CH614207A5 - Process for the preparation of 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidine - Google Patents
Process for the preparation of 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidineInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
**ATTENTION** debut du champ DESC peut contenir fin de CLMS **.
REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation d'oxo-2 tétrahydro-1,2,3,4 pyrido [2,3d]-pyrimidine de formule
EMI1.1
dans laquelle R est phényle, halogénophényle, dihalogénophényle, tolyle, xylyle, nitrophényle, halogénotolyle ou trifluorométhylphényle et R' est alkyle inférieur, alkényle inférieur, propargyle, cyclopropylméthyle, halogénoalkyle inférieur, trihalogénoalkyle inférieur, acétoxyéthyle, hydroxyalkyle inférieur, alkoxyalkyle inférieur, carboxyméthyle, dialkylaminoalkyle, ou benzyle, qui consiste à faire réagir un composé de formule
EMI1.2
dans laquelle R a la même signification que plus haut, avec un composé renfermant le groupe R' défini à propos de la formule (A), ce composé étant
EMI1.3
où Xl désigne un halogéne, un sulfonyloxy organique,
un reste d'ester d'acide sulfonique organique ou d'acide minéral, X2 est un carbonyle, oxalyle, malonyle, succinyle, maléolyle ou fumaryle, X3 est un groupe dialkylamino ou alkoxy, dérivés d'un alkyle inférieur, et X4 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur.
2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on opère dans un solvant organique, en particulier toluène, xylène, benzène, tétrahydrofuranne, dioxanne, diméthylformamide, diglyme, chloroforme ou alcool.
3. Procédé suivant la revendication I ou 2, caractérisé en ce qu'on opère en présence d'une base organique ou minérale, ou de préférence en présence d'un composé métallique, notamment amidure de potassium ou sodium, ou bien éthylate ou hydrure de sodium, lorsque le réactif utilisé est R'X1 ou X2(0R)2.
La présente invention concerne un procédé de préparation d'oxo-2 tétrahydro-1,2,3,4 pyrido-[2,3d]-pyrimidine de formule
EMI1.4
dans laquelle R est phényle, halogénophényle, dihalogénophényle, tolyle, xylyle, nitrophényle, halogénotolyle ou trifluorométhylphényle et R' est alkyle inférieur, alkényle inférieur, propargyle, cyclopropylméthyle, halogénoalkyle inférieur, trihalogénoalkyle inférieur, acétoxyéthyle, hydroxyalkyle inférieur, alkoxyalkyle inférieur, carboxyméthyle, dialkylaminoalkyle ou benzyle.
Le procédé consiste à faire réagir un composé de formule
EMI1.5
dans laquelle R a la même signification que plus haut, avec un composé renfermant le groupe R' défini à propos de la formule [A], ce composé étant
EMI1.6
où Xl désigne un halogène, un sulfonyloxy organique, un reste d'ester d'acide sulfonique organique ou d'acide minéral, X2 est un carbonyle, oxalyle, malonyle, succinyle, maléolyle ou fumaryle,
X3 est un groupe dialkylamino ou alkoxy, dérivés d'un alkyle inférieur, et X4 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur.
Tous les composés préparés conformément au procédé selon l'invention possèdent au moins l'une des propriétés pharmacologiques suivantes: anti-inflammatoire, antiulcéreuse, analgésique, antipyrétique, antihistaminique et dépresseur du système nerveux central (SNC), ainsi qu'une faible toxicité, et plusieurs d'entre eux possèdent plusieurs de ces propriétés. C'est pourquoi il est à remarquer que certains des composés entrant dans le cadre de la présente invention sont intéressants comme nouveaux agents analgésiques, anti-inflammatoires et comme dépresseurs du SNC.
Par préférence, dans les composés répondant à la formule générale [A] représentée plus haut, R' est alkyle comportant de I à 6 carbones, alkényle comportant de 3 à 5 carbones, propargyle, cyclopropylméthyle, halogénoalkyle comportant I à 3 carbones, trihalogénoalkyle comportant I à 3 carbones, acétoxyéthyle, hydroxyalkyle comportant 2 ou 3 carbones, alkoxyalkyle comportant 2 à 4 carbones, carboxyméthyle, dialkylaminoalkyle comportant 4 à 6 carbones, alkoxycarbonyle comportant 2 ou 3 carbones ou benzyle. Des oxo-2 tétrahydro-1,2,3,4 pyrido-[2,3d]-pyrimidines de formule
EMI1.7
où Rl signifie alkyle ou un autre reste différent de phényle ou phényle substitué, et R2 doit être phényle ou phényle substitué, sont décrits dans l'USP N" 3758475.
Il est visible que les composés obtenus selon l'invention sont nettement distincts de ceux de l'art antérieur cité.
Les composés décrits ici peuvent être préparés, avec des rendements élevés, par l'une des réactions exposées ci-après.
Schéma réactionnel I
EMI1.8
dans lequel X' est halogène, sulfonyloxy organique, reste d'ester d'acide sulfonique organique ou d'acide minéral. Conviennent par exemple comme composés de formule générale (2), iodure d'éthyle, bromure de propargyle, p-toluènesulfonate de trifluoro-2,2,2 éthyle, fluorosulfate de méthyle, sulfate de diméthyle, sulfite de diméthyle ou phosphate de triméthyle.
Schél1la r éactionnel il
EMI2.1
dans lequel X2 est carbonyle, oxalyle, malonyle, succinyle, maléoyle ou fumaroyle. Conviennent par exemple comme composés de formule générale (4) carbonate, oxalate, malonate, maléate ou fumarate de diéthyle, ainsi que succinate de diméthyle.
Schéma réactionnel 111
EMI2.2
dans lequel X3 est dialkylamino inférieur ou alkoxy inférieur, et X4 est hydrogène ou alkyle inférieur. Conviennent par exemple comme composés de formule générale (5) Acétal diméthylique, diisopropylique ou éthylénique de N,N-diméthylformamide, ainsi que l'orthoformate d'éthyle.
On peut faire réagir les substances de départ représentées par la formule générale (1) avec ces réactifs de formule générale (2), (4) ou (5).
Ces réactions ont lieu de préférence dans un solvant organique, par exemple toluène, xylène, benzène, tétrahydrofuranne, dioxanne, diméthylformamide, diglyme, chloroforme ou alcool.
Les réactions illustrées par les schémas I et II s'effectuent de préférence en présence d'un composé métallique, en particulier amidure de sodium ou de potassium, hydrure ou éthylate de sodium, d'une base organique, notamment pyridine ou trialkylamine, ou d'une base minérale, en particulier hydroxyde ou carbonate alcalin.
Les composés métalliques mentionnés en premier sont les plus efficaces pour l'obtention des composés de l'invention avec les rendements les plus élevés. La température souhaitable n'est pas critique et peut être la température ambiante ou une température plus élevée.
Dans le cas du schéma réactionnel III, on peut opérer en présence d'un solvant organique, notamment chloroforme, benzène, toluène ou xylène, en tube scellé à une température comprise entre 60 et 200" C, ou à reflux.
Dans le cas des schémas I à III, le mélange réactionnel peut être concentré sous pression réduite et le résidu obtenu peut être purifié par recristallisation à partir d'un solvant organique, en particulier éther, éther de pétrole, chloroforme ou méthanol, ou bien par chromatographie sur colonne, pour donner des cristaux purs des produits cherchés.
Les composés de départ de formule générale (1) peuvent être préparés par réaction de l'urée avec un dérivé d'anilino-2 hydroxyméthyl-3 pyridine.
Les composés obtenus peuvent être transformés en leurs sels d'addition avec différents acides organiques ou minéraux. On peut ainsi obtenir, par exemple, des chlorhydrates, sulfates, phosphates, acétates, benzoates, lactates, succinates, citrates, tartrates, fumarates, malonates et maléates. Ces sels, dont la formation sert à améliorer la solubilité et la stabilité des composés selon l'invention, entrent naturellement dans le cadre de celle-ci.
Le tableau 1 rassemble plusieurs composés obtenus par le procédé selon l'invention, ainsi que leur point de fusion.
Tableau
EMI2.3
EMI2.4
<tb> Composé <SEP> R <SEP> R' <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb> N" <SEP> ("C)
<tb> <SEP> i <SEP> - <SEP> -CH3 <SEP> 194-196
<tb> <SEP> 2 <SEP> <SEP> -C2H5 <SEP> 176-177
<tb> <SEP> 3 <SEP> -CH2CH2CH3 <SEP> 129-130
<tb>
Tableau 1 (suite)
EMI3.1
<tb> Composé <SEP> R <SEP> R' <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb> N" <SEP> ('()
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 4 <SEP> < <SEP> -CH <SEP> 164-165
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> S <SEP> <SEP> CH2CH <SEP> = <SEP> CH2 <SEP> 143-144
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 6 <SEP> <SEP> CH2CH=C <SEP> 149-150
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 7 <SEP> <SEP> -CH2C <SEP> CH <SEP> 164-165
<tb> <SEP> 8 <SEP> <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> -( <SEP> 120-121
<tb> <SEP> 9 <SEP> <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> -CH2 <SEP> 134-135
<tb> <SEP> F <SEP>
<tb> 10 <SEP> -CH3 <SEP> 143-144
<tb> 11 <SEP> <SEP>
-C2H5 <SEP> 95-97
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> -CH
<tb> 12 <SEP> <SEP> -CH <SEP> 120-121
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 13 <SEP> <SEP> -CH2CH=CH2 <SEP> 129-130
<tb> 14 <SEP> <SEP> -CH2C"ooCH2 <SEP> 137-138
<tb> <SEP> F
<tb> 15 <SEP> À <SEP> -CH3 <SEP> 189-192
<tb> 16 <SEP> <SEP> -C2H5 <SEP> 175-176
<tb> 17 <SEP> <SEP> -CH2CH2CH3 <SEP> 121-123
<tb> <SEP> CH3
<tb> 18 <SEP> <SEP> -CH <SEP> 146-148
<tb> <SEP> CH\
<tb> <SEP> CH3
<tb> 19 <SEP> <SEP> -CH2CH=CH2 <SEP> 127-128
<tb> 20 <SEP> <SEP> -CH2C=-CH <SEP> 160-163
<tb> 21 <SEP> <SEP> -CH2 <SEP> 96-98
<tb> 22 <SEP> <SEP> -CH2CH2OC2H5 <SEP> 123-124
<tb> 23 <SEP> 3F <SEP> -CH3 <SEP> 212-213
<tb> 24 <SEP> <SEP> -C2H5 <SEP> 192-193
<tb> 25 <SEP> <SEP> -CH2CH2CH3 <SEP> 146-148
<tb> <SEP> CH3
<tb> 26 <SEP> <SEP> CH <SEP> 190-191
<tb> <SEP> CH\ <SEP> 190-191
<tb> <SEP> CH3
<tb> 27 <SEP> <SEP> -CH2CH=CH2 <SEP>
118-120
<tb> 28 <SEP> <SEP> -CH2 <SEP> 136-138
<tb> 29 <SEP> <SEP> -CH2CH2OC2H5 <SEP> 119-121
<tb>
Tableau 1 (suite)
EMI4.1
<tb> Compose <SEP> R <SEP> R' <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb> N" <SEP> C)
<tb> <SEP> 30 <SEP> -CH3 <SEP> 169-173
<tb> <SEP> 31 <SEP> <SEP> -C2H5 <SEP> 125-128
<tb> <SEP> 32 <SEP> <SEP> -CH2CH2CH3 <SEP> 101-103
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> -CH
<tb> <SEP> 33 <SEP> <SEP> -CH <SEP> 156-159
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 34 <SEP> <SEP> -CH2CH=CH2 <SEP> 101-103
<tb> <SEP> 35 <SEP> <SEP> -CH2C=-CH <SEP> 127-129
<tb> <SEP> 36 <SEP> <SEP> -CH2 <SEP> < <SEP> 136-139
<tb> <SEP> 37 <SEP> <SEP> -CH2CH2F <SEP> 107-110
<tb> <SEP> 38 <SEP> <SEP> -CH2CH20H <SEP> 106-107
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 7
<tb> <SEP> 39 <SEP> <SEP> CH2CH2N\ <SEP> 239-241
<tb> <SEP> CH3 <SEP> (chlorhydrate)
<tb> <SEP> Cl
<tb> <SEP> 40 <SEP> -CH3 <SEP> CH3
<SEP> 140-141
<tb> <SEP> 41 <SEP> -C2H5 <SEP> 125-126
<tb> <SEP> 42 <SEP> <SEP> -CH2CH2CH3 <SEP> 95-98
<tb> <SEP> / <SEP> CHU
<tb> <SEP> 43 <SEP> <SEP> -CH <SEP> 81-82
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 44 <SEP> <SEP> - <SEP> CH2CH <SEP> = <SEP> CH2 <SEP> 112-114
<tb> <SEP> 45 <SEP> <SEP> -CH2C"o"CH <SEP> 111-112
<tb> <SEP> 46 <SEP> <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> 9 <SEP> 120-121
<tb> <SEP> 47 <SEP> <SEP> -CH2CH2OC2H5 <SEP> 100-101
<tb> <SEP> 48 <SEP> <SEP> -CH2OCH3 <SEP> 128-129
<tb> <SEP> 49 <SEP> oc <SEP> -CH3 <SEP> 170-171
<tb> <SEP> 50 <SEP> <SEP> -C2H5 <SEP> 173-174
<tb> <SEP> 51 <SEP> <SEP> -CH2CH2CH3 <SEP> 129-131
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 52 <SEP> <SEP> -CH7 <SEP> 170-173
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 53 <SEP> <SEP> -CH2CH""CH2 <SEP> 159-161
<tb> <SEP> 54 <SEP> <SEP> -CH2C=CH <SEP> 167-168
<tb> <SEP> 55 <SEP> <SEP> -CH2 <SEP> < <SEP> 148-150
<tb>
<SEP> Br
<tb> <SEP> 56 <SEP> ¯9 > <SEP> -CH3 <SEP> 130-132
<tb> <SEP> 57 <SEP> <SEP> -C2H5 <SEP> 103-105
<tb> <SEP> 58 <SEP> <SEP> -CH2CH2CH3 <SEP> 108-109
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 59 <SEP> <SEP> -CH7 <SEP> 119-122
<tb> <SEP> CH3
<tb>
Tableau 1 (suite)
EMI5.1
<tb> Composé <SEP> R <SEP> R' <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb> N" <SEP> ("C)
<tb> <SEP> Br
<tb> <SEP> 60 <SEP> -CH2CH=CH2 <SEP> 117-119
<tb> <SEP> 61 <SEP> <SEP> -CH2CooCH <SEP> 118-I <SEP> 19
<tb> <SEP> 62 <SEP> <SEP> -CH2 <SEP> 134-135
<tb> <SEP> 63 <SEP> <SEP> - <SEP> CH2CH20H <SEP> 121-123
<tb> <SEP> 64 <SEP> <SEP> -CH2CH2OC2H5 <SEP> 104-105
<tb> <SEP> 65 <SEP> <SEP> -CH2CH20COCH3 <SEP> 99-100
<tb> <SEP> -C2Hs <SEP> 137-139
<tb> <SEP> CF3
<tb> <SEP> 67 <SEP> -CH3 <SEP> CH3 <SEP> 122-123
<tb> <SEP> 68 <SEP> <SEP> -C2H5 <SEP> 155-157
<tb> <SEP> 69 <SEP> <SEP> -CH2CH2CH3
<SEP> 99-101
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> -CH7
<tb> <SEP> 70 <SEP> <SEP> -CH <SEP> 167-168
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 71 <SEP> <SEP> -CH2CH=CH2 <SEP> 107-109
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 72 <SEP> <SEP> CH2CH=C/ <SEP> 80-81
<tb> <SEP> 72 <SEP> <SEP> 80-81
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 73 <SEP> <SEP> -CH2CooCH <SEP> 111-112
<tb> <SEP> 74 <SEP> <SEP> -CH2 <SEP> 121-122
<tb> <SEP> 75 <SEP> <SEP> -CH2CF3 <SEP> 131-132
<tb> <SEP> 76 <SEP> <SEP> - <SEP> CH2CH20H <SEP> 120-121
<tb> <SEP> 77 <SEP> <SEP> - <SEP> CH2CH2CH20H <SEP> 107-109
<tb> <SEP> 78 <SEP> <SEP> - <SEP> CH2CH20C2H5 <SEP> 98-99
<tb> <SEP> 79 <SEP> <SEP> -CH2OCH3 <SEP> 129-130
<tb> <SEP> 80 <SEP> <SEP> -CH2CH2OCOCH3 <SEP> 105-106
<tb> <SEP> 81 <SEP> <SEP> -CH2COOH <SEP> 223-225
<tb> <SEP> 82 <SEP> <SEP> -CH2- <SEP> 112-113
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 7
<tb> <SEP> 83 <SEP> <SEP> - <SEP>
CH2CH2CH2N <SEP> 256-257
<tb> <SEP> (chlorhydrate)
<tb> <SEP> NO2 <SEP> CH3
<tb> <SEP> 84 <SEP> -CH3 <SEP> 179-182
<tb> <SEP> 85 <SEP> <SEP> -C2H5 <SEP> 155-156
<tb> <SEP> 86 <SEP> - <SEP> CH2CH2CH3 <SEP> 157-158
<tb> <SEP> 7CH3
<tb> <SEP> 87 <SEP> <SEP> -CH <SEP> 188-189
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 88 <SEP> <SEP> -CH2CH=CH2 <SEP> 138-139
<tb> <SEP> 89 <SEP> 2 > <SEP> -CH2C=-CH <SEP> 187-189
<tb> <SEP> 90 <SEP> <SEP> -CH2 <SEP> 167-169
<tb>
Tableau I (suite)
EMI6.1
COml)osè <SEP> R <SEP> R' <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb> N" <SEP> ( <SEP> C)
<tb> <SEP> NO2
<tb> <SEP> 91 <SEP> -CH2CH2OC2H5 <SEP> 160-162
<tb> <SEP> 92 <SEP> <SEP> -CHî- <SEP> < > <SEP> 141-143
<tb> <SEP> CH3 <SEP>
<tb> <SEP> 93 <SEP> -C2H5 <SEP> 107-110
<tb> <SEP> 94 <SEP> <SEP> -CH2CooCH <SEP> 102-105
<tb> <SEP> 95 <SEP> <SEP> -CH2 <SEP>
134-136
<tb> <SEP> Cl
<tb> <SEP> 96 <SEP> C1 <SEP> -CH3 <SEP> 149-150
<tb> <SEP> 97 <SEP> <SEP> -C2H5 <SEP> 135-136
<tb> <SEP> 98 <SEP> <SEP> -CH2CH2CH3 <SEP> 103-105
<tb> <SEP> /CH3
<tb> <SEP> 7
<tb> <SEP> 99 <SEP> <SEP> -CH <SEP> 150-151
<tb> <SEP> CH3
<tb> 100 <SEP> <SEP> -CH2CH=CH2 <SEP> 129-131
<tb> 101 <SEP> <SEP> -CH2C=CH <SEP> 129-130
<tb> 102 <SEP> <SEP> -CH2 <SEP> 9 <SEP> 114-116
<tb> 103 <SEP> <SEP> -CH2CH2G <SEP> 122-123
<tb> 104 <SEP> <SEP> - <SEP> CH2CH20H <SEP> 141-142
<tb> 105 <SEP> <SEP> -CH2CH2OC2H5 <SEP> 111-113
<tb> 106 <SEP> <SEP> -CH2CH2OCOCH3 <SEP> 102-104
<tb> 107 <SEP> <SEP> -CH2 <SEP> < <SEP> 105-107
<tb>
Pour de nombreux composés préparés conformément à l'in-
vention, on a étudié la toxicité aiguë, afin de s'assurer de leur
innocuité,
ainsi que leurs effets analgésique, anti-inflammatoire, et
de dépression du SNC, pour montrer leurs excellentes activités à ces
égards. Les résultats de chaque examen sont rassemblés dans le
tableau 2. Chaque essai est conduit de la manière suivante.
1. Toxicité aiguë
Le composé à essayer, mis en suspension dans une solution saline de gomme adragante à 0,5%, est administré par voie intrapéritonéale ou orale à des souris mâles de souche dd (16-24 g). La dose létale est déterminée à partir du nombre d'animaux morts 72 h après l'administration.
2. Activité anti-inflammatoire
On administre oralement à un groupe de 5 rats mâles de souche
Wistar (100-150 g) chaque composé essayé, mis en suspension dans une solution saline de gomme adragante à 0,5%. Au bout de 30 mn, on injecte dans la patte arrière, par voie sous-cutanée, une suspen sion dans l'eau à 0,5 à 1% de carraghénine. Au bout de 3 h, on mesure le volume de l'oedème provoqué par la carraghénine, et l'on détermine le pourcentage d'inhibition par comparaison avec les résultats obtenus chez les animaux témoins. Ces pourcentages sont représentés par les notations suivantes:
moins de 15%: + de16à 30%:+
de31à 45%:++
de46à 60%: +++
plus de 61%:++++ 3.
Activité analgésique
Chaque composé essayé, mis en suspension dans une solution saline de gomme adragante à 0,5%, est administré oralement à des souris mâles de souche dd (18-20 g). Au bout de 1 h, on injecte par voie intrapéritonéale une solution d'acide acétique à 0s6% à raison de 0,1 ml/lOg. Le syndrome de crispation est observé pendant 10 mn au bout de 30 mn après l'injection: on calcule par la méthode de
Litchfield-Wilcoxon la dose analgésique active à 50% (DA50) et ses limites de fiabilité à 95%.
4. Activité dépressive sur le SNC
Chaque composé essayé, mis en suspension dans une solution saline de gomme adragante à 0,5%, est injecté par voie intrapéritonéale à des souris mâles de souche dd (16-24 g). La disparition du réflexe de sursaut est étudiée en milieu insonorisé. La dose nécessaire pour obtenir cette disparition est indiquée par les notations suivantes:
plus de 1000 mg/kg: - de300à 1000mg/kg:+
de 100 à 300 mg/kg: +
de 30à 100 mg/kg: ++
de 10à 30 mg/kg: + + +
de 3à lOmg/kg: ++++
moins de 3mg/kg:
+++++
Dans le tableau 2 sont rassemblés les résultats des activités analgésique, anti-inflammatoire et dépressive du SNC, ainsi que la toxicité des composés préparés selon l'invention, et, à titre de comparaison, de composés déjà connus en thérapeutique.
Tableau 2
Composés connus Action anti- Action analgésique Action dépressive Toxicité aiguë
inflammatoire DA50 sur SNC (mg/kg)
dose (mg/kg) (95% C.L.)
(mg/kg)
50 10 i.p.
Phénylbutazone ++ + 290 + 300-1000
(113-435)
Acide flufénamique + f 180 300-1000
(131-245)
Amidopyrine f f i.p. 56,0 / 100-300
(43,0-73,0)
Méthaqualone / / / +++ 300-1000
Diazépam + ¯ / ++ 300-1000
Tableau 2 (suite)
EMI7.1
EMI7.2
<tb> R <SEP> R' <SEP> 50 <SEP> 10 <SEP> i.p. <SEP> p.o.
<tb>
-CH3 <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> (4,68-38,9) <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> 300-1000 <SEP> 1000-2000
<tb> <SEP> <SEP> - <SEP> C2Hs <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> 2,1 <SEP> ++++ <SEP> 300 <SEP> 500-1000
<tb> <SEP> (0,80-5,52)
<tb> <SEP> F
<tb> <SEP> - <SEP> C2Hs <SEP> + <SEP> ++++ <SEP> 4,4 <SEP> +++++ <SEP> 300-1000 <SEP> 1000-2000
<tb> <SEP> (1,79-10,8)
<tb> <SEP> 7CH3
<tb> <SEP> <SEP> -CH <SEP> ++++ <SEP> ++ <SEP> 4,5 <SEP> ++++ <SEP> 300-1000 <SEP> /
<tb> <SEP> CH3 <SEP> (1,45-14,0)
<tb> <SEP> -C2H5 <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> 4,9 <SEP> 4'9 <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> 300-1000 <SEP> 500-1000
<tb> <SEP> (1,64-14,6)
<tb> <SEP> Cl
<tb> <SEP> -CH3 <SEP> CH3 <SEP> + <SEP> - <SEP> 44,0 <SEP> ++ <SEP> 300-1000 <SEP> 1000-2000
<tb> <SEP> \= <SEP> ++ <SEP> / <SEP> (14,1-137,7)
<tb> <SEP> <SEP> -C2H5 <SEP> ++ <SEP> 26,5 <SEP> +f <SEP> 300-1000 <SEP> <
2000
<tb> <SEP> Cl <SEP> (8,78-80,0)
<tb> <SEP> -CH3 <SEP> CH <SEP> ++++ <SEP> +++ <SEP> 13,0 <SEP> +++++ <SEP> 100-300 <SEP> 500-1000
<tb> <SEP> (5,6-30,2)
<tb> <SEP> <SEP> -CH2CH=CH2 <SEP> + <SEP> +++ <SEP> 1,2 <SEP> ++-1-+ <SEP> 300-1000 <SEP> 200-500
<tb> <SEP> (0,40-3,59
<tb> <SEP> <SEP> -CH2OCH3 <SEP> ++++ <SEP> +++ <SEP> 1,6 <SEP> ++++ <SEP> 100-300 <SEP> 200-500
<tb> <SEP> (0,39-6,53)
<tb> <SEP> OCI <SEP> -C2Hs <SEP> + <SEP> +++ <SEP> 49,0 <SEP> +++++ <SEP> 300-1000 <SEP> 1000-2000
<tb> <SEP> (14,9-161,2)
<tb> <SEP> > ,Br
<tb> <SEP> -C2H5 <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> 2,85 <SEP> +++++ <SEP> 100-300 <SEP> 500-1000
<tb> <SEP> (1,24-6,53)
<tb> I±bleau 2 (suite)
EMI8.1
<tb> R <SEP> R' <SEP> 50 <SEP> 10 <SEP> i.p. <SEP> p.o.
<tb>
<SEP> Br
<tb> <SEP> -CH2CH2CH3 <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> + <SEP> + <SEP> 2,65 <SEP> ++++ <SEP> 300-1000 <SEP> < <SEP> 2000
<tb> <SEP> CF3 <SEP> (0,98-7,16)
<tb> À <SEP> -CH3 <SEP> +++ <SEP> + <SEP> 6,6 <SEP> ++++ <SEP> 300-1000 <SEP> < 500
<tb> <SEP> (2,2-19,8)
<tb> <SEP> <SEP> -C2Hs <SEP> +++ <SEP> ++ <SEP> 6,3 <SEP> ++++ <SEP> 300-1000 <SEP> 500-1000
<tb> <SEP> (2,14-18,5)
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> <SEP> CH <SEP> +++ <SEP> + <SEP> 6,7 <SEP> +++ <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> 2000
<tb> <SEP> \ <SEP> (2,07-21,7)
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> <SEP> - <SEP> CH2CH20H <SEP> + <SEP> / <SEP> 55,0 <SEP> - <SEP> > 1000 <SEP> > 2000
<tb> <SEP> (15,7-192,5)
<tb> <SEP> <SEP> -CH2OCH3 <SEP> ++ <SEP> / <SEP> 8,1 <SEP> +++ <SEP> 300-1000 <SEP> 500-1000
<tb> <SEP> (2,36-27,8)
<tb> <SEP> <SEP> -CH2COOH <SEP> - <SEP> / <SEP> > 100 <SEP> - <SEP> > 1000 <SEP> > 2000
<tb> <SEP>
Cl
<tb> <SEP> ÓCI <SEP> -C2Hs <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> 1,3 <SEP> ++++ <SEP> 300-1000 <SEP> 500-1000
<tb> <SEP> (0,51-3,33)
<tb> <SEP> 7CH3
<tb> <SEP> <SEP> -CH <SEP> ++++ <SEP> +++ <SEP> 16,3 <SEP> ++++ <SEP> 1000 <SEP> 2000
<tb> <SEP> CH3 <SEP> (9,01-29,5)
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> <SEP> -CH2CH2F <SEP> I <SEP> ++++ <SEP> 1,0 <SEP> ++++ <SEP> 100-300 <SEP> 200-500
<tb> <SEP> (0,29-3,45)
<tb>
La présente invention est illustrée par les exemples suivants.
Exemple I
On ajoute à une solution de 3 g de (m-bromophényl)-l oxo-2 tétrahydro-1,2,3,4 pyrido-[2,3d]-pyrimidine dans 100 ml de diméthylformamide sec, 0,6 g d'hydrure de sodium à 50%, et l'on agite le mélange pendant 30 mn. On additionne ensuite le tout de 3,5 g de bromure de propargyle et on laisse réagir pendant 1 h à la température ambiante. Lorsque la réaction est achevée, on chasse le solvant du mélange réactionnel par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est dilué avec de l'eau pour libérer un produit huileux, que l'on extrait ensuite à l'éther.
La solution éthérée est déshydratée sur du sulfate de magnésium, et séparation et purification sont réalisées par passage de cette solution sur une colonne d'alumine. L'éluat ainsi obtenu donne par concentration 2,9 g de (m-bromophényl)-l propargyle-3 oxo-2 tétrahydro-1,2,3,4 pyrido-[2,3d]-pyrimidine, sous forme de prismes incolores, fondant à 118-119 C.
Analyse élémentaire pour C16H12ON3Br:
Calculé: C 56,16 H 3,54 N 12,28
Trouvé: C 56,01 H 3,49 N 12,24.
Exemple 2
A une solution de 0,7 g de (m-trifluorométhylphényl)-l oxo-2 tétrahydro-1,2,3,4 pyrido-[2,3d]-pyrimidine dans 10 ml de diméthylformamide, est ajouté 0,13 g d'hydrure de sodium. On additionne d'un mélange de 5,1 g d'iodure de méthyle et 5 ml de diméthylformamide, goutte à goutte sous refroidissement, et le mélange résultant est immédiatement chauffé pendant 1 V2 h dans un bain d'huile maintenu à 100" C. Lorsque la réaction est terminée, le solvant est chassé par distillation sous pression réduite, abandonnant un résidu qui est additionné d'eau glacée. On extrait à l'éther, lave et déshydrate.
La séparation et la purification sont réalisées par passage de la solution sur une colonne d'alumine, et l'éluat obtenu, par concentration, donne 0,6 g de (m-trifluorométhylphényl)- 1 méthyl-3 oxo-2 tétrahydro-1,2,3,4 pyrido-[2,3d]-pyrimidine, sous forme de prismes incolores, fondant à 122-124" C.
Analyse élémentaire pour C15H12F5N3O:
Calculé: C 58,63 H 3,94 N 13,68
Trouvé: C 58,52 H 3,98 N 13,61.
Exemple 3
1,2 g d'hydrure de sodium à 50% est ajouté à une solution de 4,5 g de phényle oxo-2 tétrahydro-1,2,3,4 pyrido-[2,3d]-pyrimidine dans 50 ml de diméthylformamide sec, le mélange est agité pendant 30 mn à température ambiante, puis chauffé à une température de 90-100" C. On l'additionne graduellement de 1,28 g de p-toluènesulfonate d'isopropyle et on laisse réagir le tout pendant
1 h. Lorsque la réaction est achevée, le solvant est éliminé du mélange par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu est dilué avec de l'eau pour donner un précipité brut qui est recueilli par filtration et ensuite dissous dans l'éther éthylique.
La séparation et la purification sont réalisées par passage de la solution sur une colonne d'alumine, et L'élut par concentration donne 4,1 g de phényl-l isopropyl-3 oxo-2 tétrahydro-1,2,3,4 pyrido-[2,3d]pyrimidine, sous forme de prismes incolores fondant à 164-165" C.
Analyse élémentaire pour C16H17N3O:
Calculé: C 71,88 H 6,41 N 15,72
Trouvé: C 71,75 H 6,41 N 15,72.
Exemple 4
Un mélange de 0,5 g de (m-trifluorométhylphényl)-1 oxo-2 tétrahydro-1,2,3,4 pyrido-[2,3d]-pyrimidine, 0,8 g de carbonate de diméthyle et 10 ml de diméthylformamide est mis à réagir à 160-170"C en tube scellé pendant 20 h. Lorsque la réaction est terminée, le solvant est chassé du mélange par distillation pour laisser un résidu que l'on additionne d'eau. Ce résidu est extrait à l'éther, puis déshydraté. La solution éthérée est envoyée sur une colonne d'alumine, et ensuite éluée à l'éther. Après évaporation de l'éther, l'éluat donne 0,4 g de (m-trifluorométhylphényl)-1 méthyl-3 oxo-2 tétrahydro-1,2,3,4 pyrido-[2,3d]-pyrimidine, sous forme de prismes incolores, fondant à 122-124" C.
Analyse élémentaire pour C15H12F3N3O:
Calculé: C 58,63 H 3,93 N 13,67
Trouvé: C 58,52 H 3,89 N 13,62.
Exemple 5
A une solution de 2,4 g de (p-fluorophényl)-1 oxo-2 tétrahydro1,2,3,4 pyrido-[2,3d]-pyrimidine dans 15 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,5 g d'hydrure de sodium à 50% environ, et on laisse reposer le mélange jusqu'à ce que cesse le dégagement d'hydrogène.
On y ajoute alors 5,9 g d'oxalate de diméthyle, et on fait chauffer ce mélange à 170"C en tube scellé pendant 12 h. Lorsque la réaction est achevée, on élimine le solvant du mélange réactionnel par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est dilué avec de l'eau, extrait avec de l'éther et déshydraté. Cette solution éthérée par concentration abandonne 1,6 g de (p-fiuorophényl)-1 méthyl-3 oxo-2 tétrahydro-1,2,3,4 pyrido-[2,3d]-pyrimidine, sous forme d'aiguilles incolores, fondant à 212-213"C.
Analyse élémentaire pour C14H1 2FN3O:
Calculé: C 65,36 H 4,70 N 16,33
Trouvé: C 65,21 H 4,59 N 16,24.
Exemple 6
On ajoute 0,6 g d'hydrure de sodium à une solution de 2,6 g de (m-chlorophényl)-1 oxo-2 tétrahydro-1,2,3,4 pyrido-[2,3d]-pyrimi- dine dans 20 ml de diméthylformamide, et l'on agite ce mélange pendant 15 mn. Ensuite, on l'additionne de 3,4 g de fluorosulfate de méthyle, et l'on continue l'agitation à température ambiante pendant 1 V2 h. Lorsque la réaction est terminée, le solvant est chassé du mélange par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est dilué avec de l'eau, extrait à l'éther et déshydraté, la solution éthérée est placée sur une colonne d'alumine, puis éluée à l'éther.
Par évaporation de l'éther de l'élut on obtient le résidu qui, par recristallisation à partir d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole, fournit 2,1 g de (m-chlorophényl)-t méthyl-3 oxo-2 tétrahydro-1,2,3,4 pyrido-[2,3d]-pyrimidine, sous forme de prismes incolores, fondant à 139-140" C.
Analyse élémentaire pour C14H12ClN3O:
Calculé: C 56,95 H 4,10 N 14,23
Trouvé: C 56,89 H 4,12 N 14,25.
Exemple 7
A une solution de 2,2 g de phényl-1 oxo-2 tétrahydro-1,2,3,4 pyrido-[2,3d]-pyrimidine dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,5 g d'hydrure de sodium à 50% environ, et on laisse ce mélange reposer à température ambiante pendant 30 mn. Puis on y ajoute goutte à goutte 4,2 g de phosphate de triméthyle et on chauffe le tout en tube scellé pendant 7h à 170-180" C. Lorsque la réaction est achevée, le solvant est éliminé du mélange par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est dilué avec de l'eau, extrait à éther et déshydraté.
L'éther est éliminé par évaporation et le résidu est recristallisé à partir d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour donner 1,7 g de phényl-1 méthyl-3 oxo-2 tétra hydro-1,2,3,4 pyrido-[2,3d]-pyrimidine, sous forme de prismes incolores, fondant à 172-173" C.
Analyse élémentaire pour C14H13N3O:
Calculé: C 70,27 H 5,48 N 17,56
Trouvé: C 70,11 H 5,38 N 17,42.
Exemple 8
Un mélange de 2,9 g de (m-trifluorométhylphényl)-l oxo-2 tétrahydro-1,2,3,4 pyrido-[2,3d]-pyrimidine, 25 ml de diméthylformamide et 4,4 g d'acétal diéthylique de diméthylformamide, est mis à réagir à 145-150" C pendant 5 h. Lorsque la réaction est achevée, le solvant est chassé du mélange par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est dilué avec de l'eau, extrait à l'éther et déshydraté. La solution éthérée est placée sur une colonne d'alumine et ensuite éluée à l'éther.
L'éluat est concentré par évaporation et le résidu obtenu est alors recristallisé à partir d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole et donne 0,6 g de (m-trifluorométhylphényl)-l éthyl-3 oxo-2 tétrahydro-1,2,3,4 pyrido-[2,3d]- pyrimidine, sous forme de prismes incolores, fondant à 155-157" C.
Claims (1)
- REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'oxo-2 tétrahydro-1,2,3,4 pyrido [2,3d]-pyrimidine de formule EMI1.1 dans laquelle R est phényle, halogénophényle, dihalogénophényle, tolyle, xylyle, nitrophényle, halogénotolyle ou trifluorométhylphényle et R' est alkyle inférieur, alkényle inférieur, propargyle, cyclopropylméthyle, halogénoalkyle inférieur, trihalogénoalkyle inférieur, acétoxyéthyle, hydroxyalkyle inférieur, alkoxyalkyle inférieur, carboxyméthyle, dialkylaminoalkyle, ou benzyle, qui consiste à faire réagir un composé de formule EMI1.2 dans laquelle R a la même signification que plus haut, avec un composé renfermant le groupe R' défini à propos de la formule (A), ce composé étant EMI1.3 où Xl désigne un halogéne, un sulfonyloxy organique,un reste d'ester d'acide sulfonique organique ou d'acide minéral, X2 est un carbonyle, oxalyle, malonyle, succinyle, maléolyle ou fumaryle, X3 est un groupe dialkylamino ou alkoxy, dérivés d'un alkyle inférieur, et X4 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur.2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on opère dans un solvant organique, en particulier toluène, xylène, benzène, tétrahydrofuranne, dioxanne, diméthylformamide, diglyme, chloroforme ou alcool.3. Procédé suivant la revendication I ou 2, caractérisé en ce qu'on opère en présence d'une base organique ou minérale, ou de préférence en présence d'un composé métallique, notamment amidure de potassium ou sodium, ou bien éthylate ou hydrure de sodium, lorsque le réactif utilisé est R'X1 ou X2(0R)2.La présente invention concerne un procédé de préparation d'oxo-2 tétrahydro-1,2,3,4 pyrido-[2,3d]-pyrimidine de formule EMI1.4 dans laquelle R est phényle, halogénophényle, dihalogénophényle, tolyle, xylyle, nitrophényle, halogénotolyle ou trifluorométhylphényle et R' est alkyle inférieur, alkényle inférieur, propargyle, cyclopropylméthyle, halogénoalkyle inférieur, trihalogénoalkyle inférieur, acétoxyéthyle, hydroxyalkyle inférieur, alkoxyalkyle inférieur, carboxyméthyle, dialkylaminoalkyle ou benzyle.Le procédé consiste à faire réagir un composé de formule EMI1.5 dans laquelle R a la même signification que plus haut, avec un composé renfermant le groupe R' défini à propos de la formule [A], ce composé étant EMI1.6 où Xl désigne un halogène, un sulfonyloxy organique, un reste d'ester d'acide sulfonique organique ou d'acide minéral, X2 est un carbonyle, oxalyle, malonyle, succinyle, maléolyle ou fumaryle, X3 est un groupe dialkylamino ou alkoxy, dérivés d'un alkyle inférieur, et X4 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur.Tous les composés préparés conformément au procédé selon l'invention possèdent au moins l'une des propriétés pharmacologiques suivantes: anti-inflammatoire, antiulcéreuse, analgésique, antipyrétique, antihistaminique et dépresseur du système nerveux central (SNC), ainsi qu'une faible toxicité, et plusieurs d'entre eux possèdent plusieurs de ces propriétés. C'est pourquoi il est à remarquer que certains des composés entrant dans le cadre de la présente invention sont intéressants comme nouveaux agents analgésiques, anti-inflammatoires et comme dépresseurs du SNC.Par préférence, dans les composés répondant à la formule générale [A] représentée plus haut, R' est alkyle comportant de I à 6 carbones, alkényle comportant de 3 à 5 carbones, propargyle, cyclopropylméthyle, halogénoalkyle comportant I à 3 carbones, trihalogénoalkyle comportant I à 3 carbones, acétoxyéthyle, hydroxyalkyle comportant 2 ou 3 carbones, alkoxyalkyle comportant 2 à 4 carbones, carboxyméthyle, dialkylaminoalkyle comportant 4 à 6 carbones, alkoxycarbonyle comportant 2 ou 3 carbones ou benzyle. Des oxo-2 tétrahydro-1,2,3,4 pyrido-[2,3d]-pyrimidines de formule EMI1.7 où Rl signifie alkyle ou un autre reste différent de phényle ou phényle substitué, et R2 doit être phényle ou phényle substitué, sont décrits dans l'USP N" 3758475.Il est visible que les composés obtenus selon l'invention sont nettement distincts de ceux de l'art antérieur cité.Les composés décrits ici peuvent être préparés, avec des rendements élevés, par l'une des réactions exposées ci-après.Schéma réactionnel I EMI1.8 **ATTENTION** fin du champ CLMS peut contenir debut de DESC **.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP49080367A JPS58428B2 (ja) | 1974-07-05 | 1974-07-05 | シンキナ ２− オキソ −１，２，３，４− テトラヒドロピリド （ ２，３−ｄ ） ピリミジンユウドウタイノ セイゾウホウ |
| JP49091202A JPS58429B2 (ja) | 1974-08-07 | 1974-08-07 | シンキナ ２− オキソ −１，２，３，４− テトラヒドロピリド （ ２，３−ｄ ） ピリミジンユウドウタイ オヨビ ソノサンフカエンノ セイゾウホウ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH614207A5 true CH614207A5 (en) | 1979-11-15 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH815975A CH614207A5 (en) | 1974-07-05 | 1975-06-24 | Process for the preparation of 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidine |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA1048496A (fr) |
| CH (1) | CH614207A5 (fr) |
| SE (1) | SE420609B (fr) |
-
1975
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE420609B (sv) | 1981-10-19 |
| SE7506575L (sv) | 1976-01-07 |
| CA1048496A (fr) | 1979-02-13 |
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