CH616931A5 - Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines acting as potentiator for sulphonamides. - Google Patents

Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines acting as potentiator for sulphonamides. Download PDF

Info

Publication number
CH616931A5
CH616931A5 CH279379A CH279379A CH616931A5 CH 616931 A5 CH616931 A5 CH 616931A5 CH 279379 A CH279379 A CH 279379A CH 279379 A CH279379 A CH 279379A CH 616931 A5 CH616931 A5 CH 616931A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
water
pharmaceutically acceptable
formula
potentiator
acid
Prior art date
Application number
CH279379A
Other languages
English (en)
Inventor
John R Hazlett
Elvin A Holstius
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of CH616931A5 publication Critical patent/CH616931A5/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der Formel 10
NU
2
CH
(10)
worin R7, R8 und Rs, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R7 und Rs zusammen eine Alkylendioxy-gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, welche in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Monosäureaddi-tionssalze als Potentiator für Sulfonamide bei der Herstellung von klaren wässrigen Lösungen von Sulfonamiden in einem medizinisch annehmbaren, wassermischbaren organischen Lösungsmittel und Wasser bestimmt sind.
Die Herstellung von oral, insbesondere in Form von Tabletten, verabreichbaren 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen ist z.B. aus der US-PS 2 658 897 bekannt.
Die unter Verwendung dieser erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen erhaltenen klaren Lösungen eignen sich sowohl für die orale als auch für die parenterale Applikation.
Bisher wurden zur Injektion bestimmte wässrige Zubereitungen, welche neben einem Sulfonamid einen Sulfonamid-Potentiator, beispielsweise ein substituiertes 2,4-Diamino-5--benzylpyrimidin, enthielten, unter Verwendung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des Sulfonamids entweder mit dem Sulfonamid-Potentiator in einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel in Lösung oder zusammen mit dem Sulfonamid-Potentiator in Form von Teilchen als Dispersion hergestellt. In beiden Fällen liegt der pH-Wert der Zubereitung im stark basischen Bereich.
Es hat sich gezeigt, dass bei Verschiebung des pH-Wertes zum schwächer basischen Bereich, d.h. wenn sich der pH-Wert dem neutralen Bereich nähert, sich in den oben genannten Lösungen unlösliche Komplexe des Sulfonamids und des Sulfon-amid-Potentiators, beispielsweise unlösliche Komplexe des Sulfamethoxazols und des Trimethoprims, bilden können. Die Bildung dieser Komplexe macht diese Zubereitungen für Injektionszwecke ungeeignet.
Obgleich die oben erwähnten Injektionszubereitungen im allgemeinen brauchbar sind, unterliegt ihre Verwendung gewissen Einschränkungen, da durch ihren hohen pH-Wert an der Injektionsstelle Gewebeschäden hervorgerufen werden können. Auch kann zuweilen eine Hämolyse auftreten, welche die Bildung von Blutgerinnseln an anderen Stellen in den Venen hervorrufen kann. Darüber hinaus kann die Komplexbildung noch schneller erfolgen, wenn die Zubereitungen zu schwach sauren oder neutralen Lösungen für die intravenöse Injektion oder zu Tropflösungen hinzugefügt werden, z.B. zu Kochsalz- oder Dextroselösungen.
Die bekannten, in Form von Dispersionen vorliegenden Zubereitungen sind aufgrund ihres teilchenförmigen Charakters selbstverständlich in keiner Weise für eine intravenöse Injektion geeignet.
Tropf- und Infusionslösungen zur intravenösen Applikation weisen für gewöhnlich einen pH-Wert im neutralen bis schwach sauren Bereich auf, wie beispielsweise physiologische Kochsalzlösungen. Wird nun zu einer derartigen Lösung eine der gebräuchlichen injizierbaren Lösungen hinzugefügt, so kommt es noch vor Beendigung der Infusion, die allgemein während 8 bis 24 Stunden durchgeführt wird, zur Bildung unlöslicher Komplexe.
Es hat sich ausserdem gezeigt, dass die Sterilisation von Injektionszubereitungen mit basischem pH-Wert bei 121 °C in einem Autoklaven während 20 Minuten, eine bevorzugte Sterilisationsmethode, eine Oxydation des Sulfonamids, beispielsweise des Sulfamethoxazols, bewirkt, wobei eine gelbliche Verfärbung der Zubereitung eintritt. Dies hätte zur Folge, dass die Injektionszubereitung nicht als pharmazeutisches Produkt angenommen werden könnte.
Es bestand deshalb eine starke Nachfrage nach einer neuen injizierbaren Lösung, die frei von den Nachteilen der bekannten Lösungen ist und die nicht den erwähnten Beschränkungen unterliegt.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Die mit Hilfe der erfindungsgemäss hergestellten, in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Monosäureadditionssalze als Potentiator dienenden Verbindungen hergestellten klaren Lösungen unterscheiden sich in befriedigender Weise von den bekannten Lösungen und unterliegen nicht den zuvor erwähnten Beschränkungen. Sie können direkt in die Venen injiziert werden (langsam), ohne Gerinnselbildungen oder Gewebeschäden zu verursachen. Darüber hinaus sind diese Lösungen mit sauren für die intravenöse Infusion bestimmten Lösungen, wie beispielsweise physiologische Kochsalzlösung, Ringer-Lö-sung'oder Dextroselösung, verträglich, so dass auch über grössere Zeitabschnitte kein Niederschlag entsteht, sofern ein genügend grosses Volumen Lösung vorliegt. Die Lösungen können auch oral (unverdünnt) oder mit anderen Flüssigkeiten vermischt, verabreicht werden, was bei den bisher bekannten stark basischen Lösungen nicht der Fall war. Der oralen Verabreichung der bekannten, stark basischen Zubereitungen stand, abgesehen von Erwägungen der pharmazeutischen Verträglichkeit, vor allem im Wege, dass bei ihnen die Gefahr, Gewebeschäden im Verdauungstrakt hervorzurufen, bestand.
Die Herstellung der in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Monosäureadditionssalze als Potentiator für Sulfonamide bei der Herstellung von klaren wässrigen Lösungen von Sulfonamiden bestimmten Verbindungen erfolgt erfindungsgemäss, indem man eine Verbindung der Formel 13
worin entweder Qi und Q2 beide Halogen oder eines der Symbole Qi und Q2 Halogen und das andere eine Aminogruppe bedeuten, aminiert.
So erhaltene Verbindungen der Formel 10 werden anschliessend zweckmässigerweise durch Zugabe einer pharmazeutisch annehmbaren Säure bis zu einem pH-Wert von 2 bis 7, vorzugsweise von 4,5 bis 5,5, in ein pharmazeutisch annehmbares Monosäureadditionssalz, vorzugsweise das Citrat, übergeführt.
Als Monosäureadditionssalze werden diejenigen Salze bezeichnet, welche aus einem Sulfonamid-Potentiator mit einem Proton und einem Anion einer pharmazeutisch annehmbaren Säure bestehen. Der pH-Wert der Lösung und die pKa-Werte der Säure und des Sulfonamid-Potentiators bestimmen die jeweiligen Ionisierungszustände.
Werden die mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens erhaltenen Verbindungen der Formel 10 zur Herstellung klarer wässriger Lösungen für die orale oder parenterale Applikation verwendet, so werden sie zweckmässigerweise mit dem Sulfonamid, einem pharmazeutisch annehmbaren, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, einer entsprechenden Menge einer salzbildenden pharmazeutisch annehmbaren Säure vermischt, worauf der pH-Wert der erhaltenen Lösung auf einen Bereich von 2 bis 7 eingestellt wird.
Zweckmässigerweise enthalten derartige Lösungen eine chemotherapeutisch wirksame Menge eines Sulfonamids mit antibakterieller oder anderer antimikrobieller Wirksamkeit in einem pharmazeutisch annehmbaren, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel und eine, eine wirksame Potenzierung des Sulfonamids bewirkende Menge eines wasserlösli616 931
chen pharmazeutisch annehmbaren Monosäureadditionssalzes einer Verbindung der Formel 10 in Wasser.
Die Menge der zugegebenen Säure wird zweckmässigerweise so bemessen, dass der pH-Wert der Lösung im sauren Bereich gehalten wird, um die Bildung eines unlöslichen Komplexes aus Sulfonamid und Sulfonamid-Potentiator nach oder während der Herstellung der Lösung zu vermeiden.
Bekanntlich findet bei gleichzeitiger Verwendung von Sulfonamiden und bestimmten 2,6-Diamino-5-benzylpyrimidi-nen eine wechselseitige Verstärkung der chemotherapeutischen, insbesondere der antibakteriellen Wirksamkeit statt. Dessen ungeachtet werden im vorliegenden Fall die 2,6-Di-amino-5-benzylpyrimidine als Sulfonamid-Potentiatoren bezeichnet.
Als Sulfonamid-Potentiatoren bevorzugte Pyrimidine sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind beispielsweise in den GB-PS 715 813, 734 801, 875 562, 920412, 957 797, 1 128 234, 1 133 766, 1 142 654, 1 223 881, 1 223 882, 1 261 455, 684 759, 774 094, 774 095, 913 710, 970 583, 1 084 103, 1 088 102, 1 129 084, den US-PS 2 926 166 und 3 021 332, der ZA-PS 65/5618 und der DE-PS 2 258 238 sowie den BE-PS 782 153, 782 154, 774 281 und 789 904 beschrieben.
Zu den bevorzugten, mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens hergestellten, Verbindungen der Formel 10 zählt insbesondere das Trimethoprim [2,4-Diamino-5-(3,4,5-tri-methoxybenzyl)pyrimidin].
Von den Verbindungen der Formel 10 und insbesondere von Trimethoprim weiss man, dass sie besonders grosse therapeutische Wirksamkeit besitzen und die Sulfonamide in der oben beschriebenen Weise potenzieren können.
Als zur Herstellung der Monosäureadditionssalze geeignete Säuren kommen beispielsweise Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure, sowie pharmazeutisch annehmbare organische Säuren, wie Carbonsäuren mit vorzugsweise 1 bis 20, insbesondere 1 bis 10, Kohlenstoffatomen, wie Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Embonsäure, Salicylsäure, Glutaminsäure, Glutarsäure, Naphthoesäure, Essigsäure, Äthylendi-amintetraessigsäure oder Methansulfonsäure, in Betracht.
Wichtig ist dabei, dass die verwendeten Säuren einen niedrigeren pKa-Wert besitzen als das verwendete Sulfonamid. Als besonders bevorzugte Säure ist die Zitronensäure zu nennen.
Es wird angenommen, dass in den beschriebenen Mono-säureadditionssalzen die Säure an das Stickstoffatom in 1-Stel-lung des Pyrimidinanteils gebunden ist.
Als Beispiele für geeignete Sulfonamide sind die in Re-mington's Pharmaceutical Sciences, 14. Ausgabe, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1970, Seiten 1195 bis 1206 beschriebenen Verbindungen zu nennen.
Bevorzugte Sulfonamide entsprechen der Formel worin Q eine substituierte oder unsubstituierte Pyrimidin-2-yl-oder Pyrimidin-4-yl-Gruppe oder eine substituierte Isoxazolyl-gruppe bedeutet.
Als bevorzugte Beispiele sind zu nennen:
Sulfadimethoxin [6-(4-Aminobenzol-sulfonamid)-2,4-di-methoxypyrimidin], Sulfadiazin [2-(Aminobenzol-sulfon-amid)pyrimidin], Sulfadoxin [4-(4-Aminobenzolsulfonamid)--5,6-dimethoxypyrimidin], Sulfadimethoxin [4-(4-Aminoben-zolsulfonamid)-2,6-dimethoxypyrimidin], Sulfamethoxazol [3--(4-Aminobenzolsulfonamid)-5-methylisoxazol], Sulfachin-
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
616931
oxalin [2-Sulfonamido-chinoxalin], Sulfadimidin [2-(4-Amino-benzolsulfonamido)-4,6-dimethylpyrimidin], Sulfafurazol [5--(4-Aminobenzolsulfonamid)-3,4-dimethylisoxazol] und Sulf-acetamid [N-Sulfanilylacetamid].
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Lösungsmittel sind beispielsweise polare Lösungsmittel, wie z.B. das N,N-Di-methylacetamid, die Polyäthylenglykole mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von ungefähr 190 bis 7500 und welche 2 bis 159Äthylenglykolmonomereinheiten (CH2CH20) enthalten, das 1,2-PropylengIykol, Glycerin, He-xamethylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Äthanol, Diäthylacet-amid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Dimethylform-amid, Di-l,2-propylenglykoI, Glycerin, Formal, Polyäthylen-glykoläther des Tetrahydrofurfurylalkohols und das Diäthy-lenglykol.
Zur Erzielung eines günstigen therapeutischen Effekts empfiehlt es sich, das Gewichtsverhältnis Sulfonamid : Sulfonamid-Potentiator auf einen Wert von etwa 5 : 1 einzustellen. Es sind jedoch auch Gewichtsverhältnisse im Bereich von 10 : 1 bis 0,1 : 1 und in Einzelfallen von 20 : 1 bis 0,1 : 1 möglich.
Für die parenterale oder orale Applikation bestimmte Lösungen enthalten im allgemeinen 15 bis 60, vorzugsweise 10 bis 50, insbesondere 20 bis 40, Vol./Vol.-% Wasser und 30 bis 90, vorzugsweise 40 bis 80, insbesondere 50 bis 70, Vol./ Vol.-% organisches Lösungsmittel. Falls nichts anderes vermerkt ist, bedeuten im vorliegenden Text alle Prozentangaben Gew./Vol.-%.
Die Lösungen enthalten ausserdem 1 bis ungefähr 40, vorzugsweise 10 bis 30, % Sulfonamid und 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 5, % Sulfonamid-Potentiator, hergestellt nach dem erfindungsgemässen Verfahren berechnet als Base.
Der pH-Wert der Lösungen liegt bei 2 bis 7, beispielsweise von 2 bis 6, vorzugsweise von 4 bis 6.
Für erfindungsgemäss hergestellte, Trimethoprim und Sulfamethoxazol enthaltende, Zubereitungen empfiehlt sich ein pH-Bereich, von 4,5 bis 5,5. Zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes in diesem Bereich werden vorzugsweise 0,5 bis 3,5% einer pharmazeutisch annehmbaren Säure zugegeben.
Daneben können die Lösungen noch Konservierungsmittel, Stabilisatoren oder lokalanästhetisch wirkende Substanzen enthalten.
Die Dosierung hängt von der Art und Schwere der Infektion und dem Zustand des zu behandelnden Individuums ab. Allgemein können bis zu 200 mg Sulfonamid pro kg Körpergewicht und bis zu 150 mg Sulfonamid-Potentiator (berechnet als Base) pro kg Körpergewicht in mehreren Gaben verabfolgt werden. Die beschriebenen Lösungen eignen sich primär besonders zur parenteralen. Darreichung, sie können jedoch, wie bereits erwähnt, oral verabreicht werden.
Das nachfolgende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel a) 2-Amino-4-chlor-5-(3\4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin 30 g 2-Amino-4-hydroxy-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-py-
rimidin werden in 320 ml Phosphoroxychlorid suspendiert und das Gemisch wird bis zu vollständigem Lösen und noch weitere drei Stunden lang (zusammen vier Stunden) am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Phosphoroxychlorid im Vakuum entfernt und der zurückbleibende Sirup auf 500 g zerkleinertes Eis gegossen. Von Zeit zu Zeit erfolgt die Zugabe von kleinen Mengen Ammoniumhydroxyd, um eine neutrale oder schwach alkalische Reaktion aufrecht zu erhalten. Als Produkt erhält man die Titelverbindung, welche durch Zentri-fugieren gewonnen wird.
b) 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
Das Produkt aus a) wird in 650 ml äthanolischem Ammoniak (bei 0°C gesättigt) suspendiert. Dieses Gemisch wird in einem abgeschlossenen System etwa drei Stunden lang auf 175°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch im Dampfbad eingetrocknet, der Rückstand in Wasser suspendiert (700 ml) und durch Zugabe von 20 ml Eisessig angesäuert. Die Lösung wird aufgekocht, mit Kohle behandelt und filtriert. Nach dem Abkûhlén auf etwa Zimmertemperatur wird die Lösung durch Zugabe von konzentrierter Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht. Der aus 2,4-Diamino-5-(3*,4',5'-tri-methoxybenzyl)-pyrimidin bestehende Niederschlag wird nach zwei Stunden gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach der Umkristallisation aus Wasser beträgt sein Schmelzpunkt 199°C.
Ultraviolettes Absorptionsspektrum :
pH = 1, \max = 270 m|i, e = 5900 pH = 11, Xmax = 287 mil, e = 7750
4
5
10
15
20
25
30
35
40

Claims (4)

  1. 616 931
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For mel 10
    NU
    CH
    (10)
    worin R7, R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R7 und R« zusammen eine Alkylendioxy-gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, welche in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Monosäureaddi-tionssalze als Potentiator für Sulfonamide bei der Herstellung von klaren wässrigen Lösungen von Sulfonamiden in einem medizinisch annehmbaren, wassermischbaren organischen Lösungsmittel und Wasser bestimmt sind, dadurch gekennzeich net, dass man eine Verbindung der Formel 13
    CH
    R
    worin entweder Qi und Q2 beide Halogen oder eines der Symbole Qi und Q2 Halogen und das andere eine Aminogruppe bedeuten, aminiert.
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 10, worin R? und R8 zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten, herstellt.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel 10 durch Zugabe einer pharmazeutisch annehmbaren Säure bis zu einem pH-Wert von 2 bis 7, vorzugsweise von 4,5 bis 5,5, in ein wasserlösliches pharmazeutisch annehmbares Monosäure-additionssalz überführt.
  4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Citrat herstellt.
CH279379A 1973-01-05 1979-03-26 Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines acting as potentiator for sulphonamides. CH616931A5 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB69073A GB1469521A (en) 1973-01-05 1973-01-05 Antimicrobial preparations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH616931A5 true CH616931A5 (en) 1980-04-30

Family

ID=9708818

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH3574A CH616930A5 (en) 1973-01-05 1974-01-03 Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines acting as potentiator for sulphonamides.
CH279479A CH628335A5 (en) 1973-01-05 1979-03-26 Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines which act as potentiators for sulphonamides
CH279379A CH616931A5 (en) 1973-01-05 1979-03-26 Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines acting as potentiator for sulphonamides.
CH279579A CH616932A5 (en) 1973-01-05 1979-03-26 Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines acting as potentiator for sulphonamides.

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH3574A CH616930A5 (en) 1973-01-05 1974-01-03 Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines acting as potentiator for sulphonamides.
CH279479A CH628335A5 (en) 1973-01-05 1979-03-26 Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines which act as potentiators for sulphonamides

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH279579A CH616932A5 (en) 1973-01-05 1979-03-26 Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines acting as potentiator for sulphonamides.

Country Status (31)

Country Link
JP (1) JPS5344531B2 (de)
AR (1) AR204521A1 (de)
AT (1) AT331986B (de)
AU (1) AU472758B2 (de)
BE (1) BE809378A (de)
CA (1) CA1014067A (de)
CH (4) CH616930A5 (de)
CS (1) CS212740B2 (de)
CY (1) CY1070A (de)
DD (2) DD115120A5 (de)
DE (1) DE2400218A1 (de)
DK (1) DK138006B (de)
ES (1) ES427078A1 (de)
FI (1) FI55296C (de)
FR (1) FR2213060B1 (de)
GB (1) GB1469521A (de)
HK (1) HK44280A (de)
HU (1) HU171200B (de)
IE (1) IE38713B1 (de)
IL (1) IL43954A (de)
IN (1) IN138511B (de)
IT (1) IT8047967A0 (de)
KE (1) KE3065A (de)
MW (1) MW174A1 (de)
MY (1) MY8100146A (de)
NL (1) NL183927C (de)
NO (1) NO140578C (de)
PH (1) PH12388A (de)
SE (1) SE430847B (de)
ZA (1) ZA7461B (de)
ZM (1) ZM20173A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0037501A1 (de) * 1980-03-25 1981-10-14 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Pharmazeutische Präparate und deren Herstellung

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1596044A (en) * 1977-04-14 1981-08-19 Wellcome Found Veterinary compositions
DE2731013C2 (de) * 1977-07-08 1982-07-15 Lentia Gmbh Verfahren zur Herstellung einer wäßrigen Infusionslösung
DE2963408D1 (en) 1978-08-01 1982-09-16 Ciba Geigy Ag Stable medicinal solution on the basis of 2,6-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidine(trimethoprim) and a sulphonamide, process for preparing and using it
HU180740B (en) * 1979-11-27 1983-04-29 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing sulfonamide-containing,injectable pharmaceutical composition of prolongated activity
HU212498B (en) * 1992-11-06 1996-07-29 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing water-soluble pharmaceutical compositions, containing sulfachlorpyridazin-sodium and trimethoprim
DE4331147A1 (de) 1993-09-14 1995-03-16 Nycomed Arzneimittel Gmbh Intravenös verabreichbare, wäßrige Lösung
WO2018229659A1 (en) 2017-06-13 2018-12-20 3M Innovative Properties Company Modified polytetrafluoroethylene and aqueous dispersion containing the same
EP3527634A1 (de) 2018-02-15 2019-08-21 3M Innovative Properties Company Fluorpolymere und fluorpolymerdispersionen

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1028204A (en) * 1963-06-28 1966-05-04 May & Baker Ltd Veterinary coccidiostatic compositions
BR6915082D0 (pt) * 1969-05-16 1973-03-08 Wellcome Found Processo de preparacao de benzil-pirimidinas
RO67383A (ro) * 1970-10-22 1981-07-30 The Wellcome Foundation Ltd,Gb Procedeu pentru prepararea unor 2,4-diamino-5-benzilpirimidine
GB1407971A (en) * 1971-04-16 1975-10-01 Wellcome Found 2,4-diamino -4-3,4,5-triethoxybenzyl pyrimidine and methods of preparation therefor
BE787236A (fr) * 1971-08-05 1973-02-05 Wellcome Found Compositions de potentialisation

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0037501A1 (de) * 1980-03-25 1981-10-14 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Pharmazeutische Präparate und deren Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
CH616932A5 (en) 1980-04-30
AU472758B2 (en) 1976-06-03
FR2213060A1 (de) 1974-08-02
IE38713B1 (en) 1978-05-24
PH12388A (en) 1979-01-29
DK138006B (da) 1978-06-26
IL43954A (en) 1977-05-31
NL183927C (nl) 1989-03-01
NL7400094A (de) 1974-07-09
HK44280A (en) 1980-08-22
ZM20173A1 (en) 1974-09-23
DE2400218A1 (de) 1974-07-18
ES427078A1 (es) 1976-07-16
CY1070A (en) 1980-10-24
MW174A1 (en) 1975-08-13
JPS49100215A (de) 1974-09-21
IT8047967A0 (it) 1980-02-21
DD111156A5 (de) 1975-02-05
ATA2274A (de) 1975-12-15
NO140578C (no) 1979-10-03
CA1014067A (en) 1977-07-19
CS212740B2 (en) 1982-03-26
BE809378A (fr) 1974-07-03
AU6413674A (en) 1975-07-03
MY8100146A (en) 1981-12-31
FR2213060B1 (de) 1976-09-03
IE38713L (en) 1975-07-03
IN138511B (de) 1976-02-14
ZA7461B (en) 1975-08-27
AR204521A1 (es) 1976-02-12
NL183927B (nl) 1988-10-03
FI55296B (fi) 1979-03-30
JPS5344531B2 (de) 1978-11-29
GB1469521A (en) 1977-04-06
FI55296C (fi) 1979-07-10
KE3065A (en) 1980-07-25
IL43954A0 (en) 1974-05-16
DK138006C (de) 1979-01-08
CH628335A5 (en) 1982-02-26
NO740022L (no) 1974-07-08
SE430847B (sv) 1983-12-19
HU171200B (hu) 1977-11-28
NO140578B (no) 1979-06-25
DD115120A5 (de) 1975-09-12
AT331986B (de) 1976-09-10
CH616930A5 (en) 1980-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2120495C2 (de) 2-Methyl-2-hydroxypropyl-4-(4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin-2-yl)-1-piperazincarboxylat
CH616931A5 (en) Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines acting as potentiator for sulphonamides.
DE1908991C3 (de)
DE1620144A1 (de) Wasserloesliche Aminsalze der 5-[p-(2-Pyridylsulfamyl)-phenylazo]-salicylsaeure und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0104423A1 (de) 2-Nitro-1,1-ethendiamine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE1908991B2 (de) Alpha, alpha-disubstituierte n- benzylimidazole und deren salze
DE1802162A1 (de) Neue N-Pyridylmethyliden-homocystein-thiolacton-Verbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2523103A1 (de) Neue propargyl-2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
DE2639135A1 (de) 1-carbamoyl-5-fluorouracilderivate und ihre verwendung zur tumortherapie
CH647677A5 (de) 4'-(acridinylamino)-methansulfon-anisidid enthaltende pharmazeutische zusammensetzung.
DE1963317A1 (de) Chemische Verfahren und Produkte
DE2344611A1 (de) 5-(substituierte phenoxy)-4-aminound -substituierte aminopyrimidine
DE2308883B2 (de) 2-phenylamino-thienylmethyl-imidazoline-(2), verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltene arzneimittel
DE2248741A1 (de) Pyrimidinone verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE1445579A1 (de) Neue Aminopyrazole
DE2242787C2 (de) 4-Phenyl-6-amino-3,4-dihydropyridon-(2)-3,5-dicarbonsäure-diäthylesterderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2038035A1 (de) 2-Amino-pyrido eckige Klammer auf 2,3-d eckige Klammer zu pyrimidin-4(3H)on-Derivate
DE2427272B2 (de) (5), Verfahren zur Herstellung sowie dieses enthaltende Arzneimittel
DE2225433A1 (de) Aminopyrazolo(3,4-b)pyridin-5-ketone mit ihren Salzen, Herstellungsverfahren dafür und Arzneimittel daraus
DE3321772A1 (de) Pyridazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
DE1910283A1 (de) Arzneimittel mit einem Gehalt an (3,5,3',5'-Tetraoxo)-1,2-dipiperazinoalkanverbindungen und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
DE2319281A1 (de) Diuretisches und antihypertensives mittel
DE2414345C3 (de) (Z)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidinothiazolidin-2-yIiden)-esssigsäure und Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinessigsäure-Derivaten
DE2053205A1 (de) Dihydrofurandenvate und Verfahren zu deren Herstellung
DE835927C (de) Verfahren zur Herstellung von bestaendigen waessrigen Loesungen des Theophyllins

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased