CH615173A5

CH615173A5 -

Info

Publication number: CH615173A5
Application number: CH809875A
Authority: CH
Inventors: Paul Adriaan Jan Janssen; Albert H M Th Van Heertum; Jan Vandenberk; Marcel J M C Van Der Aa
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1974-06-21
Filing date: 1975-06-20
Publication date: 1980-01-15
Also published as: IL47529A; NO142400B; NL7507368A; DK141751B; HU170435B; SE416298B; ES438714A1; NL180587B; DE2527261A1; DK281975A; SE415298B; BE830403A; NL180587C; JPS5113780A; SU585811A3; CA1053235A; AT345833B; FI751462A7; PH13604A; CS190480B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolinon-Derivaten der Formel I

15 als die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Benzimidazolinon-Derivate der Formel I, bzw. der Säureadditionssalze dieser Verbindungen der Formel I, ist 20 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

Ar - CH- CH, - CH, - CH, -

I 2 2 2

i 2 .

Ar

25

Ar1 — CH — CH, CH, CH, — X

Ar2

(II)

in welcher

Ar1 und Ar2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I be-(I) sitzen, und

30 X eine reaktive Esterfunktion des entsprechenden Alko-holes darstellt,

mit einer Verbindung der Formel III

in welchen

Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander Phenylreste, Halo-genphenylreste oder Trifluormethylphenylreste bedeuten,

R1 ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe ist,

R2 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest oder eine Trifluormethylgruppe steht,

R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, vorausgesetzt dass dann wenn R3 eine Methylgruppe ist, diese Gruppe sich in der 2-Stellung oder 3-Stellung des Pipe-ridin-Kernes befinden muss, und

L ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Niederalkoxycarbonyl-niederalkylgruppe, eine Niederalkyl-carbonyl-niederalkylgruppe oder eine Phenyl-niederalkyl-gruppe bedeutet,

bzw. von Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I.

Die neuen Benzimidazolinon-Derivate der Formel I zeichnen sich durch eine langdauernde neuroleptische Wirkung aus.

In der USA-Patentschrift Nr. 3 196 157, welche der Schweizer Patentschrift Nr. 450 436 entspricht, ist unter anderem das l-[4,4-Bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-piperidinyl-l,3--dihydro-2H-benzimidazol-2-on beschrieben, welches sich von den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen dahingehend unterscheidet, dass in dieser Verbindung der Rest R1 ein Wasserstoff atom ist. Die Reste R2, R:i und L der dort beschriebenen Verbindung sind ebenfalls Wasserstoffatome, während beide Reste Ar1 und Ar2 4-Fluorphenylreste sind. Die fragliche bekannte Verbindung ist unter dem Namen Pimozide im Handel, sie besitzt jedoch, wie aus den später angegebenen Ergebnissen über die Wirkungsdauer ersichtlich ist, eine drastisch kürzere Wirkungsdauer

35

IV

o

40

45

»oc*

(III)

in welcher die Reste

R1, R2, R3 und L so die gleiche Bedeutung wie in Formel I aufweisen,

umsetzt, und die Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalz isoliert.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens werden bei dieser Umsetzung die Ver-55 bindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III in Anwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt, wobei man unter Rückfluss kocht. Beispiele für verwertbare organische Lösungsmittel sind niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol oder n-Butanol, aromatische Kohlenwasserstoffe 60 wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol oder Ketone wie beispielsweise 4-Methyl-2-pentanol, Äther wie zum Beispiel Dioxan oder Diäthyläther, Dimethylformamid oder Nitrobenzol.

Bevorzugte reaktive Esterfunktionen der Gruppe X der 65 Ausgangsmaterialien der Formel II sind Halogenide, Methyl-toluolsulfonatgruppen (Mesylatgruppen) oder Toluolsulfonat-gruppen (Tosylatgruppen). Es ist möglich bei der Umsetzung eine Base zuzusetzen, beispielsweise ein Alkalimetallcarbo-

5

6Ï5173

nat oder Alkalimetallbicarbonat, um die bei der Umsetzung entstandene Säure zu binden. Man kann ferner dem Reaktionsgemisch zur Beschleunigung der Umsetzung auch noch ein Jodid zusetzen, wie zum Beispiel Natriumjodid oder Kaliumjodid.

Diejenigen nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I, in welchen L ein Wasserstoffatom ist, können zur Herstellung von weiteren Verbindungen der Formel I herangezogen werden, in welchen L eine der genannten unsubstituierten oder substituierten Al-kylgruppen, beispielsweise eine Niederalkoxycarbonyläthyl-gruppe oder eine Niederalkylcarbonylmethylgruppe ist.

Gemäss einer bevorzugten Ausfiihrungsart des erfindungsgemässen Verfahrens kann man diejenigen Verbindungen der Formel I, in welchen L eine niedere Alkylgruppe, eine Niederalkoxycarbonyl-niederalkylgruppe, eine Nieder-alkylcarbonyl-niederalkylgruppe, oder eine Phenyl-niederal-kylgruppe bedeutet, dadurch erzeugen, dass man zunächst eine Verbindung der Formel Ia umwandelt, in welcher

L' eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxycarbonyl-niederalkylgruppe, eine Niederalkylcarbonyl-niederalkyl-gruppe oder eine Phenyl-niederalkylgruppe ist,

5 indem man in die Verbindungen der Formel Ia den Rest L' nach den Methoden der N-Alkylierung einführt, und die erhaltenen Verbindungen der Formel Ib oder deren Säureadditionssalz isoliert.

Bei dieser zuletzt genannten Ausliihrungsart des erfin-10 dungsgemässen Verfahrens kann die Einführung des Restes L' nach der Methode der N-Alkylierung, beispielsweise durchgeführt werden indem man die Verbindungen der Formel Ia mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel IV

15

X —L'

(IV)

Ar -CH-CH2-CH2-CH2-

1.

umsetzt, in welcher

L' die gleiche Bedeutung wie in Formel Ib besitzt, und 20 X eine reaktive Esterfunktion des entsprechenden Alko-holes ist, beispielsweise ein Halogenatom, eine Mesylatgrup-pe oder eine Tosylatgruppe.

Gemäss einer weiteren bevorzugten Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens können diejenigen Verbin-25 düngen der Formel I, in welchen der Rest L die Bedeutung (Ia) einer Niederaikoxyätliylgruppe aufweist, erhalten werden, indem man zunächst Verbindungen der Formel Ia herstellt und diese dann in eine Verbindung der Formel Ib

30

35

Ar -CH-CH2-CH2-CH2-

i 2

Ar

Ar - CH- CH, - CH, - CH, ■ I 2 2 2

■ J 2

Ar

O

N-H (Ia)

(Ib) 40

1 * herstellt, und diese anschliessend mit einem Niederalkylester

N JH'Li der Acrylsäure der folgenden Formel V

45

O

II

CH, = CH-C-O-Niederalkyl umsetzt, wobei man Verbindungen der Formel Ic

(V)

Ar - CH- CH_ - CH- - CH- -I Z ù c

J 2

Ar

I

X J~ CHo-Ciïo-C-0-Nieçleralkyl jf- ■ ^ ~ ... (IC/

'S -J

-ai-

V.> : ; .•!<>.

erhält, die in freier Form oder in Form von deren Säureadditionssalzen isoliert werden.

65 Bei diesem zuletzt genannten Herstellungsverfahren wird ' wie folgt vorgegangen; es erfolgt die Umsetzung der Verbin-, durigen der Formel Ia mit dem Niederalkylester der Acry 1-, säure.der,Formel V vorzugsweise in Anwesenheit eines.iner

615173

6

ten Lösungsmittels, beispielsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie zum Beispiel Benzol, Toluol oder Xylol, in einem Äther wie zum Beispiel Dimethyläther, Di-äthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan,

oder auch in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie 5 zum Beispiel Chloroform oder Methylenchlorid. Die Umsetzung wird vorzugsweise ferner in Gegenwart einer quaternä-ren Ammoniumverbindung durchgeführt, und als Beispiel hiefür sei das N,N,N-TrimethyIbenzolmethanammonium-hydroxid genannt. 10

Des weiteren betrifft die Erfindung auch noch die Verwendung der neuen Verbindungen der weiter vorne angegebenen Formel Ia zur Herstellung von Verbindungen der Formel Id

Ar^ÇH-CH2-CH2-CIVNX \ ~ Ï

ir=

0 >—' K N-CH - C-C H, ,,

2 \ / 2 a 2n+l

(Id)

in welchen 30

Ar1, Ar-, R1, R- und R-1 die gleiche Bedeutung wie in Formel Ia besitzen, und die Gruppierung der Formel

O

II

-C-CnH2n+1

35

eine Carbonyl-niederalkylgruppe ist,

bzw. von Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel Id. Diese Verwendung ist dadurch gekennzeichnet, dass 40 man die Verbindungen der Formel Ia mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

X-CH.,-C=C-C,1_1H2„_1 (VI)

45

in welcher

X eine reaktive Esterfunktion ist, die sich von den entsprechenden Alkoholen ableitet,

unter Bildung einer Verbindung der Formel VII

so

Ar1 - CK-CH^ - Cïf, - CK., -

1

N-CH,-CS=C-C ,H, . (VII)

2 \ / 2 n-12n-l r

65

umsetzt, und diese dann mit Alkali behandelt, wobei die Ver- Wenn in den nach dem erfindungsgemässen Verfahren bindung der Formel Id gebildet wird, welche in freier Form hergestellten Verbindungen der Formel I und in den speziel-oder in Form von deren Säureadditionssalzen isoliert wird. len Verbindungen der Formel Ia, Ib, Ic und Id niedere AI-

7

615173

kylreste aufscheinen, dann sind darunter Alkylreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen zu verstehen, die entweder verzweigt oder unverzweigt sind. Als spezielle Beispiele für derartige Reste seien der Methylrest, der Äthylrest, der Propylrest, der Iso-propylrest und der Butylrest genannt.

Wie bereits erwähnt wurde, können die Verbindungen der Formel I und auch die speziellen Verbindungen der weiter vorne angegebenen Formeln Ia, Ib, Ic und Id entweder in freier Form oder in Form von deren Säureadditionssalzen isoliert werden. Die zur Salzbildung herangezogenen Säuren können anorganische oder organische Säuren sein. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendeten Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfon-säure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexan-sulfaminsäure, Salicylsäure und p-Aminosalicylsäure. Aus den Salzen können die freien Basen durch Behandlung mit Alkali in Freiheit gesetzt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit Wasser und nicht wässrigen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, beispielsweise Isopropanol, Solvate bilden. Auch diese Verbindungen werden beansprucht.

Die zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens benötigten Ausgangsmaterialien der Formel II sind entweder in der Literatur bereits beschrieben, oder sie können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Einige der zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens benötigten Ausgangsmaterialien der Formel III sind ebenfalls bekannt, die anderen können nach an sich bekannten Herstellungsverfahren erzeugt werden, beispielsweise denjenigen Verfahren die in der USA-Patentschrift Nr. 3 161 645 beschrieben sind.

Diejenigen der l,3-Dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benz-imidazol-2-on-derivate der allgemeinen Formel III, in welchen L ein Wasserstoffatom ist, also die Verbindungen welche die folgende allgemeine Formel lila

H-N

10

15

(lila)

aufweisen, können nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:

Ein 4-Piperidon der allgemeinen Formel VIII mit einer entsprechenden Schutzgruppe, beispielsweise einer nieder-20 Alkoxycarbonyl- oder Phenylmethylgruppe am Stickstoffatom des Piperidinringes, wird mit Hydroxylamin umgesetzt. Das entstandene Oxim der allgemeinen Formel IX wird in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Raney-Nickel, katalytisch hydriert. Das entstandene 4-Aminopiperidin der 25 allgemeinen Formel X wird mit einem o-Nitrohalogenbenzol der allgemeinen Formel XI in einem organischen Lösungsmittel, wie Cyclohexanol, in Gegenwart eines Säureacceptors, beispielsweise eines Metal lcarbonats oder -bicarbonats, umgesetzt. Diese Umsetzung kann durch Zusatz einer geringen 30 Menge eines Jodids, vorzugsweise eines Alkali- oder Erd-alkalimetalljodids, beschleunigt werden. Die Nitrogruppe des entstandenen 4-Anilinopiperidins der allgemeinen Formel XII wird sodann in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Raney-Nickel, zur Aminogruppe katalytisch hydriert. Die 35 entstandene Verbindung der allgemeinen Formel XIII wird durch Erhitzen mit einem Cyclisierungsmittel, wie Harnstoff, Kaliumisocyanat oder Phosgen, cyclisiert. Nach Abspaltung der Schutzgruppe aus den Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, beispielsweise durch katalytische Entbenzylie-40 rung oder, wenn die Schutzgruppe einen nieder-Alkoxycar-bonylrest darstellt, durch alkalische Hydrolyse werden die entsprechenden Zwischenprodukte der allgemeinen Formel Ill-a erhalten. Die vorstehend beschriebenen Reaktionen werden durch folgendes Reaktionsschema erläutert. Als 45 Schutzgruppe dient ein nieder-Alkoxycarbonylrest.

IT

ü A\

(niedspalkox^)-C-N V=0

H2NOH . HCl

Na2C03

H20

(VIII)

R"

(niedepalkoxy

? A\

cy ) -C-N >=NOH

H2 / RaNi 2-P ropanol

(IX)

615173

8

R"

(niedepalkoxy)

-l^Y ♦

y y Vtr.T

XNli,

(x)

R*

( ni e de palk oxy ) - il -

NO.

<XII)

(nieder-alkoxy)

(XIII)

J-Ä"

^' NH NH

halo NO

Na2C03

K J

Cyclohcxanoi

(XI)

H. / RaNi

THF

wasserfr. Äthanol

Cyclisieren

->

O i

(nieder- [I /

&lkoxy),-C'-N

(XIV)

OH

-> H-

Ein Alternativverfahren zur Herstellung der 4-Pîperidin-amine der allgemeinen Formel X besteht in.der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII mit Benzyl-amin (XV) in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, in Gegenwart einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, und anschliessender katalytischer Hydrierung in Gegenwart von beispielsweise Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator.

60

(Ill-a)

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III, in der L einen niederen: Alkylrest, éinen nieder-Alkoxycarbonyl--nieder-alkylrest, einen nieder-Älkylcarbonyl-nieder-alkylrest oder einen Phenyl-nïeder-alkylrest bedeutet, werden vorzugs-65 weise durch Einführung dieses Restes in eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV und anschliessende Abspaltung der Schutzgruppe aus der entstandenen Verbindung der allgemeinen Formel XVI hergestellt. Die Einführung des Restes L

9

615173

in die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Diese Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

(XIV) $ (niedepalkoxy)

(XVI)

OH

(Ill-b)

R

Der nieder-Alkoxycarbonylrest am Stickstoffatom des Pi-peridinringes kann durch eine andere Schutzgruppe ersetzt sein, beispielsweise eine Benzylgruppe. In diesem Fall werden die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel III nach Abspaltung der Schutzgruppe durch katalytische Ent-benzylierung erhalten.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III, in der R' eine Trifluormethylgruppe darstellt und R2, R:l und L die für die Verbindungen der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, sind neu. Diese Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte.

Die 4-Piperidonderivate der allgemeinen Formel VIII, in der R:i ein Wasserstoff darstellt (VIII-a) oder eine Methylgruppe in der 3-SteIlung des Piperidinringes bedeutet (VIII-b), sind bekannt und können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, in der R3 eine Methylgruppe in der 2-Stellung des Piperidinringes bedeutet, können beispielsweise folgendermas-sen hergestellt werden:

Ein 3-[(Phenylmethyl)-amino]-butancarbonsäurealkyl-ester der allgemeinen Formel XVII wird mit einem Acryl-säure-nieder-alkylester der allgemeinen Formel XVIII in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Äthanol, mehrere Stunden unter Rück-fluss erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es wird ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formel XIX und XX erhalten. Zur Abtrennung der Verbindung der allgemeinen Formel XIX von der Verbindung der allgemeinen Formel XX wird das Gemisch mit einem Chlorameisensäure-nieder-alkylester in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Trichlormethan oder Tetrachlormethan, in Gegenwart einer Base, beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, umgesetzt. Unter diesen Reaktionsbedingungen wird die Phe-nylmethylgruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel XX durch einen nieder-Alkoxycarbonylrest ersetzt. Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel XXI erhalten. Die Verbindung der allgemeinen Formel XIX bleibt unverändert. Da die Verbindungen der allgemeinen Formel XIX stärker basisch sind als die Verbindungen der allgemeinen Formel XXI, können die stärker basischen Verbindungen aus dem Gemisch durch Extraktion mit einer verdünnten Lösung einer Säure, wie Salzsäure, abgetrennt werden. Die freien Basen der Verbindungen der allgemeinen Formel XIX werden durch Behandlung mit Alkali in Freiheit gesetzt.

Die Phenylmethylgruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel XIX wird sodann durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohle-Kataly-sators abgespalten. Die entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel XXII werden in an sich bekannter Weise 20 durch Umsetzen mit einem Chlorameisensäure-nieder-alkyl-ester in einem Lösungsmittel, wie Trichlormethan, und in Gegenwart eines Säureacceptors, wie N,N-Diäthyläthanamin, in die entsprechenden N-nieder-Alkoxycarbonylderivate der allgemeinen Formel XXIII überführt.

25 Durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII mit einer starken Base, wie Natriummethoxid, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, werden die Piperidinonderivate der allgemeinen Formel XXIV erhalten. Diese Verbindungen werden in sau-30 rem Medium, beispielsweise in einer Lösung von Oxalsäure in Wasser, erhitzt. Es werden die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VIII-c erhalten. Das vorstehend beschriebene Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

50

55

60

o

CH„-NH-ÇH-CH,-c!-0- (niedei*al3s:yl) +

6 | w

CH3

(XVII)

<fH3 °

p¥.-{

CH„-N +

H - CH„ - 2- O- (nieder-alkyl )

/

K_-CK„-

&

2 \:K2-CH2-Ç-0-(niede^allcyl)

(XIX)

V

(XIX)

+

CH2=CH-^-0-(.niede2?alkyl) ( X'VIII )

A'thanôl

5>-

O

O^CK2-CH2-C-0-( niedeîpalkyl)

C3EVN\

CH--CH,-C-0-(. niederalkyl)

■ ë

(XX) J

CICOO-( ni'edeiPalkyl Na2C03 / CHC13

O

O CH,-CH,-C-0-( nieder-alkyl) . Ä I! / 2 2 niede:palkyl)-0-C-N

XCH2-CH2-C-0-( nieder-alkyl)

Ó

(XXI)

11

615

['

(XIX)

(XXI

ì7

Extraktion mit"" Säuren

(XIX)

H /Pd-C

-> H-

cn3 o

CH -CII-Ü-O- (ai eder-' alkyl)

CH- - CH - C - O - (nieder-2 2 g alkyl)

o

(niederalkyl ) -O-11- Cl

(XXII)

N, N -Di Iithyläthanamin CHC1_

-^-(nicderalky]. )-0

P <

1/

CH, I

O

NaOCH:

Xylòl fCH-CH,-C-0-( nieder-alkyl )

\}H- - CH. - C- O- (0 ieder-2 2 11 alkyl)

ë

(XXIII)

o

. fi-o-

o yL/

-> (niedepalkyl.)-O-C-N \=0

CHß p-O-('niedei-alkyl)

(XXIV)

(CO-OH)-

h20

CH.

O

II

(niedcpalkyi'J-O-C-N y=0

( VIII-c)

615173

12

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe, die sich durch eine langdauernde neuroleptische Wirkung auszeichnen. Diese Wirkung wurde fol-gendermassen bestimmt:

Sämtliche starken und spezifischen Neuroleptica unterdrücken das bei Hunden durch Apomorphin ausgelöste Erbrechen. Die Versuchsmethodik wurde von P.A.J. Janssen und C.J.E. Niemegeers in der Zeitschrift Arzneimittelforschung, Bd. 9 (1959), Seiten 765 bis 767, beschrieben.

Die nachstehend aufgeführten Verbindungen wurden oral mindestens einer Gruppe von drei Beagle-Hunden in einer Standarddosis von 0,04 mg/kg Körpergewicht appliziert. Danach wurden die Tiere in verschiedenen Zeitabständen, nämlich nach 4, 16 und 24 Stunden und sodann täglich mit einer Standarddosis von 0,31 mg/kg Apomorphin behandelt, bis bei allen behandelten Hunden Erbrechen auftritt.

In der nachstehenden Tabelle ist die Wirkungsdauer einer einzigen oralen Dosis von 0,04 mg/kg der untersuchten Verbindung angegeben. Die erste Verbindung in der Tabelle ist die aus der US-PS 3 196 157 unter dem Namen Pimozide bekannte Verbindung, das l-[4,4-Bis-(4-fluorphenyl)-butyl]--piperidinyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on.

i-CH-CH,-CH,-CH,-N

H H H 16

h

5-C1

h

216

h

5-F

h

48

h

5-CH3

h

24-

32

h

6-C1

h

48

h

5,6-(Cl)2

h

120

h

5-CF3, 6-C1

h

24-

32

h

5-CI

3-CHs

96

h

5-Br h

168

h

5-C1

2-CHs

24-

32

CHo-COOCHx

5-C1

h

192

ch3

5-C1

H

48

Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die Verbindungen der Erfindung eine wesentlich längere Wirkungsdauer besitzen als Pimozide. Die Entwicklung von Neuroleptika mit langer Wirkungsdauer ist sehr erwünscht, da dem Patienten der Arzneistoff weniger häufig appliziert werden muss. Dies ist besonders wichtig bei einer über längere Zeiten sich erstreckenden Behandlung.

Aus der allgemeinen Formel I ist ersichtlich, dass mehrere Verbindungen der Erfindung eines oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, und dass diese Verbindungen dementsprechend in verschiedenen optisch isomeren Formen vorliegen können. Wenn der Rest R:l eine Methylgruppe bedeutet, dann sind das Kohlenstoffatom, an das der Rest R:! gebunden ist, und das Kohlenstoffatom in der 4-Stel-lung des Piperidinringes, asymmetrisch. Wenn die Reste Ar1 und Ar- verschiedene aromatische Reste bedeuten, ist auch das Kohlensfoffatom asymmetrisch, an dem diese Reste gebunden sind. Die Erfindung betrifft auch sämtliche Stereo-isomeren und optischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Teile beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.

A) Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen

Formel III

Beispiel 1

Ein Gemisch von 43 Teilen 4-Amino-l-piperidincarbon-säureäthylester, 67,6 Teilen 4-Chlor-a,a,«-trifluor-3-nitro-toluol, 32 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 175 Teilen Cyclohexanol wird 48 Stunden unter Rück-fluss und unter Verwendung eines Wasserabscheiders erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und die erstarrte Masse mit Toluol und Wasser versetzt. Die Schichten werden getrennt, und die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Es wird der 4-(a,a,a-Trifluor-2-nitro-p-toluidino)-l-piperidin-carbonsäureäthylester, F. 126,6°C, erhalten.

Ein Gemisch von 70 Teilen des erhaltenen Piperidin-carbonsäureäthylesters, 120 Teilen Äthanol und 270 Teilen Tetrahydrofuran wird bei Normaldruck und 40 bis 45°C in Gegenwart von 20 Teilen Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator über Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 2,2'-Oxybispro-pan digeriert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 58 Teile 4-[2-Amino-4-(trifluormethyl)-phenyl-amino J -1 -piperidincarbonsäureäthylester.

56,27 Teile des erhaltenen Esters und 15,6 Teile Harnstoff werden in einem Mörser gründlich miteinander vermischt. Das Gemisch wird 3 Stunden in einem Ölbad auf 170 bis 180°C erhitzt und gerührt, danach auf 100°C abgekühlt und mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus 2,2'-Oxybispropan umkristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Es wird der 4-[l,3-Dihydro-2-oxo-5-(trifluormethyl)-2H-benz-imidazol-1 -y 1] -1 -piperidincarbonsäureäthylester erhalten.

Ein Gemisch von 26 Teilen des erhaltenen Esters, 30 Teilen Kaliumhydroxid, 176 Teilen Isopropanol und 4 Teilen Wasser wird 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit konzentrierter Salzsäure unter Kühlung angesäuert und mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert. Der Trichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von 2,2'-Oxybispropan und Isopropanol umkristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Es wird das 1,3-Dihydro-l--(4-piperidinyl;-5-(trifluormethyl)-2H-benzimidazol-2-on vom F. 198°C erhalten.

Gemäss Beispiel 1, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden 2-Nitrochlorbenzole, werden

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

£0

65

13

615173

folgende Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II erhalten:

5,6-Dichlor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol--2-on, F. 250 bis 251,8°C;

6-ChIor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-l-on, F. 205°C;

5-Fluor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on; 1,3-Dihydro-5-methyl- l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2--on;

6-Chlor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-5-(trifluormethyl)-2H--benzimidazol-2-on, F. 260°C;

5-Brom-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, F. 221,8°C;

6-ChIor-l,3-dihydro-7-methyl-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimid-azol-2-on, F. 229,6°C;

7-Chlor-1,3-dihydro-1 -(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, F. 268,4°C und l,3-Dihydro-5-jod-l-(4-piperidinyI)-2H-benzimidazol-2-on, F. 260°C.

Beispiel 2

Ein Gemisch von 1,9 Teilen einer 78prozentigen Na-triumhydrid-dispersion und 100 Teilen Hexamethylphosphor-säuretriamid wird unter Rühren mit 16,2 Teilen 4-(5-Chlor--2-oxo-l-benzimidazolinyl)-l-piperidincarbonsäureäthylester versetzt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion und die Temperatur steigt auf 40°C an. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch tropfenweise mit 10,6 Teilen Methyljodid versetzt. Die Temperatur steigt auf 40°C an.

Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 15 Stunden bei 60°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, auf Eiswasser gegossen und mit Toluol extrahiert. Der To-luolextrakt wird getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der ölige Rückstand mit 2,2'-Oxybispropan digeriert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Es wird der 4-(5-Chlor-l,3-dihydro-3-methyl-2-oxo-2H-benz-imidazol-l-yl)-l-piperidincarbonsäureäthylester vom F. 121,9°C erhalten.

Ein Gemisch von 12,8 Teilen des erhaltenen Esters, 20 Teilen Kaliumhydroxid, 128 Teilen Isopropanol und 2,5 Teilen Wasser wird 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und das Produkt mit Trichlormethan extrahiert. Der Trichlormethan-extrakt wird getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit 2,2'-Oxybispropan digeriert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Es wird das 5-Chlor-l,3-dihydro-3-methyl-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimid-azol-2-on vom F. 200,9°C erhalten.

Beispiel 2 wird wiederholt, anstelle von Methyljodid wird jedoch die entsprechende Menge Benzylbromid verwendet. Es wird das 5-Chlor-l,3-dihydro-3-(phenylmethyl)-l-(4-piperi-dinyl)-2H-benzimidazol-2-on vom F. 128°C erhalten.

Beispiel 3

Ein Gemisch von 1,9 Teilen einer 75prozentigen Dispersion von Natriumhydrid in 100 Teilen Hexamethylphosphor-säuretriamid wird unter Rühren anteilsweise mit 16,2 Teilen 4-(5-Chlor-2-oxo-l-benzimidazolinyl)-l-piperidincarbon-säureäthylester versetzt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion, und die Temperatur steigt auf 40°C an. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch tropfenweise mit 8,9 Teilen 3-Brom-2-propin versetzt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion und die Temperatur steigt auf etwa 40°C an. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 15 Stunden bei 60°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der ölige Rückstand mit 2,2'-Oxybispropan digeriert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Es wird der 4-[5-Chlor-l,3-dihydro-2-oxo-3-(2-propinyl)-2H--benzimidazol-l-yI]-l-piperidincarbonsäureäthylester vom F. 126,1°C erhalten.

Ein Gemisch von 14 Teilen des entstandenen Äthylesters, 20 Teilen Kaliumhydroxid, 128 Teilen Isopropanol und 2,5 Teilen Wasser wird 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das Produkt wird mit Toluol extrahiert, der Toluolextrakt getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 2,2'-Oxybispropan und Isopropanol mit Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt. Das Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das 5-Chlor--1,3-dihydro-3-(2-oxopropyl)- l-(4-piperidinyl)-2H-benzimid-azol-2-on-hydrochlorid erhalten.

Beispiel 4

A) Ein Gemisch von 85,6 Teilen 3-Methyl-4-oxo-l-pi-peridincarbonsäuremethylester und 240 Teilen Methanol wird mit 54,6 Teilen Benzylamin versetzt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion. Nach 5 Minuten werden 0,2 Teile p-Toluol-sulfonsäure zugegeben, und das Gemisch wird bei Normaldruck und Normaltemperatur in Gegenwart von 10 Teilen lOprozentigem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge (etwa 20 Stunden) wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an der Wasserstrahlpumpe destilliert. Es wird der 4-Amino-3-methyl-l-pipe-ridincarbonsäuremethylester vom Kp. 136 bis 140°C/14 Torr erhalten.

B) Ein Gemisch von 43 Teilen des erhaltenen Esters, 57,6 Teilen l,4-Dichlor-2-nitrobenzol, 32 Teilen Natrium-carbonat, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 160 Teilen Cyclo-hexanol wird 20 Stunden unter Rückfluss und unter Verwendung eines Wasserabscheiders erhitzt (160 bis 163°C) und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und das Produkt mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch von Trichlormethan und 5 % Methanol als Lauf mittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen, und das Eluat wird eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Toluol aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Nach dem Filtrieren über Kieselgur werden die Schichten getrennt. Die Toluolphase wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wird der 4-(4-Chlor-2-nitrophenylamino)-3-methyl-l-piperidin-carbonsäuremethylester als Öl erhalten.

Ein Gemisch von 51 Teilen des erhaltenen Esters, 270 Teilen Tetrahydrofuran und 96 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und Normaltemperatur in Gegenwart von 15 Teilen Raney-Nickel hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoff menge (6 Stunden) wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird in warmem 2,2'-Oxybispropan digeriert. Nach dem Abkühlen wird das Produkt abfiltriert, in einem Mörser pulverisiert und erneut in 2,2'-Oxybispropan digeriert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Es wird der 4-(2-Amino--4-chlorphenylamino)-3-methyl-1 -piperidincarbonsäureme-thylester erhalten.

Ein Gemisch von 30 Teilen des erhaltenen Esters und 10 Teilen Harnstoff wird 3 y2 Stunden in einem Ölbad auf 160 bis 180°C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das Produkt mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird nacheinander mit Wasser, ver5

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dünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der ölige Rückstand aus einem warmen Gemisch von 2,2'-Oxybispropan und einer geringen Menge Isopropanol umkristallisiert. Nach dem Abkühlen wird das Produkt abfiltriert und getrocknet. Es wird der 4-(5-Chlor-1,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol- l-yl)-3--methyl-l-piperidincarbonsäuremethylester vom F. 196,2°C erhalten.

Ein Gemisch von 26 Teilen des erhaltenen Esters, 36 Teilen Kaliumhydroxid, 200 Teilien Isopropanol und 6 Teilen Wasser wird 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt und unter Kühlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die freie Base wird in üblicher Weise in Freiheit gesetzt und 30 Minuten mit Trichlormethan verrührt. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht wird mit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Digerieren in einem Gemisch von 2,2'-Oxybispropan und einer geringen Menge Isopropanol. Das Produkt wird abfiltriert und aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Es wird das 5-Chlor-l,3-dihydro-l-(3-methyl-4-piperidinyl)-2H-benz-imidazol-2-on vom F. 198,9°C erhalten.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 403 Teilen 3-[(Phenylmethyl)-amino]--buttersäureäthylester und 160 Teilen Äthanol wird unter Rückfluss erhitzt und gerührt und tropfenweise mit 100 Teilen Acrylsäureäthylester versetzt. Nach 15-stündigem Rückflusskochen werden nochmals 100 Teile Acrylsäureäthylester (2-Propencarbonsäureäthylester) eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Es wird ein Gemisch von N-[2-(Äthoxy-carbonyl)-l-methyläthyl]-N-(phenylmethyl)-ß-alaninäthyl-ester und N-[2-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-N-(phenylmethyl)-ß--alaninäthvlester als Öl erhalten. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur mit 17 Teilen Natriumcarbonat in 900 Teilen Trichlormethan verrührt und danach tropfenweise mit 217 Teilen Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 15 Stunden gerührt, sodann mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der salzsaure Extrakt wird mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen. Die freie Base wird mit wässriger Ammoniaklösung in Freiheit gesetzt und mit 2,2'-Oxybispropan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wird der N-[2-(Äthoxycarbo-nyl)- 1-methyläthyl] -N-(phenylmethyl)-ß-alaninäthylester erhalten.

Ein Gemisch von 192,8 Teilen des erhaltenen Esters und 280 Teilen wasserfreiem Äthanol wird in einem Hydrierge-fäss gerührt und mit 45 Teilen Salzsäure versetzt. Nach dem Abkühlen werden 10 Teile eines 5prozentigen Palladium--auf-Holzkohle-Katalysators zugegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis 1 Äquivalent Wasserstoff aufgenommen ist. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Es wird der N-[2-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-ß-alaninäthylester als Hydrochlorid als Öl erhalten.

Eine Lösung von 150 Teilen des Hydrochlorids in 1800 Teilen Trichlormethan wird unter Rühren und Kühlung mit 150 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und sodann mit 68 Teilen Chlorameisensäuremethylester tropfenweise versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Methanol weiter abdestilliert. Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und der Filterrückstand mit Toluol gewaschen. Das

Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das Produkt wird mit Toluol extrahiert, der Toluolextrakt dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Es wird der N-[2-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-N-(methoxycarbonyl)-ß-alanin-äthylester vom Kp. 137 bis 140°C/0,2 Torr erhalten.

100 Teile einer 30prozentigen Lösung von Natrium-methoxid in Methanol werden zusammen mit 117 Teilen Xylol erhitzt und gerührt. Das Methanol wird abdestilliert und gleichzeitig wird tropfenweise eine Lösung von 111 Teilen N- [2-(Äthoxycarbonyl)- 1-methyläthyl] -N-(methoxycar-bonyl)-ß-alaninäthylester in 90 Teilen Xylol zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Methanol weiter abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und durch Zusatz eines Gemisches gleicher Volumteile Eisessig und Wasser zersetzt. Die wässrig-saure Phase wird zweimal mit Xylol extrahiert. Die vereinigten Xylolextrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wird der l-(Methoxycarbonyl)-2-methyl-4--oxo-3-piperidincarbonsäureäthylester als Öl erhalten.

76 Teile des entstandenen Äthylesters werden mit 600 Teilen einer 14prozentigen Lösung von Oxalsäure in Wasser versetzt und 40 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird das Produkt mit Trichlormethan extrahiert. Der Trichlormethanextrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Es wird der 2-Methyl--4-oxo-l-piperidincarbonsäuremethylester vom Kp. 96 bis 99°C/0,2 bis 0,3 Torr erhalten.

Ein Gemisch von 56 Teilen des entstandenen Methylesters, 35,4 Teilen Benzyiamin, 0,1 Teil p-Toluolsulfonsäure und 240 Teilen Äthanol wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch bei Normaldruck und Normaltemperatur in Gegenwart von 7 Teilen eines lOprozentigen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Es wird der 4-Amino-2-methyl-l--piperidincarbonsäuremethylester vom Kp. 99 bis 102°C/ 0,2 Torr erhalten.

B) Ein Gemisch von 44 Teilen 4-Amino-2-methyl-l-pi-peridincarbonsäuremethylester, 57,6 Teilen l,4-Dichlor-2--nitrobenzol, 32 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 160 Teilen Cyclohexanol wird 10 Stunden auf 160°C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das Produkt wird mit Toluol extrahiert, der Toluolextrakt zweimal mit Wasser und zweimal mit verdünnter Salzsäure gewaschen und die entstandene Fällung über Kieselgur abfiltriert. Das Filtrat wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird zusammen mit Aktivkohle in 2,2'-Oxybispropan verrührt, danach filtriert und das klare Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Trichlormethan als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Es wird der 4-(4-Chlor-2-nitrophenylamino)-2-methyl-l-piperidin-carbonsäuremethylester als Öl erhalten.

Ein Gemisch von 39,6 Teilen des entstandenen Methylesters und 450 Teilen Tetrahydrofuran wird bei einem Druck von etwa 3 atü bei Raumtemperatur in Gegenwart von 2 Teilen Raney-Nickel hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Es wird der 4-(2-Amino-2-chlorphenyl-amino)-2-methyl-l-piperidincarbonsäuremethylester als Öl erhalten.

Ein Gemisch von 36 Teilen des entstandenen Methylesters und 14 Teilen Harnstoff wird 4 Stunden in einem Ölbad auf 160°C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Toluol gelöst, die Lösung dreimal mit

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Wasser, zweimal mit verdünnter Salzsäure und erneut dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Trichlormethan als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Es wird der 4-(5-Chlor-l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol--l-yl)-2-methyl-l-piperidincarbonsäuremethylester als Öl erhalten.

Ein Gemisch von 20 Teilen des entstandenen Methylesters, 20 Teilen Kaliumhydroxid, 160 Teilen Isopropanol und 3 Teilen Wasser wird 36 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Salzsäure angesäuert. Danach wird das Gemisch mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und die freie Base mit Trichlormethan extrahiert. Der Trichlormethanextrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol mit Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt. Das Hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet. Es wird das 5-Chlor-l,3-dihydro-l-(2-methyl-4-piperidinyl)--2H-benzimidazol-2-on-hydrochlorid erhalten.

Beispiel 6

Beispiel 4-B wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge 4-Chlor-a,a,a-trifluor-3-nitrotoluol oder 1,5-Dichlor--4-(trifluormethyl)-2-nitrobenzol anstelle von l,4-Dichlor-2--nitrobenzol wiederholt. Es werden folgende Verbindungen erhalten:

l,3-Dihydro-l-(3-methyl-4-piperidinyl)-5-(trifluormethyl)-2H--behzimidazol-2-on und

6-Chlor-1,3-dihydro-1 -(2-methyl-4-piperidinyl)-5-(trif luor-methyl)-2H-benzimidazol-2-on.

Beispiel 7

Beispiel 5-B wird wiederholt, jedoch wird eine äquivalente Menge 4-Chlor-a,a,a-trifluor-3-nitrotoluol oder 1,5-Di-chlor-4-(trifluormethyl)-2-nitrobenzol anstelle von 1,4-Di-chlor-2-nitrobenzol verwendet. Es werden folgende Verbindungen erhalten:

l,3-Dihydro-l-(2-methyl-4-piperidinyl)-5-(trifluormethyl)-2H--benzimidazol-2-on und

6-Chlor-l,3-dihydro-l-(2-methyl-4-piperidinyl)-5-(trifluorme-thyl)-2H-benzimidazol-2-on.

B) Herstellung der Endprodukte der allgemeinen Formel I

Beispiel 8

Ein Gemisch von 5 Teilen l-Chlor-4,4-bis-(p-fluorphe-nyl)-butan, 3,8 Teilen 5-Chlor-l-(4-piperidyl)-2-benzimidazoli-non, 1,4 Teilen Natriumbicarbonat und 80 Teilen wasserfreiem Äthanol wird 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Wasser und Toluol versetzt und kräftig durchgeschüttelt. Die Schichten werden getrennt, und die Toluol-schicht wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Diiso-propyläther digeriert. Der Feststoff wird abfiltriert und aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Es wird das 5-Chlor--l-{l-[4,4-bis-(p-fluorphenyl)-butyl]-4-piperidyl}-2-benzimid-azolinon vom F. 185,8°C erhalten.

Beispiel 9

Ein Gemisch von 7 Teilen l-Chlor-4,4-bis-(4-fluorphe-nyl)-butan, 5,75 Teilen 5,6-Dichlor-l,3-dihydro-l-(4-piperidi-nyl)-2H-benzimidazol-2-on, 8 Teilen Natriumcarbonat und

100 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 12 Stunden unter Rückfluss und unter Verwendung eines Wasserabscheiders erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch von Trichlormethan und 10% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Der feste Rückstand wird zunächst aus 4-Methyl-2-pentanon und sodann zweimal aus Isopropanol umkristallisiert. Es wird das 5,6-Dichlor-l--{1-14,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-4-piperidinyl}-1,3-dihydro--2H-benzimidazol-2-on-isopropanolat vom F. 182,5 bis 184,2°C erhalten.

Beispiel 10

Ein Gemisch von 5,7 Teilen l,3-Dihydro-l-(4-piperidinyl)--5-(trifluormethyl)-2H-benzimidazol-2-on, 6,4 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 200 Teilen 4-Methyl--2-pentanon wird 1 Stunde azeotrop destilliert. Nach dem Abkühlen werden 7 Teile l-Chlor-4,4-bis-(4-fluorphenyl)--butan zugegeben, und das Gemisch wird 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser versetzt, und die Schichten werden getrennt. Die organische Schicht wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Es wird das l-{l-[4,4-Bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-4-piperi-dinyl}l-,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-2H-benzimidazol-2-on vom F. 189,9°C erhalten.

Beispiel 11

Ein Gemisch von 5 Teilen 6-Chlor-l,3-dihydro-l-(4-piperi-dinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 6,4 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 30 Minuten unter Rückfluss und unter Verwendung eines Wasserabscheiders erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen werden 7 Teilen l-Chlor-4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butan zugegeben, und das Gemisch wird 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser versetzt, und die Schichten werden getrennt. Die organische Schicht wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und kräftig mit Toluol durchgeschüttelt. Das Toluol wird dekantiert und verworfen. Die wässrig-saure Phase wird zusammen mit dem öligen Rückstand mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht, und das Produkt wird mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Es wird das 6-Chlor-l-{l-[4,4--bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-4-piperidinyl}-l,3-dihydro-2H--benzimidazol-2-on-isopropanolat vom F. 174,6°C erhalten.

Beispiel 12

Ein Gemisch von 2,35 Teilen 5-Fluor-l,3-dihydro-l-(4--piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 4,3 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 160 Teilen 4-Methyl-2--pentanon wird 1 Stunde azeotrop destilliert. Nach dem Abkühlen werden 4,5 Teile l-Chlor-4,4-bis-(4-fluorphenyl)-bu-tan zugegeben, und das Gemisch wird 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser versetzt, und die Schichten werden getrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Es wird das 5-Fluor-l-{l-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)--butyl]-4-piperidinyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 201,4°C erhalten.

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Beispiel 13

Ein Gemisch von 7 Teilen l-Chlor-4,4-bis-(4-fluorphe-nyl)-butan, 5,9 Teilen 5-Brom-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)--2H-benzimidazol-2-on, 6,4 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser versetzt, und die Schichten werden getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird zunächst aus einem Gemisch von Isopropanol und 2,2'-Oxy-bispropan und sodann aus Äthanol umkristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Es wird das 5-Brom-l-- {1 - r4,4-bis-(4-f luorphenyl)-butyl] -4-piperidinyl}-1,3-dihy-dro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 182°C erhalten.

Beispiel 14

Ein Gemisch von 7 Teilen l-Chlor-4,4-bis-(4-fluorphe-nyl)-butan, 6,84 Teilen l,3-Dihydro-5-jod-l-(4-piperidinyl)--2H-benzimidazol-2-on, 6,4 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 24 Stunden unter Rückfluss und unter Verwendung eines Wasserabscheiders erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser versetzt, und die Schichten werden getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch von Trichlormethan und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von 2,2'-Oxybispropan und Isopropanol umkristallisiert. Es wird das l-{l-[4,4-Bis--(4-f luorphenyl)-butyl] -4-piperidinyl}-1,3-dihydro-5-j od-2H--benzimidazol-2-on vom F. 179,3°C erhalten.

Beispiel 15

Ein Gemisch von 7,4 Teilen l,l-Bis-(4-fluorphenyl)-4-jod-butan, 5 Teilen 7-Chlor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H--benzimidazol-2-on, 5 Teilen Natriumcarbonat und 56 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, die organische Schicht abgetrennt, getrocknet, filtriert und auf die Hälfte ihres Volumens eingedampft. Beim Stehen kristallisiert das Produkt aus. Das Produkt wird abfiltriert und aus einem Gemisch von 4-Methyl-2-pentanon und Isopropanol umkristallisiert. Es wird das 7-Chlor-1 -{1 - [4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl] -4-piperi-dinyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 215,4°C erhalten.

Beispiel 16

Ein Gemisch von 7,6 Teilen l-Chlor-4,4-bis-(4-fluorphe-nyl)-butan, 4,6 Teilen l,3-Dihydro-5-methyl-l-(4-piperidinyl)--2H-benzimidazoI-2-on, 10 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teil Kaliumjodid und 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in Wasser gegossen. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, in Isopropanol aufgekocht und mit Aktivkohle behandelt. Die Aktivkohle wird abfiltriert und das Produkt aus dem Filtrat auskristallisieren gelassen. Es wird das l-{l-[4,4-Bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-4--piperidinyl}-l,3-dihydro-5-methyl-2H-benzimidazol-2-on-iso-propanolat vom F. 190°C erhalten.

Beispiel 17

Ein Gemisch von 3,5 Teilen l-Chlor-4,4-bis-(4-fluorphe-nyl)-butan, 2,5 Teilen 6-Chlor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)--5-(trifIuormethyl)-2H-benzimidazol-2-on, 2,65 Teilen Natriumcarbonat und 100 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 15 Stunden unter Rückfluss und unter Verwendung eines Wasserabscheiders erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch von Trichlormethan und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Es wird das 6-Chlor-l-{ l-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-4-piperidi-nyl}-1,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-2H-benzimidazol-2-on--isopropanolat vom F. 200°C erhalten.

Beispiel 18

Ein Gemisch von 3,5 Teilen l,l-Bis-(4-fluorphenyl)-4--chlorbutan, 3,65 Teilen 6-Chlor-l,3-dihydro-7-methyl-l-(4--piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 2,65 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teil Kaliumjodid und 100 Teilen 4-Methyl-2--pentanon wird 36 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit Wasser versetzt, und die Schichten werden getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Toluol mit Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid übergeführt. Die wässrige Phase und die Toluolphase werden dekantiert und verworfen. Aus dem klebrigen Rückstand wird die freie Base in üblicher Weise in Freiheit gesetzt und mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Es wird das 6-Chlor-l-{l-[4,4-bis-(4-fIuorphenyl)-butyl]-4-pi-peridinyl}-l,3-dihydro-7-methyl-2H-benzimidazol-2-on vom F. 171,9°C erhalten.

Beispiel 19

Ein Gemisch von 4,7 Teilen 4-Chlor-l,r-butyliden-bis--(4-cnlorbenzol), 3 Teilen 5-Chlor-l-(4-piperidyl)-2-benzimid-azolinon, 3,7 Teilen Natriumcarbonat und 100 Teilen 4-Me-thyl-2-pentanon wird 15 Stunden unter Rückfluss und unter Verwendung eines Wasserabscheiders erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser versetzt, und die Schichten werden getrennt. Die organische Schicht wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch von Trichlormethan und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Isopropanol und 2,2'-Oxy-bispropan umkristallisiert. Es wird das 5-Chlor-l--[l-[4,4-bis-(4-chlorphenyl)-bu-tyl]-4-piperidinyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 165,4°C erhalten.

Beispiel 20

Ein Gemisch von 7,35 Teilen l-Chlor-4,4-diphenylbutan, 6,3 Teilen 5-Chlor-l-(4-piperidyl)-2-benzimidazolinon, 6,35 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teilen Kaliumjodid und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 48 Stunden unter Rückfluss und unter Verwendung eines Wasserabscheiders erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird zunächst aus Isopropanol und sodann aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Es wird das 5--Chlor-1,3-dihydro-1- [ l-(4,4-diphenylbutyl)-4-piperidinyl] --2H-benzimidazol-2-on vom F. 164,7°C erhalten.

Beispiel 21

Ein Gemisch von 7,85 Teilen l-Chlor-4-(4-fIuorphenyI)--4-phenylbutan, 6,3 Teilen 5-Chlor-l-(4-piperidyl)-2-benz-imidazolinon, 6,35 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teil Kalium-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17

615173

jodid und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 48 Stunden unter Rückfluss und unter Verwendung eines Wasserabschei-ders erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Es wird das 5-Ghlor-l-{l-[4-(4-fluorphenyl)--4-phenylbutyl] -4-piperidinyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol--2-on vom F. 182,9°C erhalten.

Beispiel 22

Ein Gemisch von 9,35 Teilen l-Chlor-4-phenyl-4-(3-tri-fluormethylphenyl)-butan, 6,3 Teilen 5-Chlor-l-(4-piperidyl)--2-benzimidazolinon, 6,35 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teil Kaliumjodid und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 15 Stunde unter Rückfluss und unter Verwendung eines Wasserabscheiders erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit Wasser versetzt, und die Schichten werden getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch von Trichlormethan und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-penta-non umkristallisiert. Es wird das 5-Chlor-l,3-dihydro-l-[l-- {4-phenyl-4-[3-trifluormethyl)-phenyl]-butyl ^4-piperidinyl]-2H-benzimidazol-2-on-hydrat vom F. 114,9°C erhalten.

Beispiel 23

Ein Gemisch von 7 Teilen l-Chlor-4,4-bis-(4-fluorphenyl)--butan, 5,5 Teilen 5-Chlor-l,3-dihydro-l-(2-methyl-4-piperi-dinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 6,4 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 160 Teilen 4-MethyI-2-pentanon wird 36 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser versetzt, und die Schichten werden getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in einem Gemisch von Isopropanol und 2,2'-Oxybispro-pan mit Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt. Das Salz wird abfiltriert. Die freie Base wird in üblicher Weise in Freiheit gesetzt und mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch von Trichlormethan und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Es wird das 5-Chlor-l-{l-[4,4--bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-2-methyl-4-piperidinyl}-l,3-dihy-dro-2H-benzimidazol-2-on vom F.-171,1°C erhalten.

Beispiel 24

Ein Gemisch von 5,3 Teilen 5-Chlor-l,3-dihydro-l-(3-me-thyl-4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 6,4 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 200 Teilen 4-Me-thyl-2-pentanon wird 30 Minuten unter Rückfluss und unter Verwendung eines Wasserabscheiders erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 7 Teilen 1-Chlor--4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butan versetzt und weitere 18 Stunden unter Rückflüss erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser versetzt, und die Schichten werden getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Toluol versetzt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Nach kräftigem Schütteln wird die Toluolphase dekantiert und verworfen. Die wässrig-saure Phase wird zusammen mit dem restlichen Öl mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und das Produkt mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch von Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von 2,2'-Oxybispropan und einer geringen Menge Isopropanol umkristallisiert. Es wird das 5-Chlor-l-{l-[4,4-bis--(4-fluorphenyl)-butyl]-3-methyl-4-piperidinyl}-l,3-dihydro--2H-benzimidazol-2-on vom F. 141,7°C erhalten.

Beispiel 25

Ein Gemisch von 8,8 Teilen 5-Chlor-l-{l-[4,4-bis-(p--fluorphenyl)-butyl]-4-piperidyl}-2-benzimidazolinon, 1 Teil einer 40prozentigen Lösung von N,N,N-Trimethylbenzol-methanaminiumhydroxid in Methanol und 135 Teilen Tetra-hydrofuran wird tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 8,6 Teilen Acrylsäuremethylester in 45 Teilen Tetrahydrofuran bei 45°C versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere -5 Stunden bei 50°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und das Produkt mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch von Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus einem Gemisch von 2,2'-Oxybispropan und Isopropanol umkristallisiert. Es wird der 5-Chlor-l-{l-[4,4-bis-(4--fluorphenyl)-butyl]-4-piperidiny}-l,3-dihydro-2-oxo-2H--benzimidazol-3-propancarbonsäuremethylester vom F. 186,2°C erhalten.

Beispiel 26

Ein Gemisch von 7 Teilen l-Chlor-4,4-bis-(4-fluorphe-nyl)-butan, 5 Teilen 5-Chlor-l,3-dihydro-3-(2-oxopropyl)-l--(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 6,4 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 160 Teilen 4-Methyl--2-pentanon wird 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser versetzt, und die Schichten werden getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit warmem 2,2'-Oxybispropan verrührt. Das trübe Gemisch wird noch heiss durch Diatomeenerde filtriert und das klare Filtrat unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Es wird das 5-Chlor-l-{l-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyI]-4-piperidinyl}--1,3-dihydro-3-(2-oxopropyl)-2H-benzimidazol-2-on vom F. 175,3°C erhalten.

Beispiel 27

Ein Gemisch von 6,8 Teilen 5-Chlor-l,3-dihydro-3-(phe-nylmethyl)-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 6,4 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teil Kaliumjodid und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 30 Minuten unter Rückfluss und unter Verwendung eines Wasserabscheiders erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen werden 7 Teile l-Chlor-4,4-bis--(4-fluorphenyl)-butan zugegeben, und das Gemisch wird weitere 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser versetzt, und die Schichten werden getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird zunächst aus 2,2'-Oxybispropan und sodann aus Isopropanol umkristallisiert. Es wird das 5-Chlor-l-{l-[4,4--bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-4-piperidinyl}-l,3-dihydro-3-(phe-nylmethyl)-2H-benzimidazol-2-on vom F. 141,5°C erhalten.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

615173

18

Beispiel 28

Ein Gemisch von 5,3 Teilen 5-Chlor-l,3-dihydro-3-me-thyl-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 6,4 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 200 Teilen 4-Me-thyl-2-pentanon wird 30 Minuten unter Rückfluss und unter Verwendung eines Wasserabscheiders erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 7 Teilen 1-Chlor--4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butan versetzt und weitere 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser versetzt, und die Schichten werden getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 2,2'-Oxybispropan digeriert. Das Produkt wird abfiltriert, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Es wird das 5-Chlor--1-( 1 - [4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl] -4-piperidinyl}-1,3-di-hydro-3-methyl-2H-benzimidazol-2-on vom F. 155,8°C erhalten.

Beispiel 29

Beispiel 8 wird wiederholt, anstelle von 5-Chlor-l-(4-pi-peridyl)-2-benzimidazolinon wird jedoch die äquivalente Menge eines entsprechend substituierten Zwischenprodukts der allgemeinen Formel III eingesetzt. Es werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten: l-{l-[4,4-Bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-3-methyl-4-piperidinyl}--1,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-2H-benzimidazol-2-on; 6-ChIor-l-{l-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-3-methyl-4--piperidinyl}-l,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-2H-benzimid-azol-2-on;

l-{l-[4.4-Bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-2-methyl-4-piperidinyl}--1,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-2H-benzimidazol-2-on; 6-Chlor-l-{l-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-2-methyl-4--piperidinyl}-l,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-2H-benzimid-azol-2-on;

5-Brom-l-{l-[4,4-bis-(4-fIuorphenyl)-butyl]-3-methyl-4--piperidinyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-Brom-l-{l-[4,4-bis-(4-fluorphenyI)-butyI]-2-methyl-4--piperidinyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5 5,6-Dichlor-l-{l-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-3-methyl-4--piperidinyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on und 5,6-Dichlor-l-{l-[4,4-bis-(4-fluorphenyI)-butyl]-2-methyl-4--piperidinyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on.

io Beispiel 30

Beispiel 25 wird zur Herstellung folgender Verbindungen der allgemeinen Formel I wiederholt, in der L einen nieder-Alkoxycarbonyläthylrest bedeutet:

5,6-Dichlor-1- {1- [4,4-bis-(4-f luorphenyl)-butyl] -4-piperidi-15 nyl}-l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-2-propancarbon-säuremethylester;

5-Chlor-l-{l-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-3-methyl-4--piperidinyl}-l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-2-propan-carbonsäuremethylester;

2o 5-Brom-l-{ l-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-4-piperidinyl}--l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-2-propancarbonsäure-methylester;

6-Chlor-1 -{1- [4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl] -4-piperidinyl}--l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-2-propancarbonsäure-

25 methylester;

5,6-Dichlor-l-{l-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-4-piperidi-nyl}-1,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-2-carbonsäure-äthylester;

5-Chlor-l-{l-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-4-piperidinyl}-30 -l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-2-propancarbonsäure-äthylester;

5-Brom-l-{l-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-4-piperidinyl}--1,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazoi-2-propancarbonsäure-äthylester.

Claims

615173

1

O

-CH2-C-CH2n+1

(Id)

in welchen mei Id, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen

Ar1, Ar2, R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in For- 60 der Formel Ia mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia besitzen, und die Gruppierung der Formel mei VI

O

X-CH^-CeeC-C,,-, H.,,,.,

(VI)

—C—CnH2n+1 65 in welcher

X eine reaktive Esterfunktion ist, die sich von den enteine Carbonyl-niederalkylgruppe ist, sprechenden Alkoholen ableitet,

bzw. von Säureadditionssalzen der Verbindungen der For- unter Bildung einer Verbindung der Formel VII

615173

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel II mit den herstellt, und diese anschliessend mit einem Niederalkylester der Acrylsäure der folgenden Formel V

65

O

CH2 = CH-C-O-Niederalkyl

(V)

! 2 Ar

(I)

Verbindungen der Formel III in Anwesenheit eines Lösungsmittels, während man unter Rückfluss kocht, umsetzt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazoli-non-Derivaten der Formel I

Ar1 - CH- CH2- CH2-CH2

3

615173

umsetzt, wobei man Verbindungen der Formel Ic

R*

Ar - CH- CH - CH -CH« -| 2 2 2

i 2

Ar

.rk;

« - CHo-CHo-C-0-Niederalkyl f

(Ic)

7. Verwendung von Verbindungen der Formel Ia

20

R"

Ar-CH-CH-CH„-CH0-

I 2 2 2

i 2

Ar

25

(Ia)

30

in welchen die Reste

Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander Phenylreste, Halo-genphenylreste oder Trifluormethylphenplreste bedeuten,

R1 ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet,

R2 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe steht, und

R:i ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeutet, unter der Voraussetzung, dass dann wenn R:t eine Methylgruppe ist, diese sich in der 2-Stellung oder 3-Stellung des Piperidinkernes befinden muss,

zur Herstellung von Verbindungen der Formel Id

Ar -CH-CH -CH2-CH2-

35

3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in den Ausgangsmaterialien der Formel II

5 die Gruppe X ein Halogenatom, eine Mesylatgruppe (Me-thylsulfonatgruppe), oder eine Tosylatgruppe (Toluolsulfonat-gruppe) ist.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in io welchen die Reste Ar1 und Ar2 für 4-Fluorphenylreste stehen.

5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst eine Verbindung der Formel Ia in welchen

Ar1 und Ar- unabhängig voneinander Phenylreste, Halo-genphenylreste oder Trifluormethylphenylreste bedeuten,

R1 ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe ist,

R- für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest oder eine Trifluormethylgruppe steht,

R:i ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeutet, vorausgesetzt dass dann wenn R:l eine Methylgruppe ist, diese Gruppe sich in der 2-Stellung oder 3-Stellung des Pi-peridin-Kernes befinden muss, und

bzw. von Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

15

20

Ar -CH-CH.

•CH2-CH2-

N-H (Ia)

25

herstellt und diese dann in eine Verbindung der Formel Ib

30

35

Ar - CH- CH,- CH, - CH, -| 2 2 2

i 2

Ar

Ar1 — CH — CH2 CH2 CH., •

I

Ar2

•X

(II)

(Ib)

in welcher

Ar1 und Ar2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, und

X eine reaktive Esterfunktion des entsprechenden Alko-holes darstellt,

mit einer Verbindung der Formel III

H-N

40 umwandelt, in welcher

L' eine Niederaikylgruppe, eine Niederalkoxycarbonyl-niederalkylgruppe, eine Niederalkylcarbonyl-niederalkyl-gruppe oder eine Phenyl-niederalkylgruppe ist,

indem man in die Verbindungen der Formel Ia den Rest L' 45 nach den Methoden der N-Alkylierung einführt, und die erhaltenen Verbindungen der Formel Ib oder deren Säureadditionssalz isoliert.

6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst Verbindungen der Formel Ia

50

(III)

55

60

Ar -CH-CH2-CH2-CH2-

JL

in welcher die Reste

R1, R2, R:1 und L

die gleiche Bedeutung wie in Formel I aufweisen, umsetzt, und die Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalz isoliert.

4

Ar - CH- CH2 - CH2 - CH2 -

JL

-CH_-C=C-C ,H, . 2 n-1 2n-l

(VII)

umsetzt, und diese dann mit Alkali behandelt, wobei die Verbindung der Formel Id gebildet wird, welche in freier Form oder in Form von deren Säureadditionssalzen isoliert wird.