CH612679A5 - Process for the preparation of substituted pyrido[3,4-e]-as-triazine derivatives - Google Patents

Process for the preparation of substituted pyrido[3,4-e]-as-triazine derivatives

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CH612679A5
CH612679A5 CH1052075A CH1052075A CH612679A5 CH 612679 A5 CH612679 A5 CH 612679A5 CH 1052075 A CH1052075 A CH 1052075A CH 1052075 A CH1052075 A CH 1052075A CH 612679 A5 CH612679 A5 CH 612679A5
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nitropyridine
ethanol
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Laszlo Dr Pallos
Andras Dr Messmer
Andras Gelleri
Istvan Dr Szabo
Luiza E Dr Petoecz
Peter Dr Goeroeg
Attila Dr Varga
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Description


  
 

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   PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von neuen antimikrobiellen und entzündungshemmenden   Pyridot3,4-e)-as-triazín-    derivaten der allgemeinen Formel Ia,
EMI1.1     
 worin R eine   Cis 20    Alkylgruppe, eine mit einem Halogenatom, mit einer Hydroxy- oder einer Aminogruppe oder mit einer oder mehreren Alkoxygruppen substituierte Phenyloder Naphthylgruppe, eine in ihrer Alkylkette höchstens vier Kohlenstoffatome enthaltende Phenylalkylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeutet, und von ihren mit pharmazeutisch verträglichen Säuren gebildeten Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass a) ein Pyridinderivat der allgemeinen Formel   II,   
EMI1.2     
 worin X ein Halogenatom oder eine   C1 3-Alkoxygruppe    bezeichnet,

   mit einem Acylhydrazin der allgemeinen Formel IIIa    R-CONH-NH2 (liga)    umgesetzt wird, oder b) 4-Hydrazino-3-nitropyridin mit einem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel   leib,       R-CO-Z    (IIlb) worin Z ein Halogenatom oder eine   Cl 3-Alkoxygruppe    bezeichnet, und R die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird, sodann das erhaltene neue Acylhydrazino-nitropyridin der allgemeinen Formel IV
EMI1.3     
 reduziert und die entstandene Aminoacylhydrazinoverbindung der allgemeinen Formel V
EMI1.4     
 in saurem Medium cyclisiert und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure in ein Salz übergeführt wird.



   2. Verwendung von   1,2-Dihydropyrido    (3,4-e)-as-triazinen der Formel la
EMI1.5     
 worin R eine   CG 2f)    Alkylgruppe. eine mit einem Halogenatom, mit einer Hydroxy- oder einer Aminogruppe oder mit einer oder mehreren Alkoxygruppen substituierte Phenyloder Naphthylgruppe, eine in ihrer Alkylkette höchstens vier Kohlenstoffatome enthaltende Phenylalkylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeutet, zur Herstellung von Pyrido (3,4-e)-as-triazinen der Formel
EMI1.6     
 durch Oxidation.



   Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrido(3,4-e)-as-triazinderivaten der allgemeinen Formel 1,
EMI1.7     
 worin R eine   C6 2"    Alkylgruppe, eine mit einem Halogenatom, mit einer Hydroxy- oder einer Aminogruppe oder mit einer oder mehreren Alkoxygruppen substituierte Phenyloder Naphthylgruppe, eine in ihrer Alkylkette höchstens vier Kohlenstoffatome enthaltende Phenylalkylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeutet, während   Rl    und R2 je ein Wasserstoffatom oder beide zusammen eine weitere chemische Bindung bezeichnen - und von ihren Salzen. Die neuen Verbindungen weisen eine antimikrobielle und entzündungshemmende Wirkung auf.



   Einige Pyrido (3,4-e)-as-triazinderivate sind aus der Literatur bekannt. Der Bereich der Substituenten in 3-Stellung wird durch eine der Literaturangaben (französische Patentschrift Nr. 1 449 778) auf eine ziemlich weit begrenzte Weise   Alkyl-    und Arylgruppen,) definiert, zu gleicher Zeit wird jedoch nur ein einziges Beispiel zur Herstellung der 3-Methylverbindung beschrieben. Es wird dabei erwähnt, dass die im Beispiel angegebene Verbindung eine photosensibilisie   rende    Wirkung auf lichtempfindliche Materialien ausübt.



   Auch die therapeutische Wirkung der Pyrido (3,4-e)-as -triazin-Grundgerüstes und weiterer   C14    Alkylderivate wird  



  beschrieben (U.S.A. Patentschrift Nr. 3 597 427). Nach den erwähnten Angaben weisen diese Verbindungen in einer Konzentration von 31-250 gamma/ml eine antibakterielle Wirkung auf, zu gleicher Zeit beträgt jedoch ihre Toxizität 100-200 mg/kg, ist daher ziemlich bedeutend.



   Erfindungsgemäss werden neue Verbindungen der allgemeinen Formel   la   
EMI2.1     
 worin R die obige Bedeutung besitzt, derart hergestellt, dass a) ein Pyridinderivat der allgemeinen Formel II,
EMI2.2     
 worin X ein Halogenatom oder eine   C1      3   Alkoxygruppe bezeichnet, mit einem Acylhydrazin der allgemeinen Formel   lila       R-CO-NH-NH2 (IIIa)    umgesetzt wird, oder b) 4-Hydrazino-3-nitropyridin mit einem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel   lIlb,   
R-CO-Z (IIIb) worin Z ein Halogenatom oder eine   Cl 3    Alkoxygruppe bezeichnet, umgesetzt wird,

   sodann das erhaltene neue Acylhydrazinonitropyridin der allgemeinen Formel   1V   
EMI2.3     
 reduziert und die entstandene Aminoacylhydrazinoverbindung der allgemeinen Formel V
EMI2.4     
 in saurem Medium cyclisiert und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure in ein Salz übergeführt wird.



   In der ersten Reaktionsstufe des erfindungsgemässen Verfahrens führt man die Synthese der neuen 3-Nitro-4-acylhydrazinopyridinderivate der Formel IV auf eine der nachfolgenden alternativen Wege durch. Einerseits lässt man 4-Halogen-3-nitropyridin mit den R entsprechenden aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäurehydraziden oder mit Pyridylcarbonsäurehydrazid, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, reagieren.



  Werden keine säurebindenden Mittel angewendet, so entstehen die Hydrochloride der Verbindungen der Formel IV.



  Auch jene Methode erwies sich als vorteilhaft, wo man 4-Hydrazino-3-nitropyridin mit dem entsprechenden Carbonsäurehalogenid oder Carbonsäureester reagieren lässt.



   Die auf diese Weise hergestellten 4-Acylhydrazino-3 -nitropyridine können katalytisch, zweckmässig in Gegenwart von Palladiumkatalysator auf Aktivkohle, reduziert werden. Im allgemeinen stellt man die 4-Acylhydrazino-3 -aminopyridine in Form ihrer Hydrochloride dar. Ihre weitere Umwandlung erfolgt in einem sauren Medium. So arbeitet man z.B. in salzsäurehaltigem, wässrigem oder absolutem Äthanol, Dioxan oder Äthylacetat, obwohl man auch Polyphosphorsäure bzw. ihre Ester verwenden kann, wobei infolge der Cyclisierung entsprechenden Salze der 1,2-Dihydropyrido-(3,4-e)-as-triazine   Ia    entstehen.



   Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der   1 ,2-Di-    hydropyrido (3,4-e)-as-triazine der Formel   Ia    oder ihrer Salze zur Herstellung von Pyrido (3,4-e)-as-triazinen der Formel Ib
EMI2.5     
 oder ihrer Salze durch Oxidation.



   Dieser Oxidationsschritt wird entweder mit dem Sauerstoff der Luft oder mit einer oxidierenden Substanz durchgeführt. Hat man das Dihydropyrido-as-triazin als Base (vorzugsweise im Vakuum) erhalten, so kann die Oxidation unter gleichzeitiger Aromatisierung in einem intensiven Luftstrom erfolgen. Eine oxidierende Substanz wird hauptsächlich dann verwendet, wenn vorangehend die Dihydropyrido (3,4-e)-as-triazine als Hydrochloride hergestellt wurden.



   Als Oxidiermittel kommen z.B. Kaliumferricyanid, Wasserstoffperoxyd in Äthanol und in gewissen Fällen Eisen(III)chlorid in Frage.



   Die Verbindungen der Formel   Ia    sind auch durch Reduktion von 4-Acylhydrazino-3-pyridinen mit einer salzsauren Lösung von Zinn(II)-chlorid herstellbar. Der als Zwischenprodukt entstehende Dihydropyriodo-as-triazin-Zinnkomplex kann gegebenenfalls in einem alkalischen Medium mit einer oxidierenden Substanz, vorzugsweise mit Kaliumferricyanid, in das aromatische Endprodukt der Formel   Ib    umgesetzt werden.



   Bei der erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der Formeln   Ia    und   Ib    können die Reaktionskomponenten in Form von Salzen angewendet werden. So sind z.B. die vorangehend erwähnten Nitro-, Amino- und Dihydroverbindungen in Form ihrer Salze verwendbar.

 

   Die Derivate der Formel I, bei denen R1 und R2 zusammen eine chemische Bindung bezeichnen, sind vorteilhafte Repräsentanten der mit dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen. Bei oraler Verabreichung beträgt ihre Toxizität an Mäusen etwa 800-3000 mg/kg. Die bemerkenswerte entzündungshemmende Wirkung der erfindungsgemäss zugänglichen Verbindungen wird dadurch bewiesen, dass sie bei   l/1o    des   LDs0-Wertes    gegen das in Ratten induzierten Carrageenin-Ödem wirkungsvoll sind, und sogar in Konzentrationen von 0,1 gamma/ml eine Hemm  wirkung besonders im Fall von gegen Antibiotika resistenten Bakterien, wie z.B. von streptomycinresistenten und von gegen Isonicotinsäurehydrazid resistenten Bakterien bzw. von M. kansasii, aufweisen.

  Die Toxizität der aromatischen Derivate liegt (bei oraler Verabreichung an Mäusen) zwischen 800 und   4500    mg/kg.



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.



   Beispiel 1    4-lsonicotinylhydrazino-3-nirropyridin-hydrochlorid   
15,85 g (0,1 Mol) 4-Chlor-3-nitropyridin werden mit 13,71 g (0,1 Mol) Isonicotinsäurehydrazid in 400 ml Äthanol bei   45-50"C    umgesetzt. Etwa am Ende der ersten Stunde beginnt die Ausscheidung eines Niederschlags, der nach weiterem zweistündigen Rühren abfiltriert und dann mit Äthanol gewaschen wird. Ausbeute: 26,9 g (90,8%); Schmp.:   272-273"C    (aus Äthanol).



   Beispiel 2
4-(3',4'   ,S'-Tnmethoxybenzoyl)-hydrazino-3-nitrnpyndin      -hydrochlorid
Eine Lösung von 4,35 g/(0,019 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurehydrazid in 50 ml Äthanol wird mit 3,05 g (0,019 Mol) 4-Chlor-3-nitropyridin vermischt. Durch Erwärmen auf   50"C    erhält man eine klare Lösung, woraus sich in der ersten Stunde der Reaktion ein orangegelber Niederschlag ausscheidet. Das Gemisch wird zwei Stunden lang bei   50"C    gehalten, dann abgekühlt, und der Niederschlag abfiltriert. Ausbeute: 6,5 g (97,2%), Schmp.:   2400C.    Nach Umkristallisierung des Rohprodukts aus 50 ml Äthanol (nach einer vorangehenden Behandlung mit eine äquivalente Menge Salzsäure enthaltendem Äthylacetat und darauffolgendem Filtrieren) ergibt sich das Monohydrochlorid vom Schmp.:   249-250"C.   



   Beispiel 3    4-(3 ' ,5' -Dimethoxyben zoyl)-hyd razino-3 -n itro pyrid in-     -hydrochlorid
Man lässt 38,0 g (0,2 Mol) 4-Methoxy-3-nitropyridin -hydrochlorid mit 39,2 g (0,2 Mol) 3,5-Dimethoxybenzoesäure-hydrazid in 600 ml Äthanol unter 8-stündigem Kochen reagieren. Nach Abkühlen des Gemisches wird der ockergelbe, watteartige Niederschlag abfiltriert, wobei sich 62 g (87,8%) Rohprodukt ergeben. Nach Umkristallisierung aus Isopropanol ist der Schmp.:   252-2530C.   



   Beispiel 4
4-(p-A   nisyl)-hydrazino -3-nitropyridin-hydrochlorid   
25,0 g (0,158 Mol) 4-Chlor-3-nitropyridin lässt man mit 26,18 g (0,158 Mol) Anissäurehydrazid in 500 ml Äthanol reagieren, bis die Reaktionswärme nicht abnimmt. Die Ausscheidung des gelben Niederschlages endet sich in etwa 60 Minuten. Nach Abfiltrieren wird er mit Äthanol gewaschen.



  Ausbeute: 44,9 g (88,9%) eines gelben Produkts; Schmp.:   280"C    (aus Äthanol).



   Beispiel 5
4-(2'-Hydroxy-3'-naphthoyl)-hydrazino-3-nitropyridin
30,8 g (0,2 Mol) 4-Methoxy-3-nitropyridin lässt man mit 40,4 g (0,2 Mol) 2-Hydroxy-3-naphthoesäurehydrazid in 600 ml Äthanol unter 5-stündigem Kochen reagieren. Nach Abkühlung des Gemisches wird der Niederschlag abfiltriert, sodann aus Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute: 57,9 g   (89,4%);    Schmp.: 261-2620C; gelbe Kristalle.



   Beispiel 6   
4-Phenylprnpionylhydrazino-3-nitrnpyndin-hydrnchlond   
Zu einer Lösung von 16,4 g (0,1 Mol) Phenylpropionsäurehydrazid in 400 ml Äthanol werden unter Rühren 15,85 g (0,1 Mol) 4-Chlor-3-nitropyridin zugefügt. Infolge der milden Reaktionswärme erhöht sich die Temperatur des Gemisches von   23"C    beim Zufügen auf   30 C,    das Gemisch behält diese Temperatur für etwa 6 Stunden. Danach wird das Gemisch auf 100C abgekühlt, dann der entstehende gelbe Niederschlag filtriert und mit Äthanol gewaschen. Ausbeute: 29,5 g (91,6%); Schmp.:   244-245"C    (aus   Methylcellosolve).   



   Beispiel 7    4-Salicyloylhydrazino-3-nitropyridin -hydrochlorid   
19,0 g (0,1 Mol) 4-Methoxy-3-nitropyridin-hydrochlorid werden mit 15,2 g (0,1 Mol) Salicylsäurehydrazid in 250 ml Äthanol zwei Stunden lang gekocht. Die entstandenen orangefarbigen Kristalle werden nach Abkühlung filtriert und mit Äthanol gewaschen. Ausbeute: 29,5 g   (95,2%);    Schmp.:   280"C    (Zersetzung).



   Beispiel 8   
I-(p-Hydroxyben zoyl)-hydrazino-j-rlitropyrinin -hydrochlorii   
Man lässt 15,85 g (0,1 Mol) 4-Chlor-3-nitropyridin mit 15,2 g   (0,1    Mol) p-Hydroxybenzoesäurehydrazid in 200 ml Äthanol bei 400C reagieren. Nach ungefähr einer halben Stunde beginnt die Ausscheidung von gelben Kristallen aus der Lösung. Diese werden nach zwei Stunden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Ausbeute: 26,0 g (83,7%) des Rohprodukts. Nach einer alkalischen Umlösung ist der Schmp.:   280-281"C.   



   Beispiel 9    4-Phenacetylhydrazino-3-nitro pyridin-hyd rochlorid   
Man lässt 15,85 g   (0,1    Mol) 4-Chlor-3-nitropyridin mit 15,0 g (0,1 Mol) Phenacetylhydrazin in 200 ml Äthanol bei Zimmertemperatur reagieren, bis die vom Anfang an beobachtbare Reaktionswärme aufhört. Nach Einengen der Lösung ergeben sich 27,8 g (90,2%) des im Titel angegebenen Produkts. Schmp.:   229-230 C    (aus Äthanol). Lichtgelbe lamellare Kristalle.



   Beispiel 10    4-Laurylkyd razino-3-nitro pyrid in-hyd rochlorid   
Man lässt 3,8 g (0,02 Mol) 4-Methoxy-3-nitropyridin -hydrochlorid mit 4,28 g (0,02 Mol) Laurinsäurehydrazid in 70 ml Äthanol unter sechsstündigem Kochen reagieren. Die noch heisse, ein wenig opaleszierende Lösung wird geklärt, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt, wobei sich 5,1 g (76%) des im Titel angegebenen Produkts vom Schmp.



     180"C    ergeben, welches aus Äthanol kristallisierbar ist.



   Beispiel 11    4 -Decan oylhydrazino-3-n i)ropyridin   
3,08 g (0,02 Mol) 4-Methoxy-3-nitropyridin werden mit 3,72 g (0,02 Mol) Caprinsäurehydrazid in 60 ml Äthanol unter Rühren 4 Stunden lang gekocht. Die Lösung wird heiss filtriert, dann der beim Kühlen ausscheidende licht  gelbe Niederschlag filtriert, abgesaugt, und mit Äthanol gewaschen. Ausbeute: 3,03 g (53,6%) des im Titel angegebe   nen Produkts; Schmp.: 119-120"C.   



   Beispiel 12
4-Pelargoylhydrazino-3-nitropyridin-hydrochlorid
3,16 g (0,02 Mol) 4-Chlor-3-nitropyridin werden in eine Lösung von 3,44 g (0,02 Mol) Pelargonsäurehydrazid in 80 ml Äthanol eingewogen. Nach der Zugabe ist eine schwache Reaktionswärme beobachtbar. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt, dann filtriert, und schliesslich das Lösungsmittel eingeengt, wobei sich 45,7 g   (78,8%)    des im Titel angegebenen gelben kristallinischen Produkts ergeben; Schmp.:   188-1 890C.   



   Beispiel 13
4   -Myristylhydrazino-3-nitropyridin   
Die auf die im Beispiel 11 beschriebene Weise durchgeführte Reaktion von 1,54 g (0,01 Mol) 4-Methoxy-3-nitropyridin mit 2,42 g (0,01   MoljMyristinsäurehydrazid    in Äthanol liefert 24,6 g (67,3%) des im Titel angegebenen Produkts, dessen Schmp. nach Umkristallisierung aus Äthanol   211-21 30C    beträgt.



   Beispiel 14   
4-Phenylpropionylhydrazino-3-aminopyndin-hydrochlond   
4,5 g (0,014 Mol)   4-Phenylpropionylhydrazino-3-nitro-    pyridin werden in 400 ml Äthanol in Gegenwart von 1 g Palladiumkatalysator auf Aktivkohle so lange hydriert, bis die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert wird.   Näch    Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wird die Lösung mit 20 ml salzsäurehaltigem Äthanol vermischt und eingeengt, wobei sich 3,0 g (73,9%) einer grünlichgrauen Substanz ergeben. Schmp.:   176-177"C(aus    Äthanol).



   Beispiel 15    4-Salicyloylhydrazi,'c'-3-aminopyndin-hydrndtloüd   
9,3 g (0,03 Mol)   4-Salicyloylhydrazino-3-nitropyridin-    -hydrochlorid werden in 800 ml Äthanol in Gegenwart von 0,5 g Palladiumkatalysator auf Aktivkohle so lange hydriert, bis die theoretische Menge an Wasserstoff (2160 ml in 4 Stunden) absorbiert wird. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wird die Lösung eingeengt, wobei sich 7,9 g (94%) des im Titel angegebenen Produktes ergeben, das nach Umkristallisierung aus Äthanol lichtgraue Kristalle bildet. Schmp.:   223-2240C.   



   Beispiel 16
4-(3' .4'   .5'-Trimethoxybenzoyl)-hydrazino-3-amino pyrid in-     -hydrochlorid
3,48 g (0,01 Mol)   4-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-hy-    drazino-3-nitropyridin-hydrochlorid werden auf die im Beispiel 15 beschriebene Weise hydriert. Ausbeute: 2,95 g   (83,6in);    Schmp.:   265-266"C    (aus Dimethylformamid).



   Beispiel 17    4- f 3',5'-Dimethoxybenzoyl)-hydrazino-3-amino pyridin-     -hydrochlorid
20 g (0,063 Mol) 4-(3',5'-Dimethoxybenzoyl)-hydrazino -3-nitropyridin werden in 800 ml Äthanol in Gegenwart von 1 g Raney-Nickel Katalysator so lange hydriert, bis die theoretische Menge an Wasserstoff (4,53 Liter in 4,4 Stunden) absorbiert wird. Das Reaktionsgemisch mit dem Niederschlag wird danach bis zum Sieden erhitzt, der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit salzsäurehaltigem Äthylacetat versetzt, auf   1/    seines Volumens eingeengt und abgekühlt. Dann wird der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert.



  Ausbeute: 16,2 g des im Titel angegebenen Produktes mit einem Schmp. von   280-2810C.    (Das zur Analyse dienende Muster kann aus Dimethylformamid kristallisiert werden.)
Beispiel 18
4-(p-Hydroxyphenyl)-hydrazino-3-aminopyridin-hydrochlorid
15,5 g (0,05 Mol) 4-(p-Hydroxyphenyl)-hydrazino-3 -nitropyridin-hydrochlorid werden in Gegenwart von Palladiumkatalysator auf Aktivkohle in 800 ml Äthanol bis zum Absorbieren der theoretischen Menge an Wasserstoff geschüttelt. Dann wird die Lösung, in der die Ausscheidung eines Niederschlages beobachtbar ist, auf   50 C    erwärmt und filtriert. Das Filtrat wird mit 10 Centimol salzsäurehaltigem Äthanol versetzt und eingeengt. Das inzwischen ausgeschiedene Produkt wird mit wenig kaltem Äthanol gewaschen.



  Ausbeute: 7,5 g (53,6%); Schmp.:   250-2510C    (aus Äthanol).



   Beispiel 19
4-Phenylacetylhydrazino-3-aminopyridin-hydrochlorid
17 g (0,062 Mol) 4-Phenylacetylhydrazino-3-nitropyridin -hydrochlorid werden in Gegenwart von 2 g Palladiumkatalysator auf Aktivkohle in 800 ml Isopropanol hydriert.



   Die theoretische Menge an Wasserstoff wird in etwa 48 Stunden absorbiert. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wird das Filtrat auf ein Volumen von 30 ml ein   sgeengt,    und die dicke Suspension wird mit 200 ml 13 Centimol Salzsäure enthaltendem Äthylacetat versetzt, wobei sich
15,3 g (87,7%) eines gelben Niederschlags ergeben; Schmp.:   208"C    (aus Äthanol).



   Beispiel 20    4-lsonicotinoylhydrazino-3-amino pyridin-hyd rochlorid   
8 g (0,027 Mol) 4-Isonicotinoylhydrazino-3-nitropyridin -hydrochlorid werden in Gegenwart von 0,5 g Palladiumkatalysator auf Aktivkohle in 800 ml Äthanol so lange geschüttelt, bis die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert wird. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wird die Lösung eingeengt. Bei der Umkristallisierung des Rückstandes aus Äthanol von etwa 200fachem Volumen ergeben sich 4,15 g   (57,7%)    eines blassgrünen kristallinischen Produkts; Schmp.:   233-2340C    (Zersetzung).

 

   Beispiel 21    4-Pelargoylhydrazino-3-aminopyridin -hydrochlorid   
4,8 g (0,016 Mol) 4-Pelargoylhydrazino-3-nitropyridin werden in Gegenwart von 0,5 g Palladiumkatalysator auf Aktivkohle in 600 ml Äthanol so lange hydriert, bis die theoretische Wasserstoffmenge von 1,2 Liter absorbiert wird.



  Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat mit    50 ml 2% Salzsäureenthaltendem Äthanol versetzt, und    die erhaltene Lösung eingeengt. Ausbeute: 2,7 g   (55,5%)    des im Titel angegebenen Produkts; Schmp.:   217-2180C.   



   Beispiel 22    4-Laurylhyd razino-3-amino pyrid in-hydrochlorid   
25 g (0,067 Mol) 4-Laurylhydrazino-3-nitropyridin-hydrochlorid werden in Gegenwart von 2 g Palladiumkatalysator auf Aktivkohle in 800 ml Äthanol hydriert. Die theore  tische Menge von 5,3 Liter Wasserstoff wird in 40 Stunden absorbiert, und ein Niederschlag scheidet aus. Der Katalysator wird heiss abfiltriert, dann das Filtrat auf   l/10    seines Volumens eingeengt. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert. Das erhaltene 19,8 g (85,6%) Rohprodukt wird aus einem zehnfachen Volumen Äthanols nach Klärung der heissen Lösung umkristallisiert. Schmp.:   210-21 10C.   



   Beispiel 23
4-Caprinhydrazino-3-aminopyridin-hydrochlorid
18,2 g (0,059 Mol) 4-Caprinhydrazino-3-nitropyridin werden in Gegenwart von 1 g Palladiumkatalysator auf Aktivkohle in 850 ml Äthanol hydriert. Die theoretische Menge von 4250 ml Wasserstoff wird in etwa einer Stunde absorbiert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat mit salzsäurehaltigem Äthanol vermischt und eingeengt, wobei sich 18,0 g (96,7%) des im Titel angegebenen gelblichroten Produkts ergeben; Schmp.:   186-1880C (aus    Äthanol).



   Beispiel 24
3-Benzyl-1   ,2-dihydropyrido(3,4-e).as-triazin-hydrochlorid   
2 g (0,0072 Mol) 3-Phenylacetylhydrazino-3-aminopyridin-hydrochlorid werden in 50 ml salzsäurehaltigem Isopropanol zwei Stunden lang unter Rückflusskühler gekocht.



  Schon am Beginn des Siedens ist es bemerkbar, dass sich die drappfarbige Ausgangssubstanz zu lichtgelb verfärbt. Nach Abkühlen des Gemisches wird es abfiltriert, und der Niederschlag wird mit Isopropanol gewaschen. Ausbeute: 1,8 g   (96,7%)    des im Titel angegebenen Produkts; Schmp.: 278 bis   280"C    (aus Äthanol).



   Beispiel 25   
3-(p-Hydroxyphenyl)- 1 ihydro ,2-dihydropyrido(3 ,4-e)-as-triazin -  -dihydrochlond   
5 g (0,018 Mol) 3-(p-Hydroxybenzoyl)-hydrazino-3-aminopyridin-hydrochlorid werden in 100 ml 2 Äquivalente Salzsäure enthaltendem Isopropanol 2 Stunden lang unter Rückflusskühler gekocht. Die blass-rosafarbige Ausgangssubstanz setzt sich in glänzende bordorote Kristalle um, die am Ende der Reaktionsdauer abgekühlt und abfiltriert werden. Auf solche Weise ergeben sich 4,9 g (91,6%) des im Titel angegebenen Produkts. Schmp.:   317-3180C.    Bei Umkristallisierung aus Dimethylformamid verändert sich der Schmelzpunkt nicht.



   Beispiel 26    3- < o-Hydroxyphenyl)-1    ,2-dihydropyrido(3,4-e)-as-triazin-  -hydrochlorid
4,3 g (0,015 Mol) 3-(o-Hydroxybenzoyl)-hydrazino-3 -aminopyridin-hydrochlorid werden in 100 ml 3 Äquivalente Salzsäure enthaltendem Isopropanol anderthalb Stunden lang gekocht. Schon beim Beginn des Siedens erscheinen die glänzenden weichselfarbigen Kristalle, nach deren Abkühlung und Filtrieren 2,8 g   (69,3%)    des im Titel angegebenen Produktes erhalten werden; Schmp.:   298-299"C    (aus Dimethylformamid).



   Beispiel 27   
3-(2'-Hydroxy-3'-naphthyl)-1 ,2-dihydropyrido(3,4-e)-as-  -triazin-hydroch2orid   
35,1 g (0,095 Mol) 3-(2'-Hydroxy-3'-naphthoyl)-hydrazino-3-aminopyridin werden in 300 ml 15% Salzsäure enthaltendem Isopropanol eine Stunde lang gekocht, dann wird das Gemisch abgekühlt, der entstandene bordorote Niederschlag abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, wobei 30,3 g (97,2%) des im Titel angegebenen Produkts erhalten werden; Schmp.:   246-2470C    (aus Isopropanol).



   Beispiel 28    3-(3t ,4      ,S'-Tn'rnethoxyphenyl)-    I   .2-d ilssyd ro pyrido-(3      .4-e)-as-     -triazin-hydrochlorid
1,06 g (0,003 Mol) 3-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-hydrazino-3-aminopyridin-hydrochlorid werden in 50 ml 10% Salzsäure enthaltendem Äthylacetat eine Stunde lang gekocht.



  Der entstandene Niederschlag verfärbt sich rosafarbig schon in der 20-sten Minute. Er wird am Ende der Reaktionsdauer abgekühlt, abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. Ausbeute: 1,0 g (100%); Schmp.:   266-267"C    (aus Wasser).



   Beispiel 29   3-(4'-PyridylJ-    I   ,2-dllzydropynd <  > (3      ,4-e)-as-triazin-hydrochlori/l   
1,75 g (0,0066 Mol) 4-lsonicotinoylhydrazino-3-aminopyridin-hydrochlorid werden in 150 ml   21%    Salzsäure enthaltendem Äthylacetat zwei Stunden lang unter Rückflusskühler gekocht. Die Ausgangssubstanz wird nicht aufgelöst, nur ihre anfänglich graue Farbe ändert sich auf dunkelblau.



  Nach Abkühlung der Suspension werden die Kristalle abfiltriert. Ausbeute: 2,0 g (95,3%): Schmp.:   287-288"C    (aus Dimethylformamid).



   Beispiel 30    3-(3',5'-Dimethoxypherlyl)-    I   ,2-dihydropyrido(3,4-e)-as-       -triazin -hydrochlorid   
16,2 g (0,049 Mol) 3-(3',5'-Dimethoxybenzoyl)-hydrazino -3-aminopyridin werden in 400 ml 15% Salzsäure enthaltendem Isopropanol 2 Stunden lang unter Rühren gekocht. Der schon am Beginn entstandene Niederschlag wird am Ende der Reaktion nach Abkühlung abfiltriert. Die aus ziegelroten Nadelkristallen bestehende Substanz wiegt 13,2 g   (86,3%)    und schmilzt bei 272 -   273"C.   



   Beispiel 31
3-Octylpyrido(3 ,4-e)-as-triazin
Zu einer Lösung von 40 g (0,12 Mol) 4-Pelargoylhydrazino-3-nitropyridin und 91,7 g (0,41 Mol) Zinn(ll)-chloriddihydrat in 500 ml Wasser werden tropfenweise 800 ml konzentrierte Salzsäure hinzugefügt, währenddem das Gemisch in schwachem Sieden gehalten wird. Nach dem Zufügen wird das Kochen eine Stunde lang fortgesetzt, der ausgeschiedene gelbe Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, dann ohne irgendeine Trocknung in eine Lösung von 138 g (42 Centimol) Kaliumcyanoferrat(III) in einem Gemisch von 700 ml Wasser und 113 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd eingetragen. Die Temperatur der Suspension wird unter Rühren eine Stunde lang bei   0-5"C    gehalten. Nach Abfiltrieren wird der Niederschlag mit Wasser gewaschen, dann nach Trocknung mit Chloroform digeriert. 

  Nach Einengen des Lösungsmittels wird das Produkt aus Äthanol kristallisiert, wobei sich 14,75 g (50%) rote blättrige Kristalle ergeben; Schmp.:   46-470C.   



   Beispiel 32
3 -Nonylpyrido(3,4-e)-as-triazin
28 g (0,1 Mol) 3-Nitro-4-decanoylhydrazinopyridin werden in 360 ml einer   18% igen    Lösung von Zinn(II)-chloriddihydrat gelöst, dann 450 ml konzentrierte Salzsäure der   Lösung tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wird eine Stunde lang unter Rückflusskühler gekocht. Der bei Abkühlung ausgeschiedene gelbe Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Er wird noch im feuchten Zustand in 450 ml einer 18%igen, mit 75 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemachten Lösung von Kalium   cyanoferrat(1 II)    eingeführt und das Gemisch eine Stunde lang bei einer Temperatur von   0     gehalten. Der auf solche Weise erhaltene braune Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und mit Chloroform extrahiert, wobei sich 15 g (65,2%) des im Titel angegebenen Produkts ergeben.

  Schmp.: 46 bis 470C (aus Äthanol).



   Beispiel 33    3-Tridecylpyrido(3,4-e)-as-triazin   
36,4 g (0,1 Mol)   4-Myristoylhydrazino-3-nitropyridin    werden in einer Lösung von 67,5 g (0,3 Mol) Zinn(II)-chlorid-dihydrat in 400 ml Wasser gelöst, dann werden 700 ml konzentrierte Salzsäure der Lösung tropfenweise zugefügt.



  Danach wird die Lösung bzw. der später entstehende Niederschlag anderthalb Stunden lang unter Rückflusskühler gekocht. Nach Abkühlung und Abfiltrieren wird der Niederschlag mit Wasser gewaschen, dann der erhaltene Zinnkomplex ohne Trocknung in eine vorangehend mit 75 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemachte Lösung von 98,5 g (0,3 Mol)   Kaliumcyanoferrat(lll)    in 500 ml Was   ser    eingeführt. Das Gemisch wird eine Stunde lang bei einer Temperatur von   0-5"C    gehalten. Nach Abfiltrieren wird der Niederschlag mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit Chloroform digeriert, dann der Rückstand nach Einengen des Lösungsmittels aus Äthanol kristallisiert, wobei sich 19,5 g   (62,2es    rote Kristalle ergeben; Schmp.:   65-660C.   



   Beispiel 34    J-Ben 2vlpyrirk,(3 ,4-e)-as-triazin   
1,5 g   (0,058    Mol) 3-Benzyl-1,2-dihydropyrido(3,4-e)-as -triazin-hydrochlorid werden in 15 ml einer mit 20% Na   triumhydrnxyd    alkalisch gemachten Lösung von Kaliumcyanoferrat(lll) 40 Minuten lang bei   0-5"C    oxydiert. Nach Abfiltrieren des entstandenen aromatischen Produkts wird es mit Wasser gründlich gewaschen. So werden 1,5 g (89%) einer lichtbraunen amorphen Substanz erhalten; Schmp.:   l67-1680C    (aus Äthanol).



   Beispiel 35    3-(Phenyläthyl)-pyrido(3,4-e)-as-triazin   
25 g (0,087 Mol) 4-Phenylpropionylhydrazino-3-nitropyridin werden in einer Lösung von 59 g (0,26 Mol) Zinn   (ll)-chlorid-dihydrat    in 350 ml Wasser gelöst, dann 610 ml konzentrierte Salzsäure tropfenweise in einem solchen Tempo zugefügt, dass sich das Reaktionsgemisch bis zu einem gelinden Sieden erwärmt. Nach Kochen des Gemisches für eine weitere Stunde wird der ausgeschiedene Niederschlag auf   10"C    abgekühlt, abfiltriert und mit Wasser bis zum Verschwinden der sauren Reaktion gewaschen. Es ergeben sich 40,5 g des eigelbfarbigen Zinnkomplexes, der nach Trocknung in 320 ml einer mit 50 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemachten wässerigen Lösung von 40 g (0,012 Mol) Kaliumcyanoferrat(III) unter Rühren eingetragen wird.

  Das Gemisch wird dann eine Stunde lang bei   0-5"C    gehalten, der Niederschlag abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Nach Trocknung wird er mit Chloroform extrahiert und danach das Lösungsmittel eingeengt, wobei sich 10,6 g   (51,7%)    glänzende braune Kristalle ergeben; Schmp. 76 bis 770C (aus Äthanol).



   Beispiel 36    3-(o-Hydroxyphenyl)-pyrido(3,4-e)-as-triazin   
0,8 g (0,031 Mol) 3-(o-Hydroxyphenyl)- 1,2-dihydropyrido(3,4-e)-as-triazin-hydrochlorid werden mit einer Lösung von 2.0 g (0,006 Mol)   Kaliumcyanoferrat(III)    in 15 ml Wasser (die vorangehend mit 5 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht wurde) 45 Minuten lang bei 0-50C oxydiert. Die entstandenen roten Kristalle verfärben sich während des Rührens zu braun. Nach Abfiltrieren, Waschen mit Wasser und Umkristallisieren aus Äthanol ergeben sich 0,65 g (95,3%) einer glänzenden kristallinischen Substanz vom Schmp.   182-1 830C.   



   Beispiel 37    3-(p-Hydroxyphenyi)-pyrido(3,4-e)-as-triazin   
1,31 g (0,0044 Mol) 3-(p-Hydroxyphenyl)-1,2-dihydro -pyrido(3,4-e)-as-triazin-dihydrochlorid werden in 20 ml einer wässerigen Lösung von 2,9 g (0,0088 Mol) Kaliumcyanoferrat(III), die vorangehend mit Ammoniumhydroxyd stark alkalisch gemacht wurde, eine Stunde lang bei einer Temperatur unter   +5"C    oxydiert. In der lilafarbigen dunklen Lösung verfärbt sich der Niederschlag zu rot. Nach Verlauf der Reaktionsdauer wird das Produkt abfiltriert. Ausbeute: 0,9 g (91,7%); Schmp.:   288-289"C    (aus Äthanol).



  Ziegelrote Kristalle.



   Beispiel 38    3-(p-A nisyl)-pyrido(3,4-e)-as-triazin   
42,1 g (0,14 Mol) 4-Anisylhydrazino-3-nitropyridin werden in eine Lösung von 98,3 g (0,44 Mol) Zinn(II)-chlorid -dihydrat in 580 ml Wasser eingetragen, dann 1000 ml konzentrierte Salzsäure tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wird dann eine Stunde lang gekocht. Der entstandene ziegelrote Niederschlag wird filtriert, gut abgesaugt und noch im feuchten Zustand in 480 ml einer auf   OOC    abgekühlten 20%igen Lösung von Kaliumcyanoferrat(III) eingetragen, die vorangehend mit 100 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht wurde. Das Gemisch wird eine Stunde lang bei   5"C    gehalten, dann der entstandene Niederschlag abfiltriert, getrocknet und mit heissem Chloroform extrahiert.

  Durch Einengen der Lösung ergeben sich 20 g   (58,2%)    des im Titel angegebenen Produkts; Schmp.: 198 bis 1990C.



   Beispiel 39    3-(3',5'-Dimethoxyphenyl)- pyrido(3,4-e)-as-triazin   
6,12 g (0,02 Mol) 3-(3',5'-Dimethoxyphenyl)-1,2-dihydropyrido(3,4-e)-as-triazin-hydrochlorid werden mit einer Lösung von 20 ml Ammoniumhydroxyd in 200 ml Wasser versetzt, dann werden dem Gemisch 80 ml einer 13,2 g (0,04 Mol) Kaliumcyanoferrat(III) enthaltenden wässerigen Lösung bei einer Temperatur unter 50C zugefügt. Nach einer Stunde wird der bordorote Niederschlag abfiltriert. Bei seiner Umkristallisierung aus Dimethylformamid ergeben sich 5 g   (93,3%)    des im Titel angegebenen Produkts; Schmp.:   158- 159 C.   

 

   Beispiel 40
3-(3'   ,4',5'-Trimethoxyphenyl)- pyridof3,4-e)-as-triazin   
9,45 g (0,028 Mol)   3-(3',4',5'-Trimethoxyphenyl)- 1,2-di-    hydropyrido(3,4-e)-as-triazin-hydrochlorid werden in einer vorangehend mit 20 ml Ammoniumhydroxyd alkalisch gemachten Lösung von 18,45 g (0,056 Mol) Kaliumcyano  ferrat(III) in 180 ml Wasser verrührt. Nach einstündigem Rühren des Gemisches bei   5-10"C    wird der Niederschlag   flitriert,    getrocknet und mit Chloroform extrahiert. Beim Einengen des Lösungsmittels ergeben sich 5,7 g (68,2%) rote Kristalle; Schmp.:   204-205"C    (aus Chloroform).



   Beispiel 41    3-(4'-Pyridyl).pyrido(3 ,4-e)-as-triazin   
2,1 g (0,006 Mol)   3-(4'-Pyridyl)-1,2-dihydro-pyrido(3,4-e)-    -as-triazin werden in 30 ml einer   20% eigen    wässerigen, vorangehend mit 10 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemachten Lösung von   Kaliumcyanoferrat(lll)    eine halbe Stunde lang bei   oOC    gerührt. Nach Abfiltrieren des Niederschlages wird das Produkt mit Chloroform extrahiert.

 

  Ausbeute: 0,6 g (43,9%); Schmp.:   169-170"C    (aus Chloroform).



   Beispiel 42    3 -(2'-Hydroxy-3'-naplz thyl)-pyrido(3 ,4-e)-as-triazin   
30,0 g (0,096 Mol)   3-(2'-Hydroxy-3'-naphthyl)- 1,2-di-    hydropyrido(3,4-e)-as-triazin-hydrochlorid werden in 450 ml einer vorangehend mit 75 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemachten   14% eigen    Kaliumcyanoferrat (III)-Lösung eingetragen. Nach einstündigem Rühren des Gemisches bei Zimmertemperatur wird der braune Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gründlich gewaschen, getrocknet und mit Chloroform extrahiert, wobei sich 10 g   (38,2%)    des im Titel angegebenen reinen Produkts ergeben; Schmp.:   256-257"C    (aus Dimethylformamid).

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen antimikrobiellen und entzündungshemmenden Pyridot3,4-e)-as-triazín- derivaten der allgemeinen Formel Ia, EMI1.1 worin R eine Cis 20 Alkylgruppe, eine mit einem Halogenatom, mit einer Hydroxy- oder einer Aminogruppe oder mit einer oder mehreren Alkoxygruppen substituierte Phenyloder Naphthylgruppe, eine in ihrer Alkylkette höchstens vier Kohlenstoffatome enthaltende Phenylalkylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeutet, und von ihren mit pharmazeutisch verträglichen Säuren gebildeten Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass a) ein Pyridinderivat der allgemeinen Formel II, EMI1.2 worin X ein Halogenatom oder eine C1 3-Alkoxygruppe bezeichnet,
    mit einem Acylhydrazin der allgemeinen Formel IIIa R-CONH-NH2 (liga) umgesetzt wird, oder b) 4-Hydrazino-3-nitropyridin mit einem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel leib, R-CO-Z (IIlb) worin Z ein Halogenatom oder eine Cl 3-Alkoxygruppe bezeichnet, und R die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird, sodann das erhaltene neue Acylhydrazino-nitropyridin der allgemeinen Formel IV EMI1.3 reduziert und die entstandene Aminoacylhydrazinoverbindung der allgemeinen Formel V EMI1.4 in saurem Medium cyclisiert und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure in ein Salz übergeführt wird.
    2. Verwendung von 1,2-Dihydropyrido (3,4-e)-as-triazinen der Formel la EMI1.5 worin R eine CG 2f) Alkylgruppe. eine mit einem Halogenatom, mit einer Hydroxy- oder einer Aminogruppe oder mit einer oder mehreren Alkoxygruppen substituierte Phenyloder Naphthylgruppe, eine in ihrer Alkylkette höchstens vier Kohlenstoffatome enthaltende Phenylalkylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeutet, zur Herstellung von Pyrido (3,4-e)-as-triazinen der Formel EMI1.6 durch Oxidation.
    Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrido(3,4-e)-as-triazinderivaten der allgemeinen Formel 1, EMI1.7 worin R eine C6 2" Alkylgruppe, eine mit einem Halogenatom, mit einer Hydroxy- oder einer Aminogruppe oder mit einer oder mehreren Alkoxygruppen substituierte Phenyloder Naphthylgruppe, eine in ihrer Alkylkette höchstens vier Kohlenstoffatome enthaltende Phenylalkylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeutet, während Rl und R2 je ein Wasserstoffatom oder beide zusammen eine weitere chemische Bindung bezeichnen - und von ihren Salzen. Die neuen Verbindungen weisen eine antimikrobielle und entzündungshemmende Wirkung auf.
    Einige Pyrido (3,4-e)-as-triazinderivate sind aus der Literatur bekannt. Der Bereich der Substituenten in 3-Stellung wird durch eine der Literaturangaben (französische Patentschrift Nr. 1 449 778) auf eine ziemlich weit begrenzte Weise Alkyl- und Arylgruppen,) definiert, zu gleicher Zeit wird jedoch nur ein einziges Beispiel zur Herstellung der 3-Methylverbindung beschrieben. Es wird dabei erwähnt, dass die im Beispiel angegebene Verbindung eine photosensibilisie rende Wirkung auf lichtempfindliche Materialien ausübt.
    Auch die therapeutische Wirkung der Pyrido (3,4-e)-as -triazin-Grundgerüstes und weiterer C14 Alkylderivate wird **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
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