eine Carboxamidomethylgruppe bedeutet und R2 Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, wobei, falls sowohl Rj als auch R2 Wasserstoff bedeutet, R keine Hydroxyäthylgruppe,

Heptylgruppe, 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppe, Äthoxycarbonylpropylgruppe, Benzylgruppe oder p-Halogenbenzylgruppe sein kann.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 9 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 5 bis 10 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkinylgruppe mit 4 bis 6 C-Atomen, eine lineare Alkanoylgruppe mit 5 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, die durch zumindest eine Phenylgruppe, zumindest eine durch ein Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom substituierte Phenylgruppe, durch eine Acetoxy- oder Carboxylgruppe, durch eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch eine Carboxaldehydgruppe substituiert ist, bedeutet, Rj

Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Carboxamidomethylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet und R2 Wasserstoff, eine Methyl- oder Phenylgruppe bedeutet, wobei, falls sowohl Rj als auch R2 Wasserstoff bedeutet, R keine Heptylgruppe, 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppe, Äthoxycarbonylpropylgruppe, Benzylgruppe oder p-Halogenbenzylgruppe sein kann.

Eine spezielle Klasse der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind jene der allgemeinen Formel (I), worin R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 9 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 5 bis 8 C-Atomen, eine lineare Alkanoylgruppe mit 5 C-Atomen, oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, die durch eine Phenyl-, Acetoxy- oder Carboxylgruppe, durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen oder eine Carboxaldehydgruppe substituiert ist, bedeutet, Rj Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen oder eine Carboxamidomethylgruppe bedeutet und R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, wobei, falls sowohl Rj als auch R2 Wasserstoff bedeutet, R keine Heptylgruppe, 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppe, Äthoxycarbonylpropylgruppe oder Benzylgruppe sein kann.

Eine andere bevorzugte Klasse von erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I), sind jene, worin R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 8 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 5 bis 8 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkinylgruppe mit 5 bis 8 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, die durch eine Phenylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen oder eine Carboxaldehydgruppe substituiert ist, bedeutet, Rj Wasserstoff, eine Benzoylgruppe oder eine Carboxamidomethylgruppe bedeutet und R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, wobei, falls sowohl Rj als auch R2 Wasserstoff bedeutet, R keine Heptylgruppe, 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppe, Äthoxycarbonylpropylgruppe oder Benzylgruppe sein kann.

Von besonderem Vorteil sind erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 7 C-Atomen, die durch eine Carboxylgruppe oder eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist, bedeutet, Rj

Wasserstoff oder eine Carboxamidomethylgruppe bedeutet und R2 Wasserstoff, eine Methylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, wobei, falls sowohl Rj als auch R2 Wasserstoff bedeutet, R keine Heptylgruppe, 1,1,33-Tetramethylbutylgruppe oder Äthoxycarbonylpropylgruppe sein kann.

Von ganz besonderem Interesse sind die Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I), in der R eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet, die durch eine gegebenenfalls durch ein Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom substituierte Phenylgruppe substituiert ist, bedeutet, Rj Wasserstoff bedeutet und R2 Wasserstoff, eine Methyl- oder Phenylgruppe bedeutet. -3-

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Von ganz besonderem Interesse sind die Verbindungen der Formel (I), in der R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 9 C-Atomen bedeutet, Rj Wasserstoff, eine Carboxamidomethylgruppe oder eine

Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet und R2 Wasserstoff, eine Methyl- oder Phenylgruppe bedeutet, wobei, falls sowohl Rj als auch R2 Wasserstoff bedeutet, R keine Heptylgruppe oder 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppe, sein kann.

Eine bevorzugte Unterklasse von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen, in denen R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 9 C-Atomen bedeutet und Rj und R2 für Wasserstoff stehen, wobei, falls sowohl Rj als auch R2 Wasserstoff bedeutet, R keine Heptylgruppe oder 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppe sein kann.

Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Form ihrer Säureadditionssalze vorliegen, kann man sie mittels der üblichen Verfahren in ihre freien Basen oder in Salze anderer Säuren umsetzen.

Die am häufigsten verwendeten Salze sind die Säureadditionssalze, insbesondere die Additionssalze mit nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salzen, die mit geeigneten anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder mit geeigneten organischen Säuren wie den aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, eine Dialkylessigsäure, wie Dipropylessigsäure, Propionsäure, Bemsteinsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Glucuronsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Pantothensäure, Toluolsulfonsäure, Sulfanilsäure, Cyclohexylaminosulfonsäure, Stearinsäure, Alginsäure, ß-Hydroxypropionsäure, ß-Hydroxybuttersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Galaktarinsäure und Galakturonsäure gebildet werden. Salze lassen sich ebenfalls von natürlichen oder künstlichen Aminosäuren wie Lysin, Glycin, Arginin, Ornithin, Asparagin, Glutamin, Alanin, Valin, Threonin, Serin, Leucin oder Cystein ableiten.

Beispiele für erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen sind: 2-(n-Pentylamino)-acetamid, 2-(n-Octylamino)-acetamid,

Methylester der 6-[(Dicarboxamidomethyl>amino]-hexansäuie, 2-(n-Decylamino)-acetamid,

Methylester der 8-[(Dicarboxamidomethyl)-amino]-octansäure, 2-(n-Hexylamino)-acetamid, 2-[(2-Phenyläthyl)-amino]-acetamid, 2-(n-Octadecen-9-yl-amino)-acetamid, 2-[(N-Carboxamidomethyl-N,n-hexyl)-amino]-acetamid, 2-[(l,l-Dimethyl-propin-2-yl)-amino-]acetamid, Äthylester der N-n-Hexyl-N-carboxamidomethyl-carbaminsäure, 2-(n-Pentylamino)-butyramid, 2-[(3-Phenylpropyl)-amino]-acetamid, 2-(Octen-7-yl-amino)-acetamid, 8-Carboxamidomethylamino-octansäure, 2-[(4-Phenylbutyl)-amino-]acetamid,

Methylester von 5-[(Carboxamidomethyl)-amino]-hexansäure bzw. 2-[(N-Benzoyl-N-n-hexyl)-amino]-acetamid.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können ein oder mehrere Asymmetriezentren aufweisen. Verbindungen mit Asymmetriezentren können in Form optischer Antipoden oder in Form von Mischungen vorliegen, die racemisch sein können. Ihre Trennung in Enantiomere kann durch die Bildung von diastereoisomeren Salzen erfolgen. Für erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen, die zwei Asymmetriezentren aufweisen, kann man zwei Racemate mit Erythro- bzw. Threokonfiguration erhalten. Diese beiden Racemate können durch klassische Verfahren getrennt werden, beispielsweise durch die Bildung von diastereoisomeren Salzen mittels optisch aktiver Säuren wie Weinsäure, Diacetylweinsäure, Tartranilsäure, Dibenzoylweinsäure, Ditoluylweinsäure, und Trennung der diastereoisomeren Mischung durch Kristallisieren, Destillieren oder Chromatographien mit anschließender Freisetzung der optisch aktiven Basen aus den Salzen.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können demnach in Form von Mischungen verwendet werden, die mehrere Diastereoisomere in beliebigem Verhältnis enthalten, in Form von Mischungen, die enantiomere Paare im gleichen Verhältnis (racemische Mischung) oder beliebigen Verhältnis enthalten, sowie auch in Form von optisch reinen Verbindungen.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können zur Behandlung verschiedener Formen der Epilepsie, zur Behandlung von Dyskinesen, wie die Parkinson'sche Krankheit, und bei Gedächtnisstörungen verwendet werden. Darüberhinaus kann die Verwendung gewisser Produkte nach der Erfindung zur Behandlung von psychischen Störungen, wie Depressionen, in Betracht gezogen werden. -4-

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Zumindest eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und/oder deren Salze in Verbindung mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthaltende pharmazeutische Zubereitungen können in einer Form vorliegen, die sie zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung geeignet machen. So können beispielsweise die Zubereitungen für die orale Verabreichung flüssig oder fest sein und sich in Form von Komprimetten, Dragees, umhüllten Komprimetten, Kapseln, Granulaten, Pulvern, Sirups oder Suspensionen präsentieren. Die trockenen Zubereitungen für orale Verabreichung enthalten Zusätze und Trägerstoffe, wie sie in der galenischen Pharmazeutik allgemein üblich sind, neutrale Verdünnungsmittel, Desintegrations-, Binde- und Schmiermittel, wie beispielsweise Lactose, Stärke, Talkum, Gelatine, Stearinsäure, Cellulose und deren Derivate, Kieselsäure, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Calciumphosphat, Calciumcarbonat usw.

Solche Zubereitungen können in solcher Weise ausgeführt werden, daß ihr Zerfall verzögert und dadurch die Wirkungsdauer des enthaltenen Wirkstoffes verlängert wird. Wässerige Suspensionen, Emulsionen und ölige Lösungen werden unter Zusatz von Süßstoffen, wie Dextrose oder Glycerin, Geschmacksstoffen, wie z. B. Vanille, hergestellt und können außerdem Eindickungs-, Netz- und Konservierungsmittel enthalten. Ölige Emulsionen und Lösungen werden unter Verwendung eines pflanzlichen oder tierischen Öles hergestellt und können Emulgatoren, Aromastoffe, Dispergentien, Süßstoffe und Antioxidantien enthalten. Für die parenterale Verabreichung wird als Trägerstoff steriles Wasser, eine wäßrige Lösung von Poly vinylpyrrolidinon, Erdnußöl, Äthyloleat usw. verwendet. Die injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen können Verdickungsmittel, Netzmittel, Dispergentien und Geliermittel enthalten.

Die Nitrile der allgemeinen Formel (II) und die Amidine der allgemeinen Formel (III) können sowohl im sauren als auch im basischen Milieu zu den Amiden (I) hydrolisiert werden.

Wenn die Hydrolyse unter sauren Bedingungen stattfindet, kann man konzentrierte Schwefelsäure, eine konzentrierte wässerige Lösung von Salzsäure, Ameisensäure ohne Zusatz eines Lösungsmittels sowie Essigsäure in Gegenwart von Bortrifluorid verwenden. In den meisten Fällen ist es vorteilhaft, die Reaktionsmischung auf Temperaturen bis zu 200 °C zu erhitzen. Eine weitere Möglichkeit zur Umwandlung von Nitril in Amid im sauren Milieu besteht in der Behandlung des Nitrils mittels Salzsäure in einem Alkohol, wie Äthanol. Es bildet sich dabei als Zwischenprodukt ein Iminoäther, der sich thermisch in ein Amid umsetzt.

Wenn die Hydrolyse unter basischen Bedingungen erfolgt, so wird in diesem Fall die wäßrige Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids verwendet. Die Gegenwart von Wasserstoffsuperoxid kann die Reaktion der Hydrolyse fördern. Es wurde ein eigenes Verfahren zur Hydrolyse von Nitril entwickelt, das darin besteht, das Nitril mit einem Äquivalent Kupferchlorid zu versetzen und die Reaktion in einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxids mit einem pH = 10 durchzuführen, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur. Auch hier kann es vorteilhaft sein, die Hydrolyse bei einer Temperatur durchzuführen, welche zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung liegt.

Eine weitere, sehr klassische Methode der basischen Hydrolyse von Nitrilen und Amidinen findet unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxids, vorzugsweise von Kaliumhydroxid, in t-Butanol statt.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (Π) können nach dem Reaktionsschema

R

NH

R

Ri^VII) R2CHO + YCN (IV) (V) -> HO-CH-CN IL R2 . (VI) >

N-CH-CN

Ro

ÖD worin R, Rj und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, während Y ein Kation darstellt, hergestellt werden.

Das Cyanhydrin der Formel (VI) kann entweder zuvor getrennt oder in situ aus einem Aldehyd der Formel ÖV) und einem anorganischen oder organischen Cyanid (V) wie Natrium-, Kalium- oder Trimethylsilylcyanid oder auch einem Alkylaluminium- oder Alkylammoniumcyanid hergestellt werden.

Die Kondensation des Amins (VII) mit dem Cyanhydrin (VD erfolgt in einem neutralen organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Dichlormethan, einem aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Petroläther oder auch in einem Äther wie Diäthyläther oder Dioxan. Um eine gute Ausbeute zu erhalten, ist es manchmal vorteilhaft, bei einer -5-

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Temperatur zwischen 20 und 120 °C zu arbeiten. Bei dieser Reaktion ist eine Säure als Katalysator wirksam. Man kann beispielsweise zu diesem Zweck eine Halogenwasserstoffsäure wie Salzsäure oder eine Sauerstoffsäure wie Schwefelsäure oder eine organische Säure wie p-Toluolsulfonsäure wählen.

Die Umwandlung eines Amidins der allgemeinen Formel (ΙΠ) in ein Amid der allgemeinen Formel (I) erfolgt prinzipiell mittels einer sauren Hydrolyse im wässerigen oder alkoholischen Milieu. Bei der Säure kann es sich um eine anorganische Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder um eine organische Säure wie Essigsäure handeln. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur im Bereich zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.

Ein Amidin der allgemeinen Formel (HI) kann durch Umsetzen eines Nitrils der allgemeinen Formel (Π) mit einem Amin hergestellt werden. Es ist häufig vorteilhaft, einen der Reaktionsteilnehmer zu aktivieren, um das Amidin (ΠΙ) mit einer besseren Ausbeute zu erhalten. Eine aktivierte Form des Nitrils (Π) kann ein Iminoäther oder auch ein Iminohalogenid sein. Die Aktivierung des Amins kann durch Bildung eines Salzes mit einem Alkali· oder Erdalkalimetall erfolgen. Unter diesen Bedingungen werden die Amidine mit einer guten Ausbeute erhalten.

Auch die Umsetzung zwischen einem hniniumsalz und einem Cyanid entsprechend dem Reaktionsschema R © H R \ / \ N=C + CN" > N-CH \ / 1 R1 R2 R1 R2 (Π) worin R, Rj und R2 wiederum die oben angegebenen Bedeutungen haben, führt in der angegebenen Weise zur Verbindung (Π) und findet in einem neutralen organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder Dichlormethan oder in einem aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Petroläther statt, wobei es vorteilhaft ist, bei einer Temperatur zwischen 0 °C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels zu arbeiten.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer anderen Bedeutung als Wasserstoff für Rj kann aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit der Bedeutung von Wasserstoff für Rj nach dem Reaktionsschema

RiX R \

R-NH-CH-CN-> N-CH-CN 1 / 1 r2 R1 r2 worin R, Rj und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, jedoch in diesem Fall Rj nicht Wasserstoff sein kann, und X eine durch eine nucleophile Reaktion leicht ablösbare Gruppe, beispielsweise ein Halogen wie Chlor, Brom oder Jod oder eine Tosyl-, Mesyl- oder Acyloxygruppe darstellt, hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform oder Dichlormethan, in einem Alkohol wie Methanol oder Äthanol oder in einem gesättigten oder aromatischen Kohlenwasserstoff wie Petroläther, Benzol oder Toluol stattfinden. Die Umsetzung findet entweder bei Umgebungstemperatur oder bei einer Temperatur zwischen 0 °C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels statt. Vorteilhaft kann die Umsetzung in Gegenwart einer organischen Base wie beispielsweise Triäthylamin, Pyridin oder N-Dimethylanilin, oder in Gegenwart von anorganischen Basen wie den Hydroxyden, Carbonaten und Bicarbonaten der Alkali- oder Erdalkalimetalle sowie fein pulverisiertem Kalk durchgeführt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können in analoger Weise auch nach dem Reaktionsschema

R

R ^N-H + X-CH-CN-/ 1

Rn

^N-CH-CN,/ L worin R, Rj, R2 und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden.

Wenn bei den gewünschten Verbindungen (I) Rj eine Alkylgruppe darstellt und die Gruppe durch Acylierung des Amins eingeführt wurde, muß das gebildete Amid zum Amin reduziert werden. Es sind zahlreiche Verfahren -6-

Nr. 391134 zum Ausführen einer solchen Reduktion beschrieben worden. Als Beispiele seien erwähnt die Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel oder von Kupferchromit in inerten Lösungsmitteln, z. B. in niedrigen Alkoholen wie Methanol oder Äthanol oder auch in Essigsäure, sowie die Reduktion mittels Lithium- und Aluminiumhydrid in Äthern wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Es versteht sich, daß bei der Wahl der Reduktionsbedingungen zu beachten ist, daß die Gruppe -CN unverändert bleibt.

Eine weitere Methode zum Herstellen einer Verbindung (Π) verläuft nach dem Reaktionsschema

Base Q r2ch2cn-> r2chcn R

R -> - CH-CN ,/ - (vm) (ix)

R \ R1 R2 N-OAlk (II) (X) worin R, Rj und R2 wieder die obige Bedeutung besitzen und "Alk" eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet. Hiebei wird zunächst die Verbindung der Formel (VIII) mittels einer starken Base in einem neutralen organischen Lösungsmittel zu einem Anion der Formel (IX) umgesetzt. Bei der verwendeten Base kann es sich um ein Alkoholat wie das Kalium-t-Butylat, um ein Metallamid wie Natrium- oder Lithiumamid oder auch um eine komplexe Base handeln, die allgemein "Cautere'sche" Base genannt wird und bei der es sich um eine Mischung von Metallamiden und Alkoholaten handelt. Das organische Lösungsmittel ist ein aromatischer oder aliphatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Petroläther. Die Reaktionstemperatur kann je nach Reaktionsfähigkeit der Verbindung (VIII) zwischen -20 °C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels liegen.

Das Anion der Formel (IX) wird dann mit einem O-alkylierten Derivat des Hydroxylamins der Formel (X) zur Verbindung der Formel (II) umgesetzt, wobei in einem neutralen organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -20 °C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gearbeitet wird.

Die Verbindung der Formel (II) kann auch durch Umsetzen eines Enamins der Formel (XI) mit Cyanwasserstoffsäure entsprechend dem Reaktionsschema

R3 H R R,

\ / \ ^C = C. R + HCN-> N- CH-CN ,/ \ / „/ J

N (XI) \

Ri

Ri Ro (Π) worin R, Rj und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und hiebei R2 von

R 3

,CH- gebildet wird, hergestellt werden.

Die Cyanwasserstoffsäure kann als solche hinzugegeben oder in situ gebildet werden. Die Additionsreaktion erfolgt in einem neutralen vorzugsweise leicht polaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise in chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform oder Dichlormethan oder auch in Acetonitril, bei einer zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels liegenden Temperatur.

Auch die Reduktion der C-C-Doppelbindung in einem α-Cyanoenamin der Formel (XII) führt nach dem Reaktionsschema -7-

Nr. 391134

r3 CN R> N.cf' ./ x R Reduktion \ -> N-CH-CN , ./ 1

R 1

Rn

Ri (ΧΠ) (D) 10 worin R, Rj und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen und hiebei R2 von der Gruppe R3, CH- 15 gebildet wird, zur Verbindung (II).

Die Reduktion der C-C-Doppelbindung erfolgt auf klassische Weise durch Hydrieren in Gegenwart eines 20 Katalysators, der zur Klasse der Übergangsmetalle, deren Oxide oder deren Sulfate auf einem neutralen Träger gehört. Als Katalysatoren können Raney-Nickel, Platin, Platinoxid oder auch Palladium auf Kohlenstoff genannt werden. Die Gegenwart eines Lösungsmittels ist erwünscht. Das Lösungsmittel kann ein niederer Alkohol wie Methanol oder Äthanol sein oder auch von Eisessig und einfachen Essigsäureestem gebildet werden. Die Reduktion kann bei Normaldruck oder auch bei Überdruck stattfinden. Die Reduktion kann auch unter 25 Verwendung von Hydriden wie Natriumborhydrid, vorzugsweise in Gegenwart von Lewis-Säure oder von Diboran in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Diglym, Tetrahydrofuran oder Dioxan, stattfinden. Die Reduktionsbedingungen müssen sorgfältig in solcher Weise gewählt werden, daß die Nitrilgruppe erhalten bleibt. Es sei noch erwähnt, daß die neuere Literatur Wege beschreibt, die ganz allgemein den Zugang zu a-Cyanoenaminen der Formel (ΧΠ) eröffnen. 30 Verbindungen der Formel (II) mit der Bedeutung von Wasserstoff für Rj können in folgender Weise hergestellt werden.

Beim Arbeiten nach dem Reaktionsschema

R-NH-CH-CN rx+h2n-ch-cn —

35 I r2 (II) R2 oder

I 40 rnh2 + x-ch-cn -> R-NH-CH-CN ,

I I r2 R2 (Π) 45 worin R und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X eine durch eine nucleophile Reaktion leicht ablösbare Gruppe, beispielsweise ein Halogen wie Chlor, Brom oder Jod oder eine Tosyl-, Mesyl- oder Acyloxygruppe darstellt, können die Verbindungen der Formel (Π) unter den im Zusammenhang mit dem zweiten Reaktionsschema angegebenen Arbeitsbedingungen hergestellt werden. Beim Arbeiten nach dem Reaktionsschema 50 55 CN CN / * / Reduktion RNHo + O = C -> R - N = C -> RNH-CH-CNV \.

Rn

Rn (ΧΠΙ) (XIV) R2 (Π) -8-

Nr. 391134 worin R und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, wird das Amin mit dem Carbonylderivat der Formel (ΧΙΠ) in üblicher Weise in einem neutralen und vorzugsweise nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol, vorzugsweise in Anwesenheit einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure, kondensiert, worauf das so erhaltene Imin in üblicher Weise zum Amin (Π) reduziert wird.

Die Reduktion findet vorzugsweise in Gegenwart von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator wie Platin, Platinoxid oder Palladium auf Kohlenstoff, in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthylacetat oder Eisessig bei Normaldruck oder vorteilhafter bei erhöhtem Druck statt. Die Reduktion kann auch mittels eines Alkalimetallhydrids wie Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel wie Methanol oder mittels Aluminiumoder Lithiumhydrid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran stattfinden. Das Imin wird in solcher Weise reduziert, daß die Gruppe -CN erhalten bleibt. Bei Wahl anderer Ausgangsstoffe kann die Verbindung der Formel (Π) in analoger Weise entsprechend dem Reaktionsschema

(XV) (XVI) ff*

C = N - CH - CN

worin R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R5

CH- die Gruppe R ergibt, hergestellt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im folgenden durch Ausführungsbeispiele näher erläutert

Beispiel 1: a) Herstellung von Hexylamino-acetonitril c6h13nh2+ho-ch2-cn-> c6h13nh-ch2-cn+H20

In einem Rundkolben von 100 ml Inhalt wurden 5,7 g Hydroxyacetonitril (0,1 mol) mit 11 g Hexylamin (0,11 mol), das in 10 ml Methanol gelöst war, gemischt Während des Mischens stieg die Temperatur schnell an. Man ließ die Lösung 24 h ruhen. Danach wurde das Methanol verdampft und die erhaltene Flüssigkeit bei 72 °C unter 1,07 mbar destilliert. b) Herstellung von 2-n-Hexylamino-acetamid

Es wurden 11,2 g Hexylaminoacetonitril (0,081 mol) tropfenweise zu 31 ml H2SO4, die mit 30 ml Äthanol verdünnt und mit Eis gekühlt war, hinzugegeben. Nach der Zugabe wurde das Äthanol verdampft Zu dem so erhaltenen weißen Feststoff wurden 40 ml H2SO4 hinzugegeben. Diese Lösung wurde 1 h auf 100 °C erhitzt, anschließend abgekühlt und dann tropfenweise zu 200 ml Äthanol hinzugegeben, worauf das erhaltene Gemisch filtriert und der Filterrückstand mit 50 ml Äthanol gewaschen wurde. Fp = 151 bis 152 °C. -9-

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Analyse: %C % H %N berechnet: 37,49 7,87 10,93 gefunden: 37,80 7,80 10,90 Beispiel 2: a) Herstellung von 2-(n-Pentylamino)-butyronitril c2h5

I

C5Hj γΝΗ2 + KCN + C^CHO-> C5Hj jNH-CH-CN

In einem Rundkolben von 250 ml Inhalt, der mit einem Magnetrührer versehen war, wurden 35 g Na2S205 in 95 ml Wasser gelöst. Zu dieser mit Eis gekühlten Lösung wurden 14,9 ml Propionaldehyd (0,2 mol) hinzugeführt, worauf die erhaltene Lösung bei 0 °C 2 h gerührt wurde. Es bildet sich ein sehr leichter Niederschlag. Nachdem diese Lösung Zimmertemperatur angenommen hatte, wurde sie tropfenweise mit 23,9 ml Amylamin (0,2 mol) versetzt. Man ließ die Lösung 2 h reagieren, worauf in einem Zuge 13 g KCN (0,2 mol) hinzugegeben wurden. Nach einer Reaktionszeit von 24 h bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit NaCl gesättigt und mit Äther extrahiert Die Ätherphase wurde über MgSO^ getrocknet und mit einer Lösung von HCl

in Äther versetzt. Der sich bildende Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Fp = 104 bis 105 °C b) Herstellung von 2-(n-Pentylamino)-butyramid

C9Hc O

I HCl II C5HnNH-CH-CN -> C5Hn-NH-CH-C-NH2 c2h5

In einem Rundkolben von 50 ml Inhalt, der mit einem Magnetrührer versehen und mittels Eis gekühlt war, wurden zu 17 ml konzentrierter HCl 1,9 g 2-(n-Pentylamino)-valeronitril (0,01 mol) hinzugefügt. Nachdem die Feststoffe vollständig gelöst waren, wurde die Lösung 24 h im Kühlschrank gelagert. Danach wurde die Salzsäure mittels eines Rotationsverdampfers verdampft und die Lösung mit 1 n-NaOH neutralisiert. Bei pH = 6 wurde die Lösung mehrmals mit Benzol gewaschen. Bei pH = 11 bis 12 wurde die Lösung mittels Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden vereinigt, über MgSO^ getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde

bei 70 °C und 0,027 mbar sublimiert. Fp = 58 bis 59 °C

Analyse: %C % H % N berechnet 62,75 11,70 16,26 gefunden: 62,7 11,65 16,05

Beispiel 3:

Herstellung von 2-[(N-Benzoyl-N-n-hexyl)-amino]-acetamid

\ Z6*5

NC O C6H1 3n_ch2'c*nh2

In einem dreihalsigen Kolben von 250 ml Inhalt, der mit einem Magnetrührer, einem Thermometer, einer Bromampulle und einem Kühler mit einem aufgesetzten Rohr mit Calciumchlorid versehen war, wurden 100 ml Chloroform, 6,23 g 2-(n-Hexylamino)-acetamid (0,04 mol) und 8 ml Triäthylamin (0,055 mol) vermischt. Zu dieser auf 10 °C abgekühlten Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 5,1 ml Benzoylchlorid (0,044 mol) in -10-

Nr. 391134

10 ml Chloroform hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 20 h auf Rückfluß gehalten, anschließend abgekühlt und dreimal mit 1 n-HCI, einmal mit Wasser, zweimal mit 1 n-NaOH und wiederum zweimal mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über MgS04 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Äther und Pentan und anschließend aus Cyclohexan umkristallisiert. Fp = 97 bis 98 °C

Analyse %C % H %N berechnet; 68,67 8,45 10,67 gefunden: 68,7 8,25 10,60

Beispiel 4:

Herstellung von 2-(n-Hexylamino)-acetamid

O

CuCl2 II c6h13nhch2cn+h2o-> c6h13nh-ch2-c-nh2

In einen Erlenmeyer-Kolben von 250 ml Inhalt wurden 1 g n-Hexylaminoacetonitril (0,072 mol), 1,22 g wasserfreies Kupferchlorid (0,072 mol) und 100 ml Wasser gegeben. Anschließend wurde Äthanol hinzugefügt, bis eine homogene Phase erhalten wurde. Danach wurde mittels 1 n-NaOH ein pH-Wert von 10 der Lösung eingestellt und die Reaktionsmischung 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Es bildet sich ein malvenfarbiger Feststoff, der abfiltriert, dann in Ammoniak suspendiert und mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die organische Phase wurde 3-mal mit Wasser gewaschen, über K2C03 getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert. Fp = 62 bis 63 °C

Die Schmelzpunkte und die Umkristallisierungs-Lösungsmittel für erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen sind in der folgenden Tabelle I angegeben.

Tabelle I

I I R - N - CH - CONH2 R R1 r2 Fp(°Q Umkristallisierungs- Lösungsmittel nc8h17 H H 79 Aceton/Cyclohexan nC6H13 H H 62-63 Cyclohexan nC5Hll H H 46 Cyclohexan hckch2)6 H H 96-97 AcOEt hckch2)6 -CH7C \ nh2 H 115 Isopropanol -11-

Nr. 391 134

Tabelle I. Forts. R - N - CH - CONH2

Nr. R R1 % Fp(0C) Umkristallisierungs- 10 Lösungsmittel 15 0 II 6 CH3OC-(CH2)5 -ch2-c H 116-117 Isopropanol \ nh2 20 7 HO-(CH2)4- H H 81 EtOH (1) 0 II 8 CH3OC-(CH2)5 H H 160 MeOH(l) 25 9 nC7Hi5 H H 69 Äther-Pentan 11 H H 79 Cyclohexan 12 nC6H13 H H 152-153 Äthanol (2) 30 14 nCioH2i H H 87 Cyclohexan 0 II 35 15 CH3OC-(CH2)7 H H 70-72 AcOEt 1 0 II 16 C2H5-OC-(CH2)7 H H 139-140 EtOH (2) 40 17 CH3(CH2)7-CH=CH-(CH2)8 h H 85-87 Aceton 18 c7h15-ch H H 58-59 Pentan 1 ch3 45 19 C8H17 c6h5-c^ H 99 Cyclohexan 50 20 C5H11 H H 151 Äthanol (2) 21 (CH3)2CH(CH2)2CH 1 H H 50-51 Hexan 55 ch3 -12-

Nr. 391 134

Tabelle I. Forts. R1 R2

I I R - N - CH - CONH2

Nr. R R1 R2 Fp(ÖC) Umkristallisierungs- 10 Lösungsmittel 22 C5Hn-CH H H 52-53 Pentan 15 1 ch3 20 23 0 II CH3OC-(CH2)7 y -CHrC \ nh2 H 125 EtOH 25 24 (CH3)2CH(CH2)3-CH 1 ch3 H H 63 Pentan 30 25 nC6Hi3 y C6%C^ H 97-98 Cyclohexan 26 nC5Hll H H 115-125 Äther (3) 35 27 nC6H13 H H 207 MeOH-Äther (1) 28 c4h9-ch H H 127-128 Äthanol-Äther (1) 40 29 | C2H5 nC6H13 H H 142-147 MeOH/Äther (4) 45 30 nC8H17 // (CH3)jC.C H 68-69 Pentan 31 nC5Hll H H 205-207 MeOH (1) 32 nC5Hll H H 104-105 Aceton (3) 50 33 nC5Hll H H 149-151 MeOH (4) 34 C6H5-(CH2)2 H H 90-91 Äther-Pentan -13- 55

Nr. 391 134

Tabelle I. Forts.

R1 R2 I I R - N - CH - CONH2 R R1 R2 Fp(0C) Umkristallisierungs· Lösungsmittel nC6H13 / CHoC H 183 Äthanol (1) ch2=ch(ch2)5 \ nh2 H H 51 Äther nC5Hll H C3 71-72 Sublimation ch3 1 HC=C-C- H H 75 Äther ch3 nC10H21 H H 195-210 Äthanol (2)’ nC6H13 (CH3)3C-C H 15 Pentan nC5Hll \ H C6H5 100-101 Cyclohexan nC6H13 /° H 52-53 Pentan nC5Hll \ H C2H5 58-59 Cyclohexan <Q> <CH2)3 H H 215-218 MeOH (1) CH2=CH-(CH2)6 H H 63 AcOEt/Pentan HOOC(CH2)7 H H 144-145 Aceton/H20 (1) Θ 1 H H 208-210 Äthanol (1) -14-

Nr. 391 134

Tabelle I. Forts.

R1 R2 I I R - N - CH - CONH2

Nr. R Rj R2 Fp(°C) Umkristallisierungs- Lösungsmittel 48 ( (0) -yaHCBjfc. H H 106 Aceton-Pentan 49 (Ö\ -0-(012)2 H H 209-211 Äthanol (1) 50 (C2H50)2 CH-(CH2)3 H H 152 (0,027 mbar) 51 <^cT) -(0¾ CI- H <°>- 290-292 (Zers.) Methanol (1) 52 (ö) -ch2 H H 92,5 Methanol 53 (CH3)2CH-CH 1 ch3 H H 138-139 Methyläthylketon-MeOH (1) 54 CH3-(CH2)3-C=0 H H 154 AcOEt 55 CI- fo} -(0¾ H H 228-230 Äthanol (1)

Nr. 391 134

Tabelle I. Forts.

R1 R2 I I R - N - CH - C0NH2

Nr. R R1 r2 Fp(0Q Umkristallisierungs- Lösungsmittel 56 CI- ΛΛ -<CH2)4 H H 75 Hexan-AcOEt 57 nC5Hll C02C2H5 H 46 Pentan 58 nC5Hll C02nC8H17 H 60 Hexan 59 (Ö\ -(002)4 co2c2H5 H 53 Pentan-Äthanol (1) = HCl (2) = H2S04 (3) = Benzoat (4) = H3PO4

Die pharmakologischen und biochemischen Wirkungen der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle Π angegeben. In dieser Tabelle stimmen die Nummern der Spalte 1 mit den Nummern in der Spalte 1 der Tabelle I überein. Die in dieser Tabelle angegebenen Resultate sind auf folgende Weise zu interpretieren:

Es wurde die krampfhemmende Wirkung in bezug auf tonische Krämpfe untersucht, die von Bicucullin ausgelöst werden. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen wurden auf oralem Wege in Dosen von 10 bis 100 mg/kg verabreicht, jeweils an fünf Mäuse und 3 h vor der intravenösen Injektion von Bicucullin in einer Dosis von 0,6 mg/kg. Es wurde die Anzahl der vor tonischen Krämpfen und vor dem Tod geschützten Mäuse notiert. Die Resultate sind in Form einer Punktzahl wiedergegeben, welche die Gesamtzahl der Tiere wiedergibt, die durch Dosen von 10 und 100 mg/kg der Verbindungen geschützt wurden.

Die DLjQ-Werte wurden nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon (Pharmacol. Exp. Ther. 96,99, 1949) berechnet und in mg/kg ausgedrückt. Die Produkte wurden den Mäusen auf oralem Weg verabreicht

Die Wirkung auf das Verhalten wurde unter Anwendung einer Methode untersucht, die von der Methode von S. Irvin (Gordon Res. Conf. on Medicinal Chem., 133, 1959) abgeleitet wurde. Die in einem l-%igen Traganthschleim suspendierten Substanzen wurden auf oralem Weg mittels einer Magensonde Gruppen von 5 männlichen Mäusen verabreicht (Stamm CD1, Charles River, nüchtern seit 18 h). Wenn die verfügbare Menge der Substanzen es erlaubt, betragen die Dosen 3000,1000 und 300 mg/kg. Wenn die letztgenannte Dosis aktiv ist, wird die Wirkung der Substanz bei 100,30,10 und gegebenenfalls auch 3 mg/kg untersucht Das Verhalten wird 2,4, 6 und 24 h nach der Behandlung untersucht Die Beobachtung wird verlängert, wenn zu dieser Zeit noch Symptome vorliegen. Die Sterblichkeit wird im Verlauf von 14 auf die Behandlung folgenden Tagen registriert. Keines der geprüften Produkte hat bei den Mäusen ein anormales Verhalten ausgelöst. Es ist insbesondere zu erwähnen, daß die Produkte frei von einer sedativen Wirkung sind. -16- 5

Nr. 391 134

Tabelle Π - Biologische Resultate

Nr. Bicucullin DL50 mg/kg Nr. Bicucullin DL50 mg/kg 10 1 4 2220 28 4 1950 2 4 780 29 6 1650 3 7 1925 30 5 > 3000 4 4 >3000 31 6 2880 5 2 >3000 32 5 >3000 15 6 6 >3000 33 3 >3000 7 2 34 7 8 1 >3000 35 9 5 1425 36 4 11 2 1950 37 4 20 12 5 2800 38 6 14 6 2600 40 3 15 41 5 16 5 >1000 42 8 17 2 >3000 43 6 25 18 2 >1000 44 7 19 2 3000 45 6 20 1 >1000 46 6 21 3 640 47 7 22 5 640 48 4 30 23 7 >1000 49 5 24 5 650 25 5 3660 26 3 1950 27 4 860 35

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen haben die Eigenschaft, durch Bicucullin erzeugte Krämpfe bei Mäusen zu verhindern. Diese Wirkung zeigt an, daß diese Substanzen eine antiepileptische Wirkung haben, 40 indem sie wahrscheinlich auf das System GABA wirken. Tatsächlich ist das Bicucullin ein spezifischer Antagonist des GABA. Übrigens wurde die Wirkung der Produkte auf die Aktivität des die Synthese von GABA bewirkenden Enzyms, nämlich auf das Glutamat Decarboxylase (GAD), untersucht Die Aktivität des GAD (Glutamat Decarboxylase) wurde in homogenisiertem Rattenhim nach der von L. Parker beschriebenen Methode bestimmt (Methods in Enzymology, Ed. S. Fleischer, 1974, Vol. ΧΧΧΠ, Teil V, Seite 779). Die geprüften 45 Produkte wurden in einer endgültigen Konzentration von IO"'* M. zugegeben. Die erfindungsgemäß herstellbaren Produkte haben sich bei diesem Test allgemein als wirksam erwiesen. Die Produkte Nr. 3,8,17 und 31 sind in dieser Hinsicht besonders bemerkenswert. Allgemein erhöhen die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen die Aktivität von Glutamat-Decarboxylase ohne die Aktivität von GABA Transaminase (GABA-T), das Katabolismus-Enzym des GABA, zu beeinflussen, was einer Erhöhung des GABA-Gehaltes in Höhe der 50 GABAergischen Neuronen zur Folge hat.

Von den erfindungsgemäß herstellbaren Stoffen wurde insbesondere 2-n-Pentylaminoacetamid sowie dessen Chlorhydrat besonders untersucht Die Resultate sind teilweise in der Tabelle III wiedergegeben. Diese Produkte verhindern bei Mäusen von Bicucullin hervorgerufene Krämpfe.

Die DE^Q-Werte betragen 11,2 bzw. 5,74 mg/kg bei oraler Verabreichung. Das Chlorhydrat wurde auch 55 intravenös verabreicht In diesem Fall ist der DE^Q-Wert 2,19 mg/kg. Dieser Wert ist nicht signifikant kleiner als der DE^Q-Wert bei oraler Verabreichung, was anzeigt, daß eine gute Resorption im Darm stattfindet. Die Tabelle ΠΙ gibt auch den therapeutischen Index (DL^q/DE^q) wieder. Für die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen ist dieser therapeutische Index höher als deijenige von Diphenylhydantoin und Phenobarbital. -17- 60

Nr. 391 134

Tabelle ΠΙ

Durch Bicucullin (0,6 mg/kg i. v.) bei Mäusen verursachte Krämpfe

Behandlung 3 h vor der Verabreichung von Bicucullin

Behandlung DL50 DE50 DL5o/DE5o 2-n-Pentylamino- acetamid 1925 11,2 172 Chlorhydrat von 2-n-Pentylamino- acetamid 2240 5,74 390 Na-2-Propylpentanoat 1250 89,1 14 Na-Diphenylhydantoin 320 2,63 122 Na-Phenobaibital 185 2,11 88

Wie das Na-2-Propylpentanoat ist auch 2-n-Pentylaminoacetamid unwirksam bei Strychnin-Krämpfen. Seine krampfhemmende Wirkung scheint daher nicht medullär, sondern zentral zu sein.

Anderseits scheinen 2-n-Pentylaminoacetamid und sein Chlorhydrat spezifisch auf die GABA-Rezeptoren zu wirken. Diese Annahme ist durch die folgenden Resultate begründet: 1. Seine Wirkung als Gegenmittel zu Bicucullin-Krämpfen kann durch eine Erhöhung der Bicucullin-Dosis überwunden werden, 2. das 2-n-Pentylaminoacetamid hemmt Leptazol-Krämpfe bei der Maus nur schwach, 3. das Chlorhydrat von 2-n-Pentylaminoacetamid hat keine Wirkung auf Picrotoxin-Krämpfe.

Tatsächlich wirkt das Leptazol nicht auf die GABA-Rezeptoren und das Picrotoxin wirkt auf eine mit den GABA-Rezeptoren verknüpfte Stelle, jedoch nicht direkt auf diese Rezeptoren. Weiterhin tritt das 2-n-Pentylaminoacetamid in Konkurrenz zu Bicucullin, bei dem es sich um einen spezifischen Antagonist zum GABA handelt Die Einwirkung des Chlorhydrats von 2-n-Pentylaminoacetamid auf das GABA-System wird auch durch die Tatsache bestätigt, daß dieses Produkt, wenn es in einer Dosis von 200 mg/kg Ratten oral verabreicht wird, die Aktivität von GAD (Gentamat Decarboxylase) um 26 % erhöht, ohne diejenige von GABA-T zu modifizieren. Der Anteil von GABA in der schwarzen Substanz, die reich an GABAergischen Endungen ist, ist 2, 3 und 4 h nach der Behandlung um 28 bzw. 33 und 38 % erhöht.

Das 2-n-Heptylaminoacetamid besitzt die Eigenschaft, Mäuse gegen einen Tod durch KCN zu schützen. Diese Eigenschaft läßt sich wahrscheinlich durch eine Wirkung auf den Energiestoffwechsel im Hirn während der Anoxie erklären. Diese Wirkung auf den Energiestoffwechsel des Hirns wurde für das Chlorhydrat von 2-n-Pentylaminoacetamid in einer Versuchsreihe bezüglich der zerebralen Anoxie bestätigt, die bei Ratten durch Dekapitation hervorgerufen wurde. Es wurde auf diese Weise gezeigt, daß das Produkt während der ersten Sekunden der Anoxie die Ansammlung von Lactat im Hirn verhindert.

Andererseits erhöht das 2-n-Pentylaminoacetamid die Wirkung von 1-Tryptophan bei Mäusen, was eine Entlastung des zentralen serotoninergischen Systems und demnach das Vorliegen psychotroper Eigenschaften anzeigt, insbesondere antidepiessiver Eigenschaften. Übrigens wurde das 2-n-Octylaminoacetamid bei Mäusen (50 mg/kg i.p.) in einem passiven Ausweichversuch untersucht, wo es das Abklingen des Verhaltens verzögert hat. Dieses Produkt und wahrscheinlich auch andere erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen verbessern demnach das Erinnerungsvermögen.

Manche der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen hemmen die Aggregation der Plättchen im menschlichen Blutplasma. Die Messung der Hemmung der Plättchenaggregation erfolgte nach der Turbulenz-Methode von G.V. R. Born und M. J. Cross (J. Physiol 168,178,1973). Ein an Plättchen reiches Plasma wurde 3 Minuten vor der Zugabe des die Aggregation auslösenden Wirkstoffes, Trombofax, geimpft Die Hemmung der maximalen Aggregation wurde mittels eines Aggregometers "Upchurch" gemessen. Bei diesem Versuch haben sich die Verbindungen 1,11,14 und 18 als aktiv erwiesen.

Wie bereits dargelegt, wirken 2-n-Pentylaminoacetamid und sein Chlorhydrat auf das GABAergische System, indem es die Transmission von GABA begünstigt, wie es die Gegenwirkung zum Bucucullin zeigt. Diese -18-

Claims (10)

1. Nr. 391134 Wirkung kann auf einer Aktivierung von GAD beruhen. Diese Produkte sind daher besonders angezeigt für die Behandlung der Epilepsie und von Dyskinesen, wie die Parkinson’sche Krankheit, ein Syndrom, das wahrscheinlich auf einer Insuffizienz des GABA-Systems beruht. Die Aktivität auf den Energiestoffwechsel des Hirns und die Anoxie gestattet ebenfalls, eine Verwendung des Produkts bei ischämischen Himerkrankungen in 5 Betracht zu ziehen. Endlich gestattet es die Wirkung von 2-n-Octylaminoacetamid in dem Gedächtnistest und die Wirkung von 2-n-Pentylaminoacetamid auf das serotoninergische System als zusätzliche Indikationen für die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen die Behandlung von Gedächtnisschwächen und von gewissen psychiatrischen Erkrankungen, wie Depressionen, vorzuschlagen. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können in Tagesdosen von 10 mg bis 2 g verabreicht 10 werden, wobei die Einzeldosis zwischen 10 und 300 mg liegen kann. Im Hinblick auf die sehr geringe Toxizität der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können die genannten Dosen ohne Gefahr erhöht werden. 15 PATENTANSPRÜCHE 20 1. Verfahren zum Herstellen von neuen Glycinamidderivaten der allgemeinen Formel 25

   N - CH - CONH2 ,(I) R1 R2 30 in der R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 11 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 5 bis 18 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkinylgruppe mit 4 bis 10 C-Atomen, eine lineare Alkanoylgruppe mit 5 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 C-Atomen, die 35 durch eine Phenoxy-, Hydroxyl-, Acetoxy- oder Carboxylgruppe, durch eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, durch eine Carbonyl-, Aldehyd-, Acetal- oder Ketalgruppe, durch zumindest eine Phenylgruppe oder durch zumindest eine durch ein Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, substituierte Phenylgruppe substituiert ist, bedeutet, Rj Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Benzoylgruppe, eine ; 40 lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen oder eine Carboxamidomethylgruppe bedeutet, R2 Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, wobei, falls sowohl Rj als auch R2 Wasserstoff bedeutet, R keine Hydroxyäthylgruppe, Heptylgruppe, 1,1,33-Tetramethylbutylgruppe, Äthoxycarbonylpropylgruppe, Benzylgruppe oder p-Halogenbenzylgruppe sein 45 kann, sowie von deren mit nichttoxischen, pharmazeutisch brauchbaren Säuren gebildete Additionssalzen und den optischen Isomeren, dadurch gekennzeichnet, daß ein Nitril der allgemeinen Formel 50

   ,(Π) oder ein Amidin der allgemeinen Formel 55

   ,(m) -19- Nr. 391134 worin R, Rj und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, hydrolysiert wird, worauf gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von Wasserstoff für Rj in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer der übrigen Bedeutungen von R j übeigeführt und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Salz umgewandelt oder ein erhaltenes Salz der allgemeinen Formel (I) in ein anderes Salz oder in die Base übergeführt und/oder ein erhaltenes Gemisch von optischen Isomeren in die einzelnen optischen Isomeren aufgespalten wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt wird, worin R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 11 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 5 bis 18 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkinylgruppe mit 4 bis 6 C-Atomen, eine lineare Alkanoylgruppe mit 5 C-Atomen, oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen, die durch zumindest eine Phenylgruppe oder durch zumindest eine durch ein Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom substituierte Phenylgruppe, durch eine Phenoxy-, Hydroxyl-, Acetoxy- oder Carboxylgruppe, durch eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch eine Carbonyl- oder Carboxaldehydgruppe substituiert ist, bedeutet, Rj Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Benzoylgruppe, eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen oder eine Carboxamidomethylgruppe bedeutet und R2 Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, wobei, falls sowohl Rj als auch R2 Wasserstoff bedeutet, R keine Hydroxyäthylgruppe, Heptylgruppe, 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppe, Äthoxycarbonylpropylgruppe, Benzylgruppe oder p-Halogenbenzylgruppe sein kann.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt wird, worin R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 9 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 5 bis 10 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkinylgruppe mit 4 bis 6 C-Atomen, eine lineare Alkanoylgruppe mit 5 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, die durch zumindest eine Phenylgruppe, zumindest eine durch ein Halogen wie Huor, Chlor oder Brom substituierte Phenylgruppe, durch eine Acetoxy- oder Carboxylgruppe, durch eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch eine Carboxaldehydgruppe substituiert ist, bedeutet, Rj Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Carboxamidomethylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet und R2 Wasserstoff, eine Methyl- oder Phenylgruppe bedeutet, wobei, falls sowohl Rj als auch Rj Wasserstoff bedeutet, R keine Heptylgruppe, 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppe, Äthoxycarbonylpropylgruppe, Benzylgruppe oder p-Halogenbenzylgruppe sein kann.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt wird, worin R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 9 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 5 bis 8 C-Atomen, eine lineare Alkanoylgruppe mit 5 C-Atomen, oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, die durch eine Phenyl-, Acetoxy- oder Carboxylgruppe, durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen oder eine Carboxaldehydgruppe substituiert ist, bedeutet, Rj Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen oder eine Carboxamidomethylgruppe bedeutet und R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, wobei, falls sowohl Rj als auch R2 Wasserstoff bedeutet, R keine Heptylgruppe, 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppe, Äthoxycarbonylpropylgruppe oder Benzylgruppe sein kann.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt wird, worin R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 8 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 5 bis 8 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkinylgruppe mit 5 bis 8 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, die durch eine Phenylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen oder eine Carboxaldehydgruppe substituiert ist, bedeutet, R^ Wasserstoff, eine Benzoylgruppe oder eine Carboxamidomethylgruppe bedeutet und R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, wobei, falls sowohl Rj als auch R2 Wasserstoff bedeutet, R keine Heptylgruppe, 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppe, Äthoxycarbonylpropylgruppe oder Benzylgruppe sein kann. -20- Nr. 391134
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt wird, worin R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 7 C-Atomen, die durch eine Carboxylgruppe oder eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist, bedeutet, Rj Wasserstoff oder eine Carboxamidomethylgruppe bedeutet und R2 Wasserstoff, eine Methylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, wobei, falls sowohl Rj als auch R2 Wasserstoff bedeutet, R keine Heptylgruppe, 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppe oder Äthoxycarbonylpropylgruppe sein kann.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt wird, worin R eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet, die durch eine gegebenenfalls durch ein Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom substituierte Phenylgruppe substituiert ist, bedeutet, Rj Wasserstoff bedeutet und R2 Wasserstoff, eine Methyloder Phenylgruppe bedeutet
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt wird, worin R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 9 C-Atomen bedeutet, Rj Wasserstoff, eine Carboxamidomethylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet und R2 Wasserstoff, eine Methyl- oder Phenylgruppe bedeutet, wobei, falls sowohl Rj als auch R2 Wasserstoff bedeutet, R keine Heptylgruppe oder 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppe sein kann.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt wird, worin R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 9 C-Atomen bedeutet und Rj und R2 für Wasserstoff stehen, wobei, falls sowohl Rj als auch R2 Wasserstoff bedeutet, R keine Heptylgruppe oder 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppe sein kann.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen des neuen 2-(n-Pentylamino)-acetamids, 2-(n-Octylamino)-acetamids, Methylesters der 6-[(Dicarboxamidomethyl)-amino]-hexansäure, 2-(n-Decylamino)-acetamids, Methylesters der 8-[(Dicarboxamidomethyl)-amino]-octansäure, 2-(n-Hexylamino)-acetamids, 2-[(2-Phenyläthyl)-amino]-acetamids, 2-(n-Octadecen-9-yl-amino)-acetamids, 2-[(N-Caiboxamidomethyl-N,n-hexyl)-amino]-acetamids, 2-[(l,l-Dimethyl-propin-2-yl)-amino-]acetamids, Äthylesters der N-n-Hexyl-N-carboxamidomethyl-carbaminsäure, 2-(n-Pentylamino)-butyramids, 2-[(3-Phenylpropyl)-amino-]-acetamids, 2-(Octen-7-yl-amino)-acetamids, . 8-Carboxamidomethylamino-octansäure, 2-[(4-Phenylbutyl)-amino-]-acetamids, Methylesters von 5-[(Carboxamidomethyl)-amino]-hexansäure bzw. 2-[(N-Benzoyl-N-n-hexyl)-amino]-acetamids, dadurch gekennzeichnet, daß das entsprechende Nitril (Π) oder Amidin (III) hydrolysiert wird. -21-