CH615919A5

CH615919A5 -

Info

Publication number: CH615919A5
Application number: CH1396976A
Authority: CH
Inventors: Ulrich Dr Gebert; Ernold Dr Granzer
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1971-12-28
Filing date: 1976-11-05
Publication date: 1980-02-29
Also published as: BE793407A; CH615668A5; ATA1107972A; CA989845A; JPS4875575A; ZA729141B; KR780000115B1; CH615920A5; AT330764B; IL41179A; DE2164919A1; GB1421774A; DE2164919C3; NO137123B; IL41179A0; ES409907A1; DE2164919B2; SE412388B; NL7217517A; FR2166117B1

Description

Gegenstand der Erfindung ist weiter die Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, soweit diese neu sind.

Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens sind in den Patentansprüchen 2 bis 5 umschrieben.

Der Substituent R steht vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl und Isopropyl, oder für die Phenyl- oder Benzylgruppe.

Wenn Rj und R2 zusammen mit dem heterocyclischen 5-Ring das Benzimidazol-System bilden, kann der Benzolring entsprechend substituiert oder vorzugsweise unsubstituiert sein.

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10

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45

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3

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Unter den für R3 genannten geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffresten sind Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Die Phenyl- bzw. Benzylgrup-pen können ein- oder mehrfach entsprechend substituiert sein. Als Reste R3 kommen demnach beispielsweise in Frage:

-ch3j -c2h5, -c3h7) -c4h0, -cci„ -chci2, -ch2cc13s

-CF2C1, -CBr3, -CF3, Phenyl und Benzyl, die im Phenylring durch F, Cl, Br, CH30-, C2H50-, CHF2-CF20-, CHFC1CF2--O-, CCHCl2CF2-0-, -CH3, C2H5- substituiert sein können. Bevorzugt unter den substituierten Resten R3 sind die ein-oder zweifach substituierten.

Die Herstellung der Imidazolyl- bzw. Benzimidazolyl-(2)--carbinole erfolgt beispielsweise, indem man entsprechende 1-substituierte Imidazole bzw. Benzimidazole der Formel 2 mit Butyllithium metalliert und dann mit einem Ester der Formel 3 im Molverhältnis 2 : 1 umsetzt.

Die primär entstehenden Lithiumalkoholate werden nach beendeter Umsetzung hydrolytisch zersetzt.

Die im Imidazolteil am Stickstoffatom unsubstituierten Verbindungen lassen sich aus den entsprechenden N-Benzyl--Derivaten durch hydrogenolytische Debenzylierung mit Natrium in flüssigem Ammoniak oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff gewinnen.

Die Überführung der freien Basen in nichttoxische Säureadditionssalze beispielsweise Hydrochloride, Tosylate und Mesylate kann in an sich bekannter Weise erfolgen.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel 2 ist in der Literatur mehrfach beschrieben worden (z.B. D.A. Shirley et al., J. Am. Chem. Soc. 79 (1957), Seite 4922; A. M. Roe, J. Chem. Soc. (London) 1963, Seite 2195). s Da heute allgemein die Auffassung vertreten wird, dass erhöhte Serümlipidwerte bedeutsame Risikofaktoren für die Entstehung arteriosklerotischer Erkrankungen und zwar nicht nur im Bereich der Coronargefässe darstellen, nimmt das Interesse an chemischen Verbindungen mit hypolipidämischer io Wirksamkeit ständig zu.

Die Imidazolyl-(2)-carbinole vermögen bei äusserst geringer akuter Toxizität (siehe LD50-Werte in Tabelle I) den Lipidspiegel im Serum herabzusetzen und die Erzeugung von experimentellen Hyperlipidämien zu hemmen. Dies konnte 15 an folgenden Tiermodellen gezeigt werden, wobei Clofibrat [2-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäure-äthylester] als Vergleichssubstanz diente.

1. Standardtest an der männlichen Ratte mit normalem 20 Serumlipidgehalt.

Der Versuchszeitraum erstreckte sich über 8 Tage. Die Applikation erfolgte einmal täglich oral mit der Schlundsonde in Dosen von 100, 30 bzw. 10 mg/kg. In der Regel wurde vor und nach der Behandlung Blut abgenommen und 25 im Serum die Konzentration von Cholesterin nach der Methode von Lauber und Richterich und die von Triglyceriden nach der Methode von Eggstein und Kreutz bestimmt. Die aus diesen Messdaten berechneten Werte für die Senkung des Serumlipidgehaltes sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

TABELLE I Hypolipidämische Wirkung

Verbindung aus Beispiel (LDso in g/kg):

% Veränderung im Standardtest nach 8 oralen Applikationen von mg/kg/Tag:

100 30 10

Serum- Serum- Serum- Serum- Serum- Serum cholesterin triglyceride Cholesterin triglyceride Cholesterin triglyceride

—33/ —10 —25/ —10 —10/ —12 / —13

- 7/ —18/ —18

—22/ —13 —30/—30 — 5/— 8 — 4/— 7 unwirksam unwirksam

1 (> 4)

2 (> 4) Clofibrat

Die in Klammern gesetzten Zahlen der ersten Kolonne bedeuten die LDso-Werte in g/kg, ermittelt an der Maus bei oraler Gabe.

Die Werte vor dem Schrägstrich der übrigen Kolonnen bedeuten die perzentuelle Veränderung des Nachwertes (Wert nach der Behandlung), bezogen auf den Vorwert (Ausgangswert vor der

Behandlung) der Präparategruppe, wobei der Vorwert = 100% gesetzt wurde; die Werte hinter dem Schrägstrich geben die perzentuelle Veränderung des Nachwertes der behandelten Gruppe in bezug auf den Nachwert (= 100%) einer mitlaufenden Placebo-gruppe wieder.

2. Triton-Hyperlipidämie der männlichen Ratte.

so Es wurde der Einfluss einer 4-tägigen Vorbehandlung mit der Verbindung des Beispiels 1 auf die Ausbildung einer durch i.p.-Applikation von 300 mg/kg Triton® WR 1339 erzeugten Hyperlipidämie im Vergleich mit einer nur mit Triton behandelten Kontrollgruppe (= 100%) untersucht.

55

TABELLE II Hemmung der Triton-Hyperlipidämie

Präparat:

100 mg/kg/Tag p.o. Serum- Serum-Chol- trigly-esterin ceride

10 mg/kg/Tag p.o. Serum- Serum-Chol- trigly-esterin ceride aus Beispiel 1

-28%

-35%

-31%

-40%

Clofibrat

-29%

-16%

unwirk unwirk

sam sam

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4

3. Diäthetische Hypercholesterinämie der männlichen Ratte.

Durch Zusatz von 2% Cholesterin und 20% Kokosfett (Palmin) zum Normalfutter wurde eine Hypercholesterinämie erzeugt. Der Anstieg des Cholesterinspiegels wurde durch Vergleich mit einer Kontrollgruppe (= 100%) ermittelt, der nur Normalfutter gegeben wurde (Zeile 1 in Tabelle III).

Die Tiere der Präparategruppe erhielten gleichzeitig mit dem Beginn der Diät täglich einmal 100 mg/kg p.o. der Verbindung des Beispiels 1. Nach 8, 20 und 33 Tagen wurde die mittlere Konzentration des Totalcholesterins im Serum bestimmt und mit jener (= 100%) der diäthetisch ernährten Kontrollgruppe verglichen (Zeile 2 in Tabelle III).

TABELLE III Hemmung der diätetischen Hypercholesterinämie

% Veränderung des Totalcholesterin-

Effekt: gehaltes im Serum nach Tagen:

8 20 33

Diät-bedingte Erhöhung

(Normalfutter = 100%) +37 +2 +51 Präparatebedingte

Hemmung —23 —19 — 9

(Diät = 100%)

Die Verbindungen der Formel (I) sind insbesondere bei kleineren Dosierungen dem Chlofibrat deutlich überlegen.

Die Imidazolyl-(2)-carbinole der Formel 1 können entweder allein oder mit pharmakologisch annehmbaren Trägerstoffen vermischt angewendet werden. Eine orale Anwendungsform wird dabei bevorzugt. Als pharmakologisch annehmbare Trägerstoffe seien beispielsweise genannt: Magne-siumcarbonat, Milchzucker, Maisstärke oder auch tierische und pflanzliche Öle. Von den möglichen Applikationsformen seien beispielsweise Tabletten, Steckkapseln, Pulver und Suspensionen erwähnt.

Eine besondere Anwendung der Verbindungen der Formel 1 liegt in der Kombination mit anderen Wirkstoffen. Neben anderen geeigneten Substanzen gehören dazu vor allem: Herz- und Kreislaufmittel und Antidiabetika.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung nicht begrenzen. Die Struktur der beschriebenen Verbindungen ergab sich aus der Elementaranalyse sowie den IR- und NMR-spektroskopischen Daten.

Beispiel 1

Bis-[l-benzylimidazolyl-(2)]-phenyl-carbinol

Zu 63,3 g (0,4 Mol) 1-Benzylimidazol in 1000 ml trockenem Äther tropft man unter Rühren zwischen —45° und —50°C eine ätherische Lösung von 0,4 Mol Butyllithium [Darstellung s. Org. Reactions 6, 352 (1951)], rührt anschliessend eine Stunde nach und gibt dann tropfenweise eine Lösung von 30 g (0,2 Mol) Benzoesäureäthylester in 100 ml Äther hinzu. Dabei lässt man den Ansatz langsam auf Raumtemperatur kommen und erhitzt noch für 2 Stunden unter

Rückfluss, schüttelt das Produkt mit 2 n Salzsäure aus, macht den sauren Extrakt mit 2 n Natronlauge alkalisch und zieht mit Chloroform aus. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der 5 feste Rückstand aus Methanol umkristallisiert.

Ausbeute: 68 g (81% d.Th.), Schmp. 162° - 163°C.

10

a

15 i ch2

. ö

c27h24n4o mg

Analyse:

25 ber.: C 77,2 h 5,7 N 13,3 gef.: C 77,4 h 5,7 N 13,4

Beispiel 2 Bis-[imidazolyl-(2)]-phenyl-carbinol

30

In eine Lösung von 21,0 g (0,05 Mol) Bis-[l-benzylimid-azolyl-(2)]-phenyl-carbinol (siehe Beispiel 1) in 350 ml flüssigem Ammoniak und 70 ml trockenem Äther trägt man bei —40°C nach und nach ca. 5,8 g (0,25 Grammatome) Na-

35 trium in Form kleiner Stückchen bis zur bleibenden Blaufärbung ein, rührt 30 Minuten nach, entfärbt den Ansatz mit der dafür eben erforderlichen Menge Ammoniumchlorid, versetzt dann mit weiteren 13,4 g (0,25 Mol) Ammoniumchlorid und lässt das Ammoniak verdampfen. Der Rück-

40 stand wird in 4n-Salzsäure gelöst und zur Entfernung des gebildeten Toluols und Dibenzyls ausgeäthert. Beim Versetzen mit fester Pottasche bis zur alkalischen Reaktion fällt die Verbindung aus. Da sie in allen üblichen Solventien nicht oder nur mässig löslich ist, wird sie durch Umfällen «us

45 salzsaurer Lösung mit Natronlauge gereinigt.

C13H12N40 MG 240,3.

Analyse:

ber.: C 65,0 H 5,0 N 23,3

60 gef.: C 64,6 H 5,0 N 23,5

v

Claims

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2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel 1, worin R Benzyl bedeutet, reduktiv debenzyliert.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Imidazolyl bzw. Benz-imidazolyl-(2)-carbinolen der Formel 1 •

worin bedeuten:

Rj a) ein Wasserstoffatom;

b) einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aryloxy, Halogen, Halogen-alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder N02 substituiert ist;

c) einen Phenylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, der im Phenylteil ein- oder mehrfach durch Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Halogenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder N02 substituiert sein kann;

oder d) einen Phenylrest, einen ein- oder mehrfach durch Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Halogenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder N02 substituierten Phenylrest;

Rj und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen die

-CH=CH-CH=CH-Gruppe, die ein- oder mehrfach durch Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

Halogen, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit 1 bis 4

Kohlenstoffatomen oder N02 substituiert sein kann; R3 a) ein Wasserstoffatom;

b) einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituiert ist;

c) eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, die gegebenenfalls im Phenylteil ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy jeweils mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist; oder d) einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff atomen substituierten Phenylrest;

welche zur Herstellung von Arzneimitteln mit Wirkung auf den Lipoidstoffwechsel bestimmt sind, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Imidazol bzw. Benzimidazol der Formel 2

R

in 2-Stellung metallisiert, anschliessend mit einem Ester der Formel 3a oder 3b

Rs-C^f 3a, R 3-C^ 3b

O-Alkyl «3-Aryl im Molverhältnis 2 : 1 umsetzt und das erhaltene Alkoholat hydrolysiert.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel 1 durch Behandeln mit einer Säure in ihre nicht-toxischen Säureadditionssalze überführt.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Bis-[l-benzylimidazolyl-(2)]-phenylcarbi-nol herstellt.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Bis-[imidazolyl-(2)]-phenylcarbinol herstellt.
6. Anwendung des Verfahrens nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, soweit sie neu sind.

Es ist bekannt, dass basische 1,1,2-Triphenyläthanole vom Typ hypocholesterinämische Aktivität besitzen [Fortschr. Arzneimittelforschung 13, 235 (1969)] und dass man deren p-Di-äthylaminoäthoxy-phenyl-Gruppe ohne Verlust der Wirkung gegen den Pyridinring austauschen kann [J. Med. Chem.
7, 113 (1964)]. Auch Triarylmethanole und deren Abkömmlinge, in denen ein Benzolkern durch die Pyridyl- (J. Med. Chem.
8, 223 (1965)], Thienyl- oder Furylgruppe (US-Patent 3 097 206) ersetzt wurde, sind als Cholesterin-Senker beschrieben worden.

Es wurde nun gefunden, dass die Imidazolyl- bzw. Benz-imidazolyl-(2)-carbinole der Formel 1, worin die Symbole R, Rj, R2 und R3 die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie deren nicht-toxischen Säureadditionssalze nicht nur hypocholesterinämisch wirksam sind, sondern zum Teil auch den Triglycerid-Spiegel im Blutserum nachhaltig zu senken vermögen. Die meisten dieser Verbindungen sind neu.

Eine bekannte Verbindung ist beispielsweise das in J. Chem. Soc. London 1963, Seiten 2195 ff. beschriebene Di--(l-benzylimidazol-2-yl)-methanol.