CH605867A5

CH605867A5 - 2-(3-amino-2-hydroxy-propyl-thio)-thiazoles

Info

Publication number: CH605867A5
Application number: CH1490074A
Authority: CH
Inventors: Toshihiko Hibino; Yoshio Suzuki; Yoichi Hara; Etsuro Sato; Toshihiko Iwagaki
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1973-11-08
Filing date: 1974-11-07
Publication date: 1978-10-13
Also published as: HU168452B; NL7414537A; JPS5076069A; JPS5239827B2; CA1045136A

Description


  
 



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazolderivaten der Formel:
EMI1.1     
 worin R1 und   R2,    die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome,   C1-C4-Aikylreste,      C3-C,;-Cycloalkylreste,    gegebenenfalls substituierte Arylreste oder gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, die Sauerstoff und/oder Schwefel und/oder Stickstoff im Ring enthalten, bedeuten und   Rö    und R4, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder   C1-C4-Alkylgruppen    darstellen, sowie von deren Salzen.



   In den obigen Definitionen umfasst Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl, wobei Methyl, Äthyl, Isopropyl und   tert.-Butyl    bevorzugt werden.



   Der Ausdruck  gegebenenfalls substituiertes Aryl  soll insbesondere folgende Bedeutungen umfassen: Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl und substituiertes Naphthyl, wobei als Substituenten der Phenyl- und Naphthylgruppen Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl,   n-Butyl,    Isobutyl, sek.-Butyl und tert. Butyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy und tert.-Butoxy, Hydroxy, Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Propenyl, Butenyl und Hexenyl, Alkenyloxy mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Propenyloxy, Butenyloxy und Hexenyloxy, Halogen, z.B. Jod, Chlor, Brom und Fluor, Cyano, Amino, Nitro, Aryloxy, z.B. Phenoxy und Napthoxy, sowie Acylamino, z.B. Acetamido, Propionamido und Benzamido, in Frage kommen.



   Bei Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist Cyclohexyl bevorzugt.



   Der Ausdruck  gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest aromatischen Charakters  umfasst fünfgliedrige und sechsgliedrige Ringe, die Sauerstoff und/oder Schwefel und/oder Stickstoff enthalten, sowie durch Kondensation solcher Ringe mit Benzolringen gebildete Ringsysteme, vorzugsweise solche, die Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, IsoxazolyI, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Indolyl und   Chinoiyl    enthalten, wobei Furyl, Thienyl,   Thiazo;    lyl, Pyrrolyl und Pyridyl am meisten bevorzugt werden.

  Beispiele von Substituenten dieser heterocyclischen Reste aromatischen Charakters sind Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Amino, Nitro, Cyano, Phenyl, Acylamino, Gruppen der Formel:
EMI1.2     
 worin Y Hydroxyl, Niederalkyl,   Niederalkoxy    oder Niederalkenyloxy bedeutet, sowie Gruppen der Formel:
EMI1.3     
 worin   R    und   R6,    die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Amino; Niederalkyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl darstellen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe bilden können. Dabei kann der Ausdruck  Acylamino  Acylamino mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetamido, Propionamido und Benzamido, umfassen, der Ausdruck  Niederalkenyloxy  Alkenyloxy mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B.

  Propenyloxy, Butenyloxy und Hexenyloxy, umfassen, der Ausdruck  Cycloalkyl    Cycloalkyl    mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen, wobei Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl bevorzugt werden, und der Ausdruck  heterocyclische Gruppe  5- und 6-gliedrige heterocyclische Gruppen umfassen, wobei Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl und Thiomorpholinyl bevorzugt werden. Die Ausdrucke  Niederalkyl ,  Niederalkoxy ,  Halogen  und  gegebenenfalls substituiertes Aryl  haben die oben erwähnten Bedeutungen.



   Die Thiazolderivate der Formel I haben hervorragende pharmakologische Eigenschaften, wie die   ss-Rezeptoren    blokkierende Wirkung, sowie eine geringe Toxizität und üben eine vorbeugende oder heilende Wirkung auf Herzkrankheiten, z.B. Arrhythmien, Angina pectoris und andere Herzkrankgefässerkrankungen, aus.



   Um diese Eigenschaften zu beweisen, werden die zeptorenblockerwirkung und die akute Toxizität von Thiazolderivaten der Formel   1    mit den entsprechenden Eigenschaften von Propanolol und Practolol verglichen; die letzteren sind im Handel erhältliche Verbindungen, von denen bekannt ist, dass sie zu den wirksamsten Verbindungen auf diesem Gebiet gehören. Wie aus den folgenden Tabellen ersichtlich ist, haben die Thiazolderivate der   Formel    eine stärkere oder die gleiche p-Rezeptorenblockerwirkung, aber eine geringere Toxizität, verglichen mit Propanolol und Practolol.



   TABELLE I p-Rezeptorenblockerwirkung bei Wirkstoff Hunden mit geöffnetem Brustkasten  (Propranolol= 1)
DPC DPI DDE Verbindung von Beispiel 22 2 1,5 4 Verbindung von Beispiel 37 15 15 8 Verbindung von Beispiel 35 2 3 0,8 Propranolol 1 1 1 Practolol 0,5 0,7 0,008
Fussnote: Die p-Rezeptorenblockerwirkung der Testverbindungen bei Hunden mit geöffnetem Brustkasten wurde folgendermassen bestimmt. Die Hunde wurden mit dem Natriumsalz von Pentobarbital, das in einer Menge von 30 bis 40- mg pro kg intravenös verabreicht wurde, betäubt. Die Herzfrequenz, die Herzschlagkraft und der Blutdruck wurden mit einem Polygraphen Nihon Koden RM-150 registriert.



  Die depressive Wirkung der Testverbindungen auf die positiv chronotrope Wirkung (DPC), die positiv inotrope Wirkung (DPI) und die depressive Wirkung (DDE), die durch die in travenöse Injektion von Isoproterenol in viertelstündlichen Abständen hervorgerufen wurde, wurden bestimmt.  



   TABELLE II    Wirkstoff Akute Toxizität
LD50 (mg/kg)    Verbindung von Beispiel 22 46 Verbindung von Beispiel 37 86 Verbindung von Beispiel 35 60   Propranoloi    23 Für die Bestimmung der intravenösen   LD5o    wurden 10 männliche Mäuse verwendet, wobei für die Berechnung der   LD5o    die Auf- und Ab-Methode angewandt wurde.



   Erfindungsgemäss werden die Thiazolderivate der Formel I hergestellt, indem man ein Thiazolderivat der Formel:
EMI2.1     
 worin A eine Gruppe der Formel:
EMI2.2     
 oder der Formel:
EMI2.3     
 bedeutet, wobei X   ein Halogenatom    darstellt, mit einem Amin der Formel:
HNR3R4 (III) umsetzt.



   Insbesondere werden die Thiazolderivate der Formel I hergestellt, indem man ein Thiazolderivat der Formel II mit einem Amin der Formel III in einem zugeschmolzenen Rohr durch Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 30 bis   150"C    umsetzt oder durch Erhitzen auf eine Temperatur im   Bereich von 30 bis 150"C in Gegenwart eines organischen    Lösungsmittels oder eines wässrigen organischen Lösungsmittels umsetzt; Beispiele verwendbarer organischer Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, sek.-Butanol, tert.-Butanol, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd und Aceton, und Beispiele von wässrigen organischen Lösungsmitteln sind Mischungen von Wasser und Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, sek.-Butanol oder tert.-Butanol.



   Vorzugsweise wird die Reaktion unter Rückfluss in einer alkoholischen Lösung ausgeführt. Die Reaktion kann unter Verwendung eines Gemisches aus einer Verbindung der Formel:
EMI2.4     
 und   einer-Verbindung    der Formel:
EMI2.5     
 ausgeführt werden.



   Jedoch ist die Umsetzung eines Halogenhydrinderivates der Formel IIb mit einem Amin der Formel III für die technische Herstellung der Thiazolderivate der Formel I vorteilhafter als die Umsetzung eines Propoxydderivates der Formel IIa mit einem Amin der Formel III, weil bei der letzteren Reaktion in einigen Fällen etwas Polymerisationsprodukte gebildet werden. Um die Bildung von Nebenprodukten, z.B.



     Polymerisationsprodukten,    zu verhindern, wird diese   ReakK    tion vorzugsweise unter einer Stickstoffatmosphäre ausgeführt.



   Die Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung eines Überschusses des Amins der Formel III ausgeführt, aber man kann das Amin der Formel III auch in einer der Verbindung der Formel II praktisch äquivalenten Menge verwenden.

 

   Die so erhaltenen Thiazolderivate und deren Salze können nach herkömmlichen Verfahren isoliert und und gereinigt werden, beispielsweise durch Extraktion, Umkristallisation, Umfällung, Säulenchromatographie oder Behandlung mit Aktivkohle; sie können auch nach herkömmlichen Verfahren in ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Mandelsäure und Zitronensäure, übergeführt werden.



   Die   2-(2' ,3'-Epoxypropylthio)-thiazolderivate    der Formel IIa und die 2-(3'-Chlor-2'-hydroxypropylthio)-thiazolderivate der Formel IIb können hergestellt werden, indem man 2-Mercaptothiazolderivate der Formel IV in Gegenwart einer Base mit Epichlorhydrin der Formel V nach folgender Gleichung umsetzt:  
EMI3.1     

In diesem Falle können die   2Mercaptothiazolderivate    der Formel IV hergestellt werden, indem man Halogenketone der Formel:
EMI3.2     
 worin Y ein Halogen bedeutet, mit Dithiocarbaminsäurederivaten der Formel:

  :
EMI3.3     
 worin   Rl;    vorzugsweise Natrium, Kalium, Ammonium, Niederalkyl oder Acyl bedeutet, bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis   +      140"C    in Gegenwart von Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, einem Kohlenwasserstoff, einem Äther, Äthylacetat, Tetrahydrofuran oder Dioxan, umsetzt. Vorzugsweise wird das Halogenketon der Formel VI unter Kühlen zu dem   Dithiocarbaminsäure-    derivat der Formel VII gegeben, weil der grösste Teil dieser Reaktion exotherm ist, worauf man die Reaktion unter Rückfluss zu Ende führt.



   Von diesen Zwischenprodukten der Formel IV sind die 2-Mercaptothiazolderivate der Formel:
EMI3.4     
   worin7    Nitro, Acylamino, Cyano, Niederalkylaminocarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyl oder   Hy-    drazinocarbonyl bedeutet, R8 Wasserstoff, Cyano oder Niederalkylaminocarbonyl darstellt und X Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ist, neue Verbindungen.



   Die entsprechenden Carbamoylderivate der Formel VIIIa (R7 oder R8 = Carbamoyl) und die entsprechenden Carboxylderivate der Formel VIIIb   (R7    oder   Rs    = Carboxyl) können aber auch durch Hydrolyse der entsprechenden Cyanoderivate der Formel   VflIc      (RT    oder R8 = Cyano) in hoher Ausbeute erhalten werden:
EMI3.5     
  
Ausserdem können die Carboxylderivate der Formel VIIIb   (RT    oder R8 = Carboxyl) auch in hoher Ausbeute durch Hydrolyse von Estern der Formel VIIId (R, oder R8 = Alkoxycarbonyl) hergestellt werden:
EMI4.1     

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.



   Beispiel 1    2-(3'-tert. -Butylamino-2'-hydroxypropylthio)-4-phenyl-    thiazol-hydrochlorid
Eine Lösung von 1,25 g   2-(2',3'-Epoxypropylthio)-4-phe-    nylthiazol und 10 ml   tert.-Butylamin    in 20 ml Methanol wurde 4,6 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde die Reaktionslösung im Vakuum zu einem öl eingedampft, das in Chloroform gelöst wurde, worauf die Chloroformlösung mit Salzsäurelösung extrahiert wurde. Die wässrige Schicht wurde mit 10-normaler wässriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.



   Der Chloroformextrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem öl eingedampft, das in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt wurde. Das Hydrochlorid wurde aus einem Gemisch aus Aceton und Methanol umkristallisiert, wobei man 0,7 g    2-(3 '-tert.-Butylamino-2'-hydroxypropylthio)-4-phenyl-thiazol-    -hydrochlorid in Form einer weissen Festsubstanz vom Schmelzpunkt 169 bis   174 C    erhielt.



  Analyse für   C1"H22ON2S2      2HCl:    gef.: C 48,34 H 6,15 N 6,83 S 15,11 Cl 17,00 ber.: C 48,48 H 6,06 N 7,07 S 16,16   C1    18,43
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2',3'-Epoxypropylthiazol wurde nach dem folgenden Verfahren hergestellt:
4,0 g   2-Mercapto-4-phenylthiazol,    2,0 g Piperidin und 20 ml Epichlorhydrin wurden bei einer Temperatur unter   80"C    gemischt und eine Stunde lang auf   80"C    erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das flüchtige Material im Vakuum entfernt und der Rückstand in Chloroform gelöst.

  Die Lösung wurde mit   lonormaler    wässriger Natriumhydroxydlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 7,22 g eines Öls erhielt; dieses wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt und ergab 2-(2',3'-Epoxypropylthio)   -4-phenylthiazol    in Form eines farblosen Öls mit   nll24      1,5678.   



   Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:  
EMI5.1     

EMI5.2     


<tb> Beispiel <SEP> Rt <SEP> R2 <SEP> isolierte <SEP> Form <SEP> physikalische
<tb>  <SEP> Konstante
<tb>  <SEP> X <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 169-174"C
<tb>  <SEP> (Aceton <SEP> / <SEP> Metnanol)
<tb>  <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> m <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 205-2060C
<tb>  <SEP> (Aceton/ <SEP> Methanol)
<tb>  <SEP> 3 <SEP> X <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 204-205"C
<tb>  <SEP> (Aceton)
<tb>  <SEP> 4 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 210-214"C
<tb>  <SEP> (Aceton)
<tb>  <SEP> 5 <SEP> . <SEP> CH <SEP> freie <SEP> Base <SEP> Smp. <SEP> 1010C
<tb>  <SEP> (Benzol/Petroläther)
<tb>  <SEP> 6 <SEP> F < t <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp.

  <SEP> 180-183"C
<tb>  <SEP> (Aceton/Methanol)
<tb>  <SEP> 7 <SEP>  <  <SEP> H <SEP> freie <SEP> Base <SEP> nd28 <SEP> 1,5936
<tb>  <SEP> 8 <SEP> CH4\ <SEP> OH <SEP> - <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 158-1610C
<tb>  <SEP> ij <SEP> (Aceton/Methanol)
<tb>  <SEP> 9 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> freie <SEP> Base <SEP> nd3S <SEP> 1,6162
<tb> 10 <SEP> 1; <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 150-153"C
<tb>  <SEP> (Aceton/Methanol)
<tb> 11 <SEP> Br <SEP> zu <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 178-180"C
<tb>  <SEP> (Aceton/ <SEP> Methanol)
<tb>  <SEP> OH
<tb>  <SEP> I
<tb> 12 <SEP> 6+ <SEP> H <SEP> freie <SEP> Base <SEP> n29 <SEP> 1,5968
<tb>   
EMI6.1     


<tb> Beispiel <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> isolierte <SEP> Form <SEP> physikalische
<tb>  <SEP> Konstante
<tb> 13 <SEP> NO-- <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp.

  <SEP> 138-143"C
<tb>  <SEP> (Aceton/ <SEP> Methanol)
<tb>  <SEP> OCH2CH= <SEP> CH2
<tb> 14 <SEP> C <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 169-171"C
<tb>  <SEP> g/ <SEP> (Aceton/Methanol)
<tb> 15 <SEP> HO <SEP> H <SEP> freie <SEP> Base <SEP> nd24'5 <SEP> 1,5745
<tb>  <SEP> 0
<tb> 16 <SEP> X <SEP> zu <SEP> E <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 17°1-174 C
<tb>  <SEP> (Aceton <SEP> I <SEP> Methanol)
<tb> 17 <SEP> 0 <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 176-1770C
<tb>  <SEP> (Aceton/Methanol)
<tb>  <SEP> t¸Ü
<tb> 18 <SEP> N <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 140-143"C
<tb>  <SEP> (Aceton/ <SEP> Methanol)
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 19 <SEP> S <SEP> H <SEP> freie <SEP> Base <SEP> nd26 <SEP> 1,5979
<tb>  <SEP> I'J-- <SEP> 11 <SEP> CH
<tb> 20 <SEP> l <SEP>  <  <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. 

  <SEP> 278-279"C
<tb>  <SEP> (Methanol/Wasser)
<tb>  <SEP> GH3
<tb>  <SEP> N
<tb> 21 <SEP> zu <SEP> 1 <SEP> H <SEP> freie <SEP> Base <SEP> Smp. <SEP> 146-147"C
<tb>  <SEP> (Benzol/Petroläther)
<tb>   
EMI7.1     

EMI7.2     


<tb>  <SEP> physikalische
<tb> Beispiel <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> isolierte <SEP> Form <SEP> Konstante
<tb> 22 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> freie <SEP> Base <SEP> nd23 <SEP> 1,5970
<tb> 23 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Pikrat <SEP> Smp. <SEP> 153-154"C
<tb>  <SEP> (Chloroform)
<tb> 24 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 122-124"C
<tb>  <SEP> (Aceton)
<tb> 25 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> freie <SEP> Base <SEP> nd25 <SEP> 1,6030
<tb> 26 <SEP> Br <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp; <SEP> 176-177"C
<tb>  <SEP> (Aceton! <SEP> Methanol)
<tb> 27 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp.

  <SEP> 229-230"C
<tb>  <SEP> (Aceton/Methanol)
<tb> 28 <SEP> CH3CH2- <SEP> H <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 148-149"C
<tb>  <SEP> (Aceton <SEP> 1 <SEP> Methanol)
<tb> 29 <SEP> CH3CHCH2- <SEP> H <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 145-146"C
<tb>  <SEP> (Chloroform/Methanol > 
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 30 <SEP> e <SEP> H <SEP> H <SEP> freie <SEP> Base <SEP> nd25 <SEP> 1,5966
<tb> 31 <SEP> Br <SEP> H <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 173-173,5"C
<tb>  <SEP> (Aceton! <SEP> Methanol)
<tb> 32 <SEP> J <SEP> H <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 165-1660C
<tb>  <SEP> (Aceton/ <SEP> Methanol)
<tb> 33 <SEP> CN <SEP> H <SEP> H <SEP> freie <SEP> Base <SEP> nd21'5 <SEP> 1,6009
<tb> 34 <SEP> H <SEP> H <SEP> CN <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 160-161"C
<tb>  <SEP> (Aceton/Methanol)
<tb> 35 <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp.

  <SEP> 236-237"C
<tb>  <SEP> (Aceton/Methanol)
<tb> 36 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 174-1750C
<tb>  <SEP> (Aceton/Methanol)
<tb>   
EMI8.1     

EMI8.2     


<tb> Beispiel <SEP> R <SEP> isolierte <SEP> Form <SEP> physikalische
<tb>  <SEP> Konstante
<tb> 37 <SEP> H2N- <SEP> freie <SEP> Base <SEP> Smp. <SEP> 148-1490C
<tb>  <SEP> (Aceton)
<tb> 38 <SEP> CH3NH- <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 142-144"C
<tb>  <SEP> (Aceton! <SEP> Methanol)
<tb> 39 <SEP> CH3(CH2)3NH- <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 106-108"C
<tb>  <SEP> (Aceton/ <SEP> Methanol)
<tb> 40 <SEP> N- <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 163-165"C
<tb>  <SEP> (Aceton <SEP> / <SEP> Methanol)
<tb> 41 <SEP> rN- <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 165-166"C
<tb>  <SEP> J <SEP> (Aceton/Methanol)
<tb> 42 <SEP> q <SEP> N- <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp.

  <SEP> 178-179"C
<tb>  <SEP> (Aceton! <SEP> Methanol)
<tb> 43 <SEP> H2NNH- <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 202-207 C
<tb>  <SEP> (Aceton! <SEP> Methanol)
<tb> 44 <SEP> (CHaCH2)2N- <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 152-153"C
<tb>  <SEP> (Aceton! <SEP> Methanol)
<tb> 45 <SEP> 7
<tb> 45 <SEP> NR- <SEP> freie <SEP> base <SEP> Smp. <SEP> 140-141"C
<tb>  <SEP> (Petroläther <SEP> / <SEP> Benzol)
<tb> 46 <SEP> (CH3)C-O- <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 251-252"C
<tb>  <SEP> (Aceton! <SEP> Methanol)
<tb> 47 <SEP> CH3- <SEP> freie <SEP> Base <SEP> nd25 <SEP> 1,6032
<tb> 48 <SEP> EtO- <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 118-119"C
<tb>  <SEP> (Aceton)
<tb> 49 <SEP> MeO- <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 124-1260C
<tb>  <SEP> (Aceton)
<tb> 50 <SEP> CH2=CHCH2O- <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp. <SEP> 135-136"C
<tb>  <SEP> (Aceton)
<tb> 51 <SEP> HO- <SEP> Hydrochlorid <SEP> Smp.

  <SEP> 251-2520C
<tb>  <SEP> (Aceton)
<tb>   
Herstellung 1    2-Mercapto-4-(5'-nitro-2'-thienyl)-thiazol   
Eine Suspension von 1,6 g Ammoniumdithiocarbamat in 20 ml Äthanol wurde bei einer Temperatur unter   10 C    mit 3,0 g 2-Bromacetyl-5-nitrothiophen versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann 2,5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt, worauf es im Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit verdünntem wässrigem Ammoniak versetzt und das Filtrat mit verdünnter wässriger Salzsäurelösung angesäuert. Der Niederschlag wurde isoliert und aus einem Gemisch aus Aceton und Methanol umkristallisiert, wobei man 2,8 g 2-Mer   capto-4-(5'-nitro;2'-thienyl)-thiazol    in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt   2140C    erhielt.



  Analyse für   C,=H,DO2N2S3:    gef.: C 34,27   H 1.59    N   11 50    S 39,10 ber.: C 34,43 H 1,64 N 11,48 S 39,34
Nach dem Verfahren von Herstellung 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
EMI9.1     

EMI9.2     


<tb> Herstel- <SEP> Smp.

  <SEP> Lösungsmittel <SEP> für <SEP> die <SEP> Ausbeute
<tb> tong <SEP> Ra <SEP> Rh <SEP> Re <SEP> ( C) <SEP> Umkristallisation <SEP> (%)
<tb>  <SEP> 2 <SEP> H2NCO- <SEP> H <SEP> H <SEP> 259 <SEP> Methanol <SEP> 87
<tb>  <SEP> 3 <SEP> CN <SEP> H <SEP> H <SEP> 225-226 <SEP> Aceton/Methanol <SEP> 91,7
<tb>  <SEP> 4 <SEP> H <SEP> NO <SEP> H <SEP> 211-212 <SEP> Methanol/CHCl3 <SEP> 97,1
<tb>  <SEP> 5 <SEP> H3CCO- <SEP> H <SEP> H <SEP> 191-193 <SEP> Aceton/Petroläther <SEP> 60
<tb>  <SEP> 6 <SEP> Et2NCO- <SEP> H <SEP> H <SEP> 189-190 <SEP> Aceton/CHCl3 <SEP> 81
<tb>  <SEP> 7 <SEP> tert.-BuNHCO- <SEP> H <SEP> H <SEP> 227-228 <SEP> Aceton <SEP> 79
<tb>  <SEP> 8 <SEP> H2NNHCO- <SEP> H <SEP> H <SEP> 282-283 <SEP> Methanol <SEP> 84
<tb>  <SEP> 9 <SEP> /ICO- <SEP> H <SEP> H <SEP> 211-213 <SEP> Aceton <SEP> 83
<tb>  <SEP> 9 <SEP> Q <SEP> 
<tb> lo <SEP> \NCO <SEP> H <SEP> H <SEP> 212-213 <SEP> Aceton 

   <SEP> 80
<tb> 11 <SEP> 7
<tb> I <SEP> I <SEP> CNCO- <SEP> H <SEP> H <SEP> 141-142 <SEP> Aceton/CHCI3 <SEP> 77
<tb> 12 <SEP> CH3NHCO- <SEP> H <SEP> H <SEP> 253-254 <SEP> Methanol <SEP> 82
<tb> 13 <SEP> n-BuNHCO- <SEP> H <SEP> H <SEP> 157-I58 <SEP> Benzol/Petroläther <SEP> 64,4
<tb> 14 <SEP> )¸NHOo- <SEP> CH2 <SEP> O <SEP> - <SEP> H <SEP> H <SEP> 235-236 <SEP> Aceton/Wasser <SEP> 83,6
<tb> 15 <SEP> CH5OOC- <SEP> H <SEP> H <SEP> 219-220 <SEP> Benzol/CHCl3 <SEP> 78,5
<tb> 16 <SEP> tert.-BuOOC- <SEP> H <SEP> H <SEP> 182-183 <SEP> Äthanol <SEP> 89,1
<tb> 17 <SEP> tert.-BuOOCCH2NHCO- <SEP> H <SEP> H <SEP> 180-181 <SEP> Aceton <SEP> 87
<tb> 18 <SEP> H <SEP> CN <SEP> H <SEP> 195-196 <SEP> Aceton/Petroläther <SEP> 65
<tb> 19 <SEP> CH3CONH <SEP> H <SEP> H <SEP> 300 <SEP> Äthanol <SEP> 83,3
<tb> 20 <SEP> H <SEP> CN <SEP> CN <SEP> 207-208 <SEP> Äthanol <SEP> 70
<tb>   
Herstellung 

   21
2-Mercapto-4-(2'-N-methylpyrrolyl)-thiazol
Eine Suspension von 5,8 g Ammoniumdithiocarbamat in
50   mi    absolutem Äthanol wurde bei einer Temperatur unter    20"C    mit 7,6 g 2-Chloracetyl-N-methylpyrrol versetzt. Das
Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und
2 Sunden lang zum Rückfluss erhitzt, worauf man es im   Va    kuum eindampfte. Der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser behandelt, das ausgefällte Produkt isoliert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 6,8 g 2-Mercapto-4-(2'-N-methyl pyrrolyl)-thiazol als weisse Festsubstanz vom Schmelzpunkt
110 bis   111,5"C    erhielt.



   Analyse für   C8N8N2S2:    gefunden: C 48,75 H 4,01 N 14,60 S 32,61 berechnet: C 48,98 H 4,08 N 14,29 S 32,65
Herstellung 22
2   -Merca pto-4-(5'-carboxy-2'kthienyl)-thiazol   
Eine Lösung von 1,5 g   2-Mercapto-4-(5'-tert.-butoxyzar-       bonyi-2'-thienyl)-thiazol-    in 5%iger äthanolischer Salzsäure wurde eine Stunde lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem
Abkühlen wurde die Lösung zur Trockene eingedampft. Der
Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1,2 g   2-Mercapto-4-(5'-carboxy-     -2'-thienyl)-thiazol als weisse Festsubstanz vom Schmelzpunkt
249 bis   250cC    erhielt.



   Analyse für   C8HoO2NS3:    gefunden: C 39,65 H 2,01 N 5,70 S 39,95 berechnet: C 39,51 H 2,06 N 5,76 S 39,51
Herstellung 23
Gemäss Herstellung 22 wurde 2-Mercapto-4-(5'-carboxy    methylaminocarbonyl-2'-thienyl)-thiazol    vom Schmelzpunkt
153 bis   155"C    nach Umkristallisation aus Aceton aus 2-Mer capto-4-   (5'      tert.-butoxycarbonylmethylaminocarbonyl-2'-     -thienyl)-thiazol hergestellt.



   Herstellung 24
Eine Lösung von 1,2 g Natriumdithiocarbamat in 20 ml eines Gemisches aus Wasser und Äthanol (1 : 1) wurde por tionenweise mit 2,3 g 5-Cyano-2-bromacetylthiophen ver setzt.



   Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtem peratur gerührt, 2 Stunden lang auf   60"C      erwärrnt    und abge kühlt. Nach Ansäuern wurde der Niederschlag isoliert, ge trocknet und aus einem Gemisch aus Aceton und Methanol umkristallisiert, wobei man 1,9 g   2-Mercapto-4-(5'-cyanoo2'-     -thienyl)-thiazol als blassgelbes Pulver vom Schmelzpunkt
225 bis   226 C    erhielt.

 

   Analyse für   C,H,N,S,:    gefunden: C 42,17 H 1,90 N 12,56 S 42,50 berechnet: C 42,86 H 1,79 N 12,50 S 42,86
Herstellung 25
Eine Lösung von 57,6 g   2-Mercapto-4-(5'-cyano-2'-thie-    nyl)-thiazol in einer Lösung von 20,4 g Natriumhydroxyd in
1,4 Liter Wasser wurde über Nacht bei Raumtemperatur ste hen gelassen. Die Lösung wurde mit Salzsäure angesäuert und der Niederschlag aus Methanol umkristallisiert, wobei man
52,7 g   2-Mercaptoo4-(S'-carbamoyl-2'-thienyl)-thiazol    als    blassgeibe    Nadeln vom Schmelzpunkt   2590C    erhielt.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten der Formel: EMI10.1 worin Rl und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome, Ci bis C4-Alkylreste, C- bis C,,-Cycloalkylreste, gegebenenfalls substituierte Arylreste oder gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, die Sauerstoff und/oder Schwefel und/oder Stickstoff im Ring enthalten, bedeuten und R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder C- bis C4-Alkylreste darstellen, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Thiazolderivat der Formel: EMI10.2 worin A eine Gruppe der Formel: EMI10.3 oder der Formel: EMI10.4 ist, wobei X ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der Formel:

: HNR,,R, (II1) umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenhydrinderivat der Formel: EMI10.5 worin X ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der Formel 1II umsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion unter Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 30 bis 15000 ausführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels ausführt.

4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion durch Erhitzen zum Rückfluss in einer alkoholischen Lösung ausführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion unter einer Stickstoffatmosphäre ausführt.