CH638189A5 - Pyridazinyl-hydrazone und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und die diese verbindungen enthaltenden arzneimittelpraeparate. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue Pyridazinyl-hydrazone der so Formel I
55
Û
NHN-K
)
60
65
wonn
R1 für Wasserstoff, Chlor, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Methoxy-, Hydroxyl-, Carbamoyl- oder Cy-anogruppe,
R2 für Wasserstoff, Chlor oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -NR7R8 steht, worin
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen
638189
4
Morpholin-, Piperidin-, Piperazin- oder N-Methyl-piper-azinring bedeuten,
K für eine Grappe der Formel II oder III steht,
/r4
<cvnW
(ni)
Marxer: Arzneimittelforschung, Bd. 13, S. 107, Birkhäuser-Verlag Basel, 1969). Der erste Schritt dieser Biosynthese ist die Hydroxylierung des Tyrosins; dieser Schritt wird durch das Enzym Tyrosin-hydroxylase katalysiert. Der dritte s Schritt der Biosynthese ist die ß-Hydroxylierung des Dopamins; der Biokatalysator dieses Schrittes ist das Enzym Dop-amin-ß-hydroxylase.
Es wurde nun gefunden, dass die neuen Pyridazinyl-hy-drazone der allgemeinen Formel I in überraschender Weise io auf die Tyrosin-hydroxylase und die Dopamin-ß-hy-droxylase eine hemmende Wirkung ausüben, auf diese Weise die Biosynthese des Noradrenalins bremsen und daher eine bedeutende und anhaltende blutdrucksenkende Wirkung haben.
15 Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen K für eine Gruppe der allgemeinen Formel II oder III steht, wobei die Bedeutung von R3, R4, R5, 20 R6, R10, Q und n die gleiche wie oben ist, Verbindungen der allgemeinen Formel IV
worin
R3 Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffato-men, Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen, Tri-fluormethylgruppe, gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Nitro, Chlor oder Methoxy substituierte Phenylgrup-pe, Pyridylgruppe oder Alkoxycarbonylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R4 und Rs für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen stehen,
R6 Wasserstoff, Carboxylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -COOR9 bedeutet, worin R9 für Alkylgruppe mit 1-9 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen steht, R6 ferner auch die Bedeutung ~CONHNH2 oder CONH2 haben kann,
n für 0,1,2, 3,4 oder 5 steht und Q für mono- oder bicyclische Alkylgruppe mit 3-10 Kohlenstoffatomen steht, während
R10 Alkylgruppe mit 1-6 Köhlenstoffatomen oder Wasserstoffbedeutet mit der Einschränkung, dass für den Fall R3 = H oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, R4 = R6 = H und n = 0 R5 eine andere Bedeutung als Alkylgruppe hat. Die Erfindung betrifft ferner die Säureadditionssalze dieser Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und schliesslich Arzneimittelpräparate, die die erfindungsgemäs-sen Verbindungen enthalten.
Gemäss der obigen Definition können die Substituenten zum Beispiel folgende Bedeutung haben:
R1: Wasserstoff,
R2: Chlor, bis-(2-Hydroxyäthyl)-aminogruppe, Dibenzylaminogruppe oder Morpholinogruppe,
R3: Methyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe,
R4 und R5: Wasserstoff oder Methylgruppe, R6: Carboxyl-, Carbonsäureester- oder Carbon-säureamidgruppe,
Q: Cyclohexan- oder Bornanring,
RJ0: Methylgruppe und n: 0, 1 oder 2.
Es ist bekannt, dass im menschlichen Organismus und auch im Organismus höher entwickelter Tiere die hauptsächlich den Blutdruck regelnde Substanz das Noradrenalin ist (S.M. Rapoport: Med. Biochemie, VEB Verlag Volk und Gesundheit, Berlin, 1965, Seite 720). Wird die Biosynthese des Noradrenalins gehemmt, so kann dies zu einer Senkung des abnormal hohen Blutdruckes führen (O. Schier und A.
25
IV
30 worin die Bedeutung von R1 und R2 die gleiche wie oben ist, mit Ketonen der allgemeinen Formeln V oder VI
35
40
45
/
R3 - 0 -(CH,) - C - R5
n \ t
0 R
R"
50
55
60
VI
worin die Bedeutung von R3, R4, R5, R6, R10, Q und n die gleiche wie oben ist, umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen K für eine Gruppe der allgemeinen Formel II oder III steht, wobei die Bedeutung von R3, R4, Rs, R10, Q und n die gleiche wie oben ist und R6 für eine Gruppe der Formel-COOR9, -CONHNH2 oder-CONH2 steht (wobei die Bedeutung von R9 die gleiche wie oben ist). Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Säuren der allgemeinen Formeln VII oder VIII
- r, -
(CH2)n-
GOOH
C - R4
' 5 R
VII
638189
COOH
O = Q
^R1'
VIII
worin die Bedeutung von R3, R4, R5, R10, Q und n die gleiche wie oben ist, umsetzt und die auf diese Weise erhaltene Säure der allgemeinen Formel IX oder X
A
' HOT
/
fili'
L
HHN - C C00H
\ » 4
(CH2) - C - R IX
R
j ^ COOH
R
worin die Bedeutung von R1, R2, R3, R4, R5, R10, Q und n die gleiche wie oben ist, oder deren reaktionsfähiges Derivat für den Fall R6 = -COOR9 mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R9OH, worin die Bedeutung von R9 die gleiche wie oben ist, bei der Herstellung der tertiären Butylester alternativ auch mit Isobutylen, für den Fall R6 = -CONHNH2 mit Hydrazin und für den Fall R6 =
-CONH2 mit Ammoniak zur Reaktion bringt, oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen K für eine Gruppe der allgemeinen Formel II steht, worin die Bedeutung von R3 die gleiche wie oben ist, R4 und R5 für Wasserstoff stehen, n die Bedeutung 0 hat und R6 eine Gruppe der Formel -COOR9 bedeutet, worin die Bedeutung von R9 die gleiche wie oben ist, Verbindungen der Formel IV mit Estern der Formel XI
R3-C=C-COOR9
(XI),
worin die Bedeutung von R3 und R9 die gleiche wie oben ist, umsetzt,
und aus der erhaltenen freien Base gewünschtenfalls ein Säureadditionssalz herstellt.
Bei der Arbeitsweise nach der Verfahrens variante a), d.h. dem Umsetzen der Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V oder VI, geht man zweckmässig so vor, dass man die beiden Komponenten in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Äther, zum Beispiel Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, niederen aliphatischen Alkoholen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, zum Beispiel Benzol, Toluol oder Xylol, bei Temperaturen von 10-140 °C miteinander umsetzt. Es kann vorteilhaft sein, dem Reaktionsgemisch einen sauren Katalysator, zum Beispiel 4-Toluolsulfonsäure oder Salzsäure, zuzusetzen.
Von den Ausgangsstoffen der Formel IV sind aus der Literatur die folgenden bekannt: 3-Chlor-pyridazin-6-yl-hy-drazin [Yakugaku Zasshi 75, 778 (1955), C. A. 50,4970 b (1956)], 4-Hydrazino-3,6-dichlorpyridazin [Pharm. Bull. 5,
376 (1957)], Pyridazin-3-yl-hydrazin (Bull. soc. chim. France 1959,1793), 3-Methyl-pyridazin-6-yl-hydrazin[J. Pharm. Soc. Jap. 75, 776 (1955], 3-Cyano-pyridazin-6-yl-hydrazin [ungarische Patentschrift Nr. 165 304 (1973)] und die durch s eine Aminogruppe substituierten Pyridazinyl-hydrazine [s. zum Beispiel J. Med. Chem. 18, 741 (1975)]. Auf aus der Literatur noch nicht bekannte Pyridazinyl-hydrazine wird im Beispielteil näher eingegangen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind eben-0 falls aus der Literatur bekannt. Die Carbonsäureester können zum Beispiel durch die Grignard-Reaktion der entsprechenden Cyanverbindungen oder durch Alkoxy-carbonylierung der Methylketon-Derivate [s. zum Beispiel J. Am. Chem. Soc. 63, 2252 (1941) und 67, 2197 (1945)] oder ls durch die Grignard-Reaktion der gemischten Anhydride [Tetrahedron 33, 595 (1977)] hergestellt werden. Die Säure-amide und die Säurehydrazide sind durch Umsetzen der entsprechenden Carbonsäureester mit Aminen beziehungsweise Hydrazin erhältlich [s. zum Beispiel Chem. Ber. 35, 583 20 (1902), Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie Bd. 3, 676].
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden die in 2-Stellung durch eine Alkoxycarbonylgruppe substituierten Cycloalkanon-Derivate durch Umsetzen des ent-25 sprechenden Cycloalkanons mit Dialkyloxalat in Gegenwart von Natriumalkoholat (Org. Synth., II, 531) erhalten. Die Cycloalkanon-2-carbonsäureamide sind zugänglich, indem man das Cycloalkanon mit Carbamid kondensiert und die auf diese Weise erhaltene Spiroverbindung mit Säure hy-30 drolysiert [s. zum Beispiel J. für Prakt. Chemie 318,773 (1976)]. Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in denen R6 für Wasserstoff steht, sind handelsübliche cyclische Ketone (zum Beispiel Campher, Carvon, 2-Methyl-cyclohexanon).
35 Bei der Verfahrensvariante b) werden zunächst die Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Säuren der allgemeinen Formel VII oder VIII zu den Säuren der allgemeinen Formel IX oder X umgesetzt. Die Reaktionsbedingungen sind dabei vorzugsweise die gleichen wie bei der Verfahrens-40 variante a).
Die als Ausgangsstoffe benötigten Säuren der allgemeinen Formel VII und VIII sind im allgemeinen durch eine schonende alkalische Hydrolyse der entsprechenden Carbonsäureester erhältlich [s. zum Beispiel J. Am. Chem. 45 Soc. 81, 2598 (1959), L. Ann. 699, 33 (1966) und 317,98 (1901), Chem. Ber. 72,919 (1939)].
Die Umsetzung der erhaltenen Säuren der allgemeinen Formel IX und X zu Verbindungen der allgemeinen Formel I wird zweckmässig in folgender Weise vorgenommen:
5ö
Soll ein Carbonsäureester hergestellt werden, d.h. eine Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher der Substituent R6 in der Gruppe K für -COOR9 steht, so wird aus den Säuren der allgemeinen Formel IX oder X zunächst ein 55 Säurechlorid hergestellt. Dazu kann zum Beispiel Thionyl-chlorid verwendet werden. Als Lösungsmittel dient zweckmässig der Überschuss des Thionylchlorides, es kann jedoch auch ein chlorierter Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Chloroform oder Dichloräthan, oder ein Kohlenwasserstoff als 60 Lösungsmittel verwendet werden. Das erhaltene Säurechlorid wird mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R9OH oder mit dessen Alkalimetallalkoholat umgesetzt, wobei man als Lösungsmittel zweckmässig den Überschuss des Alkohols benutzt und bei Temperaturen zwischen 0 °C 65 und dem Siedepunkt des Alkohols arbeitet. Die Methyl- und Äthylester können auch hergestellt werden, indem man die Säuren der allgemeinen Formel IX oder X mit salzsaurem Methanol oder Äthanol umsetzt.
638 189
Soll ein Säurehydrazid hergestellt werden, d.h. eine Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher der Substituent R6 in der Gruppe K für -CONHNH2 steht, so wird zweckmässig aus der Säure der allgemeinen Formel IX oder X auf die beschriebene Weise der Methyl- oder Äthylester bereitet und dieser in methanolischer oder äthanolischer Lösung mit Hydrazin umgesetzt.
Soll ein Säureamid hergestellt werden, d.h. eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher der Substituent R6 in der Gruppe K für -CONH2 steht, so wird zweckmässig ebenfalls zunächst aus der Säure der allgemeinen Formel IX oder X der Methyl- oder Äthylester bereitet und dieser in methanolischer oder äthanolischer Lösung mit Ammoniak umgesetzt.
Die für die Verfahrensvariante c) als Ausgangsstoffe benötigten Ester der allgemeinen Formel XI werden im allgemeinen hergestellt, indem man die Alkyltriphenylphosphor-aniliden-acetate mit Säurechloriden umsetzt und die erhaltenen Acyl-ylide einer Pyrolyse unterwirft (Liebigs Annalen 1977,282).
Zur Herstellung der Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird zweckmässig die freie Base in einem Lösungsmittel, zum Beispiel Äther, Methanol, Äthanol oder Isopropanol, gelöst und zu einer Lösung unter Kühlen tropfenweise die methanolische, äthanolische oder ätherische Lösung der gewünschten anorganischen Säure beziehungsweise die mit Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther oder Aceton bereitete Lösung der gewünschten organischen Säure zugegeben. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert und umkristallisiert.
Als organische Säure werden vorzugsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, als organische Säure vorzugsweise Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure verwendet.
Die in vitro tyrosinhydroxylase-hemmende Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde mit der Methode von Nagatsu [Anal. Biochem. 9,122 (1964)] an einem Homogenisat aus Rattennebennieren bestimmt. Das radioaktive Tyrosin wurde mittels der Methode von Ikeda [J. Biol. Chem. 241,4452 (1966)] gereinigt. Die TH-Aktivität der Rattennebenniere ergab sich zu 0,64 + 0,08 nMol/mg Ei-weiss und Stunde. Die Aktivität der Dopamin-ß-hydroxylase (DBH) wurde an einem teilweise gereinigten Präparat aus Rindernebennieren gemessen, wobei die Methode von Nagatsu in etwas modifizierter Form Anwendung fand [B.B. Acta 139, 319 (1967)]. Das Rindernebennierenpräparat hatte eine spezifische Aktivität von 780 + 50 nMol/mg Eiweiss und Stunde.
Die hemmende Wirkung einiger der erfindungsgemässen Verbindungen ist in der folgenden Tabelle I gezeigt.
Die blutdrucksenkende Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde an spontan hypertensiven Ratten (Wistar-Okamoto) untersucht [Arzn. Forsch. 6,222 (1956)]. An nicht eingeschläferten Tieren wurde 4,24,48 und 72 Stunden nach der oralen Behandlung der systolische Blutdruck in der Arteria caudalis mit einer indirekten Methode gemessen. Die blutdrucksenkende Wirkung einiger der erfindungsgemässen Verbindungen ist in Tabelle II gezeigt.
Eine signifikante 15%) blutdrucksenkende Wirkung wiesen von den untersuchten Verbindungen die Verbindungen gemäss den Beispielen 10,17,20,23,25,26,28,29, 30, 38,43,48,49, 50,52, 53, 55, 56, 57,62, 64 und 65 auf. Die Wirkung der Verbindungen 29 und 30 hielt bei einer Dosis von 50 mg/kg 72 Stunden lang, bei einer Dosis von 20 mg/kg 48 Stunden lang an. Die gemessenen akuten Toxizitäten (p.o.) und damit der therapeutische Index der Verbindungen ist günstig.
Tabelle I
Verbindung gemäss Konzentration d. Enzymhemmende Beispiel Verb. (Mol/1) Wirkung (%)
TH
DBH
3
10~4
100
80
10"5
75
0
12
10"*
100
84
10~5
85
10
13
I0"4
95
90
IO-5
40
10
15
IO-4
100
88
10~5
50
32
17
IO-4
85
70
IO-5
33
10
18
IO-4
100
88
IO-5
50
32
19
IO-4
82
75
IO-5
30
10
20
10~4
100
100
10_s
50
87
41
IO-4
92
0
10-5
50
0
22
IO-4
100
100
IO-5
50
56
23
IO-4
—
70
IO-5
—
50
24
IO"4
—
100
IO-5
50
28
IO-4
0
90
IO"5
0
74
29
IO-4
50
70
IO-5
0
47
30
IO-4
50
70
IO-5
0
22
34
IO-4
—
100
IO-5
—
40
37
IO-4
—
100
IO-5
—
41
49
IO-4
—
66
10~5
—
50
50
IO-4
—
73
10_s
—
0
52
IO-4
65
30
IO-5
40
0
55
IO-4
—
50
IO"5
—
0
62
IO"4
—
60
IO-5
—
64
IO-4
36
50
IO-5
10
0
65
IO-4
—
73
10~5
-
44
Fusarsäure
IO-4
0
100
IO"5
0
100
DL-a-Methyl-
IO-4
100
0
4-hydroxy-phenyl-
IO-5
60
0
alanin
Die biochemischen und pharmakologischen Untersuchungen beweisen, dass die anhaltende und starke Senkung des Blutdruckes mit der starken enzymhemmenden Wirkung zusammen auftritt. Die therapeutisch wirksame tägliche Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel I liegt zwischen 50 und 3000 mg/kg.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
638 189
Tabelle II
Verbindung Dosis Blutdrucksenkung (%) Akute Toxizität gemäss mg/kg 4 24 LD50
Beispiel Stunden Stunden (mg/kg p.o.)
an Mäusen
10
2,5
-41
-26
<200
17
50
-23
-13
300
19
50
-8
-9
>200
20
50
-25
-25
530
23
50
-21
-8
200
25
50
-33
-17
200
26
50
-38
-29
200
28
50
-29
-25
>200
29
50
-30
-15
250
30
50
-31
-14
250
38
50
-34
-27
200
43
50
-32
-18
200
48
2,5
-33
-8
200
49
20
-22
-13
<200
50
20
-28
-30
200
52
1,25
-21
-9
400
53
50
-32
-27
200
55
20
-39
-14
>200
56
20
-20
0
>200
57
2,5
-28
-16
200
62
50
-29
-26
200
64
50
-25
-11
>200
65
50
-18
-23
>200
Fusarsäure
50
-33
0
80 (i.
Beispiel 1
1,7,7-T rimethyl-bicyclo-[2,2, l]-hept-2-yliden-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hydrazin
Methode a)
30,4 g (0,2 Mol) Campher, 29 g (0,2 Mol) 3-Chlor-pyrid-azin-6-yl-hydrazin, 500 ml Alkohol und 50 ml Eisessig werden 3 Stunden lang gekocht. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Eindampfrückstand mit 200 ml Wasser verrührt und unter Kühlen mit 10%iger Sodalösung neutralisiert. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abfil-triert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Alkohol umkristallisiert. 37,8 g (67,5%) Produkt werden erhalten, das bei 103-105 °C schmilzt.
Zur Bereitung des Hydrochlorids wird die Base in Äther suspendiert und in die Suspension bis zur Sättigung trok-kenes Salzsäuregas eingeleitet. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet. Das Hy-drochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 178 °C.
Methode b)
Ein Gemisch aus 3,04 g (20 mMol) Campfer, 2,9 g (20 mMol) 3-Chlor-pyridazin-6-yl-hydrazin, 50 ml Alkohol und 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure wird 90 Minuten lang gekocht und dann auf die unter a) beschriebene Weise aufgearbeitet. Ausbeute: 3,2 g (57%), Schmelzpunkt: 102-105 °C.
Methode c)
Ein Gemisch aus 3,04 g (20 mMol) Campher, 2,9 g (20 mMol) 3-Chlor-pyridazin-6-yl-hydrazin, 70 ml Benzol und 0,1 g 4-ToluoIsulfonsäure wird unter einem Dean-Stark-Aufsatz so lange gekocht, bis die theoretische Wassermenge ausgeschieden wurde. Das Gemisch wird auf die unter a) beschriebene Weise aufgearbeitet. Ausbeute: 3,3 g (58,5%), Schmelzpunkt: 103-105 °C.
Auf die beschriebene Weise werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt. Die Ausbeuten sind präparative
Ausbeuten, d.h. beziehen sich auf die Menge nach dem Umkristallisieren.
Beispiel 2
2,2-Dimethyl-bicyclo-[2.2.1]-hept-3-yliden-(3-chlor-py-ridazin-6-yl)-hydrazin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 168 °C (Zers.), Ausbeute 78,5%.
Beispiel 3
1,7,7-Trimethyl-bicyclo-[2.2. l]-hept-2-yliden-pyridazin-3-yl-hydrazin. Schmelzpunkt: 133-135 °C, Ausbeute: 60%.
Beispiel 4
1 -(2,6,6-TrimethyI-cycIohexen-1 -yl)-äth-l -yliden-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 180-182 °C, Ausbeute: 58,5%.
Beispiel 5
l-Methyl-4-isopropenyl-cyclohex-6-en-2-yliden-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 137-138 °C, Ausbeute: 57%.
Beispiel 6
l,7,7-Trimethyl-bicycIo-[2.2.2]-hept-2-yliden-[3-(4-me-thyI-piperazin-l-yl)-pyridazin-6-yl]-hydrazin. Schmelzpunkt: 201-204 °C, Ausbeute: 40,5%.
Beispiel 7
1 -(Bicyclo-[2.2. l]-hept-5-en-2-yl)-äth-1 -yliden-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 91-93 °C, Ausbeute: 30,5%.
Beispiel 8
l-Methyl-4-isopropyl-cyclohex-3-yliden-(3-chlor-pyrid-azm-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 130-132 °C, Ausbeute: 38,5%.
Beispiel 9
1-Methyl-4-isopropyliden-cyclohex-3-yliden-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 132-135 °C, Ausbeute 32%.
Beispiel 10
Cyclohexyliden-(3-morpholino-pyridazin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 159-161°C, Ausbeute: 42,5%.
Beispiel 11
2-Äthoxycarbonyl-cyclohex-l-yliden-(3-morpholino-pyridazin-6-yl)-hydrazin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 58-60 °C, Ausbeute: 79%.
Beispiel 12
CyclohexyIiden-pyridazin-3-yl-hydrazin.Schmelzpunkt: 134-136 °C, Ausbeute: 17%.
Beispiel 13
1-Phenyl-äth-l-yliden-pyridazin-3-yl-hydrazin. Schmelzpunkt: 153-156 °C, Ausbeute: 44,5%.
Beispiel 14
Cyclohexyliden-(3,6-dichlor-pyridazin-4-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 104-105 °C, Ausbeute: 58%.
Beispiel 15
2-Methyl-cyclohex-l-yliden-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 115-118 °C, Ausbeute: 63%.
Beispiel 16
2,6-Dimethyl-cyclohex-1 -yliden-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 92-93 °C, Ausbeute: 58,5%.
5
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
638189
Beispiel 17
2-Äthoxycarbonyl-cyclohex-1 -yliden-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 115—117 °C, Ausbeute: 55,5%.
Beispiel 18
2-Carboxy-cyclohex-1 -yliden-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 238-241 °C, Ausbeute: 22,5%.
Beispiel 19
2-Carboxy-cyclohex-1 -yliden-pyridazin-3-yl-hydrazin. Schmelzpunkt: 208-209 °C, Ausbeute: 18,5%.
Beispiel 20 3-Äthoxycarbonyl-prop-2-yliden-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hydrazin
Methode a)
Ein Gemisch aus 4,35 g (30 mMol) 3-Chlor-pyridazin-6-yl-hydrazin, 3,93 g (30 mMol) Acetessigsäureäthylester und 36 ml Alkohol wird bei Raumtemperatur 8 Stunden lang gerührt und dann über Nach stehengelassen. Dann wird der Alkohol im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Äther verrieben, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 5,6 g (72,5%), Schmelzpunkt: 124-127 °C.
Das Hydrochlorid wird auf die in Beispiel la) beschriebene Weise hergestellt. Es schmilzt bei 143-145 °C.
Auf die gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt. (Ausbeuteangaben = umkristallisiertes Produkt)
Beispiel 21
1 -Methoxycarbonyl-äth-1 -yliden-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 203-205 °C, Ausbeute: 41%.
Beispiel 22
3-Äthoxycarbonyl-prop-2-yliden-pyridazin-3-yl-hy-drazin. Schmelzpunkt: 170-173 °C, Ausbeute: 28,5%.
Beispiel 23
4-Methoxycarbonyl-but-4-yliden-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 121-123 °C, Ausbeute: 62,5%.
Beispiel 24
3-Methoxycarbonyl-prop-2-yliden-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 124-125 °C, Ausbeute: 70%.
Beispiel 25
3-Äthoxycarbonyl-but-2-yliden-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 79-81 °C, Ausbeute: 49%.
Beispiel 26
5-Äthoxycarbonyl-pent-2-yliden-(3-chIor-pyridazin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 55-56°C, Ausbeute: 69,5%.
Beispiel 27
l-Äthoxycarbonyl-but-2-yliden-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 107-108 °C, Ausbeute: 32,5%.
Beispiel 28
3-Propoxycarbonyl-prop-2-yliden-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 101-103 °C, Ausbeute: 67,5%.
Beispiel 29
3-Isopropoxycarbonyl-prop-2-yliden-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 128-129°C, Ausbeute:
59,5%.
Beispiel 30
3-tert.-Butoxycarbonyl-prop-2-yliden-(3-chlor-pyrid-azin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 136-137 °C, Ausbeute: 66%.
Beispiel 31
3-Octyloxycarbonyl-prop-2-yliden-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 69-72 °C, Ausbeute: 57%.
Beispiel 32
3-Cyclohexyloxycarbonyl-prop-2-yliden-(3-chlor-pyrid-azin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 106-108 °C, Ausbeute: 70%.
Beispiel 33
l-Äthoxycarbonyl-3,3,3-trifluor-prop-2-yliden-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 158-160 °C, Ausbeute: 64,5%.
Beispiel 34
l-Äthoxycarbonyl-2-phenyl-äth-2-yliden-(3-chlor-pyrid-azin-6-yl)-hydrazm. Schmelzpunkt: 131-132 °C, Ausbeute: 66%.
Beispiel 35
l-Äthoxycarbonyl-2-(4-nitrophenyl)-äth-2-yliden-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 183-185 °C, Ausbeute: 74,5%.
Beispiel 36
l-Äthoxycarbonyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl-äth-2-yli-den-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hydrazm. Schmelzpunkt: 139-141 °C, Ausbeute: 47,5%.
Beispiel 37
l-Äthoxycarbonyl-2-pyrid-3-yl-äth-2-yliden-(3-chlor-py-ridazin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 145-146 °C, Ausbeute: 60%.
Beispiel 38
4-Carboxy-but-2-yliden-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hy-drazin, Schmelzpunkt: 194-196 °C, Ausbeute: 68%.
Beispiel 39
6-Carboxy-hex-2-yliden-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hy-drazin. Schmelzpunkt: 184-187 °C, Ausbeute: 67%.
Beispiel 40
l-Äthoxycarbonyl-äth-I-yliden-(3-morpholino-pyrid-azin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 175-176 °C, Ausbeute: 50%.
Beispiel 41
3-Äthoxycarbonyl-prop-2-yliden-(3,6-dichlor-pyridazin-4-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 82-83 °C, Ausbeute: 60,5%.
Beispiel 42
3-Äthoxycarbonyl-prop-2-yliden-(3-chlor-5-äthylamino-pyridazin-6-yI)-hydrazin. Schmelzpunkt: 88-90 °C, Ausbeute: 40%.
Beispiel 43
4-tert.-Butoxycarbonyl-but-2-yliden-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 96-99 °C, Ausbeute: 73,5%.
Beispiel 44
Äthoxycarbonyl-methyliden-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hy-drazin. Schmelzpunkt: 224-226 °C, Ausbeute: 79%.
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
638 189
Beispiel 45
4-Methoxycarbonyl-but-4-yliden-(3-morpholino-pyrid-azin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 124-127 °C, Ausbeute: 34%.
Beispiel 46
4-tert.-Butoxycarbonyl-but-2-yliden-(3-morpholino-pyridazin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 107-110 °C, Ausbeute: 43%.
Beispiel 47
4-Carboxy-but-2-yliden-(3-morpholino-pyridazin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 192-193 °C, Ausbeute: 59,5%.
Beispiel 48
6-Äthoxycarbonyl-hex-2-yIiden-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 33-35 °C, Ausbeute: 33%.
Beispiel 49
5-Carboxy-pent-2-yliden-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hy-drazin. Schmelzpunkt: 170-173 °C, Ausbeute: 68%.
Beispiel 50
3-Isopropoxycarbonyl-prop-2-yIiden-(3-morpholino-pyridazin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 120-122 °C, Ausbeute: 35,5%.
Beispiel 51
3-tert.-ButoxycarbonyI-prop-2-yliden-(3-morpholino-pyridazin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 143-145 °C, Ausbeute: 73%. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 187-189 °C.
Beispiel 52
3-tert.-Butoxycarbonyl-prop-2-yliden-(3-methyl-pyrid-azin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 98-99 °C, Ausbeute: 38%.
Beispiel 53
3-Äthoxycarbonyl-prop-2-yliden-(3-hydroxy-pyridazin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 175-178 °C, Ausbeute: 31%.
Beispiel 54
4-Carboxy-but-4-yliden-(3-methyl-pyridazin-6-yl)-hy-drazin. Schmelzpunkt: 164-167 °C. Ausbeute: 42%.
Beispiel 55
3-tert.-Butoxycarbonyl-prop-2-yliden-(3-carbamoyl-py-ridazin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 204-207 °C, Ausbeute: 92%.
Beispiel 56
5-Carboxy-pent-2-yliden-(3-morpholino-pyridazin-6-yl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 183-186 °C, Ausbeute: 34,5%.
Beispiel 57
5-tert.-Butoxycarbonyl-pent-2-yliden-(3-morpholino-py-ridazin-6-yl)-hydrazin. Öl. Ausbeute: 29%.
Beispiel 58
3-tert.-Butoxycarbonyl-prop-2-yIiden-(3-cyano-pyrid-azin-6-yl)-hydrazin.
Beispiel 59
3-tert.-Butoxycarbonyl-prop-2-yliden-[3-bis-(hydroxy-äthyl)-amino-pyridazin-6-yl]-hydrazin. Öl. Ausbeute:
37,5%.
Beispiel 60
3-tert.-Butoxycarbonyl-prop-2-yliden-[3-(2-hydroxy-pro-
pyl)-methylamino-pyridazin-6-yl]-hydrazin. öl. Ausbeute: 36%.
Methode b)
Ein Gemisch aus 0,72 g (5 mMol) 3-Chlor-pyridazin-6-yl-hydrazin, 1,02 g (5 mMol) Kaliumhydrogenphthalat in 100 ml Wasser und 0,65 g (5 mMol) Acetessigsäureäthylester wird bei Raumtemperatur 40 Minuten lang gerührt. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute: 1,0 g (77,5%).
Beispiel 61 4-Äthoxycarbonyl-but-2-yliden-(3-chlor-pyridazin-6-yI)-hydrazin Ein Gemisch aus 1,21 g (5 mMol) 4-Carboxy-but-2-yli-den-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hydrazin und 10 ml 10%iger alkoholischer Salzsäure wird bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in 25 ml Wasser gegossen, mit Ammoniak neutralisiert, der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Ausbeute: 0,8 g (59%), Schmelzpunkt: 98-99°C.
Beispiel 62 1 -Äthoxycarbonyl-äth-1 -yliden-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hydrazin
Methode a)
Aus 1,45 g (10 mMol) 3-Chlor-pyridazin-6-yl-hydrazin und 1,16 g (10 mMol) Brenztraubensäureäthylester werden auf die in Beispiel 20a) beschriebene Weise 1,17 g (52%) Produkt gewonnen, das bei 174-177 °C schmilzt.
Methode b)
Ein Gemisch aus 2,15 g (10 mMol) 1-Carboxy-äth-l-yli-den-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hydrazm, 1,19 g (11 mMol) Äthylbromid, 1,1 g (11 mMol) Triäthylamin und 20 ml Alkohol wird unter Rühren 10 Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag durch Filtrieren entfernt, das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 6 ml Wasser verrührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Ausbeute: 0,85 g (35%).
Beispiel 63
I,2-bis-(Methoxycarbonyl)-äthyliden-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hydrazin Zu einem Gemisch aus 14,45 g (0,1 Mol) 3-Chlor-pyrid-azin-6-yl-hydrazin und 100 ml Dioxan werden unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb von 30 Minuten 14,21 g (0,1 Mol) Acetylendicarbonsäuredimethylester in 75 ml Dioxan tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden lang nachgerührt, dann das Dioxan im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert. Ausbeute: 19,5 g (68,5%), Schmelzpunkt: 138-141 °C.
Auf die gleiche Weise kann auch das 3-Äthoxycarbonyl-prop-2-yliden-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hydrazin (Beispiel 20) in 38,5%iger Ausbeute hergestellt werden.
Beispiel 64 2-Äthoxycarbonyl-äth-1 -y!iden-(3-chlor-pyridazin-6-yl)-hydrazin Man arbeitet auf die im Beispiel 63 beschriebene Weise mit dem Unterschied, dass man vom Propiolsäureäthylester ausgeht. Ausbeute: 65%, Schmelzpunkt: 115-117°C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
638189
Beispiel 65
2-Äthoxycarbonyl-äth-l-yliden-(3-morpholino-pyridazin-6-yl)-hydrazin
Man arbeitet auf die im Beispiel 64 beschriebene Weise mit dem Unterschied, dass man vom 3-Morpholino-pyrid-azin-6-yl-hydrazin ausgeht und dieses mit Propiolsäure-äthylester umsetzt. Ausbeute: 43%, Schmelzpunkt: 180-184°C.
10
Beispiel 66
3-Carbamoyl-prop-2-yliden-(3-chlor-pyridazm-6-yl)-hydrazin
Ein Gemisch aus 0,725 g (5 mMol) 3-Chlor-pyridazin-6-yl-hydrazin, 0,5 g (5 mMol) Acetessigsäureamid und 40 ml s Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute: 0,48 g (42%), Schmelzpunkt: 178-180 °C.
Claims (12)
- 638 1892PATENTANSPRÜCHE 1. Pyridazinyl-hydrazone der Formel I(*>,NHNwormR1 für Wasserstoff, Chlor, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Methoxy-, Hydroxyl-, Carbamoyl- oder Cy-anogruppe,R2 für Wasserstoff, Chlor oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -NR7R8 steht, worinR7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Morphalin-, Piperidin-, Piperazin- oder N-Methyl-pipera-zinring bedeuten,K für eine Gruppe der Formel II oder III steht,/8" C / c(Ii)oasjRR'10(ni),
- 2. 3-(tert.-ButoxycarbonyI)-prop-2-yliden-(3-morpho-Iino-pyridazin-6-yl)-hydrazin sowie seine Salze als Verbindungen nach Anspruch 1.
- 3. CycIohexyliden-(3-morpholino-pyridazin-6-yl)-hy-s drazin sowie seine Salze als Verbindungen nach Anspruch 1.
- 4. 2-(Äthoxycarbonyl)-cyclohex-l-yliden-(3-morpholino-pyridazin-6-yl)-hydrazin sowie seine Salze als Verbindungen nach Anspruch 1.5.4-tert.-Butoxycarbonyl-but-2-yIiden-(3-morphoIino-lo pyridazin-6-yl)-hydrazin sowie seine Salze als Verbindungen nach Anspruch 1.6.4-Carboxy-but-2-yliden-(3-morpholino-pyridazin-6-yl)-hydrazin sowie seine Salze als Verbindungen nach Anspruch 1.15 7.3-(Isopropoxycarbonyl)-prop-2-ylidene-(3-morpho-lino-pyridazin-6-yl)-hydrazin und seine Salze als Verbindungen nach Anspruch 1.8.3-(tert.-Butoxycarbonyl)-prop-2-yIiden-[3-bis-(hydroxyäthyl)-amino-pyridazin-6-yl]-hydrazin sowie seine 20 Salze als Verbindungen nach Anspruch 1.
- 9. 3-tert.-Butoxycarbonyl-prop-2-yliden-[3-(2-hydroxy-propyl)-methyIamino-pyridazin-6-yll-hydrazin sowie seine Salze als Verbindungen nach Anspruch 1.
- 10. 3-Isopropoxycarbonyl-prop-2-yliden-(3-chlor-pyrid-25 azin-6-yl)-hydrazin sowie seine Salze als Verbindungen nachAnspruch 1.
- 11. 3-tert.-Butoxycarbonyl-prop-2-yliden-(3-chlor-pyrid-azin-6-yl)-hydrazin sowie seine Salze als Verbindungen nach Anspruch 1.30 12. Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazinyl-hydrazone der Formel I, in denen K für eine Gruppe der Formel II oder III steht, wobei die Bedeutung von R3, R4, R5, R6, R10, Q und n die gleiche wie in Anspruch 1 ist und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dassman Ver-35 bindungen der Formel IV'N40Wr(IV)wonnR3 Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen, Tri-fluormethylgruppe, gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Nitro, Chlor oder Methoxy substituierte Phenylgrup-pe, Pyridylgruppe oder Alkoxycarbonylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeutet,R4 und R5 für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen stehen,R6 Wasserstoff, Carboxylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel-COOR9 bedeutet, worin R9 für Alkylgruppe mit 1-9 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen steht, R6 ferner auch die Bedeutung -CONHNH2 oder-CONH2 haben kann,n für 0,1,2, 3,4 oder 5 steht und Q für mono- oder bicyclische Alkylgruppe mit 3-10 Kohlenstoffatomen steht, währendR10 Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoffbedeutet, mit der Einschränkung, dass für den Fall R3 = H oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, R4 = R6 = H und n = 0 R5 eine andere Bedeutung als Alkylgruppe hat,sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.NHNH,worin die Bedeutung von R1 und R2 die gleiche wie in An-45 spruch 1 ist, mit Ketonen der Formel V oder VI„650556065- c II- {CH2>n- C(V)oderO = Q\,10(VI)3638 189umsetzt und die erhaltenen freien Basen gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
- 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel IV mit Verbindungen der Formel V oder VI in wässriger Lösung bei einem pH-Wert, der mit dem negativen Logarithmus pKa der Säuredissoziationskonstante der Base identisch ist, umsetzt.
- 14. Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazinyl-hy-COOH3 IR — C — (CH~ ) — C - RII 2 n I0 R5drazone der Formel I, in denen K für eine Gruppe der Formel II oder III steht, wobei die Bedeutung von R3, R4, R5, R10, Q und n die gleiche wie in Anspruch 1 ist und R6 für eine Gruppe der Formel -COOR9 oder -CONHNH2 oder 5 -CONH2 steht, wobei die Bedeutung von R9 die gleiche wie in Anspruch 1 ist und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IV mit Säuren der Formel VII oder VIIICOOH(VII) oder umsetzt und die auf diese Weise erhaltenen Säuren der Formel IX oder X„3(VIII)dl-
- XX.RNHN = CR/\(CH2>nCOOH(IX)oderCOOHNHN = Q/\R10(X),worin die Bedeutung von R1, R2, R3, R4, R5, R10, Q und n die gleiche wie in Anspruch 1 ist, oder deren reaktionsfähiges Derivat für den Fall R6 = -COOR9, mit einem Alkohol der Formel R9OH, worin die Bedeutung von R9 die gleiche wie in Anspruch 1 ist, bzw. bei der Herstellung der tertiären Bu-tylester alternativ auch mit Isobutylen, für den Fall R6 = -CONHNH2 mit Hydrazin und für den Fall R6 =-CONH2 mit Ammoniak zur Reaktion bringt und die erhaltenen freien Basen gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überfuhrt.
- 15. Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazinyl-hy-drazone der Formel I, in denen K für eine Gruppe der Formel II steht, R3 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, R4 und R5 für Wasserstoff stehen, n die Bedeutung 0 hat und und R6 eine Gruppe der Formel -COOR9 bedeutet, worin die R9 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IV mit Estern der Formel XIR3-C s C-COOR9(XI),worin die Bedeutung von R3 und R9 die gleiche wie in Anspruch 1 hat, umsetzt, und die erhaltenen freien Basen gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
- 16. Arzneimittelpräparat, insbesondere zur Senkung des Blutdruckes, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Pyrida-zinyl-hydrazonen der Formel I oder deren Säureadditionssalzen.40 17. Arzneimittelpräparat nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass sie Träger- und/oder Hilfsstoffe enthalten.
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