CH616932A5 - Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines acting as potentiator for sulphonamides. - Google Patents

Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines acting as potentiator for sulphonamides. Download PDF

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CH616932A5 CH279579A CH279579A CH616932A5 CH 616932 A5 CH616932 A5 CH 616932A5 CH 279579 A CH279579 A CH 279579A CH 279579 A CH279579 A CH 279579A CH 616932 A5 CH616932 A5 CH 616932A5
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der Formel 10
NH„
(10)
worin R7, R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, welche in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Monosäureadditionssalze als Potentiator für Sulfonamide bei der Herstellung von klaren wässrigen Lösungen von Sulfonamiden in einem medizinisch annehmbaren, wassermischbaren organischen Lösungsmittel und Wasser bestimmt sind.
Die Herstellung von oral, insbesondere in Form von Tabletten, verabreichbaren 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen ist z.B. aus der US-PS 2 658 897 bekannt.
Die unter Verwendung dieser erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen erhaltenen klaren Lösungen eignen sich sowohl für die orale als auch für die parenterale Applikation.
Bisher wurden zur Injektion bestimmte wässrige Zubereitungen, welche neben einem Sulfonamid einen Sulfonamid-Potentiator, beispielsweise ein substituiertes 2,4-Diamino-5--benzylpyrimidin, enthielten, unter Verwendung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des Sulfonamids entweder mit dem Sulfonamid-Potentiator in einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel in Lösung oder zusammen mit dem Sulfonamid-Potentiator in Form von Teilchen als Dispersion hergestellt. In beiden Fällen liegt der pH-Wert der Zubereitung im stark basischen Bereich.
Es hat sich gezeigt, dass bei Verschiebung des pH-Wertes zum schwächer basischen Bereich, d.h. wenn sich der pH-Wert dem neutralen Bereich nähert, sich in den oben genannten Lösungen unlösliche Komplexe des Sulfonamids und des Sulfon-amid-Potentiators, beispielsweise unlösliche Komplexe des Sulfamethoxazols und des Trimethoprims, bilden können. Die Bildung dieser Komplexe macht diese Zubereitungen für Injektionszwecke ungeeignet.
Obgleich die oben erwähnten Injektionszubereitungen im allgemeinen brauchbar sind, unterliegt ihre Verwendung gewissen Einschränkungen, da durch ihren hohen pH-Wert an der Injektionsstelle Gewebeschäden hervorgerufen werden können. Auch kann zuweilen eine Hämolyse auftreten, welche die Bildung von Blutgerinnseln an anderen Stellen in den Venen hervorrufen kann. Darüber hinaus kann die Komplexbildung noch schneller erfolgen, wenn die Zubereitungen zu schwach sauren oder neutralen Lösungen für die intravenöse Injektion oder zu Tropflösungen hinzugefügt werden, z.B. zu Kochsalz- oder Dextroselösungen.
Die bekannten, in Form von Dispersionen vorliegenden Zubereitungen sind aufgrund ihres teilchenförmigen Charakters selbstverständlich in keiner Weise für eine intravenöse Injektion geeignet.
Tropf- und Infusionslösungen zur intravenösen Applikation weisen für gewöhnlich einen pH-Wert im neutralen bis schwach sauren Bereich auf, wie beispielsweise physiologische Kochsalzlösungen. Wird nun zu einer derartigen Lösung eine der gebräuchlichen injizierbaren Lösungen hinzugefügt, so kommt es noch vor Beendigung der Infusion, die allgemein während 8 bis 24 Stunden durchgeführt wird, zur Bildung unlöslicher Komplexe.
Es hat sich ausserdem gezeigt, dass die Sterilisation von Injektionszubereitungen mit basischem pH-Wert bei 121 °C in einem Autoklaven während 20 Minuten, eine bevorzugte Sterilisationsmethode, eine Oxydation des Sulfonamids, beispielsweise des Sulfamethoxazols, bewirkt, wobei eine gelbliche Verfärbung der Zubereitung eintritt. Dies hätte zur Folge, dass die Injektionszubereitung nicht als pharmazeutisches Produkt angenommen werden könnte.
Es bestand deshalb eine starke Nachfrage nach einer neuen injizierbaren Lösung, die frei von den Nachteilen der bekannten Lösungen ist und die nicht den erwähnten Beschränkungen unterliegt.
Die mit Hilfe der erfindungsgemäss hergestellten, in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Monosäureadditionssalze
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als Potentiator dienenden Verbindungen hergestellten klaren Lösungen unterscheiden sich in befriedigender Weise von den bekannten Lösungen und unterliegen nicht den zuvor erwähnten Beschränkungen. Sie können direkt in die Venen injiziert werden (langsam), ohne Gerinnselbildungen oder Gewebe- 5 Schäden zu verursachen. Darüber hinaus sind diese Lösungen mit sauren für die intravenöse Infusion bestimmten Lösungen, wie beispielsweise physiologische Kochsalzlösung, Ringer-Lö-sung oder Dextroselösung, verträglich, so dass auch über grössere Zeitabschnitte kein Niederschlag entsteht, sofern ein ge- 10 nügend grosses Volumen Lösung vorliegt. Die Lösungen können auch oral (unverdünnt) oder mit anderen Flüssigkeiten vermischt, verabreicht werden, was bei den bisher bekannten stark basischen Lösungen nicht der Fall war. Der oralen Verabreichung der bekannten, stark basischen Zubereitungen ia stand, abgesehen von Erwägungen der pharmazeutischen Verträglichkeit, vor allem im Wege, dass bei ihnen die Gefahr, Gewebeschäden im Verdauungstrakt hervorzurufen, bestand.
Die Herstellung der in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Monosäureadditionssalze als Potentiator für Sul- 20 fonamide bei der Herstellung von klaren wässrigen Lösungen von Sulfonamiden bestimmten Verbindungen erfolgt erfindungsgemäss, indem man eine Verbindung der Formel 14
worin L Wasserstoff oder eine Alkylthio- oder Aralkylthio-gruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Alkylierungsmittel der Formel 15
40
Ri2Q (15)
worin R12 eine dem Alkylanteil der Gruppe Rs entsprechende Alkylgruppe und Q ein reaktives Atom oder eine reaktive Gruppe bedeuten, umsetzt und, falls man von einer Verbin- 45 dung der Formel 14, worin L nicht Wasserstoff bedeutet, ausgegangen ist, die Gruppe L hydrogenolytisch entfernt.
So erhaltene Verbindungen der Formel 10 werden anschliessend zweckmässigerweise durch Zugabe einer pharmazeutisch annehmbaren Säure bis zu einem pH-Wert von 2 bis so 7, vorzugsweise von 4,5 bis 5,5, in ein pharmazeutisch annehmbares Monosäureadditionssalz, vorzugsweise das Citrat, übergeführt.
Als Monosäureadditionssalze werden diejenigen Salze bezeichnet, welche aus einem Sulfonamid-Potentiator mit einem ss Proton und einem Anion einer pharmazeutisch annehmbaren Säure bestehen. Der pH-Wert der Lösung und die pKa-Werte der Säure und des Sulfonamid-Potentiators bestimmen die jeweiligen Ionisierungszustände.
Werden die mit Hilfe des erfmdungsgemässen Verfahrens so erhaltenen Verbindungen der Formel 10 zur Herstellung klarer wässriger Lösungen für die orale oder parenterale Applikation verwendet, so werden sie zweckmässigerweise mit dem Sulfonamid, einem pharmazeutisch annehmbaren, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, einer entsprechenden 65 Menge einer salzbildenden pharmazeutisch annehmbaren Säure vermischt, worauf der pH-Wert der erhaltenen Lösung auf einen Bereich von 2 bis 7 eingestellt wird.
Zweckmässigerweise enthalten derartige Lösungen eine chemotherapeutisch wirksame Menge eines Sulfonamids mit antibakterieller oder anderer antimikrobieller Wirksamkeit in einem pharmazeutisch annehmbaren, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel und eine, eine wirksame Potenzierung des Sulfonamids bewirkende Menge eines wasserlöslichen pharmazeutisch annehmbaren Monosäureadditionssalzes einer Verbindung der Formel 10 in Wasser.
Die Menge der zugegebenen Säure wird zweckmässigerweise so bemessen, dass der pH-Wert der Lösung im sauren Bereich gehalten wird, um die Bildung eines unlöslichen Komplexes aus Sulfonamid und Sulfonamid-Potentiator nach oder während der Herstellung der Lösung zu vermeiden.
Bekanntlich findet bei gleichzeitiger Verwendung von Sulfonamiden und bestimmten 2,6-Diamino-5-benzylpyrimidi-nen eine wechselseitige Verstärkung der chemotherapeutischen, insbesondere der antibakteriellen Wirksamkeit statt. Dessen ungeachtet werden im vorliegenden Fall die 2,6-Di-amino-5-benzylpyrimidine als Sulfonamid-Potentiatoren bezeichnet.
Als Sulfonamid-Potentiatoren bevorzugte Pyrimidine sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind beispielsweise in den GB-PS 715 813, 734 801, 875 562, 920 412, 957 797, 1 128 234, 1 133 766, 1 142 654, 1 223 881, 1 223 882, 1 261 455, 684 759, 774 094, 774 095, 913 710, 970 583, 1 084 103, 1 088 102, 1 129 084, den US-PS 2 926 166 und 3 021 332, der ZA-PS 65/5618 und der DE-PS 2 258 238 sowie den BE-PS 782 153, 782 154, 774 281 und 789 904 beschrieben.
Zu den bevorzugten, mit Hilfe des erfmdungsgemässen Verfahrens hergestellten, Verbindungen der Formel 10 zählt insbesondere das Trimethoprim [2,4-Diamino-5-(3,4,5-tri-methoxybenzyOpyrimidin],
Von den Verbindungen der Formel 10 und insbesondere von Trimethoprim weiss man, dass sie besonders grosse therapeutische Wirksamkeit besitzen und die Sulfonamide in der oben beschriebenen Weise potenzieren können.
Als zur Herstellung der Monosäureadditionssalze geeignete Säuren kommen beispielsweise Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure, sowie pharmazeutisch annehmbare organische Säuren, wie Carbonsäuren mit vorzugsweise 1 bis 20, insbesondere 1 bis 10, Kohlenstoffatomen, wie Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Embonsäure, Salicylsäure, Glutaminsäure, Glutarsäure, Naphthoesäure, Essigsäure, Äthylendi-amintetraessigsäure oder Methansulfonsäure, in Betracht.
Wichtig ist dabei, dass die verwendeten Säuren einen niedrigeren pKa-Wert besitzen als das verwendete Sulfonamid. Als besonders bevorzugte Säure ist die Zitronensäure zu nennen.
Es wird angenommen, dass in den beschriebenen Mono-säureadditionssalzen die Säure an das Stickstoffatom in 1-Stel-lung des Pyrimidinanteils gebunden ist.
Als Beispiele für geeignete Sulfonamide sind die in Re-mington's Pharmaceutical Sciences, 14. Ausgabe, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1970, Seiten 1195 bis 1206 beschriebenen Verbindungen zu nennen.
Bevorzugte Sulfonamide entsprechen der Formel worin Q eine substituierte oder unsubstituierte Pyrimidin-2-yl-oder Pyrimidin-4-yl-Gruppe oder eine substituierte Isoxazolyl-gruppe bedeutet.
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Als bevorzugte Beispiele sind zu nennen:
Sulfadimethoxin [6-(4-Aminobenzol-sulfonamid)-2,4-di-methoxypyrimidin], Sulfadiazin [2-(Aminobenzol-sulfon-amid)-pyrimidin], Sulfadoxin [4-(4-Aminobenzolsulfonamid)--5,6-dimethoxypyrimidin], Sulfadimethoxin [4-(4-Aminoben-zolsulfonamid)-2,6-dimethoxypyrimidin], Sulfamethoxazol [3-(4-Aminobenzolsulfonamid)-5-methylisoxazol], Sulfachin-oxalin [2-(Sulfonamino-chinoxalin], Sulfadimidin [2-(4-Ami-nobenzolsulfonamido)-4,6-dimethylpyrimidin], Sulfafurazol [5-(4-Aminobenzolsulfonamid)-3,4-dimethylisoxazol] und Sulfacetamid [N-Sulfanilylacetamid].
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Lösungsmittel sind beispielsweise polare Lösungsmittel, wie z.B. das N,N-Di-methylacetamid, die Polyäthylenglykole mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von ungefähr 190 bis 7500 und welche 2 bis 159 Äthylenglykolmonomereinheiten (CH2CH20) enthalten, das 1,2-Propylenglykol, Glycerin, He-xamethylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Äthanol, Diäthylacet-amid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Dimethylform-amid, Di-l,2-propylenglykol, Glycerin, Formal, Polyäthylen-glykoläther des Tetrahydrofurfurylalkohols und das Diäthy-lenglykol.
Zur Erzielung eines günstigen therapeutischen Effekts empfiehlt es sich, das Gewichtsverhältnis Sulfonamid : Sulfonamid-Potentiator auf einen Wert von etwa 5 : 1 einzustellen. Es sind jedoch auch Gewichtsverhältnisse im Bereich von 10 : 1 bis 0,1 : 1 und in Einzelfallen von 20 : 1 bis 0,1 : 1 möglich.
Für die parenterale oder orale Applikation bestimmte Lösungen enthalten im allgemeinen 15 bis 60, vorzugsweise 10 bis 50, insbesondere 20 bis 40, Vol./Vol.-% Wasser und 30 bis 90, vorzugsweise 40 bis 80, insbesondere 50 bis 70 Vol./Vol.-% organisches Lösungsmittel. Falls nichts anderes vermerkt ist, bedeuten im vorliegenden Text alle Prozentangaben Gew./ Vol.%.
Die Lösungen enthalten ausserdem 1 bis ungefähr 40, vorzugsweise 10 bis 30, % Sulfonamid und 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 5, % Sulfonamid-Potentiator, hergestellt nach dem erfmdungsgemässen Verfahren, berechnet als Base.
Der pH-Wert der Lösungen liegt bei 2 bis 7, beispielsweise von 2 bis 6, vorzugsweise von 4 bis 6.
Für erfindungsgemäss hergestelltes Trimethoprim und Sulfamethoxazol enthaltende Zubereitungen empfiehlt sich ein pH-Bereich von 4,5 bis 5,5. Zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes in diesem Bereich werden vorzugsweise 0,5 bis 3,5% einer pharmazeutisch annehmbaren Säure zugegeben.
Daneben können die Lösungen noch Konservierungsmittel, Stabilisatoren oder lokalanästhetisch wirkende Substanzen enthalten.
Die Dosierung hängt von der Art und Schwere der Infektion und dem Zustand des zu behandelnden Individuums ab.
Allgemein können bis zu 200 mg Sulfonamid pro kg Körpergewicht und bis zu 150 mg Sulfonamid-Potentiator (berechnet als Base) pro kg Körpergewicht in mehreren Gaben verabfolgt werden. Die beschriebenen Lösungen eignen sich primär besonders zur parenteralen Darreichung, sie können jedoch, wie bereits erwähnt, oral verabreicht werden.
Das nachfolgende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel a) 2,6-Dimethoxy-4-(N,N-dimethylaminomethyl)phenol
92 g 2,6-Dimethoxyphenol werden langsam zu einem Gemisch aus 315 ml 2n-Salzsäure, 150 ml 25%iger wässriger Di-methylaminlösung und 81g 37%iger wässriger Formaldehydlösung hinzugefügt. Es findet eine exotherme Reaktion statt, in deren Verlauf sich die Mischung purpurn färbt. Weitere 50 ml einer 25%igen wässrigen Dimethylaminlösung werden hinzugefügt und die Lösung über Nacht stehengelassen. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wird dann das Produkt isoliert. Die dabei erhaltene dunkel gefärbte feste Substanz wird gründlich mit Äther ausgewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise die Titelverbindung in Form weisser Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 224 bis 224,2°C (Zers.).
b) 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-hydroxy-benzyl)-
-pyrimidin
Ein Gemisch aus 3,3 g 2,4-Diaminopyrimidin, 7,43 g 2,6--Dimethoxy-4-(N,N-dimethylaminomethyl)phenol-hydro-chlorid [aus a)], 1,62 g Natriummethylat und 40 ml Glykol wird vier Stunden lang unter Stickstoff in einem Ölbad auf 150°C erhitzt. Während dieser Zeit wird Dimethylamin entwickelt. Dann wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand zweimal aus Dimethylformamid umkristallisiert. Dabei erhält man 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-hydroxyben-zyl)-pyrimidin in Form von weissen Kristallen, die sich bei 265 bis 270°C zersetzen.
c) 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
1,42 g Methyljodid werden zu einer Lösung von 2,76 g 2,4--Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-hydroxybenzyl)-pyrimidin [aus b)] in 35 ml 40%igem wässrigem Methanol und 4,5 ml einer 3,2n methanolischen Kaliumhydroxydlösung hinzugefügt. Dieses Gemisch lässt man 72 Stunden lang in einem verschlossenen Kolben bei Raumtemperatur stehen. Danach wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand zum Entfernen der Verunreinigungen mit Wasser extrahiert. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man Kristalle von 2,4-Diamino--5-(3\4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit einem Schmelzpunkt bei 197 bis 199°C. Das Produkt ist in jeder Hinsicht mit dem auf anderem Wege synthetisierten Produkt identisch [B. Roth, E.A. Falco, G.H. Hitchings und S.R.M. Bushby, J. Med. Pharm. Chem. J (1962) 1103],
4
5
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25
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V

Claims (3)

616 932
1,
worin L Wasserstoff oder eine Alkylthio- oder Aralkylthio-gruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Alkvlierungsmittel der Formel 15
Ri2Q (15)
worin R'-- eine dem Alkylanteil der Gruppe R8 entsprechende Alkylgruppe und Q ein reaktives Atom oder eine reaktive Gruppe bedeuten, umsetzt und, falls man von einer Verbindung der Formel 14, worin L nicht Wasserstoff bedeutet, ausgegangen ist, die Gruppe L hydrogenolytisch entfernt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel 10 durch Zugabe einer pharmazeutisch annehmbaren Säure bis 7,u einem pH-Wert von 2 bis 7, vorzugsweise von 4,5 bis 5,5, in ein wasserlösliches pharmazeutisch annehmbares Monosäure-additionssalz überführt.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For mel 10
NH
CH
(10)
worin R7, Rs und R», die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, welche in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Monosäureadditionssalze als Potentiator fiir Sulfonamide bei der Herstellung von klaren wässrigen Lösungen von Sulfonamiden in einem medizinisch annehmbaren, wassermischbaren organischen Lösungsmittel und Wasser bestimmt sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 14
CJ1
3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet. dass man das Citrat herstellt.
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