CH651827A5 - Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und kardiotonische zusammensetzungen, welche diese enthalten. - Google Patents

Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und kardiotonische zusammensetzungen, welche diese enthalten. Download PDF

Info

Publication number
CH651827A5
CH651827A5 CH996/82A CH99682A CH651827A5 CH 651827 A5 CH651827 A5 CH 651827A5 CH 996/82 A CH996/82 A CH 996/82A CH 99682 A CH99682 A CH 99682A CH 651827 A5 CH651827 A5 CH 651827A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
group
lower alkyl
alkyl group
carbostyril
phenyl
Prior art date
Application number
CH996/82A
Other languages
English (en)
Inventor
Michiaki Tominaga
Yung-Hsiung Yang
Hidenori Ogawa
Kazuyuki Nakagawa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP56022437A external-priority patent/JPS57136517A/ja
Priority claimed from JP56057732A external-priority patent/JPS57171974A/ja
Priority claimed from JP12714581A external-priority patent/JPS5829766A/ja
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of CH651827A5 publication Critical patent/CH651827A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue Carbostyrilderivate und deren 15 Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und kardiotonische Zusammensetzungen, welche diese als aktive Bestandteile enthalten.
Die erfmdungsgemässen Carbostyrilderivate und deren Salze haben die folgende allgemeine Formel (I)
20
0=c-ncch2ch2x)2
0 = c - n
(VIII)
25
(I)
worin
R1 und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyrilskelett die oben angegebene Bedeutung haben und
X eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Niedrig-alkansulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe oder eine Aralkylsulfonyloxygruppe bedeuten mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
NH,-R6
(IX)
worin R6 die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
34. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel (I-c)
0=c-n m \ /
(I-c)
worin R1, R6 und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI),
0=c-n
(XI)
worin R1 und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in der 3-und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene
30
worin bedeuten:
R1 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkinylgruppe oder eine Phenylniedrigalkylgruppe;
35 R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Niedrigalkylgruppe, die durch Hydroxygruppe(n) oder Halogenatom(e) substituiert sein kann, oder an welcher 1 oder 2 Phenylgruppen gebunden sind und wobei die Phenyl-gruppe(n) 1 bis 3 Substituenten haben kann, ausgewählt aus 40 Niedrigalkoxygruppen und Halogenatomen oder eine Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten tragen kann, wobei R2 und R3 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom weiter mit oder ohne einem zusätzhchen Sauerstoff- oder Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten hetero-45 cyclischen Ring bilden können, der als Substituenten eine Niedrigalkylgruppe oder eine Phenylniedrigalkylgruppe tragen kann; wobei, wenn der heterocyclische Ring eine Piperazinylgruppe ist, der Piperazinylring eine Niedrigalkylgruppe oder eine Phenylniedrigalkylgruppe als Substituenten in der so 4-Stellung des Piperazinylrings tragen kann und wobei weiterhin die Piperazinylgruppe als Substituenten in 4-Stellung eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkyl-Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Niedrigalkanoyl-Niedrigalkyl-55 gruppe, eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe, eine Niedrigalk-oxycarbonyl-Niedrigalkylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Niedrigalkylsulfonylgruppe, eine substituierte Niedrigalkylgruppe, [mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Cyanogruppe, einer Benzoyloxygruppe, so (die 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen am Phenylring haben kann), einer Hydroxygruppe, einer Niedrigalkanoyloxygruppe, einem Halogenatom mit einer Carbamoylgruppe], eine Phenoxyniedrigalkylgruppe, [die im Phenylring 1 bis 3 Substituenten tragen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend 65 aus einem Halogenatom, einer Niedrigalkoxygruppe und einer Niedrigalkylgruppe, oder wobei die Phenoxyniedrigalkylgruppe am Phenylring eine Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten tragen kann], eine Phenylniedrigalkylgruppe,
651 827
[die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, einer Niedrigalkanoylaminogruppe und einer Niedrigalkylthiogruppe tragen kann oder wobei die Phenylniedrigalkylgruppe am Phenylring als Substituenten eine Niedrigalkylendioxygruppe tragen kann], eine Benzoylgruppe [die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe oder einer Cyanogruppe tragen kann, oder wobei die Benzoylgruppe am Phenylring eine Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten tragen kann], eine Phenylsulfonylgruppe, [die am Phenylring 1 bis 3 Niedrigalkylgruppen als Substituenten tragen kann], eine Benzoylniedrigalkylgruppe [die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe und einer Niedrigalkanoylaminogruppe tragen kann], eine Phenylnied-rigalkenylcarbonylgruppe [die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom und einer Niedrigalkoxygruppe, tragen kann] oder eine Phenylniedrigalkanoylgruppe [die am Phenylring 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen als Substituenten tragen kann], wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Einfach- oder Doppelbindung ist, und die Verbindung 6-{4-[(4-Chlorophenyl)-(phenyl)-methyl]-l-piperazinylcarbonyl} -3,4- dihydrocarbo-styril. Die erfmdungsgemässen Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (I) haben eine myokardiale Kontraktion erhöhende Aktivität (positive inotrope Aktivität), eine Koro-narblutfluss erhöhende Aktivität und eine blutdrucksenkende Aktivität, und sie sind deshalb als kardiotonische Mittel zur Heilung verschiedener Herzerkrankungen wie hyperämi-schem Herzversagen, mitraler Valvularerkrankung, Artrio-Flimmern und -Flattern und krampfartiger Artrio-Tachycar-die geeignet.
Insbesondere weisen die erfmdungsgemässen Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (I) eine sehr gute positive inotrope Aktivität, eine Koronarblutstrom erhöhende Aktivität und eine blutdrucksenkende Wirkung auf, während sie nahezu keine die Herzfrequenz erhöhende Aktivität haben.
Aus dem Stand der Technik sind einige Carbostyrilderivate mit brauchbaren pharmakologischen Eigenschaften bekannt, z.B. als Bronchien-erweiternde Mittel, Antihistaminika, blutdrucksenkende Mittel und das Zentralnervensystem kontrollierende Mittel:
(a) In der JP-OS 12515/1978 werden Carbostyrilderivate beschrieben mit einer Seitenkette der Formel
-N-
R2
s direkt und nicht über eine Methylengruppe der Formel -CH2- gebunden ist. Die in dieser Literaturstelle (a) beschriebenen Carbostyrilderivate sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutischen Chemikalien, wie Ge-fäss-erweiternde Mittel, Blutdruck-senkende Mittel etc. Die io vorliegenden Erfinder nehmen in diesem Zusammenhang an, dass die pharmakologischen Aktivitäten von Verbindungen mit Seitenketten, deren chemische Strukturformeln von denen der Seitenketten der allgemeinen Formel (I) gemäss der Erfindung verschieden sind, sich von den letzteren unterscheiden 15 sollten.
(b) In der JP-OS 118771/1976 werden Carbostyrilderivate mit Seitenketten der Formel
20
R1
I
-CH-N
R2 R3
beschrieben, die somit ähnlich den Seitenketten wie bei der Literaturstelle (a) sind, und wobei die Carbonylgruppe -CO-25 an die Gruppe der Formel
,R2
-N
30
R1
I
durch die Gruppe der Formel -CH- gebunden ist.
Auch die pharmakologischen Aktivitäten der in dieser Li-35 teraturstelle (b) beschriebenen Carbostyrilderivate sind von denen der Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (I) gemäss der Erfindung verschieden. Die Carbostyrilderivate der Literaturstelle (b) sind brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutischen Chemikalien, wie Gefäss-40 erweiternden Mitteln und dgl.
(c) In der JP-OS 16478/1979 werden Carbostyrilderivate beschrieben mit einer Seitenkette, worin die Carbonylgruppe -CO- und die Gruppe der Formel
45
-N<
✓R2 ^R3
-COCH2N<
,R' -R2
(worin R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom einen substituierten oder unsubstituierten heterocy-clischen Ring bilden können), dagegen haben die erfmdungsgemässen Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (I) eine Seitenkette der Formel
-CON
R2 R2
d.h., dass die Carbonylgruppe -CO- mit der Gruppe der Formel
R1
50 |
über eine Gruppe der Formel -CH- gebunden ist, und wobei die pharmakologischen Aktivitäten dieser Verbindungen auch von denen der erfmdungsgemässen Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (I) verschieden sind. Die in dieser Li-55 teraturstelle (c) beschriebenen Carbostyrilderivate sind als Bronchien-erweiternde Mittel, als Antihistaminika und als Blutdruck-senkende Mittel brauchbar.
(d) Die belgische Patentschrift 887 800 und (e) die britische Patentanmeldung (offengelegt) 2071-094 offenbart Car-6o bostyrilderivate mit Seitenketten, worin die Carbonylgruppe n
-CO- und eine Gruppe der Formel -N Z über eine niedrige
Alkylgruppe miteinander verbunden sind. Die pharmakologischen Aktivitäten von Carbostyrilderivaten, wie sie in die-65 sen Literaturstellen beschrieben werden, sind von denen der durch die allgemeine Formel (I) wiedergegebenen erfmdungsgemässen Carbostyrilderivaten verschieden. Die in diesen Literaturstellen beschriebenen Carbostyrilderivate sind als das
7
651 827
Zentralnervensystem kontrollierende Mittel und als Antihistaminika geeignet.
(f) In der JP-OS 16470/1981 werden Carbostyrilderivate mit Seitenketten der Formel -0-D-S0m-R2 beschrieben, die erheblich verschieden sind von der Seitenkette der Formel
-CON;
✓R2 -R3
gemäss den Carbostyrilderivaten der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung.
Die in der Literaturstelle (f) beschriebenen Carbostyrilderivate haben eine positive inotrope Aktivität (myokarde Kon-traktion-erhöhende Aktivität) und Antithrombosenaktivität, so dass eine der pharmakologischen Eigenschaften (Myo-kard-erhöhende Aktivität) ähnlich der pharmakologischen Aktivität ist wie sie von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss der Erfindung gezeigt wird, jedoch ist die Art der Seitenkette, die bei den bekannten Carbostyrilderivaten vorliegt, unterschiedlich von der Art der erfmdungsgemässen Carbostyrilderivate.
Nachfolgend werden konkrete Beispiele für Gruppen, wie sie durch die Symbole R1, R2 und R3 in der allgemeinen Formel (I) angegeben werden, gezeigt:
Der Ausdruck «eine Niedrigalkylgruppe» bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen und dgl.
Der Ausdruck «eine Niedrigalkenylgruppe» bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Vinyl-, Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 1-Methylallyl-, 2-Pentenyl- und 2-Hexenylgrup-pen und dgl.
Der Ausdruck «eine Niedrigalkinylgruppe» bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Ethinyl-, 2-Propinyl-, 2-Butinyl-, l-Methyl-2-propinyl-, 2-Pentinyl- und 2-Hexinyl-gruppen und dgl.
Der Ausdruck «eine Phenylniedrigalkylgruppe» bedeutet eine Phenylalkylgruppe, in welcher die Alkylgruppe eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist. Beispiele hierfür sind Benzyl-, 2-Phenylethyl-, 1-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbut-yl-, l,l-Dimethyl-2-phenylethyl-, 5-Phenylpentyl-, 6-Phenyl-hexyl- und 2-Methyl-3-phenylpropylgruppen und dgl.
Der Ausdruck «Cycloalkyl-Niedrigalkylgruppe» bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, woran eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 KohlenstofTatomen gebunden ist. Beispiele hierfür sind Cyclopropylmethyl-, 4-Cyclohexylbutyl-, 2-Cyclopentyleth-yl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Cyclopentylpropyl-, 3-Cyclohex-ylpropyl-, Cyclopentylmethyl-, 2-Cyclohexylethyl-, 2-Cyclo-hexylpropyl-, 2-Cycloheptylethyl-, 3-Cyclobutylpropyl-, 1,1 -Dimethyl-2-cyclohexylethyl-, 1 -Methyl-2-cyclopentyleth-yl-, 2-Cyclooctylethyl-, 5-Cyclohexylpentyl- und 6-Cyclohex-ylhexylgruppen und dgl.
Der Ausdruck «eine Niedrigalkanoylgruppe» bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest. Beispiele hierfür sind Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Pen-tanoyl-, tert.-Butylcarbonyl- und Hexanoylgruppen und dgl.
Der Ausdruck «eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe» bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxycarbon-ylgruppe, in welcher die Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat. Beispiele hierfür sind Methoxycarbonyl-, Ethoxy-carbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxy-
carbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl und Hexyloxycarbonylgruppen und dgl.
Der Ausdruck «eine Niedrigalkylsulfonylgruppe» bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylsulfonyl-s gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Methansulfonyl-, Ethansulfonyl-, Porpansulfonyl-, Isopro-pansulfonyl-, Butansulfonyl-, tert.-Butansulfonyl- und Pen-tansulfonyl- sowie Hexansulfonylgruppen und dgl.
Der Ausdruck «eine Phenoxyniedrigalkylgruppe [die am io Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Niedrigalkoxygruppe und einer Niedrigalkylgruppe haben kann oder wobei die Phenoxyniedrigalkylgruppe am Phenylring mit einer Niedrigalkylendioxygruppe substituiert sein kann]» bedeutet eine ge-15 radkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, an welcher eine Phenoxygruppe gebunden ist, wobei die Phenoxygruppe am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff-2o atomen und einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, haben kann, oder wobei die Phenoxygruppe am Phenylring eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als Substituenten tragen kann. Beispiele hierfür sind Phen-oxymethyl-, 2-Phenoxyethyl-, 2-Phenoxypropyl-, 3-Phenoxy-25 propyl-, l-Methyl-2-phenoxyethyl-, 2-Phenoxybutyl-, 3-Phenoxybutyl-, 4-Phenoxybutyl-, l,l-Dimethyl-2-phenoxy-butyl-, 2-Phenoxypentyl-, 3-Phenoxypentyl-, 4-Phenoxyhex-yl-, (2-Methoxyphenoxy)methyl-, (3-Methoxyphenoxy)meth-yl-, 2-(4-Methoxyphenoxy)ethyl-, (2-Ethoxyphenoxy)meth-.30 yl-, l-(3-Ethoxyphenoxy)ethyl-, 3-(4-Ethoxyphenoxy)prop-yl-, 6-(4-isopropoxyphenoxy)hexyl-, 4-(4-Hexyloxyphenoxy)-butyl-, l,l-Dimethyl-2- (3,4-dimethoxyphenoxy)ethyl-,
5-(3,4-Diethoxyphenoxy)pentyl-, 6- (3,4,5-trimethoxyphen-oxy)-hexyl-, 2-Methyl-3- (2,5-dimethoxyphenoxy)propyl-,
35 (2-Chlorphenoxy)methyl-, (3-Bromphenoxy)methyl-, (4-Jodophenoxy)methyl-, 2-(4-Fluprophenoxy)ethyl-, l-(3-Chlorophenoxy)ethyl-, 6-(4-Bromophenoxy)hexyl-, 5-(3,4-Dichlorophenoxy)pentyl-, 1, l-Dimethyl-2-(2,5-dibromophenoxy)propyl-, (3,4,5-Trichlorophenoxy)-40 methyl-, (2-Ethylphenoxy)methyl-, (3-Methylphenoxy)meth-yl-, 2-(4-Methylphenoxy)ethyl-, (2-Ethylphenoxy)methyl-,
1-(3-Ethylphenoxy)ethyl-, 3-(4-Ethylphenoxy)propyl-,
6-(4-Isopropylphenoxy)hexyl-,4-(4-Hexylphenoxy)butyl-, 1,1 -Dimethyl- 2-(3,4-dimethylphenoxy)ethyl-,
45 5-(3,4-diethylphenoxy)pentyl-, 6-(3,5-Dimeth-ylphenoxy)hexyl-, 2-Methyl-3-(2,5-dimethylphenoxy (propyl-, (3,4-Methylendioxyphenoxy)methyl-, 2-(3,4-Methylen-dioxyphenoxy)ethyl-, 2-(3,4-Ethylendioxyphenoxy)ethyl-,
2-(2,3-Methylendioxyphenoxy)-ethyl-, 2-(3,4-Trimethylendi-50 oxyphenoxy)ethyl-, 4-(3,4-Methylendioxyphenoxy)butyl-,
(3,4-Ethylendioxyphenoxy)methyl-,(2,3-Methylendioxy-phenoxy)methyl-, 1 -(3,4-Methylendioxyphenoxy)ethyl-,
3-(3,4-Methylendioxyphenoxy)propyl-, 6-(3,4- Methylen-dioxyphenoxy)hexyl-, (3,4,5-Trimethylphenoxy)methyl-,
ss (3,4,5-Trimethoxyphenoxy)methyl- und 2-(3,4,5-Trimethylphenoxyethylgruppen und dgl.
Der Ausdruck «eine substituierte Niedrigalkylgruppe [mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Cyanogruppe, einer Benzoyloxygruppe (die als Sub-6o stituenten am Phenylring 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen tragen kann), einer Hydroxygruppe, einer Niedrigalkanoyloxygruppe, einem Halogenatom und einer Carbamoylgruppe]» bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, an welcher ein Substituent, 65 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Cyanogruppe, einer Benzoylgruppe (die 1 bis 3 geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen am Phenylring tragen kann), eine Hydroxygruppe, eine geradkettige oder verzweigtkettige
651827
Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkyl-rest, ein Halogenatom und eine Carbamoylgruppe substituiert sein kann.Beispiele hierfür sind Cyanomethyl-, Carba-moylmethyl-, 2-Cyanoethyl-, 2-Carbamoylethyl-, 2-Cy-anopropyl-, 3-Cyanopropyl-, 2-Carbamoylpropyl-, 3-Carba-moylpropyl-, l-Methyl-2-cyanoethyl-, l-Methyl-2-carbamo-ylethyl-, 2-Cyanobutyl-, 3-Cyanobutyl-, 4-Cyanobutyl-,
2-Carbamoylbutyl-, 3-Carbamoylbutyl-, 4-Carbamoylbutyl-, 1,1 -Dimethyl-2-cyanobutyl-, 1,1 -Dimethyl-2-carbamoylbut-yl-, 2-Cyanopentyl-, 3-Cyanopentyl-, 2-Carbamoylpentyl-,
3-Carbamoylpentyl-, 4-Cyanohexyl-, 4-Carbamoylhexyl-, Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Hydroxypropyl-,
2-Hydroxybutyl-, 3-Hydroxypropyl-, 4-Hydroxybutyl-,
3-Hydroxybutyl-, 5-Hydroxypentyl-, 6-Hydroxyhexyl, Acet-yloxymethyl-, 2-Acetyloxyethyl-, 2-Acetyloxypropyl-, 3-Acetyloxypropyl-, 4-Acetyloxybutyl-, 3-Acetyloxybutyl-, 5-Acetyloxypentyl-, 6-Acetyloxyhexyl-, 2-Propionyloxyethyl-, 3-Formyloxypropyl-, 2-Butyryloxypropyl-, 4-Isobutyryl-oxybutyl-, 2-Pentanoyloxyethyl-, tert.-Butylcarbonyloxy-methyl-, 2-Hexanoyloxyethyl-, Benzoyloxymethyl-, 2-Benzo-yloxyethyl-, 3-Benzoyloxypropyl-, 6-Benzoyloxyhexyl-, 4-Benzoyloxybutyl-, 2-Methoxybenzoyloxymethyl-, 3-Meth-oxybenzoyloxymethyl-, 2-(4-Methoxybenzoyloxy)ethyl-,
2-Ethoxybenzoyloxymethyl-, 1 -(3-Ethoxybenzoyloxy)ethyl-,
3-(4-Ethoxybenzoyloxy)propyl-, 6-(4-Isopropoxybenzoyl-oxy)hexyl-, 4-(4-Hexyloxybenzoyloxy)butyl-, 1,1-Dimethyl-2-(3,4-dimethylbenzoyloxy)ethyl-, 5-Benzoyloxypentyl-,
5-(3,4-Diethoxybenzoyloxy)pentyl-, 6-(3,4,5-Trimethoxy-benzoyloxy)hexyl-, 2-Methyl-3-(2,5-dimethoxybenzoyloxy)-propyl-, 2-(3,4-Dimethoxybenzoyloxy)ethyl-, 3-(3,4,5-Tri-methoxybenzoyloxy)propyl-, Chloromethyl-, Bromomethyl-, Jodomethyl-, Fluoromethyl-, 2-Chloroethyl-, 2-Bromoethyl-,
2-Chloropropyl-, 3-Chloropropyl-, 2-Fluoropropyl-, 3-Jo-dopropyl-, l-MethyI-2-chloroethyl-, 2-Bromobutyl-, 3-Bro-mobutyl-, 4-Bromobutyl-, 3-Chlorobutyl-, 2-Jodobutyl-, 4-Fluorobutyl-, 1,1 -Dimethyl-2-chlorobutyl-, 2-Chloropentyl-,
3-Chloropentyl-, 4-Bromohexyl-, 6-Chlorohexyl- und 5-Bro-mopentylgruppen und dgl.
Der Ausdruck «Phenylniedrigalkylgruppe [die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, einer Niedrigalkanoylaminogruppe und einer Niedrigalkylthiogruppe substituiert sein kann oder wobei die Phenylniedrigalkylgruppe am Phenylring eine Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten tragen kann]» bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, an welche 1 oder 2 Phenylgruppen gebunden sind, wobei die Phenylgruppen jeweils 1 bis 3 Substituenten haben können, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alk-ylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder wobei die Phenylgruppe am Phenylring eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als Substituenten tragen kann. Beispiele hierfür sind: Benzyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-,
6-Phenylhexyl-, 4-Phenylbutyl-, Diphenylmethyl-, 1,2-Di-phenylethyl-, 2-Methoxybenzyl-, 3-Methoxybenzyl-, 2-(4-Methoxyphenyl)ethyl-, 2-Ethoxybenzyl-, l-(3-Ethoxyphen-yl)ethyl-, 3-(4-ethoxyphenyl)propyl-, 6-(4-Isopropöxyphen-yl)hexyl-, 4-(4-Hexyloxyphenyl)butyl-, l,l-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-, 5-Phenylpentyl-, 5-(3,4-Dieth-oxyphenyl)pentyl-, 6-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)hexyl-,
2-Methyl-3-(2,5-dimethoxyphenyl)propyl-, 2-Nitrobenzyl-,
3-Nitrobenzyl-, l-(3-Nitrophenyl)ethyl-, 6-(4-Nitrophen-yl)hexyl-, 2-Chlorobenzyl-, 3-Bromobenzyl-, 4-Jodobenzyl-,
2-(4-Fluorophenyl)ethyl-, l-(3-Chlorophenyl)ethyl-, 6-(4-
s Bromophenyl)hexyl-, 5-(3,4-Dichlorophenyl)pentyl-, 1,1-Di-methyl-2-(2,5-dibromophenyl)propyl-,2-Methylbenzyl-,
3-Methylbenzyl-, 2-(4-Methylphenyl)ethyl-, 2-Ethylbenzyl-, l-(3-Ethylphenyl)-ethyl-, 3-(4-Ethylphenyl)propyl-, 6-(4-Isopropylphenyl)hexyl-, 4-(4-Hexylphenyl)butyl-, 1,1-Di-
io methyl- 2-(3,4-dimethylphenyl)ethyl-, 5-(3,4-Diethylphenyl)-pentyl-, 6-(3,5-Dimethylphenyl)hexyl-, 2-Methyl-3-(2,5-di-methylphenyl)propyl-, 2-Aminobenzyl-, 3-Aminobenzyl-,
1-(3-Aminophenyl)ethyl-, 6-(4-Aminophenyl)hexyl-, 2-Acet-ylaminobenzyl-, 3-Formylaminobenzyl-, l-(3-Propion-
15 ylaminophenyl)ethyl-, 6-(4-n-Butyrylaminophenyl)hexyl-,
2-(5-Pentanoylaminophenyl)ethyl-, 4-(6-Hexanoylamino-phenyl)butyl-, 2-Methylthiobenzyl-, 3-Methylthiobenzyl-,
2-(4-Methylthiophenyl)ethyl-, 2-Ethylthiobenzyl-, l-(3-Ethylthiophenyl)ethyl-, 3-(4-Ethylthiophenyl)propyl-, 6- (4-
20 Isopropylthiophenyl)hexyl-, 4-(4-Hexylthiophenyl)butyl-, l,l-Dimethyl-2-(3,4-dimethylthiophenyl)ethyl-, 5-(3,4-DiethylthiophenyI)pentyl-, 6-(3,5-Dimethylthiophenyl)-hexyl-, 2-Methyl-3-(2,5-dimethylthiophenyl)propyl-, 3-Meth-yl-4-chlorobenzyl-, 2-Chloro-6-methylbenzyl-, 2-Meth-25 oxy-3-chlorobenzyl-, Phenyl(4-chlorophenyI)methyl-, Di(4-methylphenyl)methyl-,Phenyl(3-methoxyphenyl)-methyl-, 3,4,5-Trimethoxybenzyl-, 2-(3,4,5-Trimethoxyphen-yl)ethyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyl-, 3,4-Ethylendioxybenzyl-,
2.3-Methylendioxybenzyl-, l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-30 ethyl-, 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)propyl-, 6-(3,4-Methyl-
endioxyphenyl)hexyl-, 3,4,5-Trichlorobenzyl-, 3,4-Methyl-endioxybenzyl-, 2-(3,4-methylendioxyphenyl)ethyl-, 2-(3,4-Ethylendioxyphenyl)-ethyl-, 2-(2,3-Methylendioxyphenyl)-ethyl-, 2-(3,4-Trimethylendioxyphenyl)ethyl- und 4-(3,4-35 Methylendioxyphenyl)butylgruppen und dgl.
Der Ausdruck «eine Benzoylgruppe [die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe und einer Cyano-40 gruppe und wobei die Benzoylgruppe am Phenylring eine Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten tragen kann]» bedeutet eine Benzoylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1 bis 6 45 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe und eine Cyanogruppe haben kann, oder wobei die Benzoylgruppe am Phenylring eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen tragen kann. Bei-50 spiele hierfür sind 2-Chlorobenzoyl-, 3-Chlorobenzoyl-,
4-Chlorobenzoyl-, 2-Fluorobenzoyl-, 3-Fluorobenzoyl-, 4-Fluorobenzoyl-, 2-Bromobenzoyl-, 3-Bromobenzoyl-, 4-Bromobenzoyl-, 2-Jodobenzoyl-, 3-Jodobenzoyl-, 4-Jodo-benzoyl-, 3,5-Dichlorobenzoyl-, 2,6-Dichlorobenzoyl-,
55 3,4-Dichlorobenzoyl-, 3,4-Difluorobenzoyl-, 3,5-Dibromo-benzoyl-, 2-Methylbenzoyl-, 3-Methylbenzoyl-, 4-Methyl-benzoyl-, 2-Ethylbenzoyl-, 3-Ethylbenzoyl-, 4-Ethylbenzoyl-,
3-Isopropylbenzoyl-, 4-Hexylbenzoyl-, 3,4-Dimethylbenzo-yl-, 2,5-Dimethylbenzoyl-, 2-Methoxybenzoyl-, 3-Methoxy-
6o benzoyl-, 4-Methoxybenzoyl-, 2-Ethoxybenzoyl-, 3-Ethoxy-benzoyl-, 4-Ethoxybenzoyl-, 4-Isopropoxybenzoyl-, 4-Hex-yloxybenzoyl-, 3,4-Dimethoxybenzoyl-, 3,4-Diethoxybenzo-yl-, 2,5-Dimethoxybenzoyl-, 2-Nitrobenzoyl-, 3-Nitrobenzo-yl-, 4-Nitrobenzoyl-, 2,4-Dinitrobenzoyl-, 2-Cyanobenzoyl-, 65 3-Cyanobenzoyl-, 4-Cyanobenzoyl-, 2,4-Dicyanobenzoyl-,
3.4-Methylendioxybenzoyl-, 3,4-Ethylendioxybenzoyl-, 2,3-Methylendioxybenzoyl-, 3,4-Trimethylenedioxybenzoyl-, 2,3-Tetramethylenedioxybenzoyl-, 3-Methyl-4-chlorobenzo-
yl-, 2-Chloro-6-methylbenzoyl-, 2-Methoxy-3-Chlorobenzo-yl-, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-, 3,4,5-Trimethylbenzoyl- und 3,4,5-Trichlorobenzoylgruppen und dgl.
Der Ausdruck «eine Phenyl-sulfonylgruppe [die am Phenylring 1-3 Niedrigalkylgruppen als Substituenten tragen kann]» bedeutet eine Phenylsulfonylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten tragen kann. Beispiele hierfür sind Phenylsul-fonyl-, Toluolsulfonyl-, Xylolsulfonyl-, Trimethylbenzolsul-fonyl-, Ethylbenzolsulfonyl-, Isopropylbenzolsulfonyl-, But-ylbenzolsulfonyl- und Hexylbenzolsulfonylgruppen und dgl.
Der Ausdruck «eine Phenylniedrigalkylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Niedrigalkoxygruppe und einem Halogenatom am Phenylring tragen kann oder wobei die Phenylniedrigalkylgruppe eine Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten am Phenylring enthalten kann» bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, an welcher 1 oder 2 Phenylgruppen gebunden sind und wobei die Phenylgruppe 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer geradkettigen und verzweigtkettigen Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem Halogenatom, enthalten kann, oder wobei die Phenylgruppe eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylendioxy-gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als Substituenten tragen kann. Beispiele hierfür sind Benzyl-, 2-Phenylethyl-,
1-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 1,1-Di-methyl-2-phenylethyl-, 5-Phenylpentyl-, 6-Phenylhexyl-, 2-Methyl-3-phenylpropyl-, Diphenylmethyl-, 2,2-Diphenyleth-yl-, 3,3-Diphenylpropyl-, l,l-Dimethyl-2,2-diphenylethyl-,
2-Methoxybenzyl-, 3-Methoxybenzyl-, 4-Methoxybenzyl-,
3-Ethoxybenzyl-, 2-Propoxybenzyl-, 3-Isopropoxybenzyl-,
4-tert.-Butoxybenzyl-, 2-(3-Methoxyphenyl)ethyl-, 2-(4-Methoxyphenyl)ethyl-, 2-(2-Ethoxyphenyl)ethyl-,
2-(3-Butoxyphenyl)ethyl-, l-(4-Ethoxyphenyl)ethyl-,
3-(2-Methoxyphenyl)propyl-,2-Methyl-3-(4-methoxyphen-yl)propyl-, 6-(4-Methoxyphenyl)hexyl-, 2-Chlorobenzyl-, 3-Chlorobenzyl-, 4-Bromobenzyl-, 2-Jodobenzyl-, 3-Fluoro-benzyl-, 2-(3-Chlorophenyl)ethyl-, 2-(4-Chlorophenyl)ethyl-, 2-(2-Bromophenyl)ethyl-, 2-(3-Jodophenyl)ethyl-, l-(4-Chlo-rophenyl)ethyl-, l-(3-Bromophenyl)etyhl-, 3-(2-Chlorophen-yl)propyl-, 3-(4-Chlorophenyl)propyl-, 3-(3-Bromophenyl)-propyl-, 3-(4-Jodophenyl)propyl-, 5-(3-Chlorophenyl)pent-yl-, 2,3-Methylendioxybenzyl-, 3,4-Methylendioxybenzyl-, 2,3-Ethylendioxybenzyl-, 3,4-Ethylendioxybenzyl-, 3,4-Tri-methylendioxybenzyl-, 2-(2,3-Methylendioxyphenyl)ethyl-, 2-(3,4-Ethylendioxyphenyl)ethyl-, l-(3,4-Methylendioxy-phenyl)ethyl-, 3-(2,3-Methylendioxyphenyl)propyl-, 3-(3,4-Ethylendioxyphenyl)propyl-, 1,1 -Dimethyl-2-(3,4-methylen-dioxyphenyl)ethyl-, 2-Methyl-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)-propyl-, 2,3-Dimethoxybenzyl-, 2,4-Dimethoxybenzyl-, 3,4,5-Trimethoxybenzyl-, 2,4-diethoxybenzyl-, 2-(3,4-Diethoxyphenyl)ethyl-, 2-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)ethyl-, 3-(2,3-Dimethoxyphenyl)propyl-, 3-(3-Meth-oxy-4-ethoxyphenyl)propyl-, l,l-Dimethyl-2-(3,4,5-Tri-methoxyphenyl)ethyl-, 5-(3,4-Dimethoxyphenyl)pentyl-, 2,3-Dichlorbenzyl-, 3,4-Dichlorobenzyl-, 3,4,5-trichlorobenz-yl-, 2,4-Dibromobenzyl-, 3,4-Dijodobenzyl-, 3,4-DifIuoro-benzyl-, 2-Chloro-3-bromobenzyl-, 2-(2,3-dichlorophenyl)-ethyl-, 2-(3,4,5-Trichlorophenyl)ethyl-, 2-(3,4-Dibromophen-yl)ethyl-, 2-(2,4-Dijodophenyl)ethyl-, l-(3,4-Dichlorophen-yl)ethyl-, l-(3,4,5-Tribromophenyl)ethyl-, 3-(2,4-Dichloro-phenyl)propyl-, 3-(3,4-Dibromophenyl)propyl und 5-(3,4-Dichlorophenyl)pentylgruppen und dgl.
Der Ausdruck «eine Niedrigalkoxygruppe» bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Methoxy-, Ethoxy,
9 651827
Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, tert.-Butoxy-, Pentyloxy-und Hexyloxygruppen und dgl.
Der Ausdruck «ein Halogenatom» bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom.
s Der Ausdruck «eine Niedrigalkylthiogruppe» bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind eine Methyl-thio-, Ethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, tert.-Butylthio-, Pentylthio- und Hexylthiogruppe und dgl.
10 Der Ausdruck «eine Niedrigalkylendioxygruppe» bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylendioxy-gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Methylendioxy-, Ethylendioxy- und Trimethylendioxygrup-pen und dgl.
ls Der Ausdruck «5- oder 6-gliedriger gesättigter heterocy-clischer Ring», der durch R2 und R3 gebildet werden kann, schliesst ein: 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidyl-, Morpholino-, 1-Pi-perazinyl-, 4-Methyl-l-piperazinyl-, 4-Methyl-l-piperidyl-, 2-Methyl-l-piperidyl-, 4-Ethyl-l-piperazinyl-, 4-Propyl-l-pi-20 perazinyl-, 4-Butyl-l-piperazinyl-, 4-Isopropyl-l-piperazin-yl-, 4-tert.-Butyl-1 -piperazinyl-, 4-sec.-Butyl-1-piperazinyl-, 4-Pentyl-l-piperazinyl-, 4-Hexyl-l-piperazinyl-, 4-Benzylpyr-rolidino-, 4-Benzyl-l-piperidyl-, 3-Benzylmorpholino-, 4-Benzyl-l-piperazinyl-, 3-(2-phenylethyl) -1- piperidyl-, 4-(l-25 Phenylethyl) -1- piperidyl-, 4-(3-Phenylpropyl) -1- piperazinyl, 4-(4-Phenylbutyl) -1- piperidyl-, 3-(6-Phenylhexyl) -1-piperidyl und 4-(4-Phenylbutyl) -1- piperazinylgruppen und dgl.
Der Ausdruck «eine Niedrigalkanoylaminogruppe» be-30 deutet eine Aminogruppe mit einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten. Beispiele hierfür sind Formylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Butyrylamino-, Isobutyryl-amino-, Pentanoylamino-, tert.-Butylcarbonylamino- und ss Hexanoylaminogruppen und dgl.
Der Ausdruck «eine Cycloalkylgruppe» bedeutet vorzugsweise eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclo-pentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppe 40 und dgl.
Die Substitutionsstellung der Seitenkette der Formel
45
o
II
-C-Nï
'R2 NR3
ist die 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung im Carbostyrilskelett.
Der Ausdruck «eine Benzoyl-Niedrigalkylgruppe [die am 50 Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe und einer Niedrigalkanoylaminogruppe, tragen kann]» bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 55 Kohlenstoffatomen, an welcher eine Benzoylgruppe gebunden ist, wobei die Benzoylgruppe am Phenylring 1 bis 3 Substituenten tragen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1 bis 6 Koh-60 lenstoffatomen, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest. Beispiele hierfür sind Benzoylmethyl-, 2-Benzoylethyl-, 3-Benzoylpropyl-, 6-Ben-65 zoylhexyl-, 4-Benzoylbutyl-, (2-Methoxybenzoyl)methyl-, (3-Methoxybenzoyl)methyl-, 2-(4-Methoxybenzoyl)ethyl-, 2-Ethoxybenzoylmethyl-, l-(3-Ethoxybenzoylethyl-, 3-(4-Ethoxybenzoyl)propyl-, 6-(4-Isopropoxybenzoyl)hexyl-,
651 827
4-(4-Hexyloxybenzoyl)butyl-, 1,1-Dimethyl -2- (3,4-dimeth-oxybenzoyl)ethyl-, 5-Benzoylpentyl-, 5-(3,4-diethoxybenzo-yl)pentyl-, 6-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)hexyl)-, 2-Methyl-3-(2,5-dimethoxybenzoyl)propyl-, (2-Chlorobenzoyl)methyl-, (3-BromobenzoyI)methyl-, 4-(Jodobenzoyl)methyl-, 2-(4-Fluorobenzoyl)ethyl-, l-(3-Chlorobenzoyl)ethyl-, 6-(4-Bromobenzoyl)hexyl-, 5-(3,4-Dichlorobenzoyl)pentyl-, l,l-Dimethyl-2-(2,5-dibromobenzoyl)propyl-, (3,4,5-Tri-chlorobenzoyl)methyl-, (2-Methylbenzoyl)methyl-, (3-Methylbenzoyl)methyl-, 2-(4-Methylbenzoyl)ethyl-, (2-Ethylbenzoyl)methyl-, 1 -(3-Ethylbenzoyl)ethyl-, 3-(4-ethylbenzoyl)propyl-, 6-(4-Isopropylbenzoyl)hexyl-, 4-(4-Hexylbenzoyl)butyl-, 1,1-Dimethyl-2- (3,4-dimeth-ylbenzoyl)ethyl-, 5-(3,4-Diethylbenzoyl)pentyl-, 6-(3,5-Dimethylbenzoyl)hexyl-, 2-Methyl -3- (2,5-Dimethylphen-oxy)propyl-, (2-acetylaminobenzoyl)methyl-, (3-Formyl-aminobenzoyl)methyl-, l-(3-Propionylaminobenzoyl)ethyl-, 6-(4-n-ButyrylaminobenzoyI)hexyl-, 2-(5-Pentanoylamino-benzoyl)ethyl-,4-(6-Hexanoylaminobenzoyl)butyl-, (2-Hydroxybenzoyl)methyl-, (3-Hydroxybenzoyl)methyl-, (4-Hydroxybenzoyl)methyl-, 2-(4-Hydroxybenzoyl)ethyl-, l-(3-Hydroxybenzoyl)ethyl-, 6-(4-Hydroxybenzoyl)hexyl-, 6-(3,4-dihydroxybenzoyl)pentyl-, 1,1-Dimethyl -2- (2,5-dihydr-oxybenzoyl)propyl- und (3,4,5-Trihydroxybenzoyl)methyl-gruppen und dgl.
Der Ausdruck «eine Phenyl-Niedrigalkanoylgruppe [die am Phenylring 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen als Substituenten tragen kann]» bedeitet eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, an welche eine Phenylgruppe gebunden ist, wobei die Phenylgruppe 1 bis 3 geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten tragen kann. Beispiele hierfür sind Phenyl-acetyl-, 3-Phenylpropionyl-, 2-Phenylpropionyl-, 4-Phenyl-butyryl-, 2,2-Dimethyl-3-phenylpropionyl-, 5-Phenylpen-tanoyl-, 6-Phenylhexanoyl-, 3-Methyl-4-phenylbutyryl-, (2-Methoxyphenyl)acetyl-, (3-Methoxyphenyl)acetyl-, (4-Meth-oxyphenyl)acetyl-, (3-Ethoxyphenyl)acetyl-, (2-Propoxy-phenyl)acetyl-, (3-Isopropoxyphenyl)acetyl-, (4-tert.-But-oxyphenyI)-acetyl-, 3-(3-Methoxyphenyl)propionyl, ,3-(4-Methoxyphenyl)propionyl-, 3-(2-Ethoxyphenyl)propionyl-, 3-(3-Butoxyphenyl)propionyl-, 4-(2-Methoxyphenyl)butyr-yl-, 3-Methoxy -4-(4-methoxyphenyl)butyryl-, 6-(4-Meth-oxyphenyl)hexanoyl-, (2,3-Dimethoxyphenyl)acetyl-, (2,4-Dimethoxyphenyl)acetyl-, (3,4,5-Trimethoxyphenyl)-acetyl-, (2,4-diethoxyphenyl)acetyl-, 3-(3,4-Diethoxyphenyl)-propionyl-, 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)propionyl-, 4-(2,3-Dimethoxyphenyl)butyryl-, 4-(3-Methoxy -4- ethoxyphenyl)-butyryl-, 2,2-Dimethyl -3- (3,4,5-trimethoxyphenyl)-propionyl- und 6-(3,4-dimethoxyphenyl)hexanoyIgruppe und dgl.
Der Ausdruck «eine Niedrigalkylgruppe, die als Substituenten ein oder mehrere Hydroxygruppe(n) oder Halogen-atom(e) tragen kann» bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die als Substituent oder Substituenten eine oder mehrere Hydr-oxygruppen oder Halogenatome tragen kann. Beispiele hierfür sind Chloromethyl-, Bromomethyl-, Jodomethyl-, Fluo-romethyl-, 2-Chloroethyl-, 2-Bromoethyl- 2-Chloropropyl-,
3-Chloropropyl-, 2-Fluoropropyl-, 3-Jodopropyl-, 1-Methyl -2- chloroethyl-, 2-Bromobutyl-, 3-Bromobutyl-, 4-Bromo-butyl-, 3-Chlorobutyl-, 2-Jodobutyl-, 4-Fluorobutyl-, 1,1-Dimethyl -2- chlorobutyl-, 2-Chloropentyl-, 3-ChIoropentyl-,
4-Bromohexyl-, 5-Chlorohexyl-, 5-Bromopentyl-, Hydroxy-methyl-, 2-HydroxyethyI-, 2-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxy-butyl-, 3-Hydroxypropyl-, 4-Hydroxybutyl-, 3-Hydroxybut-yl-, 5-Hydroxypentyl- und 6-Hydroxyhexylgruppen und dgl.
Der Ausdruck «eine Phenyl-Niedrigalkenylcarbonyl-
10
gruppe [welche am Phenylring 1 bis 3 Substituenten tragen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen und Niedrigalkoxygruppen]» bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylcarbonylgruppe mit 3 bis 6 5 Kohlenstoffatomen, an welcher eine Phenylgruppe gebunden ist, wobei die Phenylgruppe 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Niedrigalkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, tragen kann. Beispiele hierfür sind Cinnamoyl-, 4-Phenyl-3-buteno-io yl-, 4-Phenyl-2-butenoyl-, 5-Phenyl-4-petenoyl-, 5-Phenyl-3-pentenoyl-, 5-Phenyl-2-pentenoyl-, 6-Phenyl-5-hexenoyl-, 6-Phenyl-4-hexenoyl-, 6-Phenyl-3-hexenoyl-, 6-Phenyl-2-hexenoyl-, 2-Methyl-4-phenyl-3-butenyI-, 2-MethyIcinnamo-yl-, 1-Methylcinnamoyl-, 1-Chlorcinnamoyl-, 3-Chlorcinna-15 moyl-, 4-Chlorocinnamoyl-, 2-Fluorocinnamoyl-, 3-Fluoro-cinnamoyl-, 4-Fluorocinnamoyl-, 2-Bromocinnamoyl-, 3-Bromocinnamoyl-, 4-Bromocinnamoyl-, 2-Jodocinnamoyl-,
3-Jodocinnamoyl-, 4-Jodocinnamoyl-, 3,5-Dichlorocinnamo-yl-, 2,6-Dichlorocinnamoyl-, 3,4-Dichlorocinnamoyl-,
20 3,4-Difluorocinnamoyl-, 3,5-Dibromocinnamoyl-, 3,4,5-Trichlorocinnamoyl-,4-Fluorophenyl-3-butenoyl-,
4-(3-Chlorophenyl)-2-butenoyl-, 5-(4-Bromophenyl)-4-pente-noyl-, 6-(3,4-Dichlorophenyl)-5-hexenoyl-, 2-Methyl-(2,5-di-bromophenyl)cinnamoyl-, l-Methyl-(3-chlorophenyl)cinna-
25 moyl-, 6-(3,4,5-Tribromophenyl)-3-hexenoyl-, 2-Methoxy-cinnamoyl-, 3-Methoxycinnamoyl- oder 4-Methoxycinna-moyl, 2-Ethoxycinnamoyl-, 3-Ethoxycinnamoyl- oder 4-Eth-oxycinnamoyl, 2-Propoxycinnamoyl, 3-Propoxycinnamoyl-oder 4-Propoxycinnamoyl-, 2-Butoxycinnamoyl-, 3-(tert.-30 Butoxy)cinnamoyl-, 4-Pentyloxycinnamoyl-, 3-Hexyloxycin-namdyl-, 3,5-Dimethoxycinnamoyl-, 2,6-Dimethoxycinna-moyl-, 3,4-Dimethoxycinnamoyl-, 3,4-Diethoxycinnamoyl-, 3,5-Diethoxycinnamoyl-, 3,4,5-Trimethoxycinnamoyl-, 4-Ethoxyphenyl-3-butenoyl-, 4-(3-tert.-Butoxyphenyl)-2-be-35 tenoyl-, 5-(4-Hexyloxyphenyl) -4-pentenoyl-, 6-(3,4-Dimeth-oxyphenyl) -5- hexenoyl-,2-Methyl-(2,5-diethoxyphenyl)cin-namoyl-, l-Methyl(3-methoxyphenyl)cinnamoyl- und 6-(3,4,5-Triethoxyphenyl)-3-hexenylgruppen und dgl.
40 Der Ausdruck «eine Niedrigalkanoyl-Niedrigalkyl-gruppe» bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, an welcher eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebunden ist. Beispiele hierfür sind 45 Acetylmethyl-, 2-Acetylethyl-, 2-Äcetylpropyl-, 3-Äcetyl-propyl-, 4-Acetylbutyl-, 3-Acetylbutyl-, 5-Acetylpentyl-, 6-AcetylhexyI-, 2-Propionylethyl-, 3-Formylpropyl-, 2-Butyrylpropyl-, 4-Isobutyrylbutyl-, 2-Pentanoylethyl-, tert.-Butylcarbonylmethyl-, 2-Hexanoylethyl- und 1,1-Di-50 methyl-2-acetylethylgruppen und dgl.
Der Ausdruck «eine Niedrigalkoxycarbonyl-Niedrigalk-ylgruppe» bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, an welcher eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxycarbonylgruppe 55 mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebunden ist. Beispiele hierfür sind Methoxycarbonylmethyl-, 2-(Methoxycarbonyl)ethyl-, Ethoxycarbonylmethyl-, l-(Ethoxycarbonyl)ethyl-, 3-(Meth-oxycarbonyl)propyl-, Propoxycarbonylmethyl-, 2-(Prop-oxycarbonyl)methyl-, 4-(Propoxycarbonyl)butyl-, Butoxy-60 carbonylmethyl-, l-(Butoxycarbonyl)ethyl-, tert.-Butoxycar-bonyl)methyl-, 3-(tert.-Butoxycarbonyl)propyl-, Pentyloxy-carbonylmethyl-, 2-(Hexyloxycarbonyl)ethyl, 5-(Methoxy-carbonyl)pentyl- und 6-(Ethoxycarbonyl)hexylgruppenund dgl.
65
Carbostyrilderivate der vorhegenden Erfindung werden nach den Verfahren gemäss Ansprüchen 30,31,32 und 33 hergestellt.
11
651 827
Reaktionsverfahren 1
cooh
0
hn
\r3 (III)
o
(II) R1
(I) R1
worin R1, R2, R3 und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung 15 ten Lösungsmittels, wie es üblicherweise für diese Art der zwischen den 3- und 4-Stellungen im Carbostyrilskelett die Misch-Säureanhydrid-Methode verwendet wird, durchge-
vorher angegebene Bedeutung haben. führt. Beispiele hierfür sind halogenierte Kohlenwasserstoffe
Geeignete Reaktionsbedingungen sind beispielsweise: (a) wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan; aromati-
die Misch-Säureanhydrid-Methode, z.B. eine Methode, bei sehe Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; Ether der man eine Carbonsäure (2) mit einer Alkylhalocarbon- 20 wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan; Ester säure unter Bildung eines Mischsäureanhydrids umsetzt und wie Methylacetat, Ethylacetat; oder aprotische polare Lö-
dann das Mischsäureanhydrid mit einem Amin (3) umsetzt; sungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid,
(b) die aktivierte Estermethode, z.B. eine Methode, bei der Hexamethylphosphortriamid.
man einen aktivierten Ester einer Carbonsäure (2), z.B. para- Zur Herstellung des vorerwähnten Misch-Säureanhydrids
Nitrophenylester, N-Hydroxysuccinimidester, 1-Hydroxy- 25 kann als Alkylhalogencarbonsäure beispielsweise Methyl-benzotriazolester, mit einem Amin (3), umsetzt; (c) die Carbo- chloroformiat, Methylbromoformiat, Ethylchloroformiat,
diimidmethode, z.B. eine Methode, bei der man eine Carbon- Ethylbromoformiat, Isobutylchloroformiat und dgl. verwen-
säure (2) mit einem Amin (3) in Gegenwart eines Dehydrati- det werden. Im allgemeinen wird die Alkylhalocarbonsäure in sierungsmittels dehydro-kondensiert, z.B. mit Dicyclohexyl- einer wenigstens äquimolaren Menge, vorzugsweise in der 1-
carbodiimid oder Carbonylidiimdazol; (d) die Carbonsäure- 30 bis 2-fachen bis zur molaren Menge der Carbonsäure (2) ver-
halogenidmethode, z.B. eine Methode, bei der man eine Car- wendet. Das Amin (3) wird im allgemeinen in äquimolarer bonsäure (2) in die Säurehalogenidform überführt und das Menge und vorzugsweise in der 1- bis 2-fachen molaren
Halogenid der Carbonsäure (2) mit einem Amin (3) umsetzt; Menge der Carbonsäure (2) angewendet.
(e) ein Verfahren, bei dem man eine Carbonsäure (2) mit ei- Bei der aktivierten Estermethode gemäss (b) wird bei der nem Dehydratisierungsmittel, z.B. Essigsäureanhydrid, um- 35 Verwendung von beispielsweise N-Hydroxysuccinimidester setzt unter Erhalt eines Carbonsäureanhydrids, worauf man die Umsetzung im allgemeinen in einem geeigneten inerten dann das Carbonsäureanhydrid mit einem Amin (3) umsetzt; Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel hierfür
(f) ein Verfahren, bei dem man einen Ester einer Carbonsäure sind halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, (2) mit einem Niedrigalkohol mit einem Amin (3) unter hohen Chloroform, Dichlorethan; aromatische Kohlenwasserstoffe Druck- und Temperaturbedingungen umsetzt; (g) ein Verfah- 40 wie Benzol, Toluol, Xylol; Ether wie Diethylether, Tetrahy-ren, bei dem man eine Carbonsäure (2) mit einer Phosphor- drofuran, Dimethoxyethan; Ester wie Methylacetat, Ethyl-verbindung, z.B. Triphenylphosphin oder Diethylchloro- acetat oder aprotische polare Lösungsmittel wie N,N-Di-phosphat aktiviert und die aktivierte Verbindung der Car- methylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphor-bonsäure (2) dann mit einem Amin (3) umsetzt. triamid.
Bei der Misch-Säureanhydridmethode (a) wird das Misch- 45 Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von 0 bis Säureanhydrid durch übliche Schotten-Baumann-Reaktion 1500 C, vorzugsweise 10 bis 100 ° C während 5 bis 30 h durcherhalten, und im allgemeinen wird dann das Misch-Säurean- geführt.
hydrid mit einem Amin (3) umgesetzt, ohne dass es aus dem
Reaktionsgemisch der Schotten-Baumann-Reaktion isoliert Das Amin (3) wird im allgemeinen in äquimolaren Men-
wird, wobei man dann das Carbostyrilderivat (1 ) der vorlie- so gen (vorzugsweise in der 1 - bis 2-fachen molaren Menge des genden Erfindung erhält. Die Schotten-Baumann-Reaktion N-Hydroxysuccinimidesters angewendet.
wird in Gegenwart einer basischen Verbindung, z.B. einer or- Bei der Carbonsäurehalogenidmethode (d), d.h. bei der ganischen basischen Verbindung, wie Triethylamin, Trimeth- Umsetzung eines Carbonsäurehalogenids mit einem Amin ylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 4-Di- (3), wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel in methylaminopyridin, l,5-Diazobicyclo[4,3,0]nonen-5 ss Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels durchge-
(DBN), 1,5-Diazobicyclo[5,4,0]undecen-5 (DBU), 1,4-Diazo- führt. Geeignete Dehydrohalogenierungsmittel sind z.B. übli-
bicyclo[2,2,2] octan (DABCO) und dgl., einer anorganischen che basische Verbindungen, beispielsweise solche, wie sie bei basischen Verbindung, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbo- der vorerwähnten Schotten-Baumann-Reaktion verwendet nat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat werden und weiterhin auch Natriumhydroxid, Kaliumhydro-
etc. bei einer Temperatur zwischen etwa - 20 bis 100 °C und 60 xid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Silbercarbonat oder ein vorzugsweise bei 0 bis 50 °C während etwa 5 min bis 10 h, Alkoholat wie Natriumethylat oder Natriumethylat. Das vorzugsweise 5 min bis 2 h, umgesetzt. Die Umsetzung des so Dehydrohalogenierungsmittel wird in einer überschüssigen erhaltenen Misch-Säureanhydrids mit einem Amin (3) wird Menge zum Amin (3) angewendet. Bei der Carbonsäurehalo-
bei einer Temperatur von —20 "Cbis 150 °C, vorzugsweise genidmethode kann man als Lösungsmittel jedes Lösungsmit-
bei 10 bis 50 °C, während etwa 5 min bis 10 h, vorzugsweise 5 65 tel verwenen, das auch bei der Schotten-Baumann-Reaktion min bis 5 h, durchgeführt. verwendet wird, weiterhin auch Alkohol wie Methanol, Eth-
Die vorerwähnte Misch-Säureanhydrid-Methode wird im anol, Propanol, Butanol, 3-Methoxy-1 -butanol, Ethylcello-
allgemeinen in Abwesenheit oder in Gegewnart eines geeigne- solve, Methylcellosolve oder auch Pyridin, Aceton, Acetoni-
651827
tril und dgl. oder eine Mischung der Lösungsmittel aus zwei oder mehreren der vorerwähnten Lösungsmittel.
Es besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich des Mengenverhältnisses des Amin (3) zu dem Carbonsäurehalo-genid bei der obigen Reaktion, wobei dieses Verhältnis in einem weiten Bereich gewählt werden kann, und das Carbon-säurehalogenid in wenigstens äquimolarer Menge und vorzugsweise in einer äquimolaren bis zweifachen molaren Menge, bezogen auf das Amin, verwendet wird.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von —30 bis 180 °C, vorzugsweise bei etwa 0 bis 150 °C, durchgeführt und kann in 5 min bis 30 h beendet werden.
Das bei dieser Reaktion verwendete Carbonsäurehaloge-nid kann man erhalten, indem man eine Carbonsäure (2) mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umsetzt. Geeignete Lösungsmittel sind alle solchen, die keinen negativen Einfluss auf die Umsetzung haben, z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff; Ether, wie Di-oxan, Tetrahydrofuran, Diethylether; Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid. Als Halogenierungsmittel können übliche Halogenierungsmittel, die eine Hydroxygruppe in der Carbonsäuregruppe verändern, verwendet werden, z.B. Thion-ylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phos-phorpentachlorid, Phosphorpentabromid.
Es besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich des Verhältnisses der Carbonsäure (2) zur Menge des Halogenie-rungsmittels, wobei dieses Verhältnis in einem weiten Bereich gewählt werden kann. Wird die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, so wird das Halogenierungsmittel in einer überschüssigen Menge zur Carbonsäure verwendet und wenn man die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt, dann wird das Halogenierungsmittel in wenigstens äquimolarer Menge und vorzugsweise der 2- bis 4-fachen molaren Menge der Carbonsäure (2) verwendet. Die Reaktionstemperatur (und Reaktionszeit) ist nicht beschränkt und kann im allgemeinen zwischen Raumtemperatur bis 100 °C, vorzugsweise 50 bis 80 °C, während 30 min bis 6 h gewählt werden.
12
Bei der Methode (g) wird die Aktivierung der Carbonsäure (2) mit einer Phosphorverbindung, z.B. mit Triphenyl-phosphin oder Diethylchlorophosphat, durchgeführt, worauf man dann die aktivierte Verbindung einer Carbonsäure (2) 5 mit einem Amin (3) umsetzt und man die Umsetzung in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchführen kann. Jedes Lösungsmittel, das keine negative Einwirkung auf die Umsetzung hat, kann verwendet werden. Beispiele hierfür sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 10 Chloroform, Dichlorethan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; Ether wie Diethylether; Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan; Ester wie Methylacetat oder Eth-ylacetat sowie aprotische Lösungsmittel wie N,N-Dimeth-ylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid 15 und dgl.
Bei dieser Umsetzung kann, da ein Amin (3) per se als basische Verbindung wirkt, die Umsetzung glatt verlaufen und erforderlichenfalls kann man weitere basische Verbindungen, wie eine organische basische Verbindung, z.B. Triethylamin, 2oTrimethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpho-lin, DBN, DBU, DABCO oder dgl. oder eine anorganische basische Verbindung wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbo-nat, Kaliumhydrogencarbonat oder Natriumhydrogencarbo-nat, verwenden.
25 Die Umsetzung kann zwischen etwa 0 bis etwa 150 °C und vorzugsweise etwa 0 bis 100 °C durchgeführt werden, wobei die Reaktionszeit etwa 1 bis 30 h beträgt. Das Mengenverhältnis einer Phosphorverbindung eines Amins (3) zu der Menge der Carbonsäure (2) ist im allgemeinen wenigstens 30 äquimolar und beträgt vorzugsweise das 1- bis 3-fache der molaren Menge.
Von den Carbostyrilderivaten gemäss der Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I-a), (I-b) und 35 (I-c) nach den in den Reaktionsverfahren 2 bis 5 beschriebenen Weisen durchgeführt werden:
40 Reaktionsverfahren 2
r~\
0=c-n nh
0=c-n . n-r
(V)
r -x
(IV) R
(I-a) r1
Dabei haben R1 und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die zuvor angegebene Bedeutimg; R4 ist eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Benzoylgruppe [die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe und einer Cyanogruppe haben kann oder wobei die Benzoylgruppe am Phenylring eine Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten haben kann], eine Phenylniedrigalkanoylgruppe [die am Phenylring 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen als Substituenten haben kann] oder eine Phenylniedrigalkenylcarbonylgruppe [die am Phenylring
55
1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom und einer Niedrigalkoxygruppe, substituiert sein kann]; X1 bedeutet eine Hydroxygruppe.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wird gemäss 60 der Erfindung hergestellt, indem man eine Verbindung (IV) oder ein aktiviertes Derivat ihrer Aminogruppe mit einer Verbindung (V) oder einem aktivierten Derivat ihrer Carboxylgruppe umsetzt. Die vorerwähnte Umsetzung kann in ähnlicher Weise wie sie für die Umsetzung einer Verbindung (II) 65 oder einer aktivierten Verbindung deren Carboxylgruppe mit einem Aminderivat (III) oder einer aktivierten Verbindung deren Aminogruppe, wie sie im Reaktionsverfahren 1 angewendet wurden, durchgeführt werden.
13
Reaktionsverfahren 3
0=c-n nh
RS-X2(VI)
651 827
/~A c 0=c-n n-r-
n 0
(IV) R
(I-b)
Darin haben R1 eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung; R5 bedeutet eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxycarbonyl-Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkinylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkyl-Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkylsulfonylgruppe, eine Phenoxyniedrigalkylgruppe [die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Niedrigalkoxygruppe und einer Niedrigalkylgruppe, haben kann, oder wobei die Phenoxyniedrigalkylgruppe am Phenylring eine Niedrigkalkylendioxygruppe als Substituenten haben kann], eine substituierte Niedrigalkylgruppe [mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Cyanogruppe, einer Benzoyloxygruppe (die 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen am Phenylring haben kann), einer Hydroxygruppe, einer Niedrigalkanoyloxygruppe, einem Halogenatom und einer Carbamoylgruppe], eine Niedrigalkanoyl-Niedrigalkyl-gruppe, eine Phenyl-Niedrigalkylgruppe, eine Phenylsulfon-ylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Niedrigalkylgruppen als Substituenten tragen kann oder eine Benzoyl-Niedrigalkyl-gruppe die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe und einer Niedrigalkanoylaminogruppe haben kann]; X2 bedeutet ein Halogenatom, eine Niedrigalkansul-fonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe oder eine Aralkylsulfonyloxygruppe.
15
Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (I-b) kann man auch herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) umsetzt. Diese Umsetzung kann in ähnlicher 20 Weise erfolgen und unter ähnlichen Bedingungen wie sie für die Umsetzung eines Carbonsäurehalogenids mit einem Amin (III) zuvor beschrieben wurden.
Bei der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) kann X2 ein Halogenatom bedeuten, und zwar ein Chloratom, Fluor-25 atom, Bromatom oder Jodatom; die Niedrigalkansulfonyl-oxygruppe kann eine Methansulfonyloxygruppe, Ethansul-fonyloxy-, Isopropansulfonyloxy-, Propansulfonyloxy-, Bu-tansulfonyloxy-, tert.-Butansulfonyloxy-, Pentansulfonyloxy-oder Hexansulfonyloxygruppe bedeuten; die Arylsulfonyl-30 oxygruppe kann eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonyloxygruppe sein wie eine Phenylsulfonyloxy-, 4-Meth-ylphenylsulfonyloxy-, 2-Methylphenylsulfonyloxy-, 4-Ni-tröphenylsulfonyloxy-, 4-Methoxyphenylsulfonyloxy-,
3-Chlorophenylsulfonyloxy-, a-Naphthylsulfonyloxygruppe. 35 Die Aralkylsulfonyloxygruppe kann eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylsulfonyloxygruppe sein, wie eine Benzylsulfonyloxy-, 2-Phenylethylsulfonyloxy-,
4-Phenylbutylsulfonyloxy-,4-Methylbenzylsulfonyloxy-, 2-Methylbenzylsulfonyloxy-, 4-Nitrobenzylsulfonyloxy-,
40 4-Methoxybenzylsulfonyloxy-, 3-Chlorbenzylsulfonyloxy-, a-Naphthylmethylsulfonyloxygruppe.
Reaktionsverfahren 4
cooh hn
„ch2ch2x vch2CH2x (VII)
o=c-n(ch2ch2x)2
(VIII)
NHz-Re (IX)
Darin haben R1 und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die zuvor angegebene Bedeutung; R6 bedeutet eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxycarbonyl-Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkinylgruppe, eine
Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkyl-Niedrigalkylgruppe, eine « Phenoxy-Niedrigalkylgruppe [die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, eine Niedrigalkoxygruppe und eine Niedrigalkylgruppe, tragen kann oder bei welcher die Phenoxynied-
651827 14
rigalkylgruppe am Phenylring als Substituenten eine Niedrig- Es besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich des alkylendioxygruppe haben kann], eine substituierte Niedrig- Mengenverhältnisses einer Verbindung der allgemeinen For-alkylgruppe [mit einem Substituenten, ausgewählt aus der mei (VIII) zu der Menge der Verbindung der allgemeinen Gruppe bestehend aus einer Cyanogruppe, einer Benzoyl- Formel (IX) in der obigen Umsetzung. Dieses Verhältnis oxygruppe (die 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen am Phenylring 5 kann in einem weiten Bereich gewählt werden, wobei die letztragen kann), einer Hydroxygruppe, einer Niedrigalkanoyl- tere Verbindung im allgemeinen in wenigstens äquimolarer oxygruppe, einem Halogenatom und einer Carbamoyl- Menge und vorzugsweise einer äquimolaren bis zur 5-fachen gruppe], eine Niedrigalkanoyl-Niedrigalkylgruppe, einer molaren Menge der ersteren verwendet wird.
Phenyl-Niedrigalkylgruppe [die am Phenylring 1 bis 3 Substi- Die Umsetzung wird im allgemeinen bei 40 bis 120 °C, tuenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer 10 vorzugsweise 50 bis 100 °C, durchgeführt und ist innerhalb 5 Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einem Halo- bis 30 h beendet.
genatom, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, einer Nied- Wendet man andererseits eine Verbindung der allgemei-rigalkanoylaminogruppe und einer Niedrigalkylthiogruppe, nen Formel (VIII) an, in welcher X eine Hydroxygruppe betragen kann und wobei die Phenylniedrigalkylgruppe am deutet, so wird die Umsetzung einer Verbindung der allgemei-Phenylring eine Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten 15 uen Formel (VIII) mit einer Verbindung der allgemeinen Forhaben kann] oder eine Benzoyl-Niedrigalkylgruppe [die am mei (IX) in Gegenwart eines Dehydratisierungs-Kondensie-Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe rungsmittels in Abwesenheit oder in Gegenwart eines geeignebestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, ei- ten Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Dehydratisie-ner Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe und einer rungs-Kondensierungsmittel sind beispielsweise kondensierte Niedrigalkanoylaminogruppe, tragen kann]; X hat die zuvor 20 Phosphorsäure wie Polyphosphorsäure, eine Phosphorsäure für X1 und X2 angegebene Bedeutung. wie ortho-Phosphorsäure, Pyrophosphorsäure oder Meta-
Eine erfindungsgemässe Verbindung der allgemeinen For- phosphorsäure, eine phosphorige Säure wie ortho-phospho-mel (I-c) kann man herstellen durch Umsetzung einer Verbin- rige Säure, ein Phosphorsäureanhydrid wie Phosphorpent-dung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der oxid, eine Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Borsäure, allgemeinen Formel (VII), wobei man eine Verbindung der 25 ein Metallphosphat wie Natriumphosphat, Borphosphat, allgemeinen Formel (Till) erhält, worauf man dann die Ver- Eisenphosphat, Aluminiumphosphat; aktiviertes Aluminibindung der allgemeinen Formel (VIII) mit einer Verbindung umoxid, Natriumbisulfat, Raney-Nickel und dgl. der allgemeinen Formel (IX) umsetzt. Bei dieser Umsetzung Geeignete Lösungsmittel sind hochsiedende Lösungsmit-
wird die erste Stufe unter ähnlichen Bedingungen wie sie für tel wie Dimethylformamid oder Tetrahydronaphthalin. die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) 30
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) beschrie- Es besteht keine spezielle Beschränkung beim Mengenver ben wurde. Die Umsetzung in der zweiten Stufe wird durchge- hältnis der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) zu der führt je nach der Art von X in der allgemeinen Formel (VIII). Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (IX) in obiger Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) ver- Umsetzung, wobei man dieses Verhältnis in einem weiten Bewendet wird, in welcher X ein Halogenatom, eine Niedrigal- 35 reich wählen kann und wobei die erstere Verbindung im allge-kansulfonyloxygruppe, eine Alkylsulfonyloxygruppe oder meinen in einer 0,8-fachen bis molaren Menge oder darüber eine Aralkylsulfonyloxygruppe bedeutet, so wird die Umset- und vorzugsweise in einer 0,8- bis 2-fachen molaren Menge zung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) mit ei- angewendet wird. Hinsichtlich der Menge des Dehydratisie-ner Verbindung der allgemeinen Formel (IX), vorzugsweise in rungs-Kondensierungsmittels besteht keine besondere Eineinem geeigneten inerten Lösungsmittel in Abwesenheit oder 40 schränkung, und diese Menge kann in einem weiten Bereich in Gegenwart eines basischen Kondensierungsmittels, ver- gewählt werden, und sie liegt im allgemeinen zwischen einer wendet. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise katalytischen Menge oder darüber und vorzugsweise bei der aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xy- 0,5- bis 5-fachen molaren Menge an Dehydratisierungs-Kon-lol; niedrige Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol densierungsmittel zu einer äquimolaren Menge einer Verbin-oder Butanol; Essigsäure, Ethylacetat, Dimethylsulfoxid, Di- 45 dung der allgemeinen Formel (VIII).
methylformamid oder Hexamethylphosphoryltriamid. Ge- Die Umsetzung kann vorteilhaft in einem Inertgasstrom,
eignete basische Kondensierungsmittel sind Carbonate wie z.B. in C02 oder N2 durchgeführt werden, um eine Oxida-Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydro- tionsreaktion zu vermeiden. Im allgemeinen wird die Umset-gencarbonat oder Metallhydroxide wie Natriumhydroxid, zung unter Normaldruck bei etwa 100 bis 350 °C, vorzugs-Kaliumhydroxid oder Metallalkoholate wie Natriummethy- so weise 125 bis 255 °C während etwa 3 bis 10 h durchgeführt, lat, Natriumethylat oder tertiäre Amine wie Pyridin oder
Triethylamin. Reaktionsverfahren 5
15
651 827
0=c-n
NH2-R6 (IX)
-X
(I-c)
Darin haben R1 und R6 und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-c) kann man auch erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit Morpholin (X) unter Erhalt eines Morpholin-derivats (XI) umsetzt, worauf man dann das Morpholinderi-vat (XI) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) umsetzt.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit Morpholin (X) kann in ähnlicher Weise durchgeführt werden wie sie für die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) beschrieben wurde. Die Umsetzung der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (XI) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) wird im allgemeinen in Gegenwart einer Säure und mit oder ohne einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind hochsiedende Lösungsmittel wie Tetrahydronaphthalin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Hexamethylphos-phortriamid. Als Säure kann man Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl. verwenden. Es besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich des Mengenverhältnisses von der Verbindung der allgemeinen Formel (XI) zu der Menge der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) und dieses Verhältnis kann in einem weiten Bereich gewählt werden und im allgemeinen wird die letztere Verbindung in wenigstens äquimolarer Menge und vorzugsweise in einer äquimolaren bis 2-fachen molaren Menge zu der ersteren verwendet. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei etwa 50 bis 250 °C, vorzugsweise 150 bis 200 °C, durchgeführt und ist in etwa 1 bis 24 h beendet.
Die erfmdungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R1 einen anderen Substituenten als Wasserstoff bedeutet [eine Verbindung der allgemeinen For-
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I-d) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII)
kann in Gegenwart einer basischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete ba-s sische Verbindungen sind Natriumhydrid, Kaliummetall Natriummetall, Natriumamid, Kaliumamid. Geeignete Lösungsmittel sind Ether wie Dioxan, Diethylenglykoldimethyl-ether, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Xylol; Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphos-io phortriamid.
Es gibt keine besondere Beschränkung des Mengenverhältnisses der Verbindung der allgemeinen Formel (I-d) zu der Verbindung der allgemeinen Formel (XII) bei der obigen Umsetzung, wobei das Verhältnis innerhalb eines weiten Be-15 reiches gewählt werden kann und im allgemeinen die letztere Verbindung in wenigstens äquimolarer Menge oder darüber und vorzugsweise einer äquimolaren bis 2-fachen molaren Menge zu der ersteren verwendet wird. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei 0 bis 70 °C, vorzugsweise bei 0 °C bis 2o Raumtemperatur, durchgeführt und ist innerhalb von 0,5 bis 12 h beendet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die am Phenylring eine Aminogruppe als Substituenten haben, kann man in einfacher Weise erhalten, indem man die entspre-25 chende Verbindung mit einer Nitrogruppe als Substituenten am Phenylring reduziert. Diese Reduktionsreaktion kann man unter solchen Bedingungen durchführen, wie sie zur Reduktion von aromatischen Nitroverbindungen in die entsprechenden aromatischen Aminoverbindungen bekannt sind. So 30 kann man die Reduktionsreaktion durchführen, indem man Natriumsulfit oder Schwefeldioxid als Reduktionsmittel verwendet, oder indem man eine katalytische Reduktionsmethode unter Verwendung von Palladium auf Kohle oder dgl. als Reduktionskatalysator anwendet.
35 Bei den ausführlich oben beschriebenen Reaktionsverfahren 1,4 und 5 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), wie sie zur Herstellung der jeweiligen Carbostyrilderivate verwendet werden, zum Teil neue Verbindungen, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) erhalten werden 40 können, indem man ein Verfahren gemäss den Reaktionsverfahren 7 oder 8 anwendet:
Reaktionsverfahren 7
© © H-R3 (XIV) c°ch2r3-h-x2
vO
(XV) £L
cooh
/
N
Darin haben R2, R3 und X2 und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett 65 die vorher angegebene Bedeutung und R1 ' hat die gleiche Bedeutung wie R1, wobei ein Wasserstoffatom ausgeschlossen Darin haben R1 und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ist. zwischen der 3-und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die zu-
651827
vor angegebene Bedeutung; R3-H ist ein aromatisches Amin und X2' ein Halogenatom.
Die Umsetzung zur Erzielung einer Verbindung der allgemeinen Formel(XV) kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) mit einem aromatischen Amin (XTV) umsetzt. Jedes Lösungsmittel, welches keine nachteilige Wirkung zeigt, ist hierfür geeignet, z.B. ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichlormethan oder ein Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan oder ein Ester wie Methylacetat, Ethylacetat oder ein aprotisches polares Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphortriamid. Geeignete aromatische Amine sind beispielsweise Pyridin oder Chinolin. Die Menge an verwendetem aromatischen Amin beträgt wenigstens eine äquimolare Menge und vorzugsweise wird ein grosser Überschuss gegenüber der Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) verwendet. Die Reaktionstemperatur beträgt 50 bis 200 °C und vorzugsweise 70 bis 150 °C, wobei die Umsetzung in 3 bis 10 h beendet ist. Die Hydrolysereaktion der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (XV) kann in Wasser unter Verwendung einer anorganischen basischen Verbindung wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder einer Säure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, bei Raumtemperatur bis 150 °C während 1 bis 10 h durchgeführt werden. Die als Ausgangsmaterial bei der Umsetzung gemäss dem Reaktionsverfahren 1 verwendete Piper-azinderivate der allgemeinen Formel (III) kann auch eine neue Verbindung sein, und diese Verbindungen erhält man in einfacher Weise, indem man Piperazin anstelle einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) bei einer Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln (V) oder (VI) verwendet.
Reaktionsverfahren 8
coch
(x5).
coch(x )2 naqk
(XVI)
(XVII)
cooh
16
Formel (XVII) zu der Halogenmenge bei dieser Umsetzung, und dieses Verhältnis kann in einem weiten Bereich verwendet werden, wobei die letztere Verbindung in einer 2- bis 5-fachen molaren Menge und vorzugsweise 2- bis 3-fachen mola-5 ren Menge zu der ersteren verwendet wird. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei 0 bis 50 °C durchgeführt und ist innerhalb einiger Stunden bis 24 h beendet.
Die Umsetzung zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) aus einer Verbindung der allgemeinen io Formel (XVII) kann in einem wässrigen Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt werden. Geeignete basische Verbindungen sind beispielsweise Alkalihydroxid oder Erdalkalihydroxid wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalziumhydroxid. Hinsichtüch der Menge der 15 basischen Verbindung besteht keine besondere Beschränkung und das Verhältnis kann aus einem weiten Bereich ausgewählt werden, wobei dieser Bereich im allgemeinen die 2-fa-che molare Menge oder einen grösseren Überschuss an basischer Verbindung, bezogen auf die Verbindung der allgemei-20 nen Formel (XVII), ausmacht. Die Umsetzung kann bei 50 bis 150 °C, vorzugsweise 70 bis 120 °C, durchgeführt werden und ist im allgemeinen nach 1 bis 12 h beendet.
Bei den Reaktionsverfahren 7 und 8 sind die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemei-25 nen Formel (XIII) und (XVI) neue oder auch bekannte Produkte und man kann sie herstellen nach den Reaktionsverfahren 9, 10a, IIa und IIb.
Reaktionsverfahren 9
30
35 r
(XVIII)
N N0 I
X4CH2COX3 (XIX)
5>
oder
(X4CH2C0)20 (20)
0=C-CHpX
> 40
45
(XXIa)
i '
R1
o=c-ch2x (XXIb)
Darin haben R1 und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung und X3 ist ein Halogenatom.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) mit einem Halogen wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan oder eine Carbonsäure wie Essigsäure, Propionsäure oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Dimethylform-amid, Dimethylsulfoxid. Bei der Durchführung der Umsetzung kann man als Entsäuerungsmittel zur Entfernung des als Nebenprodukt gebildeten Halogenwasserstoffs Kalziumcar-bonat oder dgl. verwenden.
Es besteht keine besondere Einschränkung hinsichtlich des Mengenverhältnisses einer Verbindung der allgemeinen
Darin bedeutet X3 ein Halogenatom und X4 ein Wasserstoff-50 atom oder ein Halogenatom; R1 und die Kohlenstoff-Koh-lenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett haben die zuvor angegebene Bedeutung.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 55 (XXIX) oder (XX) wird im allgemeinen als Friedel-Crafts-Reaktion bezeichnet und die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Lewis-Säure durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind alle solche, wie sie üblicherweise hierfür verwendet werden, z.B. 6o Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Chlorbenzol, Dichlormethan, Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethanund dgl. Geeignete Lewis-Säuren sind beispielsweise Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Ferrichlorid, Zinnchlorid, Bortribromid, Bortrifluorid oder konzentrierte Schwefelsäure. Die Menge 65 der angewendeten Lewis-Säure kann man in geeigneter Weise bestimmen; sie liegt im allgemeinen bei der 2- bis 6-fachen molaren Menge und vorzugsweise 3- bis 4-fachen molaren Menge Lewis-Säure, bezogen auf eine Verbindung der allge
meinen Formel (XVIII). Das Verhältnis der Menge der Verbindung der Formel (XXIX) oder (XX) zu der Menge der Verbindung der Formel (XVIII) soll wenigstens äquimolar sein, wobei sie vorzugsweise die äquimolare bis 3-fache molare Menge, bezogen auf die letztere, ausmacht. Die Reaktionstemperatur wird in geeigneter Weise ausgewählt und liegt im allgemeinen bei 20 bis 120 °C und vorzugsweise 40 bis
17 651827
70 °C. Die Reaktionszeit kann von der Art des Ausgangsmaterials und des Katalysators und der Reaktionstemperatur abhängen. Im allgemeinen wird die Reaktion innerhalb von 0,5 bis 24 h beendet.
Reaktionsverfahren 10a ch2ch2coor'
(XXII)
X4CH2COX3 (XIX)
~5>
oder
(X4CH2C0)20 (20)
x'jch2c —^~V-ch2ch2coor7
(XXIII)
Nitrierung
i) h x ch2c
chgchgcoor no- (XXIV)
ii Ii X^CH2C
n' ^o H
(XXV)
R"X2 (XII)
xl!ch2c
(XXVI)
Darin bedeutet X2 ein Halogenatom; R1' bedeutet eine niedrige Alkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkinylgruppe oder eine Phenylniedrigalkylgruppe; R7 ist ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe und X3 und X4 haben die zuvor angegebene Bedeutung.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXIX) oder (XX) kann nach einem ähnlichen Verfahren wie dies für die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXIX) oder (XX), ausgenommen die Reaktionstemperatur, erfolgen. So kann man die Umsetzung vorteilhaft in einem Temperaturbereich von — 50 bis 120 °C und vorzugsweise bei 0 bis 70 °C durchführen. Die Reaktionszeit kann von der Art des Ausgangsmaterials und des Katalysators und der Reaktionstemperatur abhängen; im allgemeinen wird die Umsetzung innerhalb von 0,5 bis 24 h beendet. Die Nitrierung einer Verbindung wird im allgemeinen unter üblichen Nitrierbedingungen für eine aromatische Verbindung in Abwesenheit oder in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels unter Verwendung eines Nitrierungsmittels durchgeführt. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Essigsäure, Essigsäureanhydrid und konzentrierte Schwefelsäure. Geeignete Nitrierungsmittel sind beispielsweise rauchende Salpetersäure, konzentrierte Salpetersäure, Mischsäure (eine Mischung aus Salpetersäure mit Schwefelsäure, rauchender Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäureanhydrid), eine Mischung aus Alkalinitrat, z.B. Kaliumnitrat, Natriumnitrat, mit Schwefelsäure. Die Menge des verwendeten Nitrierungsmittels kann zwischen einer äquimola-45 ren Menge bis zu einer überschüssigen Menge, bezogen auf das Ausgangsmaterial, betragen, wobei die Nitrierung im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von — 30 °C bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa — 30 °C während 5 min bis 4 h, durchgeführt wird, so Carbostyrilverbindungen der allgemeinen Formel (XXV) erhält man, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXIV) reduziert und den Ring schliesst. Diese Umsetzung kann man durchführen, indem man (1) die Verbindung (XXIV) mit einem reduzierenden Katalysator in einem 55 geeigneten Lösungsmittel behandelt oder (2), indem man die Verbindung (XXIV) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel unter Verwendung einer Mischung aus einem Metall oder einem Metallsalz mit einer Säure oder einer Mischung eines Metalls oder eines Metallsalzes mit Hydroxid, oder Sulfid ei-6o nes Alkalimetalls oder von Ammonium als Reduktionsmittel reduziert. Bei der katalytischen Reduktionsmethode (1) wendet man als Lösungsmittel Wasser, Essigsäure, einen Alkohol wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, einen Kohlenwasserstoff, wie Hexan, Cyclohexan, einen Ether wie Diethylengly-65 koldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether oder dgl., einen Ester wie Ethylacetat, Methylacetat oder dgl., oder ein aprotisches polares Lösungsmittel wie Dimethyl-formamid beispielsweise an.
651 827
18
Als Katalysatoren kann man Palladium, Palladiumschwarz, Palladium-auf-Kohle, Platin, Platinoxid, Kupfer-chromit, Raney-Nickel und dgl., verwenden. Die Menge des verwendeten Katalysators kann 0,02- bis 1,0-fach dem Gewicht der Verbindung (XXIV) entsprechen. Die Reduktion wird bei —20 bis 100 °C, vorzugsweise bei 0 bis 50 °C bei 1 bis 10 bar Wasserstoff durchgeführt, und die Reduktion wird im allgemeinen in etwa 0,5 bis 10 h beendet. Die katalytische Reduktion kann vorteilhaft durchgeführt werden, indem man eine basische Substanz wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid und dgl. zugibt. Bei Anwendung der Methode (2) wird eine Mischung aus Eisen, Zink, Zinn oder Zinkchlorid mit einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder ein Gemisch aus Eisen, Ferrosulfat, Zink oder Zinn mit einem Alkalihydroxid wie Natriumhydroxid, einem Sulfid wie Ammoniumsulfid, wässrigem Ammoniak oder einem Ammoniumsalz wie Ammoniumchlorid als Reduktionsmittel verwendet. Als Lösungsmittel kann man Wasser, Essigsäure, Methanol, Ethanol, Dioxan und dgl., verwenden. Die Reduktionsreaktion kann entsprechend dem ausgewählten Katalysator durchgeführt werden, wobei die Umsetzung im allgemeinen bei — 50 bis 100 °C durchgeführt wird. Verwendet man beispielsweise Zinn(II)chlorid mit Salzsäure als Reduktionsmittel, so kann man die Umsetzung vorteilhaft bei etwa — 20'bis 50 °C durchführen. Die Menge des Reduktionsmittels beträgt wenigstens die äquimolare Menge und im allgemeinen wendet man eine äquimolare bis 3-fache molare Menge, bezogen auf das Ausgangsmaterial, an. Bei der vorerwähnten Umsetzung wird die Nitrogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (XXIV) zunächst in eine Aminogruppe unter Ausbildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXIV') überführt io X'CII2C
ch2cii2coor'
(XXIV)
(24 ' )
worin R7 und X4 die zuvor angegebene Bedeutung haben. is Dann wird diese Verbindung (XXIV') in eine Carbostyrilver-bindung (XXV) durch eine Ringschlussreaktion überführt. Bei der Reduktion einer Verbindung (XXIV) in einer Verbin-dung(XXIV') unter den Reduktionsbedingungen (II) nicht be-einflusst, jedoch wird die Carbonylgruppe manchmal unter 20 den Reduktionsbedingungen der Reduktion (I) in eine Methylengruppe überführt. Durch geeignete Wahl der Reduktionsbedingungen kann man die Carbonylgruppe so wie sie ist erhalten. Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 25 (XII) kann nach einem ähnlichen Verfahren durchgeführt werden, wie es für die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (I-d) mit einer Verbindung der Formel (XII) zuvor beschrieben wurde.
30 Reaktionsverfahren 10b
^X3H2CH2COOR' (XXII)
x1{ch2c0x'
oder
(XXIX) —>
(x^ch2c0)20 (20)
xVl^C —Û y—CH2CH2COOR7
(XXIII)
Nitrierunc
hooc ch2ch2coor'
(XXIVa)
->
hooc v m h
(IIa)
Darin haben R7, X3 und X4 die zuvor angegebene Bedeutung.
Die Nitrierung einer Verbindung (XXIII) kann unter ähnlichen Bedingungen wie bei der Nitrierung der Verbindung (XXIII) nach dem Reaktionsschema 10a erfolgen mit der Ausnahme, dass man die Reaktionstemperatur in geeigneter Weise auswählt. Die Reaktion kann vorteilhaft bei einer Temperatur im Bereich von —10 °C bis Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die Reaktion zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IIa) durch Reduktion und Ringschluss einer Verbindung der Formel (XXIVa) kann unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt werden wie bei der Reaktion, die zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXVI) zuvor im Reaktionsschema 10a beschrieben wurde. Bei der vorerwähnten Umsetzung wird die Nitrogruppe der Verbindung (XXIV) 55 zuerst in eine Aminogruppe überführt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXTVa')
hooc ch2ch2coor'
NH-
(XXTVa')
es worin R7 die zuvor angegebene Bedeutung hat.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXTVa') wird dann in eine Carbostyrilverbindung der allgemeinen Formel (IIa) durch Ringschlussreaktion überführt.
19
651 827
Reaktionsverfahren II
COOR7 OR8
R8OCH=CHCOX3 (XXVIII) ^
COOR'
NH,
(XXVII)
->
COOR'
(XXIX)
(IIb)
worin R7 und X3 die vorher angegebene Bedeutung haben; R8 bedeutet eine Niedrigalkylgruppe.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XXVII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XXVIII) kann unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt werden wie bei der Umsetzung einer Verbindung (IV) mit einer Verbindung (V), wobei die Verbindung (V) ein Carbon-säurehalogenid ist, ausgenommen den Mengenverhältnissen der Reaktanten. Die Umsetzung kann auch in Abwesenheit einer basischen Verbindung erfolgen und das Mengenverhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel (XXVII) zu der Verbindung der allgemeinen Formel (XXVIII) soll wenigstens äquimolar sein, und vorzugsweise wendet man die 1- bis 5-fache molare Menge gegenüber der letzteren an. Die Cycli-sierungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XXIX) kann in Gegenwart einer Säure und in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels erfolgen. Die Art der verwendeten Säure ist nicht besonders beschränkt und jede anorganische oder organische Säure kann verwendet werden. Beispiele für anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, eine Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Titantetrachlorid oder dgl. und Beispiele für anorganische Säure sind Ameisensäure, Essigsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure. Von diesen Säuren werden Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure besonders bevorzugt. Die Menge der verwendeten Säure ist nicht besonders beschränkt und kann in einem weiten Bereich gewählt werden. Im allgemeinen wendet man äquivalente Gewichtsmengen, vorzugsweise 10 bis 50 Gew.-Teile der Säure, bezogen auf das Gewicht der allgemeinen Formel (XXIX), an. Jedes geeignete inerte Lösungsmittel kann verwendet werden, beispielsweise Wasser, ein Niedrigalkohol wie Methanol, Ethanol, Propanal, ein Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexa-methylphosphortriamid und dgl. Besonders bevorzugt werden von diesen Lösungsmitteln wasserlösliche Lösungsmittel wie Niedrigalkohole, Ether, Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Hexamethylphosphortriamid. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei 0 bis 100 °C und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 60 °C durchgeführt und ist innerhalb von 5 min bis 6 h beendet.
0=C-N.
V
0=C-N
00
M "X) R1
Dehydrogenierung
Reduktion
10
Reaktionsformel 12
COOH
COOH
Dehydrogenierung
Reduktion worin R1, R2 und R3 die vorher angegebene Bedeutung haben.
Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel ls (Ig) oder (Ild) kann unter üblichen katalytischen Reduktionsbedingungen erfolgen. Geeignete Katalysatoren sind hierbei Metallkatalysatoren, wie Palladium, Palladiumkohle, Platin, Raney-Nickel und dgl. Der Metallkatalysator wird im allgemeinen in katalytischen Mengen angewendet. Geeignete Lö-2osungsmittel sind beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Hexan, Cyclohexan oder Ethylacetat oder auch Mischungen dieser Lösungsmittel. Die Reduktion kann unter Normaldruck oder unter erhöhtem Druck durchgeführt werden und im allgemeinen wird 25 die Reduktion bei einem Druck zwischen Normaldruck bis 20 bar und vorzugsweise Normaldruck bis 10 bar durchgeführt. Die Reduktion wird im allgemeinen bei 0 bis 150 °C und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 100 °C durchgeführt.
30
Die Dehydrogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (If) oder (Ile) kann in einem geeigneten Lösungsmittel erfolgen. Als Oxidationsmittel kann man für diese Umsetzung eine Benzochinon wie 2,3-Dichloro-5,6-dicyanobenzo-35 chinon, Chloranil (2,3,5,6-Tetrachlorobenzochinon) oder dgl. verwenden oder ein Halogenierungsmittel wie N-Bromo-succinimid, N-Chlorosuccinimid und dgl. und als Dehydro-genierungskatalysator kann man Selendioxid, Palladium-auf-Kohle, Palladiumschwarz, Palladiumoxid oder Raney-Nickel 40 und dgl. verwenden. Es besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich der Menge des Oxidationsmittels, wobei man diese Menge innerhalb eines weiten Bereiches auswählen kann, der im allgemeinen zwischen äquimolaren Mengen bis zur 5-fachen molaren Menge und vorzugsweise der 1- bis 2-fa-45 chen molaren Menge des Oxidationsmittels, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (If) oder (Ile) liegt. Wendet man einen Dehydrogenierungskatalysator an, so wird dieser im allgemeinen in überschüssiger Menge angewendet. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind beispielsweise so Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Methoxyethanol, Dimethoxyethan oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Kumol, ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff; ein Alkohol wie Butanol, Amylalkohol, 55 Hexanol; ein protisches polares Lösungsmittel wie Essigsäure oder ein aprotisches polares Lösungsmittel wie Dimethyl, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid und dgl. Die Umsetzung kann zwischen Raumtemperatur bis 300 °C und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 6o 200 °C liegen, wobei die Umsetzung im allgemeinen nach 1 bis 40 h beendet ist.
Von den erfmdungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen R1 Wasserstoff bedeutet und die 65 weiterhin eine Doppelbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilgerüst haben, können diese in einer tautomeren Form als Lactim-Lactam, wie dies im Reaktionsschema 13 ausgedrückt wird, vorliegen.
20
Zur Herstellung von Pillen können üblicherweise verwendete Träger verwendet werden, z.B. Exzipientien wie Glukose, Lactose, Stärke, Kokosnussbutter, hydrierte Öle, Kaolin und Talkum oder Bindemittel wie pulverisiertes Gummi-5 arabikum, pulverisiertes Tragacanth, Gelatine und Ethanol sowie Zerfallsmittel wie Laminaria und Agar-Agar.
Zur Herstellung von Suppositorien können die auf diesem Gebiet verwendeten Träger verwendet werden, z.B. Polyethy-lenglykole, Kokosnussbutter, höhere Alkohole, Ester von hö-ioheren Alkoholen, Gelatine und halbsynthetische Glyceride. Zur Herstellung von injizierbaren Zubereitungen werden Lösungen oder Suspensionen sterilisiert und vorzugsweise Von den erfmdungsgemässen Verbindungen der allgemeinen isotonisch zu Blut eingestellt. Bei der Herstellung von injizier-Formel (I) können solche Verbindungen mit einer basischen baren Zubereitungen können die üblichen hierbei verwende-Gruppe leicht in die entsprechenden Säureadditionssalze 15 ten Träger verwendet werden, z.B. Wasser, Ethylalkohol, durch Umsetzung mit pharmakologisch annehmbaren Säu- Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol, polyoxylier-ren überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise ter Isostearylalkohol, Polyoxyethylensorbitol oder Sorbitan-anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phos- ester. In diesen Fällen kann man adäquate Mengen an Natri-phorsäure, Bromwasserstoffsäure oder organische Säuren wie umchlorid, Glukose oder Glycerin zugeben, um die Zuberei-Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Wein- 20 tungen isotonisch zu machen. Weiterhin können die üblichen säure, Zitronensäure oder Benzoesäure. Auflösungsmittel, Puffer, Analgetika, Konservierungsmittel
Die gewünschten Verbindungen, die nach den vorerwähn- und dgl. sowie auch Färbemittel, Parfüms, Geschmacksmitten verschiedenen Reaktionsverfahren hergestellt wurden, tel, Süssungsmittel und andere Medikamente erforderlichen-können in einfacher Weise isoliert und gereinigt werden unter falls den Zubereitungen zugegeben werden.
Anwendung üblicher Trimmethoden wie Lösungsmittelex- 25 Die Menge der in den pharmazeutischen Zubereitungen traktion, Verdünnung, Umkristallisieren, Säulenchromato- (kardiotonische Zusammensetzungen) enthaltenen Verbin-graphie oder präparative Dünnschichtchromatographie. düngen der allgemeinen Formel (I) ist nicht besonders be-
Die erfmdungsgemässen Carbostyrilderivate schliessen schränkt und kann in einem weiten Bereich liegen und beträgt auch deren optische Isomere ein. im allgemeinen 1 bis 70 Gew.-% und vorzugsweise 1 bis
Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (I) können in 30 30 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung.
Form ihrer pharmazeutischen Zusammensetzungen zusam- Die vorerwähnten kardiotonischen Zusammensetzungen men mit einem üblichen pharmazeutischen annehmbaren können in variabler Form je nach dem gewünschten Zweck Träger verwendet werden. Die Beispiele solcher Träger hän- ohne Beschränkung eingesetzt werden und können in jeweils gen von der gewünschten pharmakologischen Zusammenset- geeigneter Form je nach dem Alter des Patienten, dem Ge-zung ab und schliessen Verdünnungsmittel oder Exzipientien 35 schlecht, der Art der Symptome und anderer Faktoren verab-wie Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Befeuch- reicht werden. Beispielsweise werden Tabletten, Pillen, Lö-tungsmittel, Zerfallmittel, oberflächenaktive Mittel und sungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapsel
Schmiermittel und dgl., ein. oral verabreicht und injizierbare Zubereitungen werden intra-
Auch hinsichtlich der Verabreichungsform liegen keine venös einzeln oder gemischt mit Injektionstransfusionen wie Beschränkungen vor. Eingeschlossen in diese Formen sind 40 Glukoselösungen und Aminosäuren verabreicht; erforderli-Tabletten, Pillen, Pulver, Flüssigkeiten, Suspensionen, Emul- chenfalls können die injizierbaren Zubereitungen einzeln in-sionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien und injizierbare tramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verFlüssigkeiten (Lösungen und Suspensionen) sowie Salben. abreicht werden. Suppositorien werden rektal verabreicht.
Um die Tabletten zu formen, können die auf diesem Ge- Die Dosierung der vorliegenden kardiotonischen Zusam-
biet verwendeten Trägermaterialien verwendet werden, z.B. 45 mensetzungen wird je nach der Anwendung, dem Alter des Exzipienten wie Lactose, Saccharose, Natriumchlorid, Glu- Patienten, dem Geschlecht und dem Auftreten der Symptome kose, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, und der weiteren Faktoren bestimmt und beträgt im allgemei-Kieselsäure; Bindemittel wie Wasser, Ethanol, Propanol, ein- nen 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht/Tag einer Verbindung facher Sirup, Lösungen von Glukose, Stärkelösung, Gelatine- der allgemeinen Formel (I) an aktiven Bestandteilen, wobei lösung, Carboxymethylcellulose, Schellack, Methylcellulose, 50 0,1 bis 200 mg an aktiven Bestandteilen in der zu verabrei-Calciumphosphat und Polyvinylpyrrolidon; Zerfallsmittel chenden Verabreichungsform vorhanden sein können, wie getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agar-Agar-Pulver, Beispiele für kardiotonische Zusammensetzungen, die
Laminariapulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcar- Carbostyrilderivate der vorliegenden Erfindung enthalten, bonat, Tweens, Natriumlaurylsulfat, Monoglycerid von Stea- werden nachfolgend gezeigt.
rinsäure, Stärke, Lactose; Zerfallsinhibitoren wie Saccharose, 55 Stearin, Kokosnussbutter oder hydrierte Öle; Adsorptionsbeschleuniger wie quarternäre Ammoniumbase,
Natriumlaurylsulfat; Befeuchtungsmittel wie Glycerin, Beispielfür Tabletten -1
Stärke; Adsorptionsmittel wie Stärke, Lactose, Kaolin, Ben- Nach üblichen Verfahren werden Tabletten folgender tonit, kolloidale Kieselsäure; Schmiermittel wie gereinigtes 60 Formulierung hergestellt:
Talkum, Stearin, saure Salze, Borsäurepulver und Polyethy- 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-l-piperazinyl-
lenglykol. Bei der Herstellung von Tabletten können diese carbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril 5 mg weiterhin mit üblichen Beschichtungsmitteln beschichtet werden unter Ausbildung von zuckerbeschichteten Tabletten,
Gelatinefilm-beschichteten T abletten, mit enterischen Be- 65 Stärke 132 mg
Schichtungen überzogenen Tabletten oder mit Filmen überzo- Magnesiumstearat 18 mg genen Tabletten oder Doppelschichttabletten oder Mehr- Lactose 45 mg schichttabletten. Gesamt 200 mg
651 827
Reaktionsschema 13 o
0=c-n/
21
651 827
Beispielfür Tabletten - 2
Ver
6-[4-(2-Phenoxyethyl)-l-piperazinyl-
Nr.
carbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril
10 mg
Stärke
127 mg
10
Magnesiumstearat
18 mg
5
Lactose
45 mg
11
Gesamt
200 mg
12
Beispiel für Tabletten - 3
6-(4-Isobutyryl-1 -piperazinylcarbonyl)-
io 13
3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid
5 mg
Stärke
132 mg
14
Magnesiumstearat
18 mg
Lactose
45 mg
15
Gesamt
200 mg
15
16
Verbindung Name der Verbindung
"VT-
Beispiel fiir Injektionen:
6-(4-Benzyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-
dihydrocarbostyril
Polyethylenglykol (Molekulargewicht: 4000) Natriumchlorid
Polyoxyethylensorbitanmonooleat Natriummetabisulfit Methyl-para-hydroxybenzoat Propyl-para-hydroxybenzoat Destilliertes Wasser für Injektionen
500 mg 17 0,3 g 20 0,9 g 18 0,5 g 0,1 g 0,18 g 19 0,02 g 25 100 ml 20
21
23
24
35
Methyl-para-hydroxybenzoat, Propyl-para-hydroxyben-zoat, Natriumchlorid und Natriummetabisulfit werden für die obige Zusammensetzung in etwa der Hälfte der Menge des 30 22 destillierten Wassers bei 80 °C unter Rühren gelöst. Die Lösung wird auf 40 °C gekühlt und dann gibt man in der nachfolgenden Reihenfolge: 6-(4-Benzyl-l-piperazinyl-carbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril, Polyethylenglykol und Polyoxyethy-lensorbitanmonooleat hinzu. Dann gibt man zu der Lösung weiteres destilliertes Wasser für Injektionen bis zu dem Endvolumen und sterilisiert, indem man filtriert durch geeignetes Filterpapier. 1 ml der erhaltenen Lösung wird einzeln in Ampullen eingefüllt, wobei man injizierbare Zubereitungen erhält.
Die pharmakologischen Aktivitäten der erfmdungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden gesucht unter Anwendung der nachfolgend beschriebenen Methoden.
25
26
40 27
28
Für die Versuche verwendeten Verbindungen: Verbindung Name der Verbindung Nr.
45 29
30
31
32
6-(l-Piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbo-styril
6-[4-(2-Phenoxyethyl)-1 -piperazinylcarbon-yl]-3,4-dihydrocarbostyril 6-[4-(2-Cyanoethyl)-1 -piperazinylacarbonyl]- 55 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 33 6-(4-Methyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-di-hydrocarbostyril 34
6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl-carbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril 60
6-[4-(4-Cyanobenzoyl)-l-piperazinylcarbon- 35 yl] -3,4- dihydrocarbostyril 6-[4-(4-Methoxybenzoyl)-1 -piperazinylcar-bonyl -3,4- dihydrocarbostyril 36
6-[4-(3-Chlorobenzoyl)-1 -piperazinylcarbon- « yl] -3,4- dihydrocarbostyril 37
6-[4-(3,4-Dichlorobenzoyl)-l-piperazinylcar-bonyl] -3,4- dihydrocarbostyril
6-[4-(4-Nitrobenzoyl)-l-piperazinylcarbonyl] -3,4- dihydrocarbostyril 6-[4-(4-Methylbenzoyl)-1 -piperazinylcarbon-yl] -3,4- dihydrocarbostyril 6-(4-Ethoxycarbonyl-1 -piperazinylcarbonyl) -3,4- dihydrocarbostyril 6-(4-Furoyl-l-piperazinylcarbonyl) -3,4- dihydrocarbostyril
6-(4-Benzyl-1-piperazinylcarbonyl) -3,4- di-hydrocarbostyril-monohydrochlorid 6-[4-(4-Methylbenzyl)-1 -piperazinylcarbonyl] -3,4- dihydrocarbostyril 6-[4-(4-Methoxybenzyl)-1 -piperazinylcarbonyl] -3,4- dihydrocarbostyril-monohydro-chlorid
6-[4-(4-Chlorobenzyl)-1 -piperazinylcarbonyl] -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-l-piperazinylcar-bonyl] -3,4- dihydrocarbostyril-monohydro-chlorid
6-[4-(4-Nitrobenzyl)-1 -piperazinylcarbonyl -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 6-[N-Methyl-N-(4-methoxybenzyl)carbamo-yl] -3,4- dihydrocarbostyril 6-[N-Methyl-N-(3,4-methylendioxybenzyl)-carbamoyl] -3,4- dihydrocarbostyril 6-[N-Methyl-N-(4-chlorobenzyl)carbamoyl] -3,4- dihydrocarbostyril Amrinone:[3-Amino-5-(4-pyridinyl-) -2- (H)-pyridinon], als Vergleichsverbindung 6-[4-(2-Phenoxyethyl)-1 -piperazinylcarbon-yl]-carbostyril-monohydrochlorid 6-[4-(3-Phenylpropyl)-l-piperazinylcarbon-ylj-carbostyril-monohydrochlorid 6-[4-(2-Benzoylethyl)-1 -piperazinylcarbonyl] -3,4- dihydrocarbostyril Dobutamin: 3,4-Dihydroxy-N-[3-(4-hydr-oxyphenyl) -1- methylpropyl] -ß- phenylethyl-amin, als Vergleichsverbindung 6-[4-(4-Chlorobenzyl)-l-piperazinylcarbon-yl]-carbostyril-monohydrochlorid 6-[4-(3-Benzoylpropyl)-1 -piperazinylcarbonyl] -3,4- dihydrocarbostyril-monohydro-chlorid-]/2-Hydrat
6-[4-(4-Hydroxybenzoyl)methyl-1 -piperazinylcarbonyl] -3,4- dihydrocarbostyril mono-hydrochlorid-1 /2-Hydrat 6-(4-Propyl-l-piperazinylcarbonyl) -3,4- dihydrocarbostyril
6-[4-(3-Chlorobenzoyl)methyl-1 -piperazinylcarbonyl] -3,4- dihydrocarbostyril monohy-drochlorid-1 /2-Hydrat 6-(4-Isopentyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril
6-[4-(4-Methylthiobenzyl)-1 -piperazinylcarbonyl] -3,4- dihydrocarbostyril-monohydro-chlorid
6-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)l-lpiperazinyl-
carbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohy-
drochlorid
6-[4-(4-Aminobenzyl)-l-piperazinylcarbonyl] -3,4- dihydrocarbostyril 6-[4-(4-Acetylaminobenzyl)-i-piperazinyl-carbonyl] -3,4- dihydrocarbostyril-monohy-drochlorid-3/2-Hydrat
Foì
Vei
Nr
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
22
Name der Verbindung
6-(4-Isobutyl-1 -piperazinylcarbonyl)carbo-
styril-monohydrochloride-'/^-Hydrat
6-[4-(4-Methylbenzoylmethyl)-1 -piperazinylcarbonyl] -3,4- dihydrocarbostyril-monohy-drochlorid
6-(4-Cyclohexylmethyl-l-piperazinylcarbon-yl) -3,4- dihydrocarbostyril-monohydro-chlorid
6-(4-Isobutyl-l-piperazinylcarbonyl) -3,4- di-hydrocarbostyril-monohydrochlorid 6-(4-Propargyl-1 -piperazinylcarbonyl) -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 6-[4-(4-Methoxybenzoyl)methyl-1 -piperazinylcarbonyl] -3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid
6-(4-n-Hexyl-l-piperazinylcarbonyl) -3,4- di-hydrocarbostyril-monohydrochlorid l-Methyl-6-(4-benzyl-l-piperazinylcarbonyl) -3,4- dihydrocarbostyril 6-(4-Allyl-l-piperazinylcarbonyl) -3,4- dihy-drocarbostyril-monohydrochlorid 1 -Propargyl-6-[4-(2-phenoxyethyl)- 1-piperazinylcarbonyl] -3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid.
l-Benzyl-6-[4-(2-phenoxyethyl)-l-piperazin-ylcarbonyl] -3,4- dihydrocarbostyril-mono-hydrochlorid l-Allyl-6-[4-(2-phenoxyethyl)-l-piperazinyl-carbonyl] -3,4- dihydrocarbostyril-monohy-drochlorid
6-[4-(2-Hydroxyethyl)-l-piperazinylcarbonyl] -3,4- dihydrocarbostyril-dihydrat 6-(l-Piperidylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbo-styril
6-(4-Methyl-l-piperidylcarbonyl)-3,4-dihy-drocarbostyril
6-(4-Benzyl-l-piperidylcarbonyl)-3,4-dihy-drocarbostyril • '/2-Hydrat 6-(l-Pyrrolidylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbo-styril
6-{4-[3-(2-Chlorophenoxy)propyl]-1 -piper-azinyl-carbonyl} -3,4- dihydrocarbostyril-monohydrocldorid
6-{4-[2-(4-Methoxyphenoxy)ethyl]-l-piper-azinylcarbonyl} -3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid
6-{4-[2-(3,4-Methylenedioxyphenoxy)ethyl]-1- piperazinylcarbonyl} -3,4- dihydrocarbo-styril-monohydrochlorid 6-[4-(5-Benzoylpentyl)-l-piperazinylcarbon-yl] -3,4- dihydrocarbostyril-monohydro-chloridmonohydrat
6-{4-[3-(3,4-Dimethoxybenzoyl)propyl]-l-pi-perazinylcarbonyl} -3,4- dihydrocarbostyril monohydrochlorid ■ '/2-Hydrat 6-[4-(3-Chlorocinnamoyl)-piperazinylcar-bonyl] -3,4- dihydrocarbostyril • '/4-Hydrat 6-[4-(3,4,5-Trimethoxycinnamoyl)-l-piper-azinylcarbonyl] -3,4- dihydrocarbostyril 6-[4-(2-Acetyloxypropyl)-1 -piperazinylcarbonyl] -3,4- dihydrocarbostyril-monohydro-chlorid • '/2-Hydrat
Verbindung Name der Verbindung Nr.
63
5
64
65 io 66
67
1568
69
70
71
72
20
5-(4-Isobutyl-l-piperazinylcarbonyl)carbo-styril-monohydrochlorid • '/2-Hydrat
7-(4-Benzyl-l-piperazinylcarbonyl) -3,4- di-hydrocarbostyril-monohydrochlorid
8-[4-(3-Phenylpropyl)-l-piperazinylcarbonyl] -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid
6-(4-Ethoxycarbonylmethyl-l-piperazinyl-carbonyl) -3,4- dihydrocarbostyril-monohy-drochlorid
6-[4-(2-Ethoxycarbonylethyl)-1 -piperazinylcarbonyl] -3,4- dihydrocarbostyril 6-[4-(2-Chloropropyl)-l-piperazinylcarbonyl] -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 6-(4-Methanesulfonyl-l-piperazinylcarbonyl) -3,4- dihydrocarbostyril 6-(4-Formyl-l-piperazinylcarbonyl) -3,4- dihydrocarbostyril
6-{4-[2-(4-Acetylaminobenzoyl)ethyl] -1- piperazinylcarbonyl} -3,4- dihydrocarbostyril 6-[4-(4-Methoxyphenyl)acetyl -1- piperazinylcarbonyl] -3,4- dihydrocarbostyril
25
Pharmakologischer Test 1
Männliche Mischlingshunde beiderlei Geschlechts mit ei-30 nem Gewicht von 8 bis 13 kg wurden durch intravenöse Verabreichung mit Natriumpentobarbital in einer Menge von 30 mg/kg anästhesiert. Nach einer weiteren intravenösen Verabreichung von Natriumheparin in einer Rate von 1000 U/kg wurden die Hunde durch Ausbluten getötet. Das Herz der 35 Hunde wurde freigelegt und unmittelbar darauf in Locke's Lösung gelegt und dann wurde an die rechte Koronararterie eine Kanüle zur Atrionektorarterie gelegt und das rechte Atrium wurde sorgfältig isoliert. Anschliessend wurden ausgewachsene Spender-Mischlingshunde beiderlei Geschlechts 4o mit einem Gewicht von 18-27 kg mit Natriumpentobarbital in einer Menge von 30 mg/kg intravenös anästhesiert und anschliessend mit einer intravenösen Verabreichung von Natri-umhepatin in einer Rate von 1000 U/kg behandelt.
Das vorerwähnte rechte Atrium wurde mit Blut aus der 45 Halsschlagader des Spenderhundes mit einer peristarischen Pumpe perfundiert. Der Perfusionsdruck wurde konstant bei 100 mm Hg gehalten. Die Bewegung des rechten Atriums wurde unter statischen Druck von 2 g mittels eines Zwangs-Verdrängungsumwandlers gemessen. Die Menge des in den 50 Koronararterien fliessenden Blutes wurde mit einem elektromagnetischen Flussmesser gemessen. Alle Daten wurden mit einem Tintenschreiber aufgezeichnet (das Verfahren dieses Versuches wird von Chiba et al. in «Japan Journal of Phar-macology, 25,433-439, (1975), Nauny-Schmiedberg's Arch. 55 Pharmacology, 289,315-325, (1975) beschrieben.
Eine Lösung der zu prüfenden Verbindungen wurde mittels eines an eine Kanüle angeschlossenen Gummischlauchs in die Arterie in einer Menge von 10 bis 30 (xl injiziert.
Eine positive inotrope Wirkung der zu prüfenden Verbin-60 dung wird als Prozentsatz der entwickelten Spannung vor und nach der Injizierung der Verbindung ausgedrückt. Die Wirkung der Verbindung auf den Blutstrom in der Koronararterie wird als absoluter Wert (ml/min), bezogen auf den Blut-fluss, bevor die Injizierung der Verbindung vorgenommen 65 wurde, ausgedrückt. Die Ergebnisse werden in Tabellen I und 2 gezeigt.
23
651 827
Tabelle I
Verbindung
Nr.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
23(a)
Tabelle II
Verbindung
Nr.
20
21
22
23(b)
Dosis
1 |imol 1 (xmol 300 n mol 1 umol
1 umol 300 n mol 300 n mol 300 n mol 300 n mol 100 n mol 300 n mol 1 |xmol 1 umol 1 umol 1 umol 1 (imol 1 |xmol 1 umol 1 p.mol 1 (xmol
Dosis
300 n mol 300 n mol 300 n mol 1 umol
Veränderung der atrialen Muskelkonstriktion
11.7 165,0
24.3
65.8 63,2
21.4
20.5 24
10.5 23,2
125,0 80,0
145.5 96,2
132,0 68,0
114.6
94.6 57,5
Veränderung der atrialen Muskelkonstriktion
42,2 42,0 53,5 58,8
Veränderung des Blutflusses in der Koronararterie (ml/min)
1 4
1,5 1
2
2,5
1
1,5 1,5 2,5
2
3
1,5
Veränderung des Blutflusses in der Koronararterie (ml/min)
2,0 1,5 1,5
Pharmakologischer Test 2 den linken Ventrikel angenäht war, gemessen. Der systemi-
Mischlingshunde beiderlei Geschlechts mit einem Ge- sehe Blutfluss wurde mittels eines Druckumwandlers von der •
wicht von 9 bis 15 kg wurden zunächst mit einer intravenös linken femoralen Arterie gemessen. Alle Aufzeichnungen verabreichten Dosis von 30 mg/kg Natriumpentobarbital an- wurden mit einem geradlinigen Aufzeichnungsgerät auf ein
ästhesiert und anschliessend unter Verwendung einer Infu- 45 Messblatt aufgetragen.
sionspumpe wurde Natriumpentobarbital in einer Menge von Die zu prüfende Verbindung wurde in die linke femorale
4 mg/kg/h intravenös verabreicht. Die Tiere wurden mit Vene injiziert.
Raumluft mit einem Atmungsvolumen von 20 ml/kg bei einer Die inotropen Wirkungen der Verbindungen werden als
Rate von 18 Schlägen/min mittels eines Respirators beatmet. Prozentsatz der entwickelten Spannung vor der Injizierung
Die Brust wurde dann durch einen mittleren Einschnitt geöff- 50 der Verbindung ausgedrückt.
net und das Herz wurde in der perikardialen Wiege sus- Die Wirkung der Verbindung auf den Blutdruck (mm Hg)
pendiert. wird als Differenz zwischen den Werten vor und nach der Inji-Die Zusammenziehungskraft des Myokards wurde mittels zierung der Verbindung ausgedrückt. Die Ergebnisse werden eines «Walton-Brodie-Typ-Strain-Gauge-Bogens», der an in der Tabelle III gezeigt.
Tabelle III
Verbindung Dosis Veränderung der Kon- Blutdruck (mm Hg)
Nr. (mg/kg) triktion des linken diastolischer systolischer
Ventrikels (%)
24 1 74,4 -52 -34
25 1 29,6 -42 -24
26 1 17,9 -20 -18 14 1 40,5 -36 -22
2 1 20,0 -38 -44
27 0,01 83,9 -30 32
651 827
Pharmakologischer Test 3
Männliche Mischlingshunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 8 bis 13 kg wurden durch intravenöse Verabreichung von 30 mg/kg Natriumpentobarbital anästhesiert. Dann erfolgte eine weitere intravenöse Verabreichung von Natriumheparin in einer Rate von 1000 U/kg und anschliessend wurden die Hunde durch Ausbluten getötet. Das Herz der Hunde wurde freigelegt und diese Zubereitung bestand im wesentlichen aus dem anterioren Papillarmuskel, der zusammen mit dem ventrikulären Septum exzidiert worden war, und die Zusammensetzung wurde in eine kalte Tyrode's Lösung gelegt. Die Zubereitung wurde in eine gläserne Was-serummantelung, die bei etwa 38 °C gehalten wurde, gelegt und im Kreislauf geführt durch die kannulierte anteriore septale Arterie mit Blut von einem Spenderhund mit einem konstanten Druck von 100 mm Hg. Die als Spender verwendeten Hunde hatten ein Gewicht von 18-27 kg und waren durch intravenöse Verabreichung mit Pentobarbitalnatrium in einer Menge von 30 mg/kg anästhesiert worden und wurden anschliessend mit Natriumheparin in einer Rate von 1000 U/kg intravenös behandelt. Der Papillarmuskel wurde mit einem
24
rechtwinkligen Pulse entsprechend dem 1,5-fachen der Grenzspannung (0,5-3 Volt) angetrieben mit einer 5-sekündigen Dauer und einer feststehenden Rate von 120 Schlägen/min mittels bipolarer Abstandelektroden. Die durch den Papillar-5 muskel entwickelte Spannung wurde mit einem Strain-Gau-ge-Übertragungsgerät gemessen. Der Muskel wurde mit einem Gewicht von etwa 1,5 g belastet. Das durch die anteriore septale Arterie fliessende Blut wurde mit einem elektromagnetischen Flussmeter gemessen. Aufzeichnungen der entwickel-io ten Spannung und des Blutflusses wurden mit einem geradlinigen Tintenschreiber durchgeführt (die Einzelheiten dieser Methode werden von Endoh und Hashimoto in «American Journal of Physiology, 218,1459-1463, (1970) beschrieben).
Die zu prüfende Verbindung wurde intraarteriell in einer 15 Menge von 10 bis 30 jj.1 in 4 Sekunden verabreicht.
Die inotropen Wirkungen der Verbindungen werden als Prozentsatz der entwickelten Spannung vor der Injektion der Verbindung ausgedrückt. Die Wirkung der Verbindung auf den Blutfluss wird als Unterschied (ml/min) der Werte vor 20 und nach der Injektion der Verbindung ausgedrückt.
Die Ergebnisse werden in Tabelle IV gezeigt.
Tabelle IV
Verbindung Dosis Veränderung der ar- Veränderung des Blut-
Nr. terialen Muskelkon- flusses in der Koro-
striktion (%) nararterie (ml/min)
24
1 (imol
93,9
6,5
25
1 umol
100
5,5
26
1 (imol
73,9
4
28
300 n mol
68
3,5
29
300 n mol
65
2
30
1 [imol
17
-
31
1 (imol
78
2,5
32
1 umol
78
1,5
33
1 umol
105
2,5
34
1 umol
55,6
3,5
35
1 (imol
18
5
36
1 umol
14,3
-
37
1 (imol
14,5
-
38
1 (imol
80
4
39
1 (imol
28,6
3
40
1 umol
51,1
2
41
1 umol
130
2,5
42
1 (imol
18,2
3,5
43
1 (imol
16
3,5
44
1 (Amol
14,9
3,5
45
1 (imol
16,7
2
46
1 (imol
15,6
3
47
1 (imol
11
2,5
48
1 (imol
17,4
3,5
49
1 (imol
8,8
3
50
1 (imol
8,0
0,5
51
1 (imol
25,6
1,5
52
1 (imol
39,5
2,5
53
300 n mol
10,4
1,0
54
1 (imol
28,6
0,5
55
1 (imol
46,8
1,5
56
1 (imol
13,5
4
57
1 (imol
13,2
3,5
58
1 (imol
45,5
3,8
59
1 (imol
25,0
1,5
60
300 n mol
12,5
1,0
61
1 (imol
48,0
-
62
1 |xmol
8,3
3,5
63
3 (imol
10
-
64
1 (imol
9,0
1,9
25
651 827
Fortsetzung
Tabelle IV
Verbindung
Nr.
65
66
67
68
69
70
71
72
23(a)
Dosis
1 umol 1 umol 1 umol 1 (imol 3 (imol 3 n mol 3 umol 1 (imol 1 |xmol
Veränderung der ar-terialen Muskelkonstriktion I
6,6 11,8 25,0 31,8 10 10 19,4 20,8 54,8
Veränderung des Blutflusses in der Koronararterie (ml/min)
0,9 0,6 1,2 4,1
5,5
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert. In diesen wird in den Referenzbeispielen die Herstellung der Ausgangsverbindungen beschrieben und die Herstellung der erfmdungsgemässen Verbindungen wird in den Beispielen beschrieben.
Referenzbeispiel 1
50 g 6-(<x-Pyridiniumacetyl)- 3,4-dihydrocarbostyrilchlo-rid und 50 g Natriumhydroxid wurden in 11 Wasser suspendiert und die Suspension wurde 3 h bei 90 bis 100 °C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde eine gewisse Menge einer konzentrierten Salzsäure zum Reaktionsgemisch gegeben, um dieses auf einen pH-Wert von etwa 2 zu bringen, wobei Kristalle ausfielen, und die Kristalle wurden durch Filtrierung gesammelt. Beim Umkristallisieren aus Dimethylform-amid erhielt man 19,1 g6-Carboxy-3,4-dihydrocarbostyril. Schmelzpunkt: über 300 °C. Hellgelbe pulverige Kristalle.
Referenzbeispiel 2
10 g 6-Carboxy-3,4-dihydrocarbostyril und 6,0 gN-Hy-droxysuccinimid wurden in 200 ml Dioxan suspendiert. Zu einer Lösung aus 12,4 g Dichlorohexylcarbodiimid in 50 ml Dioxan wurde die Suspension tropfenweise und unter Rühren und unter Eiskühlung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h auf 90 °C erwärmt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, und die Mutterlauge wurde durch Destillation konzentriert. Der Rückstand wurde aus Dimethylformamid/Ethanol umkristallisiert, wobei man 10,8 g Succinimid-3,4-dihydrocarbosty-ril- 6-carboxylat erhielt. F.: 234-236 °C. Farblose flockenähnliche Kristalle.
Referenzbeispiel 3
15,1 g 6-Acetyl-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 100 ml Essigsäure gelöst und die Lösung wurde bei einer Temperatur von 35 bis 40 °C gehalten. Dazu wurden während 3,5 h unter Rühren 10 ml Essigsäure, enthaltend 11,2 ml Brom, gegeben. Man Hess das Reaktionsgemisch über Nacht stehen, und die in der Mischung ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit einer geringen Menge Essigsäure gewaschen. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit Aktivkohle unter Verwendung von Ethanol als Lösungsmittel behandelt. Beim Umkristallisieren aus Ethanol wurden 19,5 g 6-Dibro-moacetyl-3,4-dihydrocarbostyril in Form von hellgelben nadelähnlichen Kristallen erhalten. F.: 168-169 °C.
Referenzbeispiel 4
In 250 ml Wasser wurden 26 g Natriumhydroxid gelöst und dann wurde bei einer Temperatur von 90-100 °C unter Rühren 35 g 6-Dibromoacetyl-3,4-dihydrocarbostyril zugegeben und die Umsetzung 3 h durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch gekühlt 20 und im Gemisch gebildete unlösliche Bestandteile wurden abfiltriert. Die Mutterlauge wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus Ethanol zweimal umkristallisiert, 25 wobei man 10,5 g 6-Carboxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form von hellgelben amorphen Kristallen erhielt. F.: 324,5-327 °C (Zersetzung).
Referenzbeispiel 5 3o 60 g 6-(a-Chloroacetyl)Carbostyril wurden in 0,5 kg Pyridin suspendiert und 2 h bei 80-90 °C gerührt und dann wurde die Suspension 1 h unter Eiskühlung gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 70 g 6-(a-Pyridinium-35 acetyl)carbostyrilchlorid-y2-Hydrat in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. F.: über 300 "C.
Referenzbeispiel 6
69,7 g 6-(a-Pyridiniumacetyl)carbostyrilchlorid und 65 g 40 Natriumhydroxid wurden in 0,61 Wasser gelöst und 3 h bei 60-70 °C gerührt. Unter Eiskühlung wurde zu dem Reaktionsgemisch konzentrierte Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts auf etwa pH 2 gegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Dimethylform-45 amid umkristallisiert, wobei man 41,4 g 6-Carboxycarbosty-ril erhielt. Hellbraune pulverige Kristalle. F.: über 300 °C.
Referenzbeispiel 7
100 g m-Aminobenzoesäure wurden in 11 Diethylether so suspendiert und dazu wurden bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise 44,6 g ß-Ethoxyacrylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h auf 40 °C erwärmt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden die ausgefallenen Stoffe abfiltriert und mit Wasser dreimal gewaschen und getrocknet 55 und dann aus Methanol umkristallisiert, wobei man 60 g m-Carboxy-N-(ß-ethoxyacryloyl)anilin erhielt. Farblose baumwollähnliche Kristalle. Schmelzpunkt: 200,5-202 °C.
60 Referenzbeispiel 8
8 g m-Carboxy-N-(ß-ethoxyacryloyl)anilin wurden in 80 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben und 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 h bei 50 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen und der pH 65 wurde durch Zugabe von 10 N wässriger Natriumhydroxidlösung auf pH eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man
651827 26
4,26 g 5-Carboxycarbostyrîl erhielt. Hellgelbe pulverförmige Kristalle. F.: über 320 °C.
NMR (DMSO): 5 6,58 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,40-7,80 (m, 3H), 8,69 (d, J=9,5 Hz, 1H)
Referenzbeispiel 9
Eine Mischung aus 50 g Methyl-3-phenylpropionat, 51,6 g Chloroacetylchlorid und 250 ml Dichlormethan wurden auf 0 °C gekühlt. Dann wurden zwischen 0 und 10 °C unter Rühren 122 g Aluminiumchlorid langsam zugegeben, und nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Ganze über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde auf ein Gemisch aus Eis/konzentrierter Salzsäure gegossen und mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abgedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der nach Zugabe von Isopropylether kristallisierte. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 53,4 g Methyl-3-(4-chloroacetyl-phenyl)-propionat erhielt. Farblose nadeiförmige Kristalle. F.: 90-92 °C.
Referenzbeispiel 10
36,26 g Methyl-3- (4-chloroacetylphenyl)- propionat wurden in 300 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und dazu wurden tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren 20,9 g rauchende Salpetersäure (d=1,52) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt und dann auf Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie behandelt und durch Zugabe von Ether kristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 26,7 g Methyl-(4-carboxyl-2-nitrophenyl)-propionat erhielt. Hellgelbe prismenähnliche Kristalle. F.: 120-122 °C.
Referenzbeispiel 11
5 g Methyl-3- (4-carboxy-2-nitrophenyl)- propionat, 8,87 ml 2,226 N-Natriumhydroxid/Methanol-Lösung, 100 ml Methanol und 1 g 5% Palladium-auf-Kohle (enthaltend 50% Wasser) wurden vermischt, und die Mischung wurde bei Normaltemperatur und unter Normaldruck kata-lytisch reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und zur Mutterlauge wurde konzentrierte Salzsäure gegeben bis zu einem pH von 1, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, aus Methanol umkristallisiert, wobei man 3,62 g 7-Carboxyl-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadelähnlichen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: über 300 °C.
NMR (DMSO): 5=2,33-2,60 (m, 2H), 2,77-3,05 (m, 2H), 7,21 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,38-7,53 (m, 2H), 10,15 (s, 1H).
Referenzbeispiel 12
Zu einer Lösung, enthaltend 467 g Chloracetylchlorid in 400 ml Dichlormethan wurden 735 g Aluminiumchlorid in drei anteiligen Portionen zugegeben und bei 30 °C gerührt und dann wurden 200 g Carbostyril zu der Mischung unter Rühren bei der gleichen Temperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h unter Rückfluss behandelt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch auf Eis/konzentrierte Salzsäure gegossen, und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit heissem Methanol gewaschen, wobei man 153 g 6-Chloroacetylcarbo-styril erhielt. Die Mutterlauge wurde bis zur Trockne konzentriert, und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchro-matographie gereinigt. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 35,41 g 8-Chloroacetylcarbostyril in Form von hellgelben nadeiförmigen Kristallen. F.: 177,5-179 °C.
Referenzbeispiel 13
30 g 8-Chloroacetylcarbostyril wurden mit 300 ml Pyridin vermischt und 2,5 h unter Erwärmen auf80-90 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eisgekühlt und die gebildeten s Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Ether gewaschen. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 40,85 g 8-(a-Pyridiniumacetyl)carbostyrilchlorid-1/2-Hydrat. Farblose nadeiförmige Kristalle. F.: 261,5-264,0 °C (Zersetzung).
10
Referenzbeispiel 14
32 g 8-(a-Pyridiniumacetyl)carbostyrilchlorid, 300 ml Wasser und 32 g Natriumhydroxid wurden miteinander vermischt und die Mischung wurde 5 h bei 80-90 °C gerührt. i5 Das Reaktionsgemisch wurde mit Aktivkohle behandelt und zu der Mutterlauge wurde konzentrierte Salzsäure gegeben bis zur Einstellung des pH von etwa 3 bis 4. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, aus Methanol/ Chloroform umkristallisiert, wobei man 20,17 g 8-Carboxy-2o carbostyril erhielt. Farblose nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt: über 320 °C.
NMR (DMSO) 5=6,57 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,94 (d, d, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,98, (d, J=9,5 Hz, 1H), 8,14 (d, d, J=8,0 Hz, 1,5 Hz, 1H).
25
Beispiel 1
3,5 g 6-Carboxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 30 ml Dimethylformamid gelöst, und zu der Lösung wurden 2,4 g Triethylamin zugegeben. Unter Eiskühlung und Rühren wur-30 den tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch 2,75 g Isobut-ylchloroformiat gegeben und dann 30 min gerührt. Unter Rühren wurden dann bei Raumtemperatur 3,19 g N-Meth-yl-N- (4-methoxy)- benzylamin tropfenweise zum Reaktionsgemisch gegeben und 5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch 35 wurde zur Trockne konzentriert und mit Chloroform und einer IN wässrigen Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet. Dann wurde Ether zu dem Rückstand gegeben, und die ausgebildeten Kristalle wurden durch Fil-40 trieren gesammelt. Beim Umkristallisieren aus Methanol wurden 1,84 g 6-[N-Methyl-N- (4-methoxybenzyl)carbomo-yl]-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhalten. F.: 144,5-146,5 °C.
45 Beispiel 2
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 wurden folgende Verbindungen erhalten:
6-[N-Methyl-N- (3,4-methylendioxybenzyl) carbamoyl]-3,4-dihydrocarbostyril so Farblose prismenähnliche Kristalle aus Ethanol F.: 170-171 °C
6-[N-Methyl-N-(4-chlorobenzyl)carbamoyl]-3,4-di-hydrocarbostyril 55 Farblose prismenähnlichen Kristalle aus Ethanol F.: 171,5-172,5 °C.
Beispiel 3
6o 127 mg Succinimid-3,4-dihydrocarbostyril-6-carboxylat und 39 mg Diethanolamin wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben und dann wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit 65 Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen. Nach dem Trocknen der Chloroformschicht mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde die Chloroformschicht unter vermindertem Druck ab
27
651 827
destilliert und dann wurde zu dem Rückstand Aceton gegeben, wobei dieser kristallisierte. Man erhielt 48 mg 6-(Dieth-anolaminocarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril. F.: 131-134 °C.
Beispiel 4
30 ml Thionylchlorid wurden zu 2,2 g 6-(Diethanolami-nocarbonyl)- 3,4-dihydrocarbostyril gegeben und das Gemisch wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert und zum Rückstand 50 ml Benzol zugegeben. Das Konzentrieren unter vermindertem Druck wurde dreimal wiederholt, wobei man 6-{[-Di-(2-Chloroethyl)]- aminocar-bonylj- 3,4-dihydrocarbostyril erhielt.
Beispiel 5
1,0 g Succinimid-3,4- dihydrocarbostyril-6-carboxylat und 0,37 g Morpholin wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reationsge-misch wurde Wasser gegeben und dann wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit Wasser und anschliessend mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der Chloroformschicht mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert und zum Rückstand wurde Aceton gegeben, wobei das Produkt kristallisierte. Es wurden 150 mg 6-Morpholinocarbonyl-3,4-di-hydrocarbostyril in Form von farblosen körnigen Kristallen erhalten. F.: 206-207 °C (aus Ethanol).
Farblose körnige Kristalle F.: 240-242 °C (Zersetzung)
Beispiel 6
127 mg Succinimid-3,4-dihydrocarbostyril-6- carboxylat und 93 mg Benzylpiperazin wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst und die Mischung wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben und dann wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit Wasser und anschliessend mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen.
Nach dem Trocknen der Chloroformschicht mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert und zu dem Rückstand wurde zum Kristallisieren Aceton gegeben. Beim Umkristallisieren aus Ethanol wurden 130 mg6-(4-Benzyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhalten. F.: 198-200 °C.
In gleicher Weise wie gemäss Beispiel 6 wurden folgende Verbindungen der Beispiele 7 bis 108 hergestellt:
Beispiel 7
6-[4-(2-Phenoxyethyl)- 1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihy-drocarbostyril-monohydrochlorid Farblose nadeiförmige Kristalle F.: 271-274 °C (Zersetzung)
Beispiel 8
6-[4-(2-Cyanoethyl) 1 -piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydro-carbostyril-monohydrochlorid
Farblose flockenähnliche Kristalle F.: 240-243 °C (Zersetzung)
Beispiel 9
6-(l-Piperazinylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbostyril Farblose flockenähnliche Kristalle F.: 211,5-213 °C
Beispiel 10
6-[4-(3,4-Dimethoxybenzyl)- l-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid
Beispiel 11
5 6-[4-(4-Methylbenzyl)- 1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihy-drocarbostyril-monohydrochlorid Farblose flockenähnliche Kristalle F.: 280-283 °C (Zersetzung)
io Beispiel 12
6-[4-(3,4-Dichlorobenzyl)- 1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-di-hydrocarbostyril-monohydrochlorid Farblose flockenähnliche Kristalle F.: 284-287 °C (Zersetzung)
15
Beispiel 13
6-[4-(4-Methoxybenzyl)- 1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-di-hydrocarbostyril-monohydrochlorid Farblose körnige Kristalle 20 F.: 262-264 °C (Zersetzung)
Beispiel 14
6-[4-(4-Chlorobenzyl)- 1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihy-drocarbostyril-monohydrochlorid 25 Farblose nadeiförmige Kristalle F.: über 300 °C.
Beispiel 15
6-[4-(4-Nitrobenzyl)- 1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihy-30 drocarbostyril-monohydrochlorid-1 /2-Hydrat Hellgelbe körnige Kristalle F.: 268-271 °C (Zersetzung)
Beispiel 16
35 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)- 1-piperazinyl-carbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril
Farblose körnige Kristalle F.: 238-239,5 °C
40 Beispiel 17
6-[4-(4-Cyanobenzoyl)- 1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-di-hydrocarbostyril
Farblose nadeiförmige Kristalle F.: 294-297 °C
45
Beispiel 18
6-[4-(3-Methoxybenzoyl)-l- piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril
Farblose pulverige Kristalle 50 F.: 247-249 °C
Beispiel 19
6-[4-(3-Chlorobenzoyl)-l- piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril 55 Farblose pulverige Kristalle F.: 258,5-260 °C
Beispiel 20
6-[4-(4-Bromobenzoyl)-l- piperazinylcarbonyl]- 3,4- di-60 hydrocarbostyril
Farblose pulverige Kristalle F.: 265,5-267,5 °C
Beispiel 21
65 6-[4-(3,4-Dichlorobenzoyl)- 1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril
Farblose körnige Kristalle F.: 265-267 °C (Zersetzung)
651827
Beispiel 22
6-[4-(4-Nitrobenzoyl)-l-piperazinylcarbonyl]3,4-dihy-drocarbostyril
Hellgelbe körnige Kristalle F.: 287-289 °C (Zersetzung)
Beispiel 23
6-[4-(4-Methylbenzoyl)- 1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-di-hydrocarbostyril
Farblose flockenähnliche Kristalle F.: 262-264,5 °C
Beispiel 24
6-(4-Carbamoylmethyl-l- piperazinylcarbonyl)- 3,4-di-hydrocarbostyril
Farblose körnige Kristalle F.: 243,5-244 °C
Beispiel 25
6-(4-Methyl-l-piperazinylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbo-styril-monohydrojodid
Farblose pulverige Kristalle F.: 258-259,5 °C (Zersetzung)
Beispiel 26
6-{4-[(4-Chlorophenyl) (phenyl)methyl]-l- piperazinylcarbonyl}- 3,4-dihydrocarbostyril-1 /2-Hydrat Farblose pulverige Kristalle F.: 199-202 °C (Zersetzung)
Beispiel 27
6-[4-(p-Toluolsulfonyl)- 1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-di-hydrocarbostyril
Farblose körnige Kristalle F.: 280-282 °C
Beispiel 28
6-(4-Methansulfonyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril
Farblose nadeiförmige Kristalle F.: 115-116,5 °C
Beispiel 29
6-(4-Ethoxycarbonyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihy-drocarbostyril
Farblose pulverige Kristalle F.: 180-182 °C
Beispiel 30
6-(4-n-Hexyl-l-piperazinylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbo-styril-monohydrochlorid
Farblose flockenähnliche Kristalle F.: 276-280 °C (Zersetzung)
28
Beispiel 33
6-(4-Allyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbosty-ril-monohydrochlorid
Farblose flockenähnliche Kristalle s F.: 235-238 °C (Zersetzung)
Beispiel 34
6-(4-Propargyl-l-piperazinylcarbonyl)- 3,4-dihydrocar-bostyril-monohydrochlorid io Farblose körnige Kristalle F.: 249-251 °C (Zersetzung)
Beispiel 35
6-[4-(4-Methylthiobenzyl)-l-piperazinylcarbonyl]-3,4-di-15 hydrocarbostyril-monohydrochlorid Farblose körnige Kristalle F.: 264-268 °C (Zersetzung)
Beispiel 36
20 6-[4-(3-Phenoxypropyl)- 1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-di-hydrocarbostyril-monohydrochlorid Farblose pulverige Kristalle F.: 151-153 °C (Zersetzung)
25 Beispiel 37
6-[4-(6-Phenoxyhexyl)-l- piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihy-drocarbostyril-monohydrochlorid Farblose pulverförmige Kristalle F.: 254-257 °C (Zersetzung)
30
Beispiel 38
6-[4-(2-Phenylethyl)-1-piperazinylcarbonyl] -3,4- dihydro-carbostyril-monohydrochlorid-1 /2-Hydrat 35 Farblose pulverförmige Kristalle F: 269-272 °C (Zersetzung)
Beispiel 31
6-(4-Cyclohexylmethyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-di-hydrocarbostyril-monohydrochlorid Farblose flockenähnliche Kristalle F.: über 300 °C
Beispiel 32
6-(4-Isobutyl-1-piperazinylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbo-styril-monohydrochlorid
Farblose flockenähnliche Kristalle F.: 292-293,5 °C (Zersetzung)
40 Beispiel 39
6-[4-(3-Pheylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl] -3,4- dihy-drocarbostyril-monohydrochlorid-'/2-Hydrat Farblose pulverige Kristalle F: 257-259 °C (Zersetzung)
45
Beispiel 40
6-[4-(4-Aminobenzyl)-l-piperazinylcarbonyl] -3,4- dihydrocarbostyril
Farblose körnige Kristalle so F: 213,5-214,5 °C
Beispiel 41
6-[4-(4-Acetylaminobenzyl)-1 -piperazinylcarbonyl] -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-3/2-Hydrat 55 Farblose pulverige Kristalle F: 229-231,5 °C
Beispiel 42
6-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-l-piperazinylcarbonyl]-60 3,4- dihydrocarbostyril
Farblose pulverige Kristalle F: 174-176 °C (Zersetzung)
Beispiel 43
65 l-Methyl-6-(4-benzyl-l-piperazinylcarbonyl) -3,4- dihydrocarbostyril
Farblose flockenähnliche Kristalle F.: 145-146 °C
29
651 827
Beispiel 44
1 -Allyl-6-[4-(2-phenoxyethyl)-1 -piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid Farblose pulverige Kristalle F.: 239-241 °C
Beispiel 45
1 -Benzyl-6-[4-(2-phenoxyethyl)-1 -piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid Farblose pulverige Kristalle F.: 261-264 °C
Beispiel 46
1 -Propargyl-6-[4-(3-phenoxypropyl)-1 -piperazinylcarbonyl] -3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid Hellgelbe pulverige Kristalle F.: 137-139 °C (Zersetzung)
Beispiel 47
6-[4-(2-Furoyl)-l-piperazinylcarbonyl] -3,4- dihydrocarbostyril
Farblose pulverige Kristalle F.: 181-183,5 °C
Beispiel 48
6-(4-Formyl-1-piperazinylcarbonyl) -3,4- dihydrocarbostyril
Farblose pulverige Kristalle F.: 198-201 °C (Zersetzung)
Beispiel 49
6-[4-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-l-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid Farblose nadeiförmige Kristalle F.: 160-164 °C
Beispiel 50
6-[4-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-l-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril
Farblose pulverige Kristalle F.: 251-255 °C (Zersetzung)
Beispiel 51
6-[4-(2-Hydroxyethyl)-l-piperazinylcarbonyl] -3,4- dihy-drocarbonstyrildihydrat
Farblose rhombische Kristalle F.: 277-279 °C
Beispiel 52
6-(4-Cyclohexyl-1-piperazinylcarbonyl) -3,4- dihydrocarbostyril
Farblose nadeiförmige Kristalle F.: 170-172,5 °C
Beispiel 53
6-[4-(3,4-Methylendioxybenzyl)-l-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid Farblose flockenähnliche Kristalle F.: 277-279 °C
Beispiel 54
6-(l-Piperidylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril Farblose pulverförmige Kristalle F.: 173-174 °C
Beispiel 55
6-(4-Methyl-l-piperidylcarbonyl) -3,4- dihydrocarbostyril Farblose rhombische Kristalle F.: 212-213,5 °C
Beispiel 56
6-(4-Benzyl-1 -piperidylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbosty-ril- '/2-Hydrat
Farblose pulverige Kristalle 5 F.: 235-236,5 °C
Beispiel 57
6-(l-Pyrrolidylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril Farblose nadeiförmige Kristalle io F.: 200-202 °C
Beispiel 58
6-[4-(4-Phenoxybutyl)-l-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihy-drocarbostyril-monohydrochlorid 15 Farblose körnige Kristalle F.: 250-252 °C
Beispiel 59
I 6-{4-[3-(3-Chlorophenoxy)-propyl]-1 -piperazinylcarbonyl} -3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid Farblose nadeiförmige Kristalle F.: 254-256,5 °C (Zersetzung)
Beispiel 60
6-{4-[3-(2-Chlorophenoxy)propyl]-1 -piperazinylcarbonyl}* 3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid Farblose pulverige Kristalle F.: 256-258 °C
Beispiel 61
6-{4-[3-(4-Methylphenoxy)propyl]-l-piperazinylcarbo-nyl}- 3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid Farblose flockenähnliche Kristalle F.: 265-266,5 °C (Zersetzung)
Beispiel 62
6-{4-[2-(4-Methoxyphenoxy)ethyl]-piperazinylcarbonyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid Farblose nadeiförmige Kristalle F.: 270-272 °C (Zersetzung)
25
30
35
40
Beispiel 63
6-{4-[2-(3,4-Methylendioxyphenoxy)ethyl]-l-piperazinyl-45 carbonyl} -3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid Farblose nadeiförmige Kristalle F.: 164-166 °C (Zersetzung)
50
55
Beispiel 64
6-{4-[-2(3-Chlorophenoxy)ethyl]-l-piperazinylcarbonyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid Farblose pulverige Kristalle Schmelzpunkt: 249-251,5 °C
Beispiel 65
6-[4-(Benzoylmethyl)-1-piperazinylcarbonyl] -3,4- dihy-drocarbostyril-monohydrochlorid-1 /2-Hydrat Farblose pulverige Kristalle F.: 212-215 °C
Beispiel 66
6-[4-/(4-Methoxybenzoyl)methyl/-l-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid Farblose pulverige Kristalle « F.: 266,5-269 °C (Zersetzung)
Beispiel 67
6-[4-/(4-Chlorobenzoyl)methyl/-l-piperazinylcarbonyl]-
651 827 30
3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-72-Hydrat Farblose flockenähnliche Kristalle F.: 242-245 °C (Zersetzung) '
Beispiel 68
6-{4-[(3-Chlorobenzoyl)methyl]-l-piperazinylcarbonyI}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-V2-Hydrat Farblose pulverige Kristalle F.: 143,5-146 °C (Zersetzung)
Beispiel 69
6-{4-[(4-Methylbenzoyl)methyl]-1 -piperazinylcarbonyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid Farblose pulverige Kristalle F.: 270-272 °C (Zersetzung)
Beispiel 70
6-{4-[(4-Hydroxybenzoyl)methyl]-l-piperazinylcarbonyl}-3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-1 /2-Hydrat Farblose pulverige Kristalle F.: 162-164 °C
Beispiel 71
6-[4-(2-Benzoylethyl)-l-piperazinylcarbonyl] -3,4- dihy-drocarbostyril-monohydrochlorid Frblose flockenähnliche Kristalle F.: 205-207 °C (Zersetzung)
Beispiel 72
6-[4-(3-Benzoylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl] -3,4- di-hydrocarbostyril-monohydrochlorid-V2-Hydrat Farblose nadeiförmige Kristalle Schmelzpunkt: 241-242,5 °C
Beispiel 73
6-[4-(5-Benzoylpentyl)-l-piperazinylcarbonyl] -3,4- di-hydrocarbostyril-monohydrochlorid-monohydrat Farblose pulverige Kristalle F.: 239-242 °C
Beispiel 74
6-{4-[3-(4-Ethylbenzoyl)propyl]-l-piperazinylcarbonyl}-3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-1 /2-Hydrat Farblose pulverige kristalle F.: 230-233 °C (Zersetzung)
Beispiel 75
6-{4-[3-(4-Chlorobenzoyl)propyl]-1 -piperazinylcarbonyl}-3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-1 /2-Hydrat Farblose pulverige Kristalle F.: 238-240 °C
Beispiel 76
6-{4-[3-(3,4-Dimethoxybenzoyl)propyl]-l-piperazinylcar-bonyl} -3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-'/2-Hydrat
Farblose pulverige Kristalle F.: 225-228 °C
Beispiel 77
6-{4-[2-(4-Methylbenzoyl)ethyl]-l-piperazinylcarbonyl}-3,4- dihydrocarbostyril
Farblose flockenähnliche Kristalle F.: 224,5-226 °C (Zersetzung)
Beispiel 78
6-{4-[2-(4-Methoxybenzoyl)ethyl]-l-piperazinylcarbonyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-monohydrat
Farblose rhombische Kristalle F.: 204-205 °C (Zersetzung)
s 6-, bonyl
Beispiel 79
4-[2-(4-A-etylaminobenzoyl)ethyl]l-piperazinylcar-- 3,4-dihydrocarbostyril Farblose Kristalle F.: 207-209 "C (Zersetzung)
10 Beispiel 80
6-[4-(3-Chlorocinnamoyl)- 1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-di-hydrocarbostyril-V4-Hydrat Farblose körnige Kristalle F.: 239,5-241,5 °C
15
Beispiel 81
6-[4-(3,4,5-Trimethoxycinnamoyl)- 1-piperazinylcarbon-yl]- 3,4-dihydrocarbostyril Farblose körnige Kristalle 20 F.: 281-284 °C
Beispiel 82
6-(4-Acetylmethyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrochlorid •'/2-Hydrat 25 Farblose pulverige Kristalle F.: 225-227 °C (Zersetzung)
Beispiel 83
6-[4-(2-Hydroxypropyl)- 1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-di-30 hydrocarbostyril
Farblose flockenähnliche Kristalle F.: 156-157,5 °C
Beispiel 84
35 6-[4-(2-Acetyloxypropyl)- 1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril- monohy drochlorid-1 /2-Hydrat Farblose pulverige Kristalle F.: 239-241 °C (Zersetzung)
40
Beispiel 85
6-{4-[3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy) propyl]-l- piperazinylcarbonyl}- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid Farblose pulverige Kristalle F.: 220-222 °C (Zersetzung)
45
Beispiel 86
6-{4-[2-(3,4-Dimethoxybenzoyloxy)ethyl]-1 -piperazinyl-carbonyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid Farblose rhombische Kristalle 50 F.: 240-242 °C (Zersetzung)
Beispiel 87
6-(l-Piperazinylcarbonyl)- carbostyril- monohy-drochlorid 55 Farblose körnige Kristalle F.: über 300 °C
Beispiel 88
6-(4-Benzyl-1 -piperazinylcarbonyl) carbostyril-monohy-60 drochlorid-monohydrat
Farblose körnige Kristalle F.: über 300 °C
Beispiel 89
65 6-[4-(3-Chlorobenzoyl)- 1-piperazinylcarbonyl]-carbostyril
Farblose pulverige Kristalle F.: über 300 °C
Beispiel 90
6-[4-(2-Phenoxyethyl)- 1-piperazinylcarbonyl]- carbosty-ril-monohydrochlorid
Farblose pulverige Kristalle F.: 286-289 °C (Zersetzung)
Beispiel 91
6-[4-(3-Phenylpropyl)- 1-piperazinylcarbonyl]- carbosty-ril-monohydrochlorid
Farblose pulverige Kristalle F.: 290-293 °C (Zersetzung)
Beispiel 92
6-[4-(4-Methylbenzyl)- 1-piperazinylcarbonyl]- carbosty-ril-monohydrochlorid
Farblose pulverige Kristalle F.: über 300 °C
Beispiel 93
6-(4-Isobutyl-1 -piperazinylcarbonyl) carbostyril-mono-hydrochlorid-1 /2-Hydrat
Farblose pulverige Kristalle F.: über 300 °C
Beispiel 94
6-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)-l- piperazinylcarbonyl]- carbo-styril-monohydrochlorid-V2-Hydrat Farblose pulverige Kristalle F.: über 300 °C
Beispiel 95
6-[4-(4-Chlorobenzyl)- 1-piperazinylcarbonyl]- carbosty-ril-monohydrochlorid
Farblose nadeiförmige Kristalle F.: über 300 °C
Beispiel 96
5-(4-Isobutyl-1 -piperazinylcarbonyl) carbostyril-mono-hydrochlorid-1 /2-Hydrat
Farblose pulverige Kristalle F.: 251-254 °C (Zersetzung)
Beispiel 97
5-[4-(2-Phenoxyethyl)- 1-piperazinylcarbonyl]- carbosty-ril-monohydrochlorid
Farblose pulverige Kristalle F.:F.: 227-229 °C
Beispiel 98
5-[4-(2-Benzoylethyl)- 1-piperazinylcarbonyl]- carbosty-ril-monohydrochlorid-1 /2-Hydrat Farblose pulverige Kristalle F.: 181,5-184 °C
Beispiel 99
5-[4-(3-Phenylpropyl)- 1-piperazinylcarbonyl]- carbosty-ril-monohydrochlorid
Farblose pulverige Kristalle F.: 226-228,5 °C
Beispiel 100
5-[4-(3,4-Methylendioxybenzyl)- 1-piperazinylcarbonyl]-carbostyril-monohydrochlorid-1 /2-Hydrat Farblose pulverige Kristalle F.: 236-239 °C (Zersetzung)
31 651827
Beispiel 101
6-(4-Methyl-1 -piperidylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbostyril Farblose pulverige Kristalle
F.: 162-164 °C
5
Beispiel 102
7-(4-Benzyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbosty-ril-monohydrochlorid
Farblose rhombische Kristalle 10 F.: 260-262 °C (Zersetzung)
Beispiel 103
7-(4-Isobutyl-1-piperazinylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbostyril- monohydrochlorid-1 /2-Hydrat 15 Farblose pulverige Kristalle F.: 262-264 °C (Zersetzung)
Beispiel 104
7-[4-(2-Benzoylethyl)-l- piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihy-20 drocarbostyril-monohydrochlorid-1 /2-Hydrat Farblose rhombische Kristalle F.: 205-208 °C (Zersetzung)
25
30
35
40
Beispiel 105
7-[4-(2-Phenoxyethyl)- 1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril- monohydrochlorid
Farblose flockenähnliche Kristalle F.: 177-180 °C
Beispiel 106
8-(4-Isobutyl-l-piperazinylcarbonyl)carbostyril-mono-hydrochlorid
Farblose pulverige Kristalle F.: 251-254 °C (Zersetzung)
Beispiel 107
8-[4-(2-Benzoylethyl)-lpiperazinylcarbonyl] -carbostyril Farblose pulverige Kristalle F.: 182-184 °C
Beispiel 108
8-[4-(3-Phenylpropyl)- l-piperazinylcarbonyl]-carbostyril
Farblose pulverige Kristalle
F.: 195-196 °C
45
Beispiel 109
0,64 g ß-Chlorophenethol und 0,61 gNatriumjodid wurden in 7 ml Dimethylformamid suspendiert und die Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser so Mischung wurden 1,0 g 6-(l-Piperazinylcarbonyl) carbosty-ril-monohydrochlorid und 1,2 g Kaliumcarbonat gegeben, und die Mischung wurde 12 h bei 70-80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer wässrigen Lösung von IN Natriumhydroxid gegossen und mit Chloroform extrahiert. 55 Die Chloroformschicht wurde mit Wasser und anschliessend mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Abdestillieren wurde der Rückstand in Methanol gelöst und der pH wurde 60 durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf den ungefähren pH 1 eingestellt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei man 0,84 g 6-[4-(2-Phenoxyethyl)- 1-piperazinylcarbonyl]- carbostyril-monohydrochlorid erhielt. Farblose es pulverige Kristalle. F.: 286-289 °C (Zersetzung).
Beispiel 110
3,0 g 6-(2-Piperazinylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbostyril,
651827
2,9 g Triethylamin, 2,7 g ß-Chlorophenethol und 2,1 g Natri-umjodid wurden in einem Mischlösungsmittel aus 20 ml Ace-tonitril und 20 ml Dimethylformamid suspendiert, und die Umsetzung wurde unter Rühren und Rückfluss während 15h durchgeführt. Dann wurden die Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde mit einem Mischlösungsmittel aus einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht wurde mit Wasser und anschliessend mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und das Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurde zur Einstellung des pH des Rückstands auf etwa pH 1 konzentrierte Salzsäure gegeben, wobei man das Hydrochlorid erhielt. Beim Umkristallisieren aus Ethanol/W asser erhielt man 2,13 g 6-[4-(2-Phenoxyeth-yl)- 1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-mono-hydrochlorid in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen F.: 271-274 °C (Zersetzung).
Auf gleiche Weise wie in den Beispielen 109 und 110 beschrieben und unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurden die Verbindungen der Beispiele 8,24,25,36, 37,44,45,46,51,52,58-79,82-86,90,91,93,96-99,103-108 erhalten.
Beispiel 111
1,0 g 6-(l-Piperazinylcarbonyl) carbostyril-monohydro-chlorid, 0,7 gp-Chlorobenzylchlorid und 1,4 ml Triethylamin wurden in 15 ml Acetonitril suspendiert und 4 h bei 50-70 °C gerührt. Die Umsetzung wurde auf einem Eisbad
1 h fortgesetzt, wobei sich im Reaktionsgemisch Kristalle bildeten. Die so gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Chloroform/gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, und die Chloroformschicht wurde mit Wasser und anschliessend mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in Methanol gelöst, und der pH der Lösung wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf etwa pH 1 eingestellt. Die Rohkristalle wurden aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei man 0,73 g 6-[4-(4-Chlorobenzyl)-l- pi-perazinyl-carbonyl] carbostyril-monohydrochlorid in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. F.: über
300 °C.
Beispiel 112
2,6 g 6-(l-Piperazinylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbostyril, 3,0 g Triethylamin und 2,9 g 3,4-Dimethoxybenzylchlorid wurden in Acetonitril suspendiert, und die Suspension wurde
2 h bei 50 bis 55 °C gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Chloroform extrahiert, und der Chloroformextrakt wurde mit Wasser und anschliessend mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der pH des Rückstands wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf etwa 1 eingestellt, wobei man das Hydrochlorid des Produktes erhielt. Beim Umkristallisieren aus Methanol/Wasser erhielt man 1,50 g 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzyl)- 1-piperazinyl-carbonyl] -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid in Form von farblosen körnigen Kristallen. F.: 240-242 °C (Zersetzung).
Nach dem gleichen Verfahren wie es in den Beispielen 111 und 112 beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurden die Verbindungen der Beispiele 6,11-15,25,26,30-41,43-46,49,53,88,91,92,94,95, 99,100,102 und 108 erhalten.
32
Beispiel 113
1,0 g 6-(l-Piperazinylcarbonyl) carbostyril-monohydro-chlorid, 0,72 gm-Chlorobenzoylchlorid und 1,4 ml Triethylamin wurden in 15 ml Dichlormethan suspendiert und die 5 Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die im Reaktionsgemisch gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 1,07 g 6-[4-(3-Chlorobenzoyl)-l-piperazinylcarbonyl]- carbostyril in Form von farblosen pulverigen Kristallen io erhielt. F.: über 300 °C.
Beispiel 114
3,0 g 5-(l-Piperazinylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbostyril und 4,0 ml Triethylamin wurden in 20 ml Dichloromethan 15 suspendiert, und zu der Suspension wurden tropfenweise 3,5 g 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid in 20 ml Dichlormethan unter Eiskühlung und Rühren gegeben. Anschliessend wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung 20 gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser und anschliessend mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol/ 25 Chloroform umkristallisiert, wobei man 4,1 g 6-[4-(3,4-Di-methoxybenzoyl)- 1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen körnigen Kristallen erhielt. F.: 238-239,5 °C.
Auf gleiche Weise wie in den Beispielen 113 und 114 be-30 schrieben erhielt man bei Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die in den Beispielen 17-23,29,42,47,48,50,80, 81 und 89 beschriebenen Verbindungen.
35 Beispiel 115
1,5 g 6-(l-Piperazinylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbostyril und 1,5 g Triethylamin wurden in 10 ml Dichlormethan suspendiert. Unter Eiskühlung und Rühren wurden 1,4 g p-To-luolsulfonylchlorid in 10 ml Dichlormethan tropfenweise zu 40 der Suspension gegeben, und die Umsetzung wurde weitere 3 h bei Raumtemperatur und dann 1 h unter Eiskühlung durchgeführt. Die im Reaktionsgemisch gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Chloroform/ Ether umkristallisiert, wobei man 1,4 g 6-[4-(p-Toluolsulfon-45 yl)- 1-piperazinyl-carbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril als farblose körnige Kristalle erhielt. F.: 280-282 °C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 115, aber unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde die Verbindung gemäss Beispiel 28 erhalten.
50
Beispiel 116
2,62 g 6-Morpholinocarbonyl-3,4- dihydrocarbostyril und 17,9 g 3,4-Dimethoxybenzylamin wurden in ein versie-55 geltes Rohr gegeben und 5 h bei 170 bis 200 °C erwärmt. Dann wurde 3,4-Dimethoxybenzylamin unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand wurde chromatographisch über einer Kieselgelsäule behandelt und die beabsichtigte Verbindung wurde in das Hydrochlorid durch Zugabe 6o von konzentrierter Salzsäure überführt. Beim Umkristallisieren aus Methanol/Wasser erhielt man 0,35 g 6-[4-(3,4-Di-methoxybenzyl)- 1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril- monohydrochlorid in Form von farblosen körnigen Kristallen. F.: 240-242 °C (Zersetzung).
65 In gleicher Weise wie in Beispiel 116, jedoch unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurden die Verbindungen der Beispiele 6-8,11-15,24,25,26,30-41,43-46,49, 51-53,58-79,82-86 und 90-108 erhalten.
33 651827
Beispiel 117 bei Raumtemperatur 10 h gerührt. Nach Beendigung der Eine Mischung aus 10 g 6-[Bis-(2-hydroxyethyl) amino- Umsetzung wurden die im Reaktionsgemisch gebildeten Kri-carbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril, 4,5 g 3,4-Dimethoxybenz- stalle abfiltriert und die Mutterlauge wurde konzentriert, und ylamin und 7,6 g Polyphosphorsäure wurde etwa 6 h bei 160 zum Rückstand wurde eine gesättigte wässrige Natriumbicar-bis 170 °C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung 5 bonatlösung gegeben und anschliessend wurde mit Chloro-wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und dazu wurden form extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser zum Auflösen 500 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde mit und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlö-48 %iger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und mit Chlo- sung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat geroform extrahiert. Das Chloroformextrakt wurde mit wasser- trocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Beim freiem Natriumcarbonat getrocknet und das Chloroform ab- i0 Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man 1,07 g 6-(4-Benz-destilliert und zum Rückstand wurde konzentrierte Salzsäure yl-1-piperazinylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbostyril in Form gegeben, wobei sich die Verbindung in Form des Hydrochlo- von farblosen nadeiförmigen Kristallen. F.: 198-200 °C.
rids bildete. Beim Umkristallisieren aus Methanol/Wasser er- In gleicher Weise wie in Beispiel 120, jedoch unter Verhielt man 7,5 g 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzyl)- 1-piperazinylcar- Wendung anderer Ausgangsmaterialien, erhielt man die Ver-bonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid in Form 15 bindungen der Beispiele 1,2,3,4,5 und 7 bis 108. von farblosen körnigen Kristallen. F.: 240-242 °C (Zersetzung). Beispiel 121
In gleicher Weise wie in Beispiel 117, jedoch unter Ver- 34,5 g 6-Carboxycarbostyril und 31 ml Triethylamin wur-
wendung anderer Ausgangsmaterialien, wurden die Verbin- den in 350 ml Dimethylformamid gelöst und bei Raumtempe-
dungen der Beispiele 1-8,11-15,24-26,30-41,43-46,49, 20 ratur gerührt. Dann wurden 28 ml Isobutylchloroformiat in
51-53,58-79,82-86 und 90-108 erhalten. 14 ml Dimethylformamidlösung tropfenweise zu der ersten
Lösung zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtem-Beispiel 118 peratur wurden tropfenweise zu der Reaktionsmischung 37 g Eine Mischung aus 15,9 g 6-[Bis-(2-chloroethyl) amino- Benzylpiperazin in 21 ml Dimethylformamid gegeben, und carbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril, 9,8 g 3,4-Dimethoxybenz- 2s die Mischung wurde 10 h bei Raumtemperatur gerührt. Das ylamin und 70 ml Methanol wurde 15h unter Rückfluss ge- Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte wässrige Natriumrührt. Nach Beendigung derUmsetzung wurde die Reaktions- bicarbonatlösung gegossen und dann mit Chloroform extra-mischung gekühlt, und zu der Mischung wurden 3,06 g Natri- hiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser und an-umcarbonat gegeben und dann wurde 8 h unter Rückfluss ge- schliessend mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlö-rührt. Nach dem Abkühlen der Mischung wurden die gebilde- 30 sung gewaschen und das Chloroformextrakt wurde über was-ten Kristalle abfiltriert und durch Zugabe von konzentrierter serfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Beim Umkristalli- wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rücksieren aus Methanol/Wasser erhielt man 7,3 g 6-[4-(3,4-Di- stand wurde durch Zugabe von Ether kristallisiert und die methoxybenzyl)-l- piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbo- Kristalle wurden abfiltriert. Die Kristalle wurden in Meth-styril-monohydrochlorid in Form von farblosen körnigen 35 anol gelöst und der pH der Lösung durch Zugabe von kon-Kristallen. F.: 240-242 °C (Zersetzung). zentrierter Salzsäure auf etwa 1 eingestellt. Die so erhaltenen
In gleicher Weise wie in Beispiel 118 beschrieben, jedoch Rohkristalle wurden aus Ethanol/Wasser umkristallisiert,
unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien, wurden die wobei man 30,1 g 6-(4-Benzyl-l-piperazinylcarbonyl)- carbo-
Verbindungen der Beispiele 1-8,11-15,24-26,30—41,43-46, styril-monohydrochlorid-monohydrat in Form von farblosen
49,51-53,58-79,82-86 und 90-108 erhalten. 40 körnigen Kristallen erhielt. F.: über 300 °C.
Beispiel 119 Beispiel 122 1,0 g 5-Carboxy-3,4-dihydrocarbostyril, 1,3 g DCC und Zu einer Lösung von 50 ml Dimethylformamid mit 5,0 g 1,1g Benzylpiperazin wurden in 10 ml Dioxan suspendiert, 6-Carboxy-3,4-dihydrocarbostyril und 4 ml Triethylamin und die Suspension wurde 5 h bei 70 °C gerührt. Nach Been- 45 wurden 3,87 g Isobutylchloroformiat in 2 ml Dimethylform-digung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert amid tropfenweise zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren und zum Rückstand wurde Ether gegeben, und die gebildeten bei Raumtemperatur wurden zu der ersteren Lösung 5,5 g Kristalle wurden abfiltriert. Nach dem Konzentrieren der Benzylpiperazin in 3 ml Dimethylformamid gegeben und Mutterlauge wurde der Rückstand in Chloroform gelöst und dann wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann die Chloroformlösung wurde mit Wasser und dann mit einer 50 1 h bei 50-60 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und eine grosse Menge einer gesättigten wässrigen Natriumchlo-über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lö- ridlösung gegossen und dann mit Chloroform extrahiert und sungsmittel wurde abdestilliert. Beim Umkristallisieren aus das Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen und geEthanol erhielt man 330 mg 6-(4-Benzyl-1 -piperazinylcar- trocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde zu bonyl)- 3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadel- 55 dem Rückstand Diethylether gegeben, wobei dieser kristalli-ähnlichen Kristallen. F.: 198-200 °C. sierte, und die Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, In gleicher Weise wie in Beispiel 119, jedoch unter Ver- wobei man 3,4 g 6-(4-Benzyl-1-piperazinylcarbonyl)- 3,4-di-wendung anderer Ausgangsmaterialien, wurden die Verbin- hydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kri-dungen der Beispiele 1,2,3,4,5 und 7—108 erhalten. stallen erhielt. F.: 198-220 °C.
60 In ähnlicher Weise wie in den Beispielen 121 und 122 be-
Beispiel 120 schrieben, jedoch unter Verwendimg anderer Ausgangsmate-
1,0 g 5-Carboxy-3,4-dihydrocarbostyril und 0,8 ml Tri- rialien erhielt man die Verbindungen 3,4,5,7-87 und 89-108. ethylamin wurden in 10 ml Tetrahydrofuran suspendiert und unter Rühren bei Raumtemperatur wurde tropfenweise 1,0 g Beispiel 123
Diethylchlorophosphat in 10 ml Tetrahydrofuranlösung zu- 65 Zu 100 ml Ethanol wurden 2,0 g 6-Ethoxycarbonyl-3,4-
gegeben und dann wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. dihydrocarbostyril, 0,5 g Natriumethylat und 1,6 Benzylpi-
Zu diesem Reaktionsgemisch wurden 1,1g Benzylpiperazin perazin gegeben, und das Gemisch wurde in einem Autokla-
in 10 ml Tetrahydrofuranlösung tropfenweise gegeben und ven unter 110 bar bei 140-150 °C während 6 h umgesetzt.
651 827 34
Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsge- 6-(l-Piperazinylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbostyril wurden in misch gekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. 2 ml Dimethylformamid gelöst und 24 h gerührt. Zum Reak-Der so erhaltene Rückstand wurde in 200 ml Chloroform ge- tionsgemisch wurde Wasser gegeben und dann wurde mit löst, und die Chloroformlösung wurde mit 1 %iger wässriger Chloroform extrahiert, und das Chloroformextrakt wurde Kaliumcarbonatlösung, danach mit verdünnter Salzsäurelö- 5 mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässrigen Natri-sung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem umchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natrium-Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestil- sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und liert, und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchro- der Rückstand wurde aus Ethanol/Chloroform umkristalli-matographie (Kieselgel: Wako C-200, Eluat: Chloroform: siert, wobei man 100 mg 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)- 1-pi-Methanol (V/V) = 20:1) gereinigt, und die rohen Kristalle 10perazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser wurden aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 300 mg körniger Kristalle erhielt. F.: 238-239,5 °C.
6-(4-Benzyl-1 -piperazinylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbostyril in In gleicher Weise wie in Beispiel 126 erhielt man unter Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. F. : Verwendung anderer Ausgangsmaterialien die Verbindungen
198-200 °C. der Beispiele 17-23,29,42,47,48,50,80,81 und 89.
In gleicher Weise wie in Beispiel 123, jedoch unter Ver- is Wendung anderer Ausgangsmaterialien, wurden die Verbin- Beispiel 127
düngen der Beispiele 1 bis 5 und 7 bis 108 erhalten. Zu einer Lösung von 4,8 g 3,4-Dimethoxybenzoesäure und 4 ml Triethylamin in 50 ml Dimethylformamid wurde Beispiel 124 tropfenweise eine Lösung von 3,87 g Isobutylchloroformiat
1,9 g 6-Carboxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 200 ml 2oin 2 ml Dimethylformamid gegeben. Nach 30-minütigem Methylenchlorid suspendiert und zu der Suspension wurden Rühren der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur wurde 2 ml Pyridin gegeben und dann gab man tropfenweise unter eine Lösung aus 8,1 g 6-(l-Piperazinylcarbonyl)- 3,4-dihydro-Aufrechterhaltung der Innentemperatur von 0-20 °C, 1,4 g carbostyril in 3 ml Dimethylformamid tropfenweise zu dem Thionylchlorid hinzu. Nach der Zugabe des Thionylchlorids Reaktionsgemisch zugegeben und 30 min bei Raumtempera-wurde die Reaktion bei der gleichen Temperatur 1 h gerührt 25 tur und 1 weitere h bei 50 bis 60 °C gerührt. Nach Beendigung und dann wurden zu dem Gemisch 1,74 g Benzylpiperazin in der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung in eine grosse 10 ml Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch Menge einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung ge wurde weitere 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde gössen und dann mit Chloroform extrahiert und das Chloroes gründlich mit einer wässrigen Lösung von Kaliumcarbonat formextrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und anschliessend mit Wasser und dann mit verdünnter Salz- 30 Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand säure gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrock- wurde aus Ethanol/Chloroform umkristallisiert, wobei man net und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rück- 2,5 g 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1 -piperazinylcarbonyl]-stand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Silika- 3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen körnigen Kri-gel: Wako C-200, Eluat: Chloroform:Methanol (V/V) = stallen erhielt. F.: 238-239,5 °C.
20:1) behandelt. Das Produkt wurde dann aus Ethanol um- 35 In gleicher Weise wie in Beispiel 127 beschrieben erhielt kristallisiert, wobei man 325 mg 6-(4-Benzyl-l-piperazinyl- man unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die carbonyl)- 3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen na- Verbindungen der Beispiele 17-23,29,42,47,48,50,80,81 delförmigen Kristallen erhielt. F.: 198-200 °C. und 89.
In gleicher Weise wie in Beispiel 124 erhielt man unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien die Verbindungen 40 Beispiel 128
der Beispiele 1 bis 5 und 7 bis 108. Zu 100 ml Ethanol wurden 1,9 g Ethyl-3,4-dimethoxy-
benzoat, 0,5 g Natriumethylat und 2,4 g 6-(l-Piperazincar-Beispiel 125 bonyl)- 3,4-dihydrocarbonyl gegeben und die Mischung
Zu 100 ml Dimethylformamid wurden 2,6 g 3,4-Dimeth- wurde in einem Autoklaven unter 110 bar 6 h bei 140 bis oxybenzoesäure und 1,65 g 1,8-Diazobicyclo [5,4,0] unde- 45 150 °C umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde cen-7 gegeben und das Äussere des Reaktionsgefässes wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und unter vermindertem eisgekühlt. Unter Rühren wurden tropfenweise 1,5 ml Isobut- Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 200 ml Chloro-ylchloroformiat zugegeben. Dann wurde die Reaktionsmi- form gelöst, und die Chloroformlösung wurde mit 1 %iger schung weitere 30 min gerührt, und zu der Reaktionsmi- wässriger Kaliumcarbonatlösung, anschliessend mit verdünn-
schung wurde eine Lösung aus 2,6 g 6-(l-Piperazinyl)- car- so ter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und über was-bonyl-3,4- dihydrocarbostyril, gelöst in 40 ml Dimethylform- serfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel amid, gegeben, und die Mischung wurde 5 h bei Raumtempe- wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde durch ratur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Kieselgelsäulenchromatographie (Kieselgel: Wako C-200, Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde mit Eluat: Chloroform:Methanol (V/V) = 20:1) behandelt, und etwa 300 ml Chloroform extrahiert und dann mit verdünnter ss die rohen Kristalle wurden aus Ethanol/Chloroform umkri-wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, mit Wasser und stallisiert, wobei man 250 mg 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-dann mit Salzsäure gewaschen. Nach dem Abdestillieren des 1-piperazinylcarbonyl] -3,4-dihydrocarbostyril als farblose Chloroforms wurde der Rückstand aus Ethanol/Chloroform körnige Kristalle erhielt. F.: 238-239,5 °C.
umkristallisiert, wobei man 1,8 g 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzo- In gleicher Weise wie in Beispiel 128 beschrieben erhielt yl)- 1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril in Form eo man unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die von farblosen körnigen Kristallen erhielt. F.: 238-239,5 °C. Verbindungen der Beispiele 17 bis 23,29,42,47,48,50,80,81
In gleicher Weise wie in Beispiel 125 beschrieben, jedoch und 89.
unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien, erhielt man die Verbindungen der Beispiele 17-23,29,42,47,48,50, Beispiel 129
80,81 und 89. 65 1,8 g 3,4-Dimethoxybenzoesäure und 2,75 g 6-(l-Piper-
azinylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbostyril wurden zu einem Beispiel 126 Mischlösungsmittel aus 20 ml Dioxan und 20 ml Methylen
123 mg Succinimid-3,4-dimethoxybenzoat und 137 mg gegeben. Unter der Bedingung, dass die Aussenseite des Re-
35
651 827
aktionsgefässes unter Rühren eisgekühlt war, wurde eine Lösung von 2,1 g N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, gelöst in 5 ml Methylenchlorid, die auf 10 bis 20 °C gehalten wurde, tropfenweise dazu gegeben und 3,5 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Die im Reaktionsgemisch gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst und die organische Schicht wurde mit 5%iger wässriger Salzsäure, 5%iger wässriger Natriumhy-drogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde aus Chloro-form/Ethanol umkristallisiert, wobei man 0,9 g 6-[4-(3,4-Di-methoxybenzoyl)- 1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril als farblose körnige Kristalle erhielt. F.: 238-239,5 °C.
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 129 beschrieben, jedoch unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien, wurden die Verbindungen der Beispiele 17-23,29,42,47, 48,50,80,81 und 89 erhalten.
Beispiel 130
480 mg 6-[4-(2-Phenoxyethyl)-l- piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril und 70 ml 50%iges Natriumhydrid in Öl wurden zu 5 ml Dimethylformamid gegeben und 1 h bei Raumtemperatur verrührt. Dann gab man zu der Mischung eine Lösung aus 0,17 ml Benzylchlorid in 3 ml Dimethylformamid tropfenweise hinzu und rührte 4 h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde in einer grossen Menge Wasser gewaschen und die organischen Bestandteile wurden mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure in das Hydrochlorid überführt und aus Methanol/Wasser umkristallisiert, wobei man 150 mg 1-Benzyl-6-[4-(2-phenoxyethyl)-1 -piperazinylcarbonyl]-3,4-di-hydrocarbostyril- monohydrochlorid in Form von farblosen pulverigen Kristallen erhielt. F.: 261-264 °C.
In gleicher Weise wie in Beispiele 130, jedoch unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien, erhielt man die Verbindungen der Beispiele 43,44 und 46.
Beispiel 131
26,4 g 6-[(4-Benzyl-l-piperazinyl)- carbonyl]- carbostyril wurden in 800 ml eines Mischlösungsmittels aus Ethanol/ Wasser suspendiert, und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure wurde der pH der Suspension auf etwa 1 eingestellt. Zu dieser Mischung wurden 2,6 g 5%ige Palladiumkohle gegeben, und die katalytische Reduktion wurde unter Normaldruck bei 45-65 °C durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Aceton kristallisiert und die Rohkristalle wurden aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei man 19,9 g 6-(l-Piperazinylcarbonyl)- carbostyril-mo-nohydrochlorid in Form von farblosen körnigen Kristallen erhielt. F.: über 300 °C.
Beispiel 132
In gleicher Weise wie in den Beispielen 6,110,112,116, 117,118,119,120,122,123 und 124 beschrieben, jedoch unter Verwendung eines geeigneten Ausgangsmaterials, erhielt man folgende Verbindungen:
6-{4-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy) ethyl]-l- piperazinylcarbonyl}" 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-1/2-Hydrat
Farblose pulverige Kristalle
F.: 238,5-240 °C
6-[4-(2-Chloropropyl)-l- piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihy-drocarbostyril-monohydrochlorid Farblose pulverige Kristalle F.: 238-239 °C (Zersetzung) 5 6-(4-Ethoxycarbonylmethyl-1 -piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid Farblose pulverige Kristalle F.: 232-234 °C (Zersetzung) 6-[4-(2-Ethoxycarbonylethyl)-1 -piperazinylcarbonyl]-i03,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid Farblose pulverige Kristalle F.: 227-229,5 °C (Zersetzung)
6-(4-Propyl-l-piperazinylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbosty-ril-monohydrochlorid- '/2-Hydrat i5 Farblose flockenähnliche Kristalle F.: 259-262 °C
6-(4-Isopentyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbo-styril-monohydrochlorid
Farblose flockenähnliche Kristalle 20 F.: über 300 °C
8-(4-Benzyl-l-piperazinylcarbonyl)-carbostyril-mono-hydrochlorid-3/2-Hydrat
Farblose pulverige Kristalle F.: 177-180 °C
25 5-(4-Benzyl-1 -piperazinylcarbonyl)- carbostyril-mono-hydrochlorid-monohydrat Farblose körnige Kristalle F.: 204-207 °C
30 Beispiel 133
1,2 g Essigsäureanhydrid und 0,6 g Ameisensäure wurden 2 h bei 60 °C gerührt und dazu wurden 1,0 g 6-(l-Piperazinyl-carbonyl) carbostyril gegeben, und die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umset-35 zung wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit IN wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, und die organische 40 Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Durch Zugabe von Ether wurde der Rückstand kristallisiert und die Rohkristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 0,15 g 6-(4-Formyl-l-piperazinylcarbonyl)-45 3,4-dihydrocarbostyril als farblose pulverförmige Kristalle erhielt. F.: 198-201 °C.
Beispiel 134
so 0,5 g 6-[4-(2-Hydroxypropyl)- 1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril und 0,3 ml Triethylamin wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt und dazu wurden langsam 0,15 g Acetylchlorid gegeben und dann rührte man eine weitere 55 Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit Chloroform extrahiert. 60 Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie un-65 terworfen, und die erhaltene Verbindung wurde in Methanol gelöst und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Beim Umkristallisieren aus Wasser/ Aceton erhielt man 0,22 g 6-[4-(2-Acetoxypropyl)- 1-piper-
651 827
azinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid. F.: 239-241 °C (Zersetzung).
Beispiel 135
3,76 g 6-(4-Acetylmethyl-1-piperazinylcarbonyl)- 3,4-di-hydrocarbostyril-monohydrochlorid wurden in 50 ml Methanol gelöst und unter Eiskühlung wurden 0,44 g Natriumborhydrid (NaBH4) langsam zugegeben und dann wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde zu Anpassung des pH im Reaktionsgemisch auf etwa 1 konzentrierte Salzsäure zugegeben, und der grösste Teil des Lösungsmittels wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit IN-NaOH-Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie behandelt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 2,26 g 6-[4-(2-Hydroxypropyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril als farblose flockenähnliche Kristalle erhielt. F.: 156-157,5 °C
Beispiel 136
In ähnlicher Weise wie in den Beispielen 6,114,119,120, 123,124,125,126,127,128 und 129 beschrieben und unter
36
Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde folgende Verbindung erhalten:
6-[4-(4-Methoxyphenyl)acetyl-1- piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril 5 Farblose pulverige Kristalle F.: 158-160 °C
Beispiel 137
io In ähnlicher Weise wie in den Beispielen 119,120,
122-124 und 131 beschrieben und unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurden folgende Verbindungen erhalten:
5-(l-Piperazinylcarbonyl)carbostyril-monohydro-
15 chlorid-]/2-Hydrat
Farblose körnige Kristalle F.: über 300 °C
7-(l-Piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril-mono-hydrochlorid
20 Farblose körnige Kristalle F.: 261,5-263 °C
8-(l-Piperazinylcarbonyl) carbostyril Farblose körnige Kristalle
F.: über 300 °C
C

Claims (33)

  1. 651 827
    PATENTANSPRÜCHE 1. Carbostyrilderivate und ihre Salze der allgemeinen Formel o=c-N
    ir
    \»3
    (I)
    worin bedeuten:
    R1 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkinylgruppe oder eine Phenylniedrigalkylgruppe;
    R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Niedrigalkylgruppe, die durch Hydroxygruppe(n) oder Halogenatom(e) substituiert sein kann oder an welcher 1 oder 2 Phenylgruppen gebunden sind und wobei die Phenyl-gruppe(n) 1 bis 3 Substituenten haben kann, ausgewählt aus Niedrigalkoxygruppen und Halogenatomen, oder eine Nied-rigalkylendioxygruppe als Substituenten tragen kann, wobei R2 und R3 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom weiter mit oder ohne einem zusätzlichen Sauerstoff- oder Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten hetero-cyclischen Ring bilden können, der als Substituenten eine Niedrigalkylgruppe oder eine Phenylniedrigalkylgruppe tragen kann; wobei, wenn der heterocyclische Ring eine Piper-azinylgruppe ist, der Piperazinylring eine Niedrigalkylgruppe oder eine Phenylniedrigalkylgruppe als Substituenten in der 4-Stellung des Piperazinylrings tragen kann und wobei weiterhin die Piperazinylgruppe als Substituenten in 4-Stellung eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkyl-Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Niedrigalkanoyl-Niedrigalkyl-gruppe, eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe, eine Niedrigalk-oxycarbonyl-Niedrigalkylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Niedrigalkylsulfonylgruppe, eine substituierte Niedrigalkylgruppe, mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Cyanogruppe, einer Benzoyloxygruppe, die 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen am Phenylring haben kann, einer Hydroxygruppe, einer Niedrigalkanoyloxygruppe, einem Halogenatom mit einer Carbamoylgruppe, eine Phen-oxyniedrigalkylgruppe, die im Phenylring 1 bis 3 Substituenten tragen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Niedrigalkoxygruppe und einer Niedrigalkylgruppe, oder wobei die Phenoxyniedrigalkyl-gruppe am Phenylring eine Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten tragen kann, eine Phenylniedrigalkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Ami-nogruppe, einer Niedrigalkanoylaminogruppe und einer Niedrigalkylthiogruppe tragen kann oder wobei die Phenylniedrigalkylgruppe am Phenylring als Substituenten eine Niedrigalkylendioxygruppe tragen kann, eine Benzoyl-gruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe oder einer Cyanogruppe tragen kann, oder wobei die Benzoylgruppe am Phenylring eine Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten tragen kann, eine Phenylsulfonyl-gruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Niedrigalkylgruppen als Substituenten tragen kann, eine Benzoylniedrigalkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der
    Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe und einer Niedrigalkanoylaminogruppe tragen kann, eine Phenylniedrigalkenylcarbonylgruppe, die am Phenylring 1 5 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom und einer Niedrigalkoxygruppe, tragen kann oder eine Phenylniedrigalkanoylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen als Substituenten tragen kann, wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung 10 zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Einfach- oder Doppelbindung ist, und die Verbindung 6-{4-[(4-Chlorophenyl)(phenyl)-methyl]- 1-piperazinylcarbonyl}-3,4-dihydrocarbostyril.
  2. 2. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 1, dadurch ge-
    15 kennzeichnet, dass R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten: jeweils eine Niedrigalkylgruppe, die als Substituenten ein oder mehrere Hydroxygruppe(n) oder Ha-logenatom(e) tragen kann oder an welche 1 oder 2 Phenylgruppen gebunden sind und wobei die Phenylgruppe(n) 1 bis 20 3 Substituenten tragen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Niedrigalkoxygruppe und einem Halogenatom, oder eine Niedrigalkylendioxygruppe tragen kann.
  3. 3. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R3 zusammen mit dem anliegen-
    25 den Stickstoffatom und weiter mit oder ohne einem zusätzlichen Sauerstoffatom oder Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, welcher substituiert oder unsubstituiert sein kann.
  4. 4. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 3, dadurch ge-30 kennzeichnet, dass der gebildete heterocyclische Ring eine
    1-Pyrrolidinylgruppe, 1-Piperidylgruppe oder Morpholino-gruppe ist.
  5. 5. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der gebildete heterocyclische Ring eine
    351-Piperazinylgruppe ist.
  6. 6. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Piperazinylgruppe in der 4-Stellung mit einer Niedrigalkylsulfonylgruppe oder einer Phenylsul-fonylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Niedrigalkylgruppen
    40 als Substituenten tragen kann, substituiert ist.
  7. 7. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Piperazinylgruppe in der 4-Stellung substituiert ist mit einer Niedrigalkanoylgruppe, einer Niedrigalkoxycarbonylgruppe, einer Furoylgruppe, einer Benzo-
    45 ylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe und einer Cyanogruppe, tragen kann oder wobei die Benzoylgruppe am Phenylring eine Niedrigalkylen-so dioxygruppe als Substituenten tragen kann, einer Phenyl-niedrigalkenylcarbonylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom und einer Niedrigalkoxygruppe tragen kann, oder einer Phenylniedrigalkanoylgruppe, die am Phenylring 1 55 bis 3 Niedrigalkoxygruppen als Substituenten tragen kann.
  8. 8. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Piperazinylgruppe in der 4-Stellung substituiert ist mit einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkenylgruppe, einer Niedrigalkinylgruppe, einer Cycloalkyl-
    6o grappe, einer Cycloalkyl-Niedrigalkylgruppe, einer Niedrig-alkanoyl-Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigallcoxycarbonyl-Niedrigalkylgruppe, einer substituierten Niedrigalkylgruppe mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Cyanogruppe, einer Hydroxygruppe, einer 65 Carbamoylgruppe, einer Niedrigalkanoyloxygruppe, einem Halogenatom, einer Benzoyloxygruppe, die 1 bis 3 Alkoxy-gruppen im Phenylring tragen kann, einer Phenoxyniedrig-alkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten aus der
    Grappe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Niedrigalkoxygruppe und einer Niedrigalkylgruppe tragen kann, oder wobei die Phenoxyniedrigalkylgruppe am Phenylring eine Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten tragen kann, einer Phenylniedrigalkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, einer Niedrigalkanoylaminogruppe und einer Alkylthio-grappe tragen kann, oder wobei die Phenylniedrigalkylgruppe am Phenylring eine Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten tragen kann, oder einer Benzoylniedrigalkyl-gruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe und einer Niedrigalkanoylaminogruppe, tragen kann.
  9. 9. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom ist.
  10. 10. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Piperazinylgruppe in der 4-Stellung mit einer Niedrigalkylgruppe substituiert ist.
  11. 11. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Piperazinylgruppe in der 4-Stellung substituiert ist mit einer substituierten Niedrigalkylgruppe, mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Cyanogruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Niedrigalkanoyloxygruppe, einer Carbamoylgruppe und einer Benzoyloxygruppe, die 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen am Phenylring tragen kann.
  12. 12. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Piperazinylgruppe in 4-Stellung substituiert ist mit einer Phenoxyniedrigalkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Niedrigalkoxygruppe und einer Niedrigalkylgruppe tragen kann oder wobei die Phenoxyniedrigalkylgruppe am Phenylring als Substituenten eine Niedrigalkylendioxygruppe tragen kann, einer Benzoyl-niedrigalkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einer Niedrigalkanoylaminogruppe tragen kann.
  13. 13. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Piperazinylgruppe in der 4-Stellung substituiert ist mit einer Phenylniedrigalkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, einer Niedrigalkanoylaminogruppe und einer Niedrigalkylthiogruppe tragen kann, oder wobei die Phenylniedrigalkylgruppe am Phenylring eine Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten tragen kann.
  14. 14. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Piperazinylgruppe in 4-Stellung mit einer Niedrigalkenylgruppe, einer Niedrigalkinylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer Niedrigalkoxycarbonyl-Niedrigalk-ylgruppe, einer Cycloalkyl-Niedrigalkylgruppe oder einer Niedrigalkanoyl-Niedrigalkylgruppe substituiert ist.
  15. 15. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Einfachbindung ist.
  16. 16. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Doppelbindung ist.
    3 651827
  17. 17. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 11, worin R1 ein Wasserstoffatom ist.
  18. 18. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung
    5 zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine Einfachbindung ist.
  19. 19. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett eine io Doppelbindung ist.
  20. 20. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom ist.
  21. 21. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom ist.
    15 22. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom ist.
  22. 23. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom ist.
  23. 24. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 22, dadurch ge-
    20 kennzeichnet, dass die Substitutionsstellung einer Gruppe der
    Formel
    O
    -C-N
    25
    ,R2
    \r3
    im Carbostyrilskelett die 6-Stellung ist.
  24. 25. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Substitutionsstellung einer Gruppe der 3o Formel
    O
    II
    -C-N<
    35
    .R2 -R3
    die 5-, 7- oder 8-Stellung im Carbostyrilskelett ist.
  25. 26. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Substitutionsstellung einer Gruppe der 40 Formel
    O
    II
    -C-Nc
    -R2 VR3
    die 6-Stellung im Carbostyrilskelett ist.
  26. 27. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Substitutionsstellung einer Gruppe der so Formel
    O
    II
    -C-N<
    55
    -R2 XR3
    die 5-, 7- oder 8-Stellung im Carbostyrilskelett ist.
  27. 28. Als Verbindungen nach Anspruch 1 die folgenden: 6-(4-Isobutyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 60 6-[4-(2-Phenylethyl)-l-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocar-bostyril,
    6-[4-(2-Phenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-carbostyril, 6-[4-(3-Phenylpropyl)- 1-piperazinylcarbonyl] -carbostyril, 6-(4-Benzyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 65 6-[4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydro-carbostyril,
    6-[4-(2-Phenoxyethyl)-l-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydro-carbostyril,
    651 827
    6-(4-Isobutyl- 1-piperazinylcarbonyl)- carbostyril, und 6-[4-(2-Benzoylethyl)-l-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydro-carbostyril.
  28. 29. Als Verbindung nach. Anspruch 1 das 6-[4-(3-Benzo-yloxypropyl)- 1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbosty-rilmonohydrochlorid- hemihydrat.
  29. 30. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der Formel:
    Hydroxylgruppe ist, oder einem aktivierten Derivat ihrer Carboxylgruppe umsetzt.
  30. 32. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel (I-b)
    o=c-N
    cooh
    (II)
    worin R1 und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in der 3-und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die obige Bedeutung haben, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat oder ein an der Carboxylgruppe aktiviertes Derivat derselben mit einer Verbindung der Formel:
    (I-b)
    n ^-0
    HN<
    ,R2 ^R3
    (III)
    worin R2 und R3 die vorher angegebene Bedeutung haben oder einer entsprechenden, an der Aminogruppe aktivierten Verbindung umsetzt.
  31. 31. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel (I-a)
    1 v. 1) 0=c-n h-r
    (I-a)
    worin R1 und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung haben und R4 die im Anspruch 7 für den Substituenten in 4-Stellung angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
    ls worin bedeuten:
    R1 und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyrilskelett haben die gleiche Bedeutung wie vorher angegeben,
    R5 eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxycarbonyl-2o Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkyl-Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkylsulfonylgruppe, eine Phenoxyniedrigalkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Ha-25 logenatom, einer Niedrigalkoxygruppe und einer Niedrigalkylgruppe, tragen kann, oder wobei die Phenoxyniedrigalkylgruppe am Phenylring eine Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten tragen kann, eine substituierte Niedrigalkylgruppe mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe 30 bestehend aus einer Cyanogruppe, einer Benzoyloxygruppe, die 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen am Phenylring tragen kann, einer Hydroxygruppe, einer Niedrigalkanoyloxygruppe, einem Halogenatom und einer Carbamoylgruppe, eine Nied-rigalkanoyl-Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkyl-35 gruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, einer Niedrigalkanoylaminogruppe und einer Niedrigalkylthiogruppe, tragen kann und 40 wobei die Phenylniedrigalkylgruppe am Phenylring eine Niedrigalkylendioxygruppe als Substituenten tragen kann, eine Phenylsulfonylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Niedrigalkylgruppen als Substituenten tragen kann, oder eine Benzoyl-Niedrigalkylgruppe, die am Phenylring 1 bis 3 Sub-« stituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe und einer Niedrigalkanoylaminogruppe, tragen kann, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
    50
    0=c-n nh \ f
    0=c-n
    (IV)
    55
    (IV)
    worin R1 und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen 6o worin R1 und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angege- der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebene Bedeutung hat oder ein aktiviertes Derivat ihrer Amino- bene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen gruppe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) Formel (VI)
    R4-X' (V)
    worin R4 die oben angegebene Bedeutimg hat und X1 eine
    65 R5-X2
    (VI)
    worin R5 die vorher angegebene Bedeutung hat und X2 ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe, eine
    Arylsulfonyloxygruppe oder eine Aralkylsulfonyloxygruppe bedeutet, umsetzt.
  32. 33. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel (I-c)
    651 827
    Bedeutung haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
    NHi-R6
    (IX)
    0=c-n
    (I-C)
    worin bedeuten:
    R1 und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett haben die vorher angegebene Bedeutung und R6 die im Anspruch 8 für den Substituenten in 4-Stellung angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
    worin R6 die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
  33. 35. Cardiotonische Zusammensetzung gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Carbostyrilderivat oder dessen Salz der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1 als akti-io ven Bestandteil neben Trägermaterialien.
CH996/82A 1981-02-17 1982-02-17 Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und kardiotonische zusammensetzungen, welche diese enthalten. CH651827A5 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56022437A JPS57136517A (en) 1981-02-17 1981-02-17 Cardiotonic
JP56057732A JPS57171974A (en) 1981-04-15 1981-04-15 Carbostyril derivative
JP12714581A JPS5829766A (ja) 1981-08-12 1981-08-12 カルボスチリル誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH651827A5 true CH651827A5 (de) 1985-10-15

Family

ID=27283844

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH996/82A CH651827A5 (de) 1981-02-17 1982-02-17 Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und kardiotonische zusammensetzungen, welche diese enthalten.

Country Status (21)

Country Link
US (3) US4487772A (de)
KR (1) KR860001337B1 (de)
AT (1) AT386198B (de)
AU (1) AU530264B2 (de)
BE (1) BE892148A (de)
CA (1) CA1199915A (de)
CH (1) CH651827A5 (de)
DE (1) DE3204892A1 (de)
DK (1) DK152287C (de)
ES (2) ES8305334A1 (de)
FI (1) FI77852C (de)
FR (1) FR2512818B1 (de)
GB (1) GB2094789B (de)
IT (1) IT1157002B (de)
MX (1) MX156153A (de)
NL (1) NL8200593A (de)
NO (1) NO159446C (de)
PH (1) PH18085A (de)
PT (1) PT74440B (de)
SE (1) SE445348B (de)
SU (1) SU1331426A3 (de)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
FI77852C (fi) * 1981-02-17 1989-05-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat.
AU532361B2 (en) * 1981-09-01 1983-09-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
FI80022C (fi) * 1982-07-05 1990-04-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart karbostyrilderivat.
US4845100A (en) * 1985-04-12 1989-07-04 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof, processes for preparing the same and cardiotonic composition containing the same
US4792561A (en) * 1986-05-29 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors
US4921862A (en) * 1986-05-29 1990-05-01 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-amp phosphodiesterase inhibitors
DE3784401T2 (de) * 1986-07-31 1993-08-12 Otsuka Pharma Co Ltd Karbostyril-derivate und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende kardiotonische zusammensetzung.
GB8709448D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
US5227381A (en) * 1988-05-02 1993-07-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative
DE3818830A1 (de) * 1988-06-03 1989-12-14 Boehringer Mannheim Gmbh Bicyclische carboxamide, verfahren zu ihrer herstellung, deren vorstufen, und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JP2686887B2 (ja) * 1992-08-11 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
JPH06239858A (ja) * 1993-02-16 1994-08-30 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 末梢血管拡張剤
ATE219766T1 (de) * 1993-04-07 2002-07-15 Otsuka Pharma Co Ltd N-acylierte 4-aminopiperidin derivate als aktive bestandteile von peripher gefässerweiternden wikstoffen
ATE174915T1 (de) * 1994-10-31 1999-01-15 Merck Patent Gmbh Benzylpiperidinderivate mit hoher affinität zu bindungsstellen von aminosäure-rezeptoren
US6589954B1 (en) * 1998-05-22 2003-07-08 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US6448257B1 (en) 1998-05-22 2002-09-10 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US6867209B1 (en) 1998-05-22 2005-03-15 Scios, Inc. Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
US6340685B1 (en) * 1998-05-22 2002-01-22 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
IL146309A (en) 1999-05-21 2008-03-20 Scios Inc Derivatives of the indole type and pharmaceutical preparations containing them as inhibitors of kinase p38
WO2004014389A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 3,4-dihydroquinolin-2-one, 5,6-fused oxazin-3-one, and 5,6-fused thiazin-3-one derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
EA010592B1 (ru) * 2003-12-10 2008-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. 6-замещённые циклогексилалкил 2-замещённые хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(adp-рибоза)полимеразы
MY142362A (en) * 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
WO2007124345A2 (en) 2006-04-21 2007-11-01 The Government Of The United States, As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Beta-amyloid pet imaging agents
WO2010021681A2 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
LT2445502T (lt) 2009-06-25 2017-09-25 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocikliniai junginiai, skirti neurologinių ir fiziologinių susirgimų gydymui
CA2797708C (en) 2010-05-04 2016-08-16 Alkermes Pharma Ireland Limited Process for synthesizing oxidized lactam compounds
AU2011270701B2 (en) 2010-06-24 2015-05-14 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of NH-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives
EP3717477B1 (de) * 2017-11-28 2022-07-20 F. Hoffmann-La Roche AG Neue heterocyclische verbindungen
WO2019134985A1 (en) 2018-01-08 2019-07-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Octahydropyrido[1,2-alpha]pyrazines as magl inhibitors
CN109651285B (zh) * 2019-01-30 2020-06-30 苏州大学 多溴代苯并[1,3]噁嗪衍生物的合成方法
MX2023002224A (es) 2020-09-03 2023-03-15 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos.

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2997474A (en) * 1959-10-12 1961-08-22 Paul A J Janssen 1-aryl-omega-(4-arylpiperazine) alkanols
US3555030A (en) * 1964-11-25 1971-01-12 Smith Kline French Lab Muscle relaxant and analgesic compositions
US4115569A (en) * 1971-11-19 1978-09-19 Hoechst Aktiengesellschaft Cyclic diamine derivatives
US4256890A (en) * 1972-09-14 1981-03-17 Otsukapharmaceutical Co., Ltd. 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and process for producing the same
IT998326B (it) * 1973-08-06 1976-01-20 Montedison Spa Derivati degli acidi chinolin 8 carbossilici ad attivita antiparas sitaria
US4026897A (en) * 1974-01-31 1977-05-31 Otsuka Pharmaceutical Company 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxycarbostyril derivatives
US4022784A (en) * 1974-01-31 1977-05-10 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-substituted-carbostyril and -3,4-dihydrocarbostyril derivatives
US4145542A (en) * 1974-06-13 1979-03-20 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5- 1-Hydroxy-2-(heterocyclic-amino)!alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
US4070470A (en) * 1974-06-24 1978-01-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting carbostyrils, their compositions and method of use
JPS51118771A (en) * 1975-04-09 1976-10-18 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Method for preparing carbostyryl derivatives
US3994900A (en) * 1976-01-23 1976-11-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 6-(Or 8)-[[(substituted amino)alkyl]oxy(or thio)]-3,4-dihydro-4-phenyl-2(1H)-quinolinones
US4210753A (en) * 1976-03-17 1980-07-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril compounds
GB1589871A (en) * 1976-07-19 1981-05-20 Conder Group Serv Ltd Tank construction
JPS609713B2 (ja) * 1976-10-08 1985-03-12 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
NZ187452A (en) * 1977-06-10 1980-05-27 Otsuka Pharma Co Ltd N- substituted-aminocarbonylpropoxy-carbostyrils and their preparation
JPS5416478A (en) * 1977-07-08 1979-02-07 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 3,4-dihydrocarbostyril herivative
DE2928583A1 (de) * 1979-07-14 1981-01-29 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von carbostyrilderivaten
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
FI77852C (fi) * 1981-02-17 1989-05-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat.

Also Published As

Publication number Publication date
DK152287B (da) 1988-02-15
CA1199915A (en) 1986-01-28
PT74440A (en) 1982-03-01
NO820479L (no) 1982-08-18
DK66582A (da) 1982-08-18
FI77852C (fi) 1989-05-10
IT8267177A0 (it) 1982-02-17
NO159446C (no) 1988-12-28
DE3204892C2 (de) 1988-03-24
FR2512818B1 (fr) 1985-06-21
AT386198B (de) 1988-07-11
BE892148A (fr) 1982-08-16
SE445348B (sv) 1986-06-16
IT1157002B (it) 1987-02-11
FI77852B (fi) 1989-01-31
NL8200593A (nl) 1982-09-16
ES518303A0 (es) 1984-01-01
US4468402A (en) 1984-08-28
ES509693A0 (es) 1983-04-01
NO159446B (no) 1988-09-19
FI820338L (fi) 1982-08-18
FR2512818A1 (fr) 1983-03-18
AU530264B2 (en) 1983-07-07
ES8305334A1 (es) 1983-04-01
KR860001337B1 (ko) 1986-09-15
SU1331426A3 (ru) 1987-08-15
DK152287C (da) 1988-07-11
US4454130A (en) 1984-06-12
SE8200916L (sv) 1982-08-18
KR830009036A (ko) 1983-12-17
GB2094789B (en) 1985-01-23
DE3204892A1 (de) 1982-09-23
PH18085A (en) 1985-03-20
US4487772A (en) 1984-12-11
ATA59582A (de) 1987-12-15
AU8052882A (en) 1982-11-11
PT74440B (en) 1983-08-24
MX156153A (es) 1988-07-19
GB2094789A (en) 1982-09-22
ES8401959A1 (es) 1984-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH651827A5 (de) Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und kardiotonische zusammensetzungen, welche diese enthalten.
CH650782A5 (de) Carbostyrilverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten.
DE3324034C2 (de)
DE3632329A1 (de) Substituierte phenylsulfonamide
DE2527937A1 (de) Benzcycloamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung sowie pharmazeutische mittel, worin sie enthalten sind
CH619209A5 (de)
CH616921A5 (de)
DE2825048A1 (de) Neue carbostyrilderivate und verfahren zu deren herstellung
EP0013894B1 (de) Neue Arylether, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3132882A1 (de) Neue piperazinone, ihre herstellung und verwendung
CH678852A5 (de)
DE3830060A1 (de) 2-phenylbenzimidazole - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CH650783A5 (de) Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten.
EP0250361B1 (de) Disubstituierte Piperazine
DE3049959C2 (de)
CH635092A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate.
DE3781703T2 (de) 2-benzimidazolylalkylthio(oder sulfinyl- oder sulfonyl)-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung als arzneimittel.
DE3424586A1 (de) 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenyl-pyrazol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3642497A1 (de) Substituierte aminopropionsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte
DE69531691T2 (de) Neues amin-derivat, verfahren zur herstellung und dessen verwendung als anti-arrhythmisches mittel
EP0428860B1 (de) Substituierte (Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-carbonyl-harnstoffe
DE3878578T2 (de) Benzimidazol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung.
JPH0216299B2 (de)
EP0004322A1 (de) Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE1939895A1 (de) Carbonamidgruppen enthaltende Arylsulfonylharnstoffe und Arylsulfonylsemicarbazide mi blutzuckersenkender Wirkung

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased