CH628335A5 - Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines which act as potentiators for sulphonamides - Google Patents
Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines which act as potentiators for sulphonamides Download PDFInfo
- Publication number
- CH628335A5 CH628335A5 CH279479A CH279479A CH628335A5 CH 628335 A5 CH628335 A5 CH 628335A5 CH 279479 A CH279479 A CH 279479A CH 279479 A CH279479 A CH 279479A CH 628335 A5 CH628335 A5 CH 628335A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- water
- solution
- formula
- pharmaceutically acceptable
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 10
55
60
65
(10),
worin R7, R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R7 und R8 zusammen eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, welche in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Monosäureadditionssalze als Potentiator für Sulfonamide bei der Herstellung von klaren wässrigen Lösungen von Sulfonamiden in einem medizinisch annehmbaren, wassermischbaren organischen Lösungsmittel und Wasser bestimmt sind.
Die Herstellung von oral, insbesondere in Form von Tabletten, verabreichbaren 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen ist z.B. aus der US-PS Nr. 2 658 897 bekannt.
Die unter Verwendung dieser erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen erhaltenen klaren Lösungen eignen sich sowohl für die orale als auch für die parenterale Applikation.
Bisher wurden zur Injektion bestimmte wässrige Zubereitungen, welche neben einem Sulfonamid einen Sulfonamid-Po-tentiator, beispielsweise ein substituiertes 2,4-Diamino-5-ben-zylpyrimidin, enthielten, unter Verwendung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des Sulfonamids entweder mit dem Sulfonamid-Potentiator in einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel in Lösung oder zusammen mit dem Sulfonamid-Potentiator in Form von Teilchen als Dispersion hergestellt. In beiden Fällen liegt der pH-Wert der Zubereitung im stark basischen Bereich.
Es hat sich gezeigt, dass bei Verschiebung des pH-Wertes zum schwächer basischen Bereich, d.h. wenn sich der pH-Wert dem neutralen Bereich nähert, sich in den oben genannten Lösungen unlösliche Komplexe des Sulfonamids und des Sulfon-amid-Potentiators, beispielsweise unlösliche Komplexe des Sulfamethoxazols und des Trimethoprims, bilden können. Die Bildung dieser Komplexe macht diese Zubereitungen für Injektionszwecke ungeeignet.
Obgleich die oben erwähnten Injektionszubereitungen im allgemeinen brauchbar sind, unterliegt ihre Verwendung gewissen Einschränkungen, da durch ihren hohen pH-Wert an der Injektionsstelle Gewebeschäden hervorgerufen werden können. Auch kann zuweilen eine Hämolyse auftreten, welche die Bildung von Blutgerinnseln an anderen Stellen in den Venen hervorrufen kann. Darüber hinaus kann die Komplexbildung noch schneller erfolgen, wenn die Zubereitungen zu schwach sauren oder neutralen Lösungen für die intravenöse Injektion oder zu Tropflösungen hinzugefügt werden, z.B. zu Kochsalz- oder Dextroselösungen.
Die bekannten, in Form von Dispersionen vorliegenden Zubereitungen sind aufgrund ihres teilchenförmigen Charakters selbstverständlich in keiner Weise für eine intravenöse Injektion geeignet.
Tropf- und Infusionslösungen zur intravenösen Applikation weisen für gewöhnlich einen pH-Wert im neutralen bis schwach sauren Bereich auf, wie beispielsweise physiologische Kochsalzlösungen. Wird nun zu einer derartigen Lösung eine der gebräuchlichen injizierbaren Lösungen hinzugefügt, so kommt es noch vor Beendigung der Infusion, die allgemein während 8 bis 24 Stunden durchgeführt wird, zur Bildung unlöslicher Komplexe.
Es hat sich ausserdem gezeigt, dass die Sterilisation von Injektionszubereitungen mit basischem pH-Wert bei 121 °C in einem Autoklaven während 20 Minuten, eine bevorzugte Sterilisationsmethode, eine Oxydation des Sulfonamids, beispielsweise des Sulfamethoxazols, bewirkt, wobei eine gelbliche Verfärbung der Zubereitung eintritt. Dies hätte zur Folge, dass die Injektionszubereitung nicht als pharmazeutisches Produkt angenommen werden könnte.
Es bestand deshalb eine starke Nachfrage nach einer neuen injizierbaren Lösung, die frei von den Nachteilen der bekannten Lösungen ist und die nicht den erwähnten Beschränkungen unterliegt.
3
628 335
Die mit Hilfe der erfindungsgemäss hergestellten, in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Monosäureadditionssalze als Potentiator dienenden Verbindungen klaren Lösungen unterscheiden sich in befriedigender Weise von den bekannten Lösungen und unterliegen nicht den zuvor erwähnten Beschrän- 5 kungen. Sie können direkt in die Venen injiziert werden (langsam), ohne Gerinnselbildungen oder Gewebeschäden zu verursachen. Darüberhinaus sind diese Lösungen mit sauren für die intravenöse Infusion bestimmten Lösungen, wie beispielsweise physiologische Kochsalzlösung, Ringer-Lösung oder Dextrose- 10 lösung, verträglich, so dass auch über grössere Zeitabschnitte kein Niederschlag entsteht, sofern ein genügend grosses Volumen Lösung vorliegt. Die Lösungen können auch oral (unverdünnt) oder mit anderen Flüssigkeiten vermischt, verabreicht werden, was bei den bisher bekannten stark basischen Lösungen 15 nicht der Fall war. Der oralen Verabreichung der bekannten,
stark basischen Zubereitungen stand, abgesehen von Erwägungen der pharmazeutischen Verträglichkeit, vor allem im Wege,
dass bei ihnen die Gefahr, Gewebeschäden im Verdauungstrakt hervorzurufen, bestand. Die Herstellung der in Form ihrer 20 pharmazeutisch annehmbaren Monosäureadditionssalze als Potentiator für Sulfonamide bei der Herstellung von klaren wässrigen Lösungen von Sulfonamiden bestimmten Verbindungen erfolgt erfindungsgemäss, indem man aus einer Verbindung der Formel 11 25
R
V
y " N 30
^Ö>_nk
/—N
v (11),
worin V Halogen bedeutet, den 6-Halogensubstituenten durch katalytische Hydrierung abspaltet. <to
Die Ausgangsverbindungen der Formel 11 können hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel 12
R
50
55
worin V' Hydroxy bedeutet, den 6-Hydroxysubstituenten durch Behandeln mit einem Halogenierungsmittel gegen einen 6-Halogensubstituenten austauscht.
So erhaltene Verbindungen der Formel 10 werden an- M schliessend zweckmässigerweise durch Zugabe einer pharmazeutisch annehmbaren Säure bis zu einem pH-Wert von 2 bis 7, vorzugsweise von 4,5 bis 5,5 in ein pharmazeutisch annehmbares Monosäureadditionssalz, vorzugsweise das Citrat, übergeführt.
65
Als Monosäureadditionssalze werden diejenigen Salze bezeichnet, welche aus einem Sulfonamidpotentiator mit einem Proton und einem Anion einer pharmazeutisch annehmbaren
Säure bestehen. Der pH-Wert der Lösung und die pKa-Werte der Säure und des Sulfonamidpotentiators bestimmen die jeweiligen Ionisierungszustände.
Werden die mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens erhaltenen Verbindungen der Formel 10 zur Herstellung klarer wässriger Lösungen für die orale oder parenterale Applikation verwendet, so werden sie zweckmässigerweise mit dem Sulfonamid, einem pharmazeutisch annehmbaren, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, einer entsprechenden Menge einer salzbildenden pharmazeutisch annehmbaren Säure vermischt, worauf der pH-Wert der erhaltenen Lösung auf einen Bereich von 2 bis 7 eingestellt wird.
Zweckmässigerweise enthalten derartige Lösungen eine chemotherapeutisch wirksame Menge eines Sulfonamids mit antibakterieller oder anderer antimikrobieller Wirksamkeit in einem pharmazeutisch annehmbaren, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel und eine, eine wirksame Potenzierung des Sulfonamids bewirkende Menge eines wasserlöslichen pharmazeutisch annehmbaren Monosäureadditionssalzes einer Verbindung der Formel 10 in Wasser.
Die Menge der zugegebenen Säure wird zweckmässigerweise so bemessen, dass der pH-Wert der Lösung im sauren Bereich gehalten wird, um die Bildung eines unlöslichen Komplexes aus Sulfonamid und Sulfonamidpotentiator nach oder während der Herstellung der Lösung zu vermeiden.
Bekanntlich findet bei gleichzeitiger Verwendung von Sulfonamiden und bestimmten 2,6-Diamino-5-benzylpyrimidinen eine wechselseitige Verstärkung der chemotherapeutischen, insbesondere der antibakteriellen Wirksamkeit statt. Dessen ungeachtet werden im vorliegenden Fall die 2,6-Diamino-5-benzyl-pyrimidine als Sulfonamid-Potentiatoren bezeichnet.
Als Sulfonamid-Potentiatoren bevorzugte Pyrimidine sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind beispielsweise in den GB-PSen 715 813,734 801,875 562,920 412,957 797,1 128 234, 1 133 766,1 142 654,1 223 881,1 223 882,1 261 455, 684 759,774 094,774 095,913 710,970 583,1 084 103, 1 088 102,1 129 084, den US-PSen 2 926 166 und 3 021 332, der ZA-PS 65/5618 und der DE-PS 2 258 238 sowie den BE-PSen 782 153,782 154,774 281 und 789 904 beschrieben.
Zu den bevorzugten, mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens hergestellten Verbindungen der Formel 10 zählt insbesondere das Trimethoprim [2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)pyrimidin].
Von den Verbindungen der Formel 10 und insbesondere von Trimethoprim weiss man, dass sie besonders grosse therapeutische Wirksamkeit besitzen und die Sulfonamide in der oben beschriebenen Weise potenzieren können.
Als zur Herstellung der Monosäureadditionssalze geeignete Säuren kommen beispielsweise Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure, sowie pharmazeutisch annehmbare organische Säuren, wie Carbonsäuren mit vorzugsweise 1 bis 20, insbesondere 1 bis 10, Kohlenstoffatomen, wie Weinsäure, Citro-nensäure, Milchsäure, Embonsäure, Salicylsäure, Glutaminsäure, Glutarsäure, Naphthoesäure, Essigsäure, Äthylendiaminte-traessigsäure oder Methansulfonsäure, in Betracht.
Wichtig ist dabei, dass die verwendeten Säuren einen niedrigeren pKa-Wert besitzen als das verwendete Sulfonamid. Als besonders bevorzugte Säure ist die Citronensäure zu nennen.
Es wird angenommen, dass in den beschriebenen Monosäu-readditionssalzen die Säure an das Stickstoffatom in 1-Stellung des Pyrimidinanteils gebunden ist.
Als Beispiele für geeignete Sulfonamide sind die in Reming-ton's Pharmaceutical Sciences, 14. Ausgabe, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1970, Seiten 1195 bis 1206, beschriebenen Verbindungen zu nennen.
Bevorzugte Sulfonamide entsprechen der Formel
628 335
S0„ ~N
"Q
worin Q eine substituierte oder unsubstituierte Pyrimidin-2-yl-oder Pyrimidin-4-yl-Gruppe oder eine substituierte Isoxazolyl- 10 gruppe bedeutet.
Als bevorzugte Beispiele sind zu nennen:
Sulfadimethoxin[6-(4-Aminobenzol-sulfonamid)-2,4-di-methoxypyrimidin], Sulfadiazin [2-(Aminobenzol-sulfonamid) pyrimidin], Sulfadoxin [4-(4-Aminobenzolsulfonamid)-5,6-di- xs methoxypyrimidin], Sulfadimethoxin [4-(4-AminobenzoIsul-fonamid)-2,6-dimethoxypyrimidin], Sulfamethoxazol [3-(4-Aminobenzolsulfonamid)-5-methylisoxazol], Sulfachinoxalin [2-Sulfonamido-chinoxalin], Sulfadimidin [2-(4-Aminobenzol-sulfonamido)-4,6-dimethylpyrimidin], Sulfafurazol [5-(4-Ami- 20 nobenzolsulfonamid)-3,4-dimethylisoxazol] und Sulfacetamid [N-Sulfanilylacetamid].
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Lösungsmittel sind beispielsweise polare Lösungsmittel, wie z.B. das N,N-Dime-thylacetamid, die Polyäthylenglycole mit einem durchschnittli- 25 chen Molekulargewicht von ungefähr 190 bis 7500 und welche 2 bis 159 Äthylenglycolmonomereinheiten (CH2CH20) enthalten, das 1,2-Propylenglycol, Glycerin, Hexamethylenglycol, 1,3-ButyIenglycol, Äthanol, Diäthylacetamid, Dimethylacet-amid, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Di-l,2-propylen- 30 glycol, Glycerin, Formal, Polyäthylenglycoläther des Tetrahy-drofurfurylalkolhols und das Diäthylenglycol.
Zur Erzielung eines günstigen therapeutischen Effektes empfiehlt es sich, das Gewichtsverhältnis Sulfonamid:Sulfon-amidpotentiator auf einen Wert von etwa 5:1 einzustellen. Es 35 sind jedoch auch Gewichtsverhältnisse im Bereich von 10:1 bis 0,1:1 und in Einzelfällen von 20:1 bis 0,1:1 möglich.
Für die parenterale oder orale Applikation bestimmte Lösungen enthalten im allgemeinen 15 bis 60, vorzugsweise 10 bis 50, insbesondere 20 bis 40, Vol./Vol.-% Wasser und 30 bis 90, 40 vorzugsweise 40 bis 80, insbesondere 50 bis 70 Vol./Vol.-% organisches Lösungsmittel. Falls nichts anderes vermerkt ist, bedeuten im vorliegenden Text alle Prozentangaben Gew./Vol.-%.
Die Lösungen enthalten ausserdem 1 bis ungefähr 40, vor- 45 zugsweise 10 bis 30%, Sulfonamid und 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 5%, Sulfonamid-Potentiator, hergestellt nach dem erfindungsgemässen Verfahren, berechnet als Base.
Der pH-Wert der Lösungen liegt bei 2 bis 7, beispielsweise von 2 bis 6, vorzugsweise von 4 bis 6. so
Für erfindungsgemäss hergestelltes Trimethoprim und Sulfamethoxazol enthaltende Zubereitungen empfielt sich ein pH-Bereich von 4,5 bis 5,5. Zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes in diesem Bereich werden vorzugsweise 0,5 bis 3,5 % einer pharmazeutisch annehmbaren Säure zugegeben. 55
Daneben können die Lösungen noch Konservierungsmittel, Stabilisatoren oder lokalanästhetisch wirkende Substanzen enthalten.
Die Dosierung hängt von der Art und Schwere der Infektion und dem Zustand des zu behandelnden Individuums ab. Allge- 60 mein können bis zu 200 mg Sulfonamid pro kg Körpergewicht und bis zu 150 mg Sulfonamid-Potentiator (berechnet als Base) pro kg Körpergewicht in mehreren Gaben verabfolgt werden. Die beschriebenen Lösungen eignen sich primär besonders zur parenteralen Darreichung, sie können jedoch, wie bereits er- 6s wähnt, oral verabreicht werden.
Das nachfolgende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel
2,4-Diamino-5-(3' ,4' ,5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin a) 2,4-Diamino-5-(3' ,4' ,5'-trimethoxybenzyl)-6-chlor-pyri-midin
Eine Mischung aus 100 g 2,4-Diamino-5-(3'4',5'-trimetho-xybenzyl)-6-hydroxy-pyrimidin, 500 ml Phosphoroxychlorid und 10 g Phosphorpentachlorid wurde während 3 Stunden auf 100 °C erhitzt. Etwa 70% des Phosphoroxychlorids wurden durch Vakuumdestillation entfernt. Der zurückbleibende Sirup wurde, solange er noch warm war, auf 1 kg zerstossenes Eis gegossen; dabei wurde aus der Lösung ein fester Niederschlag erhalten. Nach dem Abkühlen bei 0 °C während 4 Stunden wurde der Niederschlag abfiltriert und mit 100 ml eiskaltem Wasser gewaschen. Der erhaltene Feststoff wurde mit einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung verrieben, abfiltriert und mit 50 ml eiskaltem Wasser gewaschen. Das Produkt wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhielt 93,2 g der Titelverbindung (Ausbeute 88% d. Th.) mit einem Schmelzpunkt bei 226 bis 227 °C; Molekel-Peak im Massenspektrum bei 325.
b) 2,4-Diamino-5-(3' ,4' ,5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
Eine Suspension von 50 g des in a) gewonnenen Produktes in 350 ml 50- %iger Essigsäure wird in Gegenwart von 4 g 5 %iger palladisierter Holzkohle bei einem Druck von 1,5 atm hydriert bis die Wasserstoffabsorption aufhörte.
Danach wurde der Katalysator entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Wasser gelöst. Durch Zugabe von 20-%iger Natriumhydroxydlösung, in einer zur Einstellung von pH 9 ausreichenden Menge, wurde das Produkt ausgefällt. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit 200 ml destilliertem Wasser gewaschen und 6 Stunden lang bei 80 °C und 5 mm Hg getrocknet. Man erhielt 37,5 g der Titelverbindung (Ausbeute 94% d.Th.) mit einem Schmelzpunkt bei 200 bis 202 °C ; Molekel-Peak im Massenspektrum bei 290.
In analoger Weise können die übrigen unter die Formel 10 fallenden Verbindungen hergestellt werden.
Verwendung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen a) Herstellung einer Injektionslösung Zusammensetzung:
Trimethoprim [TMP], hergestellt nach dem Beispiel 1,6 g
Sulfamethoxazol (SMX) 8,0 g
Citronensäure (wasserfrei) 1,2 g
Polyäthylenglykol 400 30,0 ml
Propylenglykol 40,0 ml
USPAlkohol (Äthanol, 95%ig) 13,0 ml
Wasser 17,0 ml
Methode
Die Citronensäure wurde in der angegebenen Wassermenge gelöst. Dann wurde diese Lösung unter Rühren mit dem USP-Alkohol und dem Propylenglykol versetzt. Anschliessend wurden unter weiterem Rühren nacheinander das nach dem Verfahren gemäss dem Beispiel erhaltene TMP, das Polyäthylenglykol 400 und das Sulfamethoxazol zugesetzt, worauf die Mischung so lange gerührt wurde, bis sie klar war. Der pH-Wert betrug 4,6. Die erhaltene Lösung wurde unter Vakuum durch ein «Whatman Filterpapier Nr. 2» filtriert. Dann wurde die Lösung während 30 Sekunden mit Stickstoff behandelt und heiss in Ampullen zu 5 ml abgefüllt. Der Bereich über der Lösung wurde während 10 Sekunden mit Stickstoff durchblasen. Danach wurden die Ampullen heiss verschlossen und bei 121 °C während 20 Minuten sterilisiert.
In analoger Weise wurden unter Verwendung von nach dem Verfahren gemäss dem Beispiel hergestelltem TMP die folgenden Lösungen hergestellt:
5
628 335
Tabelle 1 Wasser*
17,0
15
40
Citronensäure (wasserfrei)
1,2 1,2 1,2
Polyäthylen-glykol**
400/30 400/30 400/50
N,N-Dimethyl- USP- Propylen-
acetamid Alkohol glykol
13 40
10 45
10 -
pH Bemerkungen
4.6
4.7 4,9
0,1 g Kaliummetabisulfit
* Die Menge der Flüssigkeiten ist in Volumenteilen (ml) angegeben, die Feststoffe in Gewichtsteilen (g) angegeben;
**1 Die erste Zahl bedeutet die Art des verwendeten Polyäthylenglykols und die zweite Zahl das Volumen in ml oder das Gewicht ing.
b) Herstellung einer Injektionslösung Zusammensetzung:
TMP, hergestellt nach dem Beispiel 1,6 g
Citronensäure (wasserfrei) 1,2 g
Sulfamethoxazol 8,0 g
N,N-Dimethylacetamid (DMA) 50,0 ml
Wasser 50,0 ml
15
20
Methode:
Die Citronensäure wurde in der angegebenen Menge Wasser gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit dem TMP versetzt und so lange gerührt wurde, bis sie klar war. Danach wurden der klaren Lösung das DMA und das Sulfamethoxazol zugesetzt. : Diese Mischung wurde erneut bis zum Klarwerden gerührt.
Tabelle 2
TMP
Wasser*
Citronensäure
Polyäthylen
N,N-Dimethyl-
USP
Propylen
PH
(wasserfrei)
glykoi**
acetamid
Alkohol glykol
1,6
50
0,6
50
—
5,6
1,6
50
1,2
400/10
40
-
-
4,6
1,6
50
0,9
6000***/12
40
-
-
4,6
1,6
30
1,0
500/50
10,0
10,0
4,6
1,6
30
1,0
500/50
10,0
10,0
4,6
0,40
17,5
0,15
-
7.5
-
-
4,7
0,40
5,5
0,1 ml****
12,5
_
5,8
0,03
15,0
0,03
1000***/7,5
-
-
4,0
Danach wurde die Lösung, deren pH-Wert 4,6 betrug, in der in der Injektionslösung a) angegebenen Weise weiterbehandelt.
Der Inhalt einer Ampulle dieser Zubereitung wurde in einer Spritze aufgezogen und in 1 Liter einer 0,9%igen Natriumchloridlösung unter Schütteln eingespritzt. Es kam zu keiner Niederschlagsbildung im Laufe von 16 Stunden.
Das gleiche Ergebnis zeigte sich, wenn anstelle der erwähnten Natriumchloridlösung 1 Liter einer wässrigen Lösung, welche 8,6 g NaCl und 0,33 g CaCl2 enthielt und die unter der Bezeichnung «Ringers-Lösung» bekannt ist, verwendet wurde. Auch in diesem Fall zeigte sich im Laufe von 16 Stunden kein Niederschlag.
In analoger Weise wurden die folgenden Lösungen hergestellt:
Bemerkungen
0,1 g Kaliummetabisulfit 2,0 g Sulfacetamid anstelle von 8,0 g Sulfamethoxazol 2,0 g Sulfamethoxazol 0,125 g Sulfamethoxazol
* Die Menge der Flüssigkeiten ist in Volumenteilen (ml) angegeben, die Feststoffe in Gewichtsteilen (g) angegeben;
** Die erste Zahl bedeutet die Art des verwendeten Polyäthylenglykols und die zweite Zahl das Volumen in ml oder das Gewicht ing;
*** Feststoffe;
**** Eisessig anstelle von Citronensäure.
Im Falle der Lösung mit Kaliummetabisulfits würde bis zum Erhalt einer klaren Lösung gerührt. In diesem Fall wurde keine Entfärbung festgestellt, während bei der entsprechenden Charge, die keinen Bisulfit-Zusatz enthielt, eine Entfärbung festgestellt wurde, wenn mit Stickstoff durchgeblasen worden war.
c) Herstellung einer Injektionslösung Zusammensetzung:
TMP, hergestellt nach dem Beispiel Wasser
Citronensäure (wasserfrei)
Polyäthylenglykoi 4000 Propylenglykol
USP-Alkohol (Äthanol 95-%iq)
Sulfamethoxazol
Methode:
Die Citronensäure wurde in der angegebenen Menge Wasser gelöst. Danach wurde unter ständigem Rühren das TMP zugesetzt und so lange weiter gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. In dieser wurde dann das Polyäthylenglykoi gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit dem Propylenglykol, dem USP-Alkohol und dem sulfomethoxazol versetzt und das Ganze bis zum Entstehen einer klaren Lösung gerührt. Die Lösung, deren pH-Wert 5,1 betrug, wurde unter Vakuum durch ein «Whatman-Filterpapier Nr. 2» filtriert.
Die eine Hälfte der so erhaltenen Lösung wurde mit Stickstoff versetzt, in Ampullen zu 5 ml abgefüllt; diese wurden mit Stickstoff durchgeblasen, heiss verschlossen und während 20 Minuten bei 121 °C sterilisiert.
Die andere Hälfte wurde mit 0,5 g Kaliummetabisulfit versetzt und bis zum Entstehen einer klaren Lösung gerührt. Diese wurde in Ampullen zu 5 ml abgefüllt, worauf die Ampullen heiss verschlossen und während 20 Minuten bei 121 °C sterilisiert wurden.
In analoger Weise wurden die folgenden Lösungen hergestellt, wobei zunächst die angegebenen Bestandteile unter Bildung einer Lösung vermischt wurden. Danach wurden 1,6 g TMP und 8,0 g Sulfamethoxazol in der so hergestellten Lösung gelöst.
55
60
1,6 g 40,0 ml 0,9 g 48,0 g 10,0 ml 10,0 ml 8,0 g
628 335
6
Tabelle 3
Wasser* Citronensäure Polyäthylen- N,N-DimethyI-, USP Propylen-
(wasserfrei) glykol** acetamid Alkohol glykol
50 50
0,9 0,9
400/10 4000***/24
38 30
pH
4,6 5,0
Bemerkungen
Zusatz von 2 ml Benzylalkohol
Die Menge der Flüssigkeiten ist in Volumenteilen (ml) angegeben, die Feststoffe in Gewichtsteilen (g) angegeben ;
Die erste Zahl bedeutet die Art des verwendeten Polyäthylenglykols und die zweite Zahl des Volumen in ml oder das Gewicht in g, beispielsweise bei den Beispielen 16 und 17.
Feststoffe.
Anstelle von TMP als Potentiator wurden die folgenden Pyrrolidine, die analog dem Beispiel erhalten wurden, verwendet:
2,4-Diamino-5-(3,4-methylendioxy-5-methoxybenzyl)pyri-midin;
2,4-Diamino-5-(3,5-diäthyl-4-methoxybenzyl)pyrimidin; 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-methylbenzyl)pyrimidin;
und
2,4-Diamino-5-(3,4,5-triäthylbenzyl)pyrimidin.
d) Herstellung von klaren Lösungen für die orale Applikation
Zusammensetzung
TMP, hergestellt nach dem
Beispiel
USP-Alkohol
(Äthanol 95 %ig)
Citronensäure (wasserfrei)
Zuckersirup
Glycerin
Polyäthylenglykoi 400
1,6 g 1,6 g 1,6 g
9,0 ml -
5,0 ml
10,0 ml 10,0 ml 10,0 ml
10,0 ml 10,0 ml 10,0 ml
- - 10,0 ml
46,0 ml -
Polyäthylenglykoi 4000 — 60,0 g 48,0 g
Kaliummetabisulfit 0,1 g - -
Saccharin-Natrium 0,1 g — —
Sulfamethoxazol 8,0 g 8,0 g 8,0 g
Geschmacksstoff (löslich q.s. - -
gereinigtes Wasser ad 100 ml 30 ml 35 ml
20
Methode:
In der angegebenen Menge Wasser wurden die Citronensäure, das Saccharin-Natrium und gegebenenfalls das Kaliummetabisulfit gelöst. In der erhaltenen Lösung wurde das Poly-25 äthylenglykol gelöst und die entstandene Lösung unter Rühren mit den übrigen Bestandteilen, ausgenommen das TMP und das Sulfamethoxazol, versetzt. Dann wurde zunächst das Trimethoprim hinzugefügt, bis zum Entstehen einer klaren Lösung gerührt, anschliessend das Sulfamethoxazol zugegeben und aber-30 mais bis zum Entstehen einer klaren Lösung gerührt. Als Geschmacksstoffe kommen sowohl natürliche Aromastoffe, wie Citronen- oder Orangenaroma, oder künstliche Aromastoffe, wie Kirsch- oder Himbeeraroma, in Betracht. Die so erhaltenen klaren Lösungen waren zur oralen Applikation geeignet.
C
Claims (4)
- 628 335
- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 10, worin R7 und R8 zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten, herstellt.210PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der FormelH2N(io),worin R7, R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R7 und R8 zusammen eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, welche in Form ihrer20pharmazeutisch annehmbaren Monosäureadditionssalze als Potentiator für Sulfonamide bei der Herstellung von klaren wässrigen Lösungen von Sulfonamiden in einem medizinisch annehmbaren, wassermischbaren organischen Lösungsmittel und Wasser bestimmt sind, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel 1125(11),worin V Halogen bedeutet, den 6-Halogensubstituenten durch 4Q katalytische Hydrierung abspaltet.
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich- ^ net, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel 10 durch Zugabe einer pharmazeutisch annehmbaren Säure bis zu einem pH-Wert von 2 bis 7, vorzugsweise von 4,5 bis 5,5, in ein wasserlösliches pharmazeutisch annehmbares Monosäureadditions-salz überführt. 50
- 4. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Citrat herstellt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB69073A GB1469521A (en) | 1973-01-05 | 1973-01-05 | Antimicrobial preparations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH628335A5 true CH628335A5 (en) | 1982-02-26 |
Family
ID=9708818
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH3574A CH616930A5 (en) | 1973-01-05 | 1974-01-03 | Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines acting as potentiator for sulphonamides. |
| CH279579A CH616932A5 (en) | 1973-01-05 | 1979-03-26 | Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines acting as potentiator for sulphonamides. |
| CH279479A CH628335A5 (en) | 1973-01-05 | 1979-03-26 | Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines which act as potentiators for sulphonamides |
| CH279379A CH616931A5 (en) | 1973-01-05 | 1979-03-26 | Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines acting as potentiator for sulphonamides. |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH3574A CH616930A5 (en) | 1973-01-05 | 1974-01-03 | Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines acting as potentiator for sulphonamides. |
| CH279579A CH616932A5 (en) | 1973-01-05 | 1979-03-26 | Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines acting as potentiator for sulphonamides. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH279379A CH616931A5 (en) | 1973-01-05 | 1979-03-26 | Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines acting as potentiator for sulphonamides. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5344531B2 (de) |
| AR (1) | AR204521A1 (de) |
| AT (1) | AT331986B (de) |
| AU (1) | AU472758B2 (de) |
| BE (1) | BE809378A (de) |
| CA (1) | CA1014067A (de) |
| CH (4) | CH616930A5 (de) |
| CS (1) | CS212740B2 (de) |
| CY (1) | CY1070A (de) |
| DD (2) | DD115120A5 (de) |
| DE (1) | DE2400218A1 (de) |
| DK (1) | DK138006B (de) |
| ES (1) | ES427078A1 (de) |
| FI (1) | FI55296C (de) |
| FR (1) | FR2213060B1 (de) |
| GB (1) | GB1469521A (de) |
| HK (1) | HK44280A (de) |
| HU (1) | HU171200B (de) |
| IE (1) | IE38713B1 (de) |
| IL (1) | IL43954A (de) |
| IN (1) | IN138511B (de) |
| IT (1) | IT8047967A0 (de) |
| KE (1) | KE3065A (de) |
| MW (1) | MW174A1 (de) |
| MY (1) | MY8100146A (de) |
| NL (1) | NL183927C (de) |
| NO (1) | NO140578C (de) |
| PH (1) | PH12388A (de) |
| SE (1) | SE430847B (de) |
| ZA (1) | ZA7461B (de) |
| ZM (1) | ZM20173A1 (de) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1596044A (en) * | 1977-04-14 | 1981-08-19 | Wellcome Found | Veterinary compositions |
| DE2731013C2 (de) * | 1977-07-08 | 1982-07-15 | Lentia Gmbh | Verfahren zur Herstellung einer wäßrigen Infusionslösung |
| DE2963408D1 (en) | 1978-08-01 | 1982-09-16 | Ciba Geigy Ag | Stable medicinal solution on the basis of 2,6-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidine(trimethoprim) and a sulphonamide, process for preparing and using it |
| HU180740B (en) * | 1979-11-27 | 1983-04-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing sulfonamide-containing,injectable pharmaceutical composition of prolongated activity |
| CH647412A5 (de) * | 1980-03-25 | 1985-01-31 | Hoffmann La Roche | Pharmazeutische praeparate. |
| HU212498B (en) * | 1992-11-06 | 1996-07-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing water-soluble pharmaceutical compositions, containing sulfachlorpyridazin-sodium and trimethoprim |
| DE4331147A1 (de) | 1993-09-14 | 1995-03-16 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Intravenös verabreichbare, wäßrige Lösung |
| WO2018229659A1 (en) | 2017-06-13 | 2018-12-20 | 3M Innovative Properties Company | Modified polytetrafluoroethylene and aqueous dispersion containing the same |
| EP3527634A1 (de) | 2018-02-15 | 2019-08-21 | 3M Innovative Properties Company | Fluorpolymere und fluorpolymerdispersionen |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1028204A (en) * | 1963-06-28 | 1966-05-04 | May & Baker Ltd | Veterinary coccidiostatic compositions |
| BR6915082D0 (pt) * | 1969-05-16 | 1973-03-08 | Wellcome Found | Processo de preparacao de benzil-pirimidinas |
| RO67383A (ro) * | 1970-10-22 | 1981-07-30 | The Wellcome Foundation Ltd,Gb | Procedeu pentru prepararea unor 2,4-diamino-5-benzilpirimidine |
| GB1407971A (en) * | 1971-04-16 | 1975-10-01 | Wellcome Found | 2,4-diamino -4-3,4,5-triethoxybenzyl pyrimidine and methods of preparation therefor |
| BE787236A (fr) * | 1971-08-05 | 1973-02-05 | Wellcome Found | Compositions de potentialisation |
-
1973
- 1973-01-05 GB GB69073A patent/GB1469521A/en not_active Expired
- 1973-12-27 ZM ZM201/73A patent/ZM20173A1/xx unknown
-
1974
- 1974-01-01 AR AR251788A patent/AR204521A1/es active
- 1974-01-02 FI FI8/74A patent/FI55296C/fi active
- 1974-01-02 HU HU74WE00000498A patent/HU171200B/hu unknown
- 1974-01-02 AT AT2274*#A patent/AT331986B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-01-03 FR FR7400111A patent/FR2213060B1/fr not_active Expired
- 1974-01-03 ZA ZA00740061A patent/ZA7461B/xx unknown
- 1974-01-03 CH CH3574A patent/CH616930A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-01-03 DD DD182544A patent/DD115120A5/xx unknown
- 1974-01-03 DD DD175822A patent/DD111156A5/xx unknown
- 1974-01-03 SE SE7400031A patent/SE430847B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-03 DE DE2400218A patent/DE2400218A1/de not_active Withdrawn
- 1974-01-03 CA CA189,371A patent/CA1014067A/en not_active Expired
- 1974-01-03 AU AU64136/74A patent/AU472758B2/en not_active Expired
- 1974-01-03 BE BE139505A patent/BE809378A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-03 CS CS7435A patent/CS212740B2/cs unknown
- 1974-01-03 IL IL43954A patent/IL43954A/en unknown
- 1974-01-03 IE IE10/74A patent/IE38713B1/xx unknown
- 1974-01-03 NO NO740022A patent/NO140578C/no unknown
- 1974-01-03 DK DK4074AA patent/DK138006B/da not_active IP Right Cessation
- 1974-01-03 IN IN19/CAL/1974A patent/IN138511B/en unknown
- 1974-01-04 JP JP450774A patent/JPS5344531B2/ja not_active Expired
- 1974-01-04 NL NLAANVRAGE7400094,A patent/NL183927C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-04 MW MW1/74*UA patent/MW174A1/xx unknown
- 1974-01-05 PH PH7415374A patent/PH12388A/en unknown
- 1974-03-22 CY CY1070A patent/CY1070A/xx unknown
- 1974-06-07 ES ES427078A patent/ES427078A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-03-26 CH CH279579A patent/CH616932A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-26 CH CH279479A patent/CH628335A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-26 CH CH279379A patent/CH616931A5/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-02-21 IT IT8047967A patent/IT8047967A0/it unknown
- 1980-07-12 KE KE3065A patent/KE3065A/xx unknown
- 1980-08-14 HK HK442/80A patent/HK44280A/xx unknown
-
1981
- 1981-12-30 MY MY146/81A patent/MY8100146A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2120495C2 (de) | 2-Methyl-2-hydroxypropyl-4-(4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin-2-yl)-1-piperazincarboxylat | |
| DE69107215T2 (de) | (2-imidazolin-2-ylamino)chinoxalinderivate und methoden in ihrer anwendung. | |
| EP0253226B1 (de) | Spritzfertige, wässrige, alkalische Injektionslösung von Torasemid und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH628335A5 (en) | Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines which act as potentiators for sulphonamides | |
| EP0761650B1 (de) | Thermostabile und lagerfähige Kristallmodifikation von N-Methyl-N-((1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl)-2,2-diphenyl-acetamid und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| DE2316920B2 (de) | Benzo eckige klammer auf d eckige klammer zu eckige klammer auf 1,3 eckige klammer zu dioxolderivate, deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| EP0303951A2 (de) | 2-Pyrimidinyl-1-piperazin-Derivate zur Behandlung von Alkoholismus | |
| DE1908991A1 (de) | alpha,alpha-Disubstituierte Benzylimidazole und deren Salze | |
| DE10301105A1 (de) | 2-Amino-2H-chinazolin-Derivat und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze zur Anwendung als therapeutische Werkstoffe sowie diese Wirkstoffe enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DD218349A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-tert.-butylamino-3-chlorpropiophenonmaleat | |
| DE2639135A1 (de) | 1-carbamoyl-5-fluorouracilderivate und ihre verwendung zur tumortherapie | |
| CH647677A5 (de) | 4'-(acridinylamino)-methansulfon-anisidid enthaltende pharmazeutische zusammensetzung. | |
| DE3739779A1 (de) | Pharmazeutische praeparate | |
| DE3419223C2 (de) | Substituierte Acylpiperazinochinazoline, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE3305495A1 (de) | Piperazin- und homopiperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| DE1963317A1 (de) | Chemische Verfahren und Produkte | |
| DE2627706C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von neutralen beständigen, mit Wasser zu klaren Lösungen verdünnbaren Sulfonamid-Potentiatorlösungen | |
| DE2307536A1 (de) | Neue pyrimidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DD146459A5 (de) | Verfahren zur herstellung von n-(1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulphamoylbenzamid und seiner derivate | |
| DE1900772A1 (de) | Dimethylbiguanidderivat | |
| DE3321772A1 (de) | Pyridazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel | |
| DE1910283A1 (de) | Arzneimittel mit einem Gehalt an (3,5,3',5'-Tetraoxo)-1,2-dipiperazinoalkanverbindungen und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen | |
| DE2319281A1 (de) | Diuretisches und antihypertensives mittel | |
| DE2414345C3 (de) | (Z)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidinothiazolidin-2-yIiden)-esssigsäure und Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinessigsäure-Derivaten | |
| DE2102889C3 (de) | Verwendung von SuIf adimidin und Pyrimethamin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |