CH617181A5 - Process for the preparation of phenoxypropylamine derivatives and of their salts - Google Patents

Process for the preparation of phenoxypropylamine derivatives and of their salts Download PDF

Info

Publication number
CH617181A5
CH617181A5 CH1331075A CH1331075A CH617181A5 CH 617181 A5 CH617181 A5 CH 617181A5 CH 1331075 A CH1331075 A CH 1331075A CH 1331075 A CH1331075 A CH 1331075A CH 617181 A5 CH617181 A5 CH 617181A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
radical
formula
alkyl
effect
hydroxy
Prior art date
Application number
CH1331075A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Dr Zoelss
Original Assignee
Chemie Linz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemie Linz Ag filed Critical Chemie Linz Ag
Publication of CH617181A5 publication Critical patent/CH617181A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/38—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

 



   PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Phenoxypropylaminderivaten der Formel
EMI1.1     
 in der R Wasserstoff oder einen Alkylrest und R1 Wasserstoff, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeuten oder R und R1 gemeinsam einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette darstellen, wobei ein oder zwei dieser Kohlenstoffatome durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ersetzt sein können, R2 als Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest und R3 als ein verzweigter Alkylrest, ein Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl- oder Cyanoalkylrest definiert sind, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass Alkalisalze von Phenolen der Formel
EMI1.2     
 mit Verbindunaen der Formel
EMI1.3     
 in der Hal Chlor, Brom oder Jod, und R4 Wasserstoff oder einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest darstellen,

   umgesetzt und anschliessend in den Reaktionsprodukten allfällig vorhandene, hydrogenolytisch abspaltbare Reste R1 durch katalytische Hydrierung abgespalten werden.



   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkalisalze der Phenole der Formel (II) in Form eines rohen Reaktionsproduktes eingesetzt werden, wie sie bei der Umsetzung der freien Phenole der Formel (II) mit Alkalilauge erhalten wurden.



   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem niederen aliphatischen Alkohol als Lösungsmittel durchgeführt wird.



   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird.



   Substanzen mit blockierender Wirkung auf die ss-Rezeptoren gewinnen in der Therapie zunehmend an Bedeutung für die Behandlung verschiedener Herzerkrankungen, die ursächlich oder symptomatisch durch eine unerwünscht hohe Belastung des Kreislaufes mit körpereigenen Catecholaminen erklärt werden können. Dabei konnte ein wesentlicher Fortschritt durch die Auffindung von sog. cardioselektiv wirkenden ss-Blockern - das sind solche, die vorwiegend nur an den ss-Rezeptoren des Herzens eine Wirkung entfalten, auf ss-Rezeptoren anderer Organe aber wenig einwirken - erzielt werden, da damit ungünstige Nebenwirkungen, wie z. B. die spastische Beeinflussung der Atemwege, vermieden werden können.

  Von diesen hat jedoch bisher nur eine Substanz, nämlich das 1'-[4-Acetamino-phenoxy-(2'-hydroxy-3'-isopropylamino)l-propan, das in der österreichischen Patentschrift Nr. 261   582    beschrieben ist, Eingang in die Praxis gefunden, so dass weiterhin grosses Bedürfnis besteht, tatsächlich brauchbare, cardioselektive ss-Blocker zu finden. Bei vielen ss-Blokkern steht dem jedoch eine unerwünschte cardiodepressive Wirkung entgegen, die häufig mit der ss-blockierenden Wirkung gepaart ist.



   Bekannt sind aus der Patentliteratur auch cardioselektiv wirkende Phenoxy-propylaminderivate mit einer Ureidogruppe in p-Stellung zur Propylaminseitenkette (DE-OS 2 100 323), die im Kern durch Kohlenwasserstoffreste, Äthergruppen, Halogen-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppen substituiert sein können, sowie cardioselektiv wirkende Phenoxypropylaminderivate mit Alkanoylamidgruppierung in p-Stellung und Acylresten, z. B. dem   Acetylrest    in   stellung    zur Propylaminseitenkette, siehe die österreichische Patentschrift Nr. 292 671.



   Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Phen   oxypropylaminderivate,    die in p-Stellung zur Phenoxypropylaminkette eine Ureidogruppe und in o-Stellung eine Acylgruppe, vorzugsweise eine nieder-Alkanoylgruppe tragen und die Formel
EMI1.4     
 in der R Wasserstoff oder einen Alkylrest und R1 Wasserstoff, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeuten oder R und R1 gemeinsam einen zweiwertigen, gegebenenfalls verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette darstellen, wobei ein oder zwei dieser Kohlenstoffatome durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ersetzt sein können, R2 als Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest und   R3    als ein verzweigter Alkylrest, ein Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl- oder Cyanoalkylrest definiert sind, besitzen, sowie deren Salze ausgeprägt cardioselektive,

   ss-blockierende Eigenschaften besitzen, die gepaart sind mit einer sehr guten und sicheren peroralen Wirksamkeit. Letztere wird bestimmt nach der Methode gemäss Dunlop, Shanks, Brit. J. Pharmacol.



  32, 201-18, 1968 am wachen Hund. Die cardioselektive Wirkung kann beispielsweise daran erkannt werden, dass gemäss der Methode von Shanks et al., Cardiologia Suppl. II, 49, 11 (1966) am narkotisierten Hund die isoprenalinbedingte Herzfrequenzsteigerung durch vorhergehende Gabe dieser Verbindungen stärker gehemmt wird als die blutdrucksenkende Wirkung von Isoprenalin. Ebenso kann diese Wirkung an der Ratte durch eine blockierende Wirkung auf den isoprenalinbedingten Anstieg der unveresterten Fettsäuren gesehen werden   (ssl-Wirkung),    während kaum eine Beeinflussung der  



  durch Isoprenalin erhöhten Lactat- und Glucosewerte festgestellt wurde (ss2-Wirkung).



   Überraschenderweise zeigen die Verbindungen der Formel (I) trotz der hohen ss-blockierenden Wirkung bei Prüfung der Herzfrequenz am wachen Hund in Anlehnung an Barrett, Carter, Brit. J. Pharmacol. 40,   373-81(1970)    keine Herabsetzung der Herzfrequenz nach peroraler Verabreichung der Substanzen, was dafür spricht, dass die unerwünschte und zum Teil gefährliche cardiodepressive Wirkung bei den Verbindungen der Formel (I) fehlt. Die Toxizität der Verbindungen der Formel (I) an der Maus ist gleich oder sogar geringer als jene der im Handel befindlichen ss-Blocker.



   Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass Alkalisalze von Phenolen der Formel
EMI2.1     
 mit Verbindungen der Formel
EMI2.2     
 in der Hal Chlor, Brom oder Jod und R4 Wasserstoff oder einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest darstellen, umgesetzt und anschliessend in den Reaktionsprodukten gegebenenfalls vorhandene, hydrogenolytisch   abspaitbare    Reste R4 durch katalytische Hydrierung abgespalten und die Reaktionsprodukte als freie Basen oder Salze isoliert werden.



   Für die Umsetzung ist es nicht nötig, die Alkalisalze der Phenole der Formel (II) in isolierter Form einzusetzen. Es ist ebenso gut möglich, diese aus den freien Phenolen der Formel (II) in situ zu erzeugen, indem dem Reaktionsgemisch die äquivalente Menge eines Alkalihydroxyds, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, hinzugefügt wird.



   Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als solche haben sich neben Dimethylformamid und Acetonitril besonders niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol und Äthanol, bewährt. Es kann auch in Mischungen dieser Lösungsmittel mit Wasser gearbeitet werden.



   Durch Erhöhung der Temperatur wird eine Beschleunigung der Reaktion erreicht. Es wird daher zweckmässigerweise bei mässig erhöhter Temperatur, z. B. bei Siedetemperatur, des verwendeten Lösungsmittels gearbeitet.



   Wird bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel (III) ausgegangen, bei denen R4 einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest darstellt, muss dieser anschliessend abgespalten werden. Diese Abspaltung gelingt einfach durch katalytische Hydrierung mit Katalysatoren, wie beispielsweise Raney-Nickel, Platinoxyd, Palladiumkohle usw. Als Lösungsmittel für die Hydrierung können beispielsweise niedere aliphatische Alkohole, wie beispielsweise Methanol oder Äthanol, oder niedere Fettsäuren, wie beispielsweise Eisessig, dienen. Die Abspaltung der Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung kann auch in Gegenwart von Mineralsäuren, z. B.



  Salzsäure, durchgeführt werden.



   Aus dem Reaktionsgemisch können die Verbindungen der Formel (I) auf übliche Weise entweder als Basen oder als Salze isoliert werden. Sehr günstig gestaltet sich wegen der guten Kristallisationstendenz eine Isolierung der Verbindungen der Formel (I) als Salz mit Dicarbonsäuren z. B. als Fumarat, Oxalat oder Succinat. Natürlich können auch alle üblichen, pharmazeutisch verträglichen Salze, z. B. Hydrohalogenide, wie Hydrochloride und Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Cyclohexylsulfamate, Tartrate und Citrate hergestellt werden.



   Die Verbindungen der Formel (I) besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Sie existieren daher als Razemat und als optisch aktive Formen. Die Auftrennung des Razemats in die optisch aktiven Formen kann auf übliche Weise, z. B. durch Bildung der diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren, z. B. Weinsäure, Camphersulfonsäure usw., erfolgen.



   Die Ausgangsprodukte der Formel (II) sind vielfach neu.



  Sie können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So können beispielsweise die Substanzen der Formel   (II),    in denen R und R1 Wasserstoff darstellen, durch Umsatz der entsprechenden Anilinsalze mit Kaliumcyanat erhalten werden. Will man Verbindungen der Formel (II) herstellen, in denen R und/oder   Rl    ungleich Wasserstoff sind, so erhält man das entsprechende ureidosubstituierte Phenol durch Umsetzung des entsprechenden Isocyanats, dessen phenolische Hydroxylgruppe durch Acyl oder Benzyl geschützt ist, mit Aminen der Formel HNRR1, wobei R und R1 wie oben definiert sind. Die die phenolische Hydroxylgruppe schützende Gruppe kann dann leicht abgespalten werden. Der Aufbau der ureidosubstituierten Phenole kann auch aus den entsprechenden Anilinen mit Carbaminsäurechloriden erfolgen.



   Die Ausgangsprodukte der Formel (III) können nach literaturbekannten Methoden [z. B. Tetrahedron 23, 2123   (1967)    unschwer hergestellt werden.



   Von den Verbindungen der Formel (I) sind günstig jene Verbindungen, in denen R als ein Wasserstoffatom oder ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit maximal 10, zweckmässig maximal 6, vorzugsweise maximal 4 Kohlenstoffatomen definiert ist.



   Für R1 lautet die günstige Definition ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit maximal 10,   zweckmässig    maximal 6, vorzugsweise maximal 4 Kohlenstoffatomen, ein Benzyl- oder Phenylrest. Günstig sind auch Verbindungen, in denen R und R1 gemeinsam mit dem endständigen N-Atom der Ureidogruppe einen Pyrrolidino-, Diazolidino-, z. B. Imidazolidino-, Thiazolidino-, Oxazolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Tetrahydrodiazino-, z. B. Tetrahydropyrimidino-, Tetrahydrothiazino- oder Homopiperazinorest darstellen. Bevorzugt ist hiebei der Pyrrolidino-, Piperidinound Morpholinorest.

  R2 ist bevorzugt ein Alkylrest mit maximal 6 C-Atomen, oder ein Phenylrest.   R3    ist vorteilhafterweise ein verzweigter Alkylrest mit 3-6 C-Atomen, ein Cyanoalkylrest mit maximal 6 C-Atomen, ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest.

 

   Besonders günstige Eigenschaften weisen in der Regel Verbindungen auf, in denen R und R,, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen oder beide Reste gemeinsam einen Tetramethylen-, Pentamethylen- oder 3-Oxapentamethylenrest, R2 einen niederen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen und R3 einen tertiär-Butylrest oder Isopropylrest bedeuten.



   Die Verbindungen der Formel (I) können in pharmazeutischen Präparaten als Wirkstoffe vorliegen, die oral, rectal oder parenteral verabreicht werden können: Zu diesem Zweck werden sie mit den üblichen, pharmazeutisch akzeptablen Trägern gemischt, wobei sich die Natur des Trägers nach der Applikationsform richtet. Sie können auf übliche Weise zu Tabletten oder Dragees verarbeitet werden, die Wirkstoffe selbst  können evtl. zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel in Kapseln abgefüllt werden.



   Pharmazeutisch verträgliche, lösliche Salze, die imstande sind, stabile Lösungen zu bilden, können zu Injektionslösungen verarbeitet werden. Die dazu nötigen Salze erhält man einfach aus den entsprechenden Basen der Formel   (1)    durch Umsetzung mit der äquivalenten Menge der Säure. Sowohl Basen als auch Salze lassen sich auf übliche Weise zu Suppositorien verarbeiten.



   Die Einzeldosis beim Menschen liegt bei peroraler Verabreichung bei 100 mg, bei intravenöser Verabreichung entsprechend niedriger.



   Beispiel 1
0,5 g N-(3-Acetyl-4-hydroxy)-phenylharnstoff werden mit 20 ml Methanol versetzt, eine Lösung von 0,68 g Kaliumhydroxyd (85 %ig) in 5 ml Wasser zugefügt, 2,48 g 1-Chlor-2-hydroxy-3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-propan zugegeben und 25 Stunden lang unter Rühren zum Sieden erhitzt. Sodann wird das Methanol im Vakuum entfernt, der Rückstand mit   ln-HCl    angesäuert, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase verworfen. Die saure wässrige Lösung wird alkalisiert und mehrmals mit Chloroform   ausgeschüttelt.    Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther digeriert und das ausgefallene Kristallisat abgesaugt.



   Ausbeute an N-[3-Acetyl-4-(3'-N-benzyl-isopropylamino-2'-hydroxy)-propoxyl-phenylharnstoff: 0,6 g = 58,3 % der Theorie. Nach der Umkristallisation aus Methyl-äthylketon zeigt die Substanz einen MFp. von   127-130     C.



   156 mg   N-[3-Acetyl-4-(3'-N-benzyl-isopropyl-amino-      2' -hydroxy) -propoxyj-phenylharnstoff    werden zu einer vorhydrierten Suspension von 15,6 mg Pd-Kohle   (lOe/oig)    in 7,0 ml Eisessig zugefügt und bei Zimmertemperatur bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Kontakt wird abgetrennt, das Filtrat im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst, mit Natronlauge alkalisiert (pH 10), mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung nach dem Trocknen im Vakuum eingeengt, der ölige Rückstand mit Aceton digeriert, angeimpft und das entstandene Kristallisat abgesaugt. Ausbeute an   N-[3-Acetyl-4-(3'-isopropylamino-      2'-hydroxy)-propoxyl-phenylharnstoff:    72 mg =   59,6%    der Theorie. MFp.:   124-126 C.   



   Der als Ausgangsprodukt benötigte   N- (3 -Acetyl-4-hy-    droxy)-phenylharnstoff kann wie folgt hergestellt werden: 50,0 g   3-Acetyl-4-hydroxy-anilin-hydrochlorid    und 43,2 g Kaliumcyanat werden in 1350   ml    einer   1 : 1-Mischung    von Äthanol/Wasser 30 Minuten lang zum Sieden erhitzt, abgekühlt und zur Kristallisation über Nacht bei -5   C    stehengelassen.



   Ausbeute an N-(3-Acetyl-4-hydroxy)-phenylharnstoff: 36,7 g = 71,0% der Theorie.



   MFp.:   218-220"C.   



   Das   1 -Chlor-2-hydroxy-3- (N-benzyl-N-isopropylamino)-    propan lässt sich wie folgt herstellen:
5,0 g N-Benzyl-isopropylamin werden in einer Mischung von 12 ml Methanol und 5 ml Wasser 2 Stunden lang bei   50     C gerührt, das Methanol wird im Vakuum bei   30     C abdestilliert, die ausgeschiedene Base mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert.



  Kp. 0,05 mm =   91-92" C.   



   Ausbeute: 7,0 g =   86,6%    der Theorie.



   Beispiel 2
1,0 g N-(3-Acetyl-4-hydroxy)-phenylharnstoff werden mit 50 ml Äthanol versetzt, 5,27 g   l-Chlor-2-hydroxy-3-(N-ben-    zyl-N-tert.-butylamino)-propan zugegeben und eine Lösung von 1,36 g Ätzkali   (85%    KOH) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 23 Stunden lang unter N2 zum Sieden erhitzt, der Alkohol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit HCI angesäuert, mit Chloroform extrahiert, die wässrige Schicht alkalisiert und neuerlich mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen des Extraktes mit wasserfreiem Na2SO4 wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Äther digeriert, angeimpft und das ausgefallene Kristallisat nach einiger Zeit abgesaugt.



   Ausbeute an N-[3-Acetyl-4-(3'-N-benzyl-tert.-butyl   amino-2'-hydroxy)-propoxyl-phenylharnstoff:    1,15 g = 54,0% der Theorie. MFp. (aus Aceton):   145-147     C.



   Die Abspaltung der Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Das erhaltene   N-[3 -Acetyl-4-(3'-tert. -butylamino-2'-hydroxy)-propoxyl-    phenylharnstoff-hydrochlorid hat einen MFp. von   195-197  C.   



   Die Herstellung der Ausgangsprodukte erfolgte in Analogie zu Beispiel 1.



      1 -Chlor-2-hydroxy-3-(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-pro-    pan besitzt einen Kp. 0,05 mm von   105-107"    C.



   Beispiel 3
0,5 g   N- (3 -Acetyl-4-hydroxy)-phenyl-N'-methyl-harn-    stoff werden in Methanol gelöst, eine Lösung von 0,2 g Kalium in 25 ml Methanol wird zugegeben, mit 0,5 g 1-Chlor-2-hy   droxy-3-tert.-butylamino-propan-hydrochlorid    versetzt und 45 Stunden lang zum Sieden erhitzt.



   Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase mit Natronlauge und Wasser ausgeschüttelt, mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt.



   Der so gebildete   N-[3 -Acetyl-4-(3' -tert. -butylamino-      2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-methylharnstoff    kristallisiert nach dem Animpfen und Digerieren mit Äther.



   MFp.:   132-134"C.   



   Beispiel 4
1,0 g   N-(3 -Acetyl-4-hydroxy)-phenyl-N'-pentamethylen-    (1,5)-harnstoff werden mit 18 ml Methanol versetzt, 0,8 g 1 -Chlor-2-hydroxy-3 -tert.-butylamino-propan-hydrochlorid,   0,5    g Kaliumhydroxyd (85 %ig) und 2 ml Wasser zugefügt und 27 Stunden lang bei   50     C gerührt.



   Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in   1n      HCI    aufgenommen und mehrmals mit Essigester gewaschen. Die wässrige Lösung wird mit 4n NaOH al   alkalisiert,    mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum abdestilliert.



   Der Rückstand, der die Base von N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2' -hydroxy)-propoxyl-phenyl-N' -pentamethylen (1,5)-harnstoff enthält, wird zur Herstellung des Fumarates in 5 ml Aceton gelöst, mit einer Lösung von 0,1 g Fumarsäure in 5 ml Aceton versetzt, angeimpft, das ausgefallene Kristallisat abgesaugt, mit Aceton und Äther gewaschen und getrocknet.

 

   MFp.:   211-213"C.   



   Beispiel 5
Die Herstellung von N-[3-Acetyl-4-(3'-N-benzyl-N-isopropylamino-2'   -hydroxy) -propoxyl-phenyl-N'    -diäthylharnstoff (MFp. des Fumarates:   110-112     C) erfolgt in Analogie zu Beispiel 1.



   Zur Abspaltung der N-Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung werden 111 mg N-[3-Acetyl-4-(3'-N-benzyl-Nisopropylamino-2' -hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-diäthylharnstoff zu einer vorhydrierten Suspension von Raney-Nickel in 6,5 ml Äthanol gegeben und bei Zimmertemperatur bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert.



   Reaktionsdauer: 5 Stunden.  



   Der Katalysator wird abgetrennt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand mit Äther verrieben, angeimpft und das ausgefallene Kristallisat nach einiger Zeit abgesaugt.



   Ausbeute an N-[3-Acetyl-4-(3'-isopropylamino-2'-hy- droxy)-propoxyl-phenyl-N'-diäthylharnstoff: 65 mg =   73 %    der Theorie.



   Beispiel 6
14,2 mg Palladiumkohle werden in 7 ml Äthylalkohol, welcher 8,1 mg Salzsäure enthält, vorhydriert, 100,8 mg   N-[3-Acetyl-4-(3'-N-benzyl-N-isopropylamino-2'-hydroxy)-    propoxy]-phenyl-N'-diäthylhannstoff, hergestellt analog Beispiel 1, werden zugegeben und es wird bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert.



   Reaktionsdauer: 2 Stunden.



   Der Katalysator wird abgetrennt, das Filtrat im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Natronlauge alkalisiert und die entstandene Base mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Na2SO4 wird das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Äther digeriert, angeimpft und das ausgefallene Kristallisat nach einiger Zeit abgesaugt.



   Ausbeute: 62 mg = 76,6% der Theorie.



   In Analogie zu den Beispielen 1-5 können erhalten werden:
1. N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-prop- oxyl-phenyl-N' -diäthylharnstoff
MFp. der Base:   110-112     C.



   2. N-[3 -Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-prop-    oxyl-phenyl-N'-dimethylharnstoff   
MFp. des Fumarates:   205-2080    C.



   3. N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-prop-    oxyl-phenyl-N'-äthylhamstoff   
MFp. des Fumarates:   196-198     C.



   4. N-[3 -Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2' -hydroxy)-prop oxyl -phenyl-N' -isopropylharnstoff
MFp. der Base:   87-90  C.   



   5. N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-prop- oxyl-phenyl-N' -butylharnstoff
MFp. des Fumarates:   215-217     C.



   6. N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-prop- oxyl-phenyl-N' -sek. -butylharnstoff
MFp. des Fumarates:   215-217    C.



   7. N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-prop- oxyl-phenyl-N' -tert.-butylharnstoff
MFp. des Fumarates: 213-215 C.



   8. N-[3-Acetyl-4-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy)-prop- oxyl-phenyl-N' -dimethylharnstoff
MFp. der Base:   103-107     C.



   9. N-[3-Acetyl-4-(3'-cyclopropylamino-2'-hydroxy)-prop-    oxyl -N' -dimethylharnstoff   
MFp. der Base: 80-83 C.



  10. N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-prop oxyl-phenyl-N'-methyl-N'-äthylharnstoff
MFp. des Fumarates: 195-197  C.



  11.   N-[3 -Acetyl-4-(3 ' -tert.-butylamino-2' -hydroxy)-prop-    oxyl-phenyl-N' -methyl-N' -butylharnstoff
MFp. des Fumarates:   192-195     C.



  12. N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-prop- oxyl-phenyl-N' -di-n-butylharnstoff
MFp. des Fumarates:   184-187"    C.



  13.   N-[3 -Acetyl-4-(3'    -tert. -butylamino-2' -hydroxy)-prop    oxyl-phenyl-N' -di-n-propylharnstoff   
MFp. des Fumarates:   164 -167   C.   



  14. N-E3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-prop oxyl-phenyl-N' -phenylharnstoff
MFp. der Base:   159-164"C.   



  15. N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-prop- oxyl-phenyl-N'-tetramethylen-(1,4)-harnstoff
MFp. des Fumarates:   218-220"C.   



  16. N-[3-Propionyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)- propoxyl-phenylharnstoff
MFp. des Fumarates:   204-207  C.   



  17. N-[3-Propionyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)- propoxyl-phenyl-N' -methylharnstoff
MFp. des Fumarates: 134-136 C.



  18.   N-[3 -Propionyl-4-(3' -tert.-butylamino-2' -hydroxy)-    propoxyl-phenyl-N'-diäthylharnstoff
MFp. der Base:   107-109     C.



  19.   N-[3-Propionyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-    propoxyl-phenyl-N' -dimethylharnstoff
MFp. des Fumarates:   199-202"    C.



  20.   N-[3-Propionyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-    propoxyl -phenyl-N' -tetramethylen-(l,4)-harnstoff
MFp. des Fumarates:   208-211"C.   



  21. N-[3-Propionyl-4-(3 '   -tert.-butylamino-2'-hydroxy)-       propoxyl-phenyl-N'-3-oxa-pentamethylen-(1,59-harn-    stoff
MFp. des Fumarates:   193-195  C.   



  22. N-[3-Butyryl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-prop- oxyl-phenyl-N'   -pentamethylen-(1,5)-harnstoff   
MFp. des Fumarates: 167-170 C.



  23. N-[3-Phenylacetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)- propoxyl-phenyl-N'   -pentamethylen-(1,5)-harnstoff   
MFp. der Base: 117-118 C.

 

  24. N-[3-Benzoyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-prop- oxyl-phenyl-N' -pentamethylen-(1,5)-harnstoff
MFp. der Base:   120-123"C.   



  25.   N-[3 -Acetyl-4-(3 ' -tert.-butylamino-2' -hydroxy)-prop-    oxyl-phenyl-N' -methyl-N' -isopropylharnstoff
MFp. der Base: 105-107 C.



  26. N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-prop-    oxy]-phenyl-N'-äthyl-N'-n-propylharnstoff   
MFp. des Fumarates:   176-178"C.   



  27. N-[3-Butyryl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-prop- oxyl-phenyl-N' -diäthylharnstoff
MFp. der Base:   56-58"C.   



  28. N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-prop- oxyl-phenyl-N' -methyl-N' -benzylharnstoff
MFp. des Fumarates: 211-214 C.

Claims (4)

  1. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Phenoxypropylaminderivaten der Formel EMI1.1 in der R Wasserstoff oder einen Alkylrest und R1 Wasserstoff, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeuten oder R und R1 gemeinsam einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette darstellen, wobei ein oder zwei dieser Kohlenstoffatome durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ersetzt sein können, R2 als Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest und R3 als ein verzweigter Alkylrest, ein Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl- oder Cyanoalkylrest definiert sind, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass Alkalisalze von Phenolen der Formel EMI1.2 mit Verbindunaen der Formel EMI1.3 in der Hal Chlor, Brom oder Jod, und R4 Wasserstoff oder einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest darstellen,
    umgesetzt und anschliessend in den Reaktionsprodukten allfällig vorhandene, hydrogenolytisch abspaltbare Reste R1 durch katalytische Hydrierung abgespalten werden.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkalisalze der Phenole der Formel (II) in Form eines rohen Reaktionsproduktes eingesetzt werden, wie sie bei der Umsetzung der freien Phenole der Formel (II) mit Alkalilauge erhalten wurden.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem niederen aliphatischen Alkohol als Lösungsmittel durchgeführt wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird.
    Substanzen mit blockierender Wirkung auf die ss-Rezeptoren gewinnen in der Therapie zunehmend an Bedeutung für die Behandlung verschiedener Herzerkrankungen, die ursächlich oder symptomatisch durch eine unerwünscht hohe Belastung des Kreislaufes mit körpereigenen Catecholaminen erklärt werden können. Dabei konnte ein wesentlicher Fortschritt durch die Auffindung von sog. cardioselektiv wirkenden ss-Blockern - das sind solche, die vorwiegend nur an den ss-Rezeptoren des Herzens eine Wirkung entfalten, auf ss-Rezeptoren anderer Organe aber wenig einwirken - erzielt werden, da damit ungünstige Nebenwirkungen, wie z. B. die spastische Beeinflussung der Atemwege, vermieden werden können.
    Von diesen hat jedoch bisher nur eine Substanz, nämlich das 1'-[4-Acetamino-phenoxy-(2'-hydroxy-3'-isopropylamino)l-propan, das in der österreichischen Patentschrift Nr. 261 582 beschrieben ist, Eingang in die Praxis gefunden, so dass weiterhin grosses Bedürfnis besteht, tatsächlich brauchbare, cardioselektive ss-Blocker zu finden. Bei vielen ss-Blokkern steht dem jedoch eine unerwünschte cardiodepressive Wirkung entgegen, die häufig mit der ss-blockierenden Wirkung gepaart ist.
    Bekannt sind aus der Patentliteratur auch cardioselektiv wirkende Phenoxy-propylaminderivate mit einer Ureidogruppe in p-Stellung zur Propylaminseitenkette (DE-OS 2 100 323), die im Kern durch Kohlenwasserstoffreste, Äthergruppen, Halogen-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppen substituiert sein können, sowie cardioselektiv wirkende Phenoxypropylaminderivate mit Alkanoylamidgruppierung in p-Stellung und Acylresten, z. B. dem Acetylrest in stellung zur Propylaminseitenkette, siehe die österreichische Patentschrift Nr. 292 671.
    Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Phen oxypropylaminderivate, die in p-Stellung zur Phenoxypropylaminkette eine Ureidogruppe und in o-Stellung eine Acylgruppe, vorzugsweise eine nieder-Alkanoylgruppe tragen und die Formel EMI1.4 in der R Wasserstoff oder einen Alkylrest und R1 Wasserstoff, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeuten oder R und R1 gemeinsam einen zweiwertigen, gegebenenfalls verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette darstellen, wobei ein oder zwei dieser Kohlenstoffatome durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ersetzt sein können, R2 als Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest und R3 als ein verzweigter Alkylrest, ein Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl- oder Cyanoalkylrest definiert sind, besitzen, sowie deren Salze ausgeprägt cardioselektive,
    ss-blockierende Eigenschaften besitzen, die gepaart sind mit einer sehr guten und sicheren peroralen Wirksamkeit. Letztere wird bestimmt nach der Methode gemäss Dunlop, Shanks, Brit. J. Pharmacol.
    32, 201-18, 1968 am wachen Hund. Die cardioselektive Wirkung kann beispielsweise daran erkannt werden, dass gemäss der Methode von Shanks et al., Cardiologia Suppl. II, 49, 11 (1966) am narkotisierten Hund die isoprenalinbedingte Herzfrequenzsteigerung durch vorhergehende Gabe dieser Verbindungen stärker gehemmt wird als die blutdrucksenkende Wirkung von Isoprenalin. Ebenso kann diese Wirkung an der Ratte durch eine blockierende Wirkung auf den isoprenalinbedingten Anstieg der unveresterten Fettsäuren gesehen werden (ssl-Wirkung), während kaum eine Beeinflussung der **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
CH1331075A 1974-11-19 1975-10-14 Process for the preparation of phenoxypropylamine derivatives and of their salts CH617181A5 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT926674A AT335464B (de) 1974-11-19 1974-11-19 Verfahren zur herstellung von neuen 3-(p-ureidophenoxy)-2-hydroxy-aminopropanen sowie deren saureadditionssalzen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH617181A5 true CH617181A5 (en) 1980-05-14

Family

ID=3612655

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1331075A CH617181A5 (en) 1974-11-19 1975-10-14 Process for the preparation of phenoxypropylamine derivatives and of their salts

Country Status (12)

Country Link
JP (1) JPS51125247A (de)
AT (1) AT335464B (de)
CA (1) CA1061341A (de)
CH (1) CH617181A5 (de)
CS (1) CS181691B2 (de)
DD (1) DD123320A1 (de)
ES (1) ES442747A1 (de)
LU (1) LU73811A1 (de)
PL (1) PL96050B1 (de)
RO (1) RO72482A (de)
SU (1) SU603333A3 (de)
YU (1) YU39749B (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3544172A1 (de) * 1985-12-13 1987-06-19 Lentia Gmbh Neue kristalline salze von aryloxy-propanolaminen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
YU255875A (en) 1982-05-31
ES442747A1 (es) 1977-04-16
LU73811A1 (de) 1976-09-06
PL96050B1 (de) 1977-12-31
AT335464B (de) 1977-03-10
CS181691B2 (en) 1978-03-31
JPS549194B2 (de) 1979-04-21
JPS51125247A (en) 1976-11-01
CA1061341A (en) 1979-08-28
YU39749B (en) 1985-04-30
RO72482A (ro) 1981-11-04
ATA926674A (de) 1976-07-15
DD123320A1 (de) 1976-12-12
SU603333A3 (ru) 1978-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2434911C2 (de) Phenyläthylamin-Derivate und pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0026848A1 (de) Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten
DE1593579B1 (de) Hydroxy-cyclohexylamine,deren physiologisch vertraeglichen Saeureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0105210B1 (de) Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung
CH385196A (de) Verfahren zur Herstellung analeptisch wirksamer N-substituierter Aminonorcamphanderivate
CH626047A5 (de)
DE2458624C3 (de) Phenoxypropylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
CH640507A5 (en) Process for preparing novel 1-aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes
DE2253748A1 (de) Carboxamidobenzoesaeuren
DE1215729B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Bis-alkanolaminderivaten und deren Salzen
DE3014738C2 (de)
DE1964797A1 (de) Neue Amine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2101691A1 (de) Isochinolinderivate
CH615906A5 (en) Process for the preparation of phenoxypropylamine derivatives and of their salts
CH615905A5 (en) Process for the preparation of phenoxypropylamine derivatives and of their salts
DE2313625C2 (de) α-(Aminoalkyl)-4-hydroxy-3-(methylsulfonylmethyl)-benzylalkohole, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
CH645373A5 (de) 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-(4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-piperidino)ethyl)benzoesaeure-derivate sowie verfahren zu deren herstellung.
DE2251095C3 (de) 1,4-Methano- und 1,4-Äthano-tetrahydronaphthyloxypropanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2458625C3 (de) Aminopropoxyphenylharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
AT238180B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidinverbindungen
DE1543885C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Methoxy^-amino-S-chlorbenzoesäuremethylester
CH374984A (de) Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
AT213883B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phenyl-3-pyrrolidinol-Verbindungen
AT368484B (de) Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 3-(3'-amino-2'-hydroxypropoxyphenyl)acryls[urederivaten
AT367757B (de) Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 3-(3'-amino-2'-hydroxypropoxyphenyl)-acrylsaeure derivaten sowie deren saeureadditionssalzen

Legal Events

Date Code Title Description
PUE Assignment

Owner name: RORER INTERNATIONAL (OVERSEAS) INC.

PL Patent ceased
PL Patent ceased