CH618429A5 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridylguanidinen, die für die Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin brauchbar sind.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen haben die Formel
R
N-CN -NH-C-NH-R1 (i),
:N-
von der auch die tautomeren Formen umfasst sein sollen und in der die R1-substituierte Cyanoguanidylgruppe in 2-, 3- oder 4-Stellung des Pyridinringes angeordnet ist und R1 für eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-8 C-Atomen oder Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 7 C-Atomen, eine Aryl- oder Aralkylgruppe steht und R2 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, Niederalkyl- oder Alkoxygruppe darstellt. Insbesondere kann R1 eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl- oder tert.Butylgruppe oder eine der isomeren Pentylgruppen, z.B. tert.Pentyl und Neopentyl, eine der isomeren Hexylgruppen, wie 1-Methyl-1-äthylpropyl, oder der isomeren Heptylgruppen, z.B. eine 1,1-Diäthylpropylgruppe, oder entsprechende Alkenylgruppen, eine Cyclopropyl-, Cy-clobutyl-, Cyclopentyl-, Dimethylcyclobutyl-, Methylcyclo-pentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe, eine Cyclo-pentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylgruppe, eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, eine Benzyl- oder Phenyläthylgruppe bedeuten.
In dem Fall, in welchem die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ein oder mehrere asymmetrische C-Ato-me enthalten, können Stereoisomere gebildet werden. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Herstellung von solchen Stereoisomeren und racemischen Mischungen derselben.
Ferner bezieht sich die Erfindung auch auf die Herstellung von nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Verbindungen der Formel I mit Säuren.
Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen Verbindungen haben sich überraschenderweise als Verbindungen mit einer hohen hypotensiven Wirksamkeit erwiesen, die eine ausgeprägte Erniedrigung des Blutdruckes bewirken. Sie haben eine niedrige Toxizität und infolge davon einen hohen therapeutischen Index.
Diese Wirkung ist unerwartet, da in der Literatur (J. Med. Chem., Vol. 11, Seite 811, 1968), in der angegeben ist, dass Cyanoguanidine der Formel
N-CN
II
H2N—C—NHR
eine hypotensive Wirkung haben — die allerdings viel geringer ist als die der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen — ferner angeführt ist, dass die hypotensive Wirkung zur Gänze verloren geht, wenn die freie Aminogruppe substituiert wird.
In Hinblick auf diese Angabe ist es als äusserst bemerkenswerte Feststellung zu werten, dass die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen eine Wirksamkeit aufweisen, die jene von z.B. «Guancydine», das die wirksamste der in der oben erwähnten Literaturstelle beschriebenen Verbindungen ist und N-Cyano-N-tert.pentylguanidin darstellt, bei weitem übertrifft.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen neuen Verbindungen haben bei enteraler oder parenteraler Anwendung bei verschiedenen Tierspecies eine starke und lang anhaltende antihypertensive Wirkung. Bei Anwendung in den Mengen, die für antihypertensive Dosen üblich sind, und auch in höheren Dosen sind die Verbindungen von jeder Wirkung auf das Zentralnervensystem frei. Die einzige Nebenwirkung, 5 die beobachtet wird, ist eine kompensatorische Tachykardie. Es wird angenommen, dass diese Verbindungen ihre antihypertensive Wirkung durch einen peripheren Effekt auf Blutgefässe ausüben.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass die io erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sowohl bei enteraler als auch bei parenteraler Verabreichung einen günstigen therapeutischen Index aufweisen, hypertensive Zustände beseitigen und gut verträgliche Verbindungen sind, die bei Vorversuchen keinerlei nachteilige Wirkungen zeigten. 15 Die Erfindung umfasst 3 Verfahren zur Herstellung der oben erwähnten Verbindungen.
Das erste erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-, 3- oder 4-Pyridylcarbodiimid der Formel
20
R
25
■N=C=N-R
(Ii)
in der R1 und R2 wie oben definiert sind, mit Cyanamid bei Raumtemperatur umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt. 30 Vorzugsweise setzt man in Gegenwart eines Lösungsmittels um und die Umsetzung kann in Gegenwart eines tertiären Amins als Katalysator durchgeführt werden.
Das zweite erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Pyridylguanidine ist dadurch gekennzeichnet, dass 35 man eine Verbindung der Formel
R
40
NH-C-X
II ,
N-R
(V)
in der X Halogen, Niederalkylthio oder Niederalkoxy ist, mit Cyanamid umsetzt, und erhaltene Verbindungen gegebenen-45 falls in die entsprechenden Salze überführt.
Auch hier kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels gearbeitet werden. Steht X für Halogen, so arbeitet man gewöhnlich in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise tertiärem Amin.
so Das dritte erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Thioharnstoff der Formel
55
E
■NK-C-NH-R (VI)
60 in der R1 und R2 die oben angeführte Bedeutung haben, mit einem Salz von Cyanamid umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
Das Cyanamidsalz ist vorzugsweise ein Metallsalz, insbesondere das Bleisalz.
65 Die Ausgangsverbindungen für die angeführten Verfahren sind bekannte Verbindungen oder analoge Verbindungen, die auf ähnliche Weise wie die bekannten Verbindungen erhalten werden können.
618429
4
Die Ausgangsverbindungen, der Formel II können aus den entsprechenden Harnstoffen und Thioharnstoffen mit Hilfe üblicher Methoden, z.B. durch Umsetzung mit Triphenyl-phosphin, Tetrachlorkohlenstoff und Triäthylamin in trockenem Methylenchlorid oder durch Umsetzung mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei niedriger Temperatur, erhalten werden. Durch Zusatz eines tertiären Amins zu dem gebildeten Imidochlorid kann die gewünschte Verbindung gewonnen werden.
Wenn in Ausgangsverbindungen der Formel V X Chlor bedeutet, können die betreffenden Imidochloride aus den entsprechenden Harnstoffen oder Thioharnstoffen erhalten werden.
Bei den angeführten Methoden kann ein gewünschtes Stereoisomer durch Verwendung des entsprechenden Isomers des Ausgangsmaterials gewonnen werden.
Andererseits kann das Racemat als Ausgangsmaterial eingesetzt werden, worauf die erhaltene Mischung einer Ra-cemattrennung, z.B. durch Kristallisation eines geeigneten Salzes mit einer optisch aktiven, starken Säure in an sich bekannter Weise unterworfen werden kann.
Pharmazeutische Mischungen, die für die Behandlung einer Hypertension geeignet sind, enthalten als Wirkstoff gewöhnlich mindestens eine Verbindung aus der Gruppe, die aus Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salzen mit nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren besteht, zusammen mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfs- bzw. Zusatzstoffen.
Diese Zusammensetzungen sollen vorzugsweise mindestens 0,1% der therapeutisch aktiven Verbindung enthalten und können zu verschiedenen pharmazeutischen Verabreichungsformen, wie Tabletten, Pillen, Dragées, Kapseln, Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe, Suspensionen, Sup-positorien und Injektionspräparaten, mit einem Gehalt an Verbindungen der Formel I oder deren nicht-toxischen Salzen, in Mischung mit Trägern und/oder Hilfsstoffen verarbeitet werden.
Zur Herstellung von Mischungen, welche die gegenständlichen Verbindungen enthalten, können pharmazeutische, organische oder anorganische, feste oder flüssige Träger und/ oder Zusatzstoffe, die für eine orale oder enterale Verabreichung geeignet sind, verwendet werden. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und Öle, Gummen, Polyalkylenglykol, Puffer oder andere bekannte Träger und/oder Hilfsstoffe für Medikamente sind durchwegs geeignet.
Die Mischungen können ferner auch noch andere therapeutische Verbindungen, die für eine Behandlung von Hypertension angewandt werden, neben den bekannten Zusatzstoffen enthalten. Solche andere Verbindungen sind z.B. ß-adrenergische Blocker, Diuretika, Reserpin und a-Methyl-dopa. Die Kombination mit einer Verbindung, die ß-adrener-gisch blockierend wirkt, scheint besonders vorteilhaft zu sein, weil dadurch die kompensatorische Tachykardie, die als Nebenwirkung im Zusammenhang mit der Verwendung der gegenständlichen Verbindungen beobachtet wird, vermieden werden kann.
In der Humantherapie können die neuen Verbindungen und ihre Salze zweckmässig (an Erwachsene) in Dosiseinheiten mit einem Gehalt von nicht weniger als 0,01 .mg und bis zu 1000 mg, vorzugsweise von 0,02 bis 200 mg, bezogen auf eine Verbindung gemäss der Formel I, verabreicht werden.
Unter der Bezeichnung «Dosiseinheit» ist eine einheitliche, d.h. eine einzelne Dosis gemeint, die einem Patienten verabreicht und auf eine einfache Weise gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie in Form einer physikalisch stabilen Einheitsdosis mit einem Gehalt an der aktiven Verbindung als solcher oder einer Mischung dieser Verbindung mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Streckungsmitteln oder Trägern vorliegt.
Die in Frage stehenden Verbindungen können in Form von Dosiseinheiten einmal oder mehrmals täglich in geeigneten Intervallen, jedoch immer in Abhängigkeit von dem Zustand des Patienten und entsprechend der Vorschrift des behandelnden Arztes, verabfolgt werden.
Bei der kontinuierlichen Behandlung von Patienten; die an Hypertension leiden, können Tabletten oder Kapseln die geeignete Form der pharmazeutischen Zusammensetzung darstellen, und zwar aufgrund der verlängerten Wirkung, die erhalten wird, wenn die Droge oral und insbesondere in Form von Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe verabreicht wird.
Bei der Behandlung von Hypertension können solche Tabletten vorteilhaft weitere Wirkstoffe enthalten, wie dies oben erwähnt ist.
Einige der als Ausgangsstoffe verwendeten Harnstoffe und Thioharnstoffe sind aus der Literatur bekannt, und die bisher unbekannten Verbindungen können mit Hilfe von Methoden erhalten werden, die den beschriebenen Verfahren analog sind. In der im folgenden angeführten Tabelle ist eine Anzahl von verwendeten Harnstoffen und Thioharnstoffen durch Angabe der Schmelzpunkte charakterisiert. Diese Verbindungen werden z.B. durch Umsetzung von 1 bis 1,5 Äquivalenten des betreffenden Amins mit etwa 1 Äquivalent des Pyridyl-isocyanats oder -isothiocyanats oder des S-Methyl-pyridyl-dithiocarbamats in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, Äthanol, Chloroform, Aceton, Pyridin oder Acetonitril, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa dem Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur, erhalten.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5 618429
TABELLE A
2-, 3- oder 4-Pyridyl Z = S
Isopropyl
2
H
129,0-130,0
tert.Butyl
2
H
157,0-158,0
Cyclopentyl
2
H
149,5-150,5
tert.Butyl
3
H
143,5-144,0
1 -Äthyl-1 -methylpropyl
3
H
122,0-123,0
1,1 -Dimethylbutyl
3
H
104,0-104,5
1,1-Diäthylpropyl
3
H
149,5-150,5
tert.Pentyl
3
H
134,5-135,5
Neopentyl
3
H
139,0-139,5
Isopropyl
3
H
123,0-124,0
1-Äthylpropyl
3
H
90,0-90,5
n-Butyl
3
H
102,0-103,0
n-Pentyl
3
H
102,0-103,0
n-Hexyl
3
H
98,0-99,0
Cyclopentyl
3
H
135,5-136,5
1-Methylcyclopentyl
3
H
146,0-146,5
Cyclohexyl
3
H
148,0-149,0
Cyclooctyl
3
H
123,0-124,0
Cyclopropyl
3
H
155,0-155,5
Cyclobutyl
3 '
H
143,5-144,0
1 -Methylcy clobutyl
3
H
150,0-151,0
Isobutyl
3
H
121,0-122,0
sek.Butyl
3
H
117,0-118,0
2-Methylbutyl
3
H
86,0-87,0
1,2,2-Trimethylpropyl
3
H
130,0-130,5
1,1,2-T rimethylpropyl
3
H
109,5-110,0
1,3 -Dimethylbutyl
3
H
108,0-109,0
1,1,3 -T rimethylbutyl
3
H
96,5-97,0
1,1,3,3-Tetramethylbutyl
3
H
106,0-107,0 *)
Allyl
3
H
96,0-96,5
2-Methylallyl
3
H
102,0-102,5
Phenyl
3
H
159,6-160,0
4-Methoxyphenyl
3
H
115,0-116,0
2,6-Dichlorphenyl
3
H
148,0-149,0
618429
6
TABELLE A (Fortsetzung)
R1
2-, 3- oder 4-Pyridyl Z = S
R2
Fp. in °C
Benzyl
3
H
136,0-136,5
a-Methylbenzyl
3
H
157,0-158,0 .
a,a-Dimethylbenzyl
3
H
153,5-154,0
ß-Phenyläthyl
3
H
121,5-122,0
tert.Butyl
3
5-Br
126,0-127,0
Cyclopentyl
3
6-OCH3
139,0-140,0
tert.Butyl
4
H
138,5-139,5
n-Pentyl
4
H
93,0-93,5
tert.Pentyl
4
H
129,5-130,5
Neopentyl
4
H
118,5-119,5
Cyclopentyl
4
H
131,0-132,0
1 -Methylcyclopentyl
4
H
157,5-158,5
1,1-Diäthylpropyl
4
H
129,5-130,0
1,1,2-Trimethylpropyl
4
H
172,0-172,5 **)
1,1,3 -T rimethylbuty 1
4
H
130,5-131,5
Benzyl
4
H
148,0-150,0
*) Hydrat **) Hydrochlorid
Ri
2-, 3- oder 4-Pyridyl Z = O
R2
Fp. in °C
n-Butyl
3
H
88,0-89,0
tert.Butyl
3
H
146,0-146,5
Neopentyl
3
H
107,0-108,0
tert.Pentyl
3
H
64,0-64,5 **)
1-Äthylpropyl
3
H
104,0-105,0
1,3-Dimethylbutyl
3
H
56,0-59,0 **)
1,2,2-Trimethylpropyl
3
H
70,0-71,0 **)
1,1 -Dimethylbutyl
3
H
88,0-88,5
1,1,3-T rimethylbutyl
3
H
72,0-72,5 **)
1,1-Diäthylpropyl
3
H
95,5-96,0
2-Äthylhexyl
3
H
172,0-172,5 *)
1,1,3,3-T etramethylbutyl
3
H
110,0-111,0**)
Cyclohexyl
3
H
93,0-95,0 **)
Cyclooctyl
3
H
57,0-58,0 **)
Phenyl
3
H
169,0-169,5
a-Methylbenzyl
3
H
102,5-103,5
tert.Butyl
3
5-Br
176,5-177,0
*) Hydrochlorid
**) Hydrat
7
618429
Die hier und im folgenden im Zusammenhang mit einer organischen Gruppe verwendete Bezeichnung «Nieder» bezieht sich auf 1 bis 6 C-Atome.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele, die jedoch in keiner Weise einschränkend aufzufassen sind, näher erläutert.
Beispiel 1
N-tert.Butyl-N"-cyano-N'-3-pyridylguanidin
5,25 g N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid wurden unter Rühren bei Raumtemperatur mit 1,36 g Cyanamid vermischt. Dann wurde eine katalytische Menge N,N-Diisopro-pyläthylamin zugesetzt und die Mischung bei der Temperatur der Umgebung 20 h lang stehengelassen, wobei allmählich eine vollständige Verfestigung erfolgte. Die feste Masse wurde gepulvert und anschliessend mit Petroläther und Wasser gerührt, um das gewünschte Rohprodukt zu erhalten. Dieses wurde durch Lösen in einem geringen Überschuss von 0,5 n Chlorwasserstoffsäure, Behandeln mit Holzkohle, Filtrieren durch Celit und Ausfällen durch Zusatz eines Überschusses von gesättigter wässeriger Natriumkarbonatlösung umkristallisiert. Fp. 205,0-206,5°C.
UR-Spektrum (KBr): Starke Absorption bei 2170 cm-1 (-C=N).
Das als Ausgangsmaterial verwendete Carbodiimid wurde auf folgende Weise erhalten:
12,6 g N-tert.Butyl-N'-3-pyridylthioharnstoff wurden die 0°C in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert. Unter kräftigem Rühren wurden 69 ml einer 1,2 M Lösung von Phosgen in Toluol zugesetzt. Die Mischung wurde 5 h lang auf einer Temperatur von 0°C gehalten und dann im Vakuum eingedampft. Nach Zusatz einer kleinen Menge Tetrahydrofuran wurde das Eindampfen wiederholt.
Der Rückstand wurde bei 0°C in 100 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit 20,4 ml N,N-Diisopropyläthylamin versetzt. Die Aufschlämmung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 200 ml Petroläther extrahiert, mit Holzkohle versetzt und filtriert. Beim Eindampfen in Vakuum ergab das Filtrat das gewünschte Carbodiimid in quantitativer Ausbeute. Das UR-Spektrum (CHC13) zeigte eine charakteristische starke Absorptionsbande bei 2120-2140 cm-1 (-N=C=N-).
Beispiel 2
N"-Cyano-N-(l-äthyl-l-methylpropyl)-N'-3-pyridylguanidin
Unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung von N-(l-Äthyl-l-me-thylpropyl)-N'-3-pyridylcarbodiimid anstelle von N-tert.Bu-tyl-N'-3-pyridylcarbodiimid wurde N"-Cyano-N-(l-äthyl-l--methylpropyl)-N'-3-pyridylguanidin mit Fp. 184,5-186,0°C erhalten.
Beispiel 3
N"-Cyano-N-(l ,l-dimethylbutyl)-N'-3-pyridylguanidin
Bei Anwendung des in Beispiel 1 dargelegten Verfahrens, wobei jedoch N-(l,l-Dimethylbutyl)-N'-3-pyridylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid eingesetzt wurde, wurde N"-Cyano-N-(l,l-dimethylbutyl)-N'-3-pyridylguanidin mitFp. 188,0-188,5°C gewonnen.
Beispiel 4
N"-Cyano-N-(l ,l-diäthylpropyl)-N'-3-pyridylguanidin
Wenn nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise gearbeitet, aber N-(l,l-Diäthylpropyl)-N'-3-pyridyl-
carbodiimid anstelle von N-tert-Butyl-N'-3-pyridylcarbo-diimid verwendet wurde, wurde N"-Cyano-N-(l,l-diäthyl-propyl)-N'-3-pyridylguanidin mit Fp. 192,5-193,5°C erhalten.
Beispiel 5
N"-Cyano-N-tert.pentyl-N'-3-pyridylguanidin
Wenn das in Beispiel 1 angeführte Verfahren unter Verwendung von N-tert.Pentyl-N'-3-pyridylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N'-3-pyridyIcarbodiimid durchgeführt wurde, wurde N"-Cyano-N-tert.pentyl-N'-3-pyridylguanidin mit Fp. 187,0-187,5°C gewonnen.
Beispiel 6
N"-Cyano-N-neopentyl-N'-3-pyridylguanidin
Es wurde die in Beispiel 1 beschriebene Verfahrensweise angewandt, aber N-Neopentyl-N'-3-pyridylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid verwendet und dabei N"-Cyano-N-neopentyl-N'-3-pyridylguanidin mit Fp. 214,0 bis 215,0°C erhalten.
Beispiel 7
N"-Cyano-N-isopropyl-N'-3-pyridylguanidin
Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und Verwendung von N-Isopropyl-N'-3-pyridyl-carbodiimid statt N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid wurde N"-Cyano-N-isopropyl-N'-3-pyridylguanidin mit Fp. 134,5 bis 155,0°C gewonnen.
Es muss an dieser Stelle warnend vermerkt werden, dass in diesem Falle eine stark exotherme Reaktion erfolgte.
Beispiel 8
N"-Cyano-N-l-äthylpropyl-N'-3-pyridylguanidin
Es wurde das Verfahren nach Beispiel 1 mit der Abweichung durchgeführt, dass N-l-Äthylpropyl-N'-3-pyridylcarbo-diimid anstelle von N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid verwendet wurde. Dabei wurde N"-Cyano-N-l-äthylpropyl--N'-3-pyridylguanidin mit Fp. 109,5-110,5°C erhalten.
Beispiel 9
N-n-Butyl-N"-cyano-N' -3-pyridylguanidin
Bei Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1, aber Verwendung von N-n-Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid wurde die gewünschte Verbindung mit Fp. 96,0-97,0°C gewonnen. Es ist warnend festzuhalten, dass die Reaktion exotherm ist.
Beispiel 10 N-sek.Butyl-N"-cyano-N' -3-pyridylguanidin
Es wurde das Verfahren nach Beispiel 1 durchgeführt, jedoch N-sek.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid anstelle von N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid verwendet und dabei die gewünschte Verbindung mit Fp. 133,5-135,0°C gewonnen.
Beispiel 11 N"-Cyano-N-n-pentyl-N'-3-pyridylguanidin
Bei Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 1 unter Verwendung von N-n-Pentyl-N'-3-pyridylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid wurde die gewünschte Verbindung mit Fp. 130,4-131,6°C erhalten.
5
10
15
20
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30
35
40
45
50
55
60
65
618429
8
Beispiel 12
N"-Cyano-N-l-methylcyclobutyl-N'-3-pyridylguanidin
Es wurde gemäss Beispiel 1, aber mit N-l-Methylcyclo-butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid statt N-tert.ButyI-N'-3-pyridyl-carbodiimid gearbeitet und die gewünschte Verbindung mit Fp. 210,5-211,5°C gewonnen.
Beispiel 13
N"-Cyano-N-3-pyridyl-N'-l,l,2-trimethylpropylguanidin
Die gewünschte Verbindung wurde mit Fp. 194,0-195,0°C nach der Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 unter Verwendung von N-3-Pyridyl-N'-l,l,2-trimethylpropylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid erhalten.
Beispiel 14
N"-Cyano-N-3-pyridyl-N'-1,2,2-trimethylpropylguanidin
Die gewünschte Verbindung konnte mit Fp. 167,5 bis 168,5°C erhalten werden, wenn bei dem Verfahren nach Beispiel 1 N-3-Pyridyl-N'-l,2,2-trimethylpropylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid eingesetzt wurde.
Beispiel 15
N"-Cyano-N-3-pyridyl-N'-l ,1,3-trimethylbutylguanidin
Wenn bei dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren N-3-Pyridyl-N'-l,l,3-trimethylbutylcarbodiimid anstelle von N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung mit Fp. 180,5-181,5°C erhalten.
Beispiel 16
N"-Cyano-N-3-pyridyl-N'-1,1,3,3-tetramethylbutylguanidin
Es wurde die Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 unter Verwendung von N-3-Pyridyl-N'-l,l,3,3-tetramethylbutyIcarbo-diimid anstelle von N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid angewandt und dabei die gewünschte Verbindung mit Fp. 180,5 bis 181,5°C gewonnen.
Beispiel 17
N-3-(5-Brompyridyl)-N'-tert.butyl-N"-cyanoguanidin
Die gewünschte Verbindung wurde mit Fp. 153,0-153,5°C dadurch erhalten, dass bei dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren N-3-(5-Brompyridyl)-N'-tert.butylcarbodiimid anstelle von N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid eingesetzt wurde.
Beispiel 18
N-tert.Butyl-N"-cyano-N'-5-(2-methoxypyridyl)guanidin
Beim Verfahren von Beispiel 1 mit N-tert.Butyl-N'-5-(2--methoxypyridyl)carbodiimid statt N-tert.Butyl-N'-3-pyridyl-carbodiimid konnte die gewünschte Verbindung mit Fp. 156,0 bis 157,0°C erhalten werden.
Beispiel 19
N-tert.Butyl-N'-3-(2-chlorpyridyl)-N"-cyanoguanidin
Wenn bei dem Verfahren von Beispiel 1 N-tert.Butyl-N'--3-(2-chlorpyridyl)carbodiimid statt N-tert.Butyl-N'-3-pyridyl-carbodiimid eingesetzt wurde, konnte die gewünschte Verbindung mit Fp. 202,0-203,0°C gewonnen werden.
Beispiel 20 N-tert.Butyl-N"-cyano-N'-2-pyridylguanidin
Es wurde die Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 benutzt, dabei aber N-tert.Butyl-N'-2-pyridylcarbodiimid anstelle von N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid eingesetzt, um die gewünschte Verbindung zu gewinnen. Das UR-Spektrum (KBr) zeigte eine charakteristische Absorptionsbande bei 2160-70 cm-1 (C=N). Fp. 168,0-168,5°C (Zers.).
Beispiel 21 N"-Cyano-N-cyclobutyl-N'-3-pyridylguanidin
Die gewünschte Verbindung wurde mit Hilfe des in Beispiel 1 dargelegten Verfahrens unter Verwendung von N-Cy-clobutyl-N'-3-pyridylcarbodiimid anstelle von N-tert.Butyl--N'-3-pyridylcarbodiimid erhalten. Das UR-Spektrum (KBr) zeigte eine starke Absorptionsbande bei 2160-70 cm-1.
Beispiel 22
N"-Cyano-N-l,3-dimethylbutyl-N'-3-pyridylguanidin
Die gewünschte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung vonN-l,3-Di-methylbutyl-N'-3-pyridylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N'-3--pyridylcarbodiimid erhalten. Das UR-Spektrum (KBr) hatte eine starke Absorptionsbande bei 2160-70 cm-1.
Beispiel 23 N"-Cyano-N-phenyl-N' -3-pyridylguanidin
Die gewünschte Verbindung wurde mit Hilfe des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von N-Phenyl-N'-3-pyridylcarbodiimid anstelle von N-tert.Butyl--N'-3-pyridylcarbodiimid gewonnen.
Beispiel 24
N"-Cyano-N-cyclopentyl-N'-5-(2-methoxypyridyl)guanidin
Bei Anwendung des in Beispiel 1 dargelegten Verfahrens mit N-Cyclopentyl-N'-5-(2-methoxypyridyl)carbodiimid statt N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid konnte die gewünschte Verbindung gewonnen werden. Das UR-Spektrum (KBr) ergab eine starke Absorptionsbande bei 2160-70 cm-1.
Beispiel 25
N"-Cyano-N-cyclopentyl-N'-2-pyridylguanidin
Bei Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens mit N-Cyclopentyl-N'-2-pyridylcarbodiimid anstelle von N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid wurde die gewünschte Verbindung erhalten.
Pharmakologische Wirkungen von Verbindungen I
Hypotensive Wirkung der Verbindung gemäss Beispiel 1, im folgenden als «P 1060» bezeichnet, bei normotensiven anästhetisierten Ratten:
Männliche Albinoratten vom Stamm Sprague Dowley wurden mit Pentobarbital anästhetisiert und in Rückenlage auf Brettchen festgebunden. Die linke Halsschlagader wurde freigemacht und mit einer Kanüle aus Polyäthylen versehen, die über einen Statham-Druckgeber mit einem Grass Polygraph Recorder verbunden war. Die rechte Oberschenkelvene wurde für die Verabreichung von P 1060 gleichfalls mit einer Kanüle versehen. Die gegenständliche Verbindung wurde in verdünnter Chlorwasserstoffsäure gelöst. Das verabfolgte Volumen betrug nicht über 0,2 ml. In der folgenden
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
55
9
618429
Tabelle 1 sind die Wirkungen auf den mittleren Blutdruck zum Zeitpunkt der Spitzenwirkung angegeben.
TABELLE 1
Behandlung
Dosis i.V. mg/kg
Dauer in min
A Mittlerer Blutdruck in mm Hg
P 1060
0,002
3
-70
P 1060
0,005
12
-70
P 1060
0,010
>45
-85
Antihypertensive Wirkung der Verbindungen gemäss den Beispielen 1, 2, 3,4 und 5, im folgenden als «P 1060, P 1066, P 1067, P 1068 bzw. P 1075» bezeichnet, an bei Bewusstsein befindlichen, spontan hypertensiven Ratten:
Es wurden männliche Albinoratten vom spontan hypertensiven Okamoto-Stamm, die schon 16 h vor den Versuchen keine Nahrung mehr erhielten, eingesetzt. Die bei Bewusstsein befindlichen Tiere wurden in einen Kunststoffkäfig ge-5 sperrt, und um ihren Schwanz wurde eine Manschette befestigt. Die Manschette wurde mit einem elektronischen Registriergerät für die Aufzeichnung des Blutdruckes verbunden. Der systolische Blutdruck (BD) und die Herzfrequenz (HR) wurden vor Verabreichung und 2,4, 6 und 24 h nach io der Verabreichung der Verbindungen gemessen. Die verabfolgten Verbindungen wurden in Carboxymethylcellulose 0,5 % suspendiert oder gelöst. Das den einzelnen Ratten verabreichte Volumen war nicht grösser als 0,5 ml. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 angeführt. In dieser Tabelle 15 sind für Vergleichszwecke auch die Ergebnisse angegeben, die bei gleichen Versuchsbedingungen mit einigen bekannten antihypertensiven Drogen erhalten werden, und ferner ist auch die ungefähre orale LD30 für Mäuse angegeben.
TABELLE 2
P 1060 LD50 > 1000 mg/kg p. o. (Mäuse)
Dosis mg/kg vorher BD HR
2 h BD HR
4 h BD HR
6 h BD HR
24 h BD HR
1,0
166
337
<100
—
<100
—
<100
126
405
0,5
167
378
<100
—
<100
—
<100
153
413
0,1
160
366
118
420
<100
426
114
422
170
408
0,05
163
401
126
422
132
420
127
410
170
386
O ©
167
378
141
419
145
423
146
428
176
402
P 1066
ldbo
> 1000
mg/kg p.
0. (Mäuse)
10,0
177
369
<100
—
<100
—
<100
—
126
336
2,5
171
375
113
386
100
—
114
375
152
335
0,5
173
384
146
437
143
413
181
413
0,05
172
408
155
462
170
417
178
413
P 1067
LD50
> 1000
mg/kg p.
0. (Mäuse)
0,05
172
408
158
440
168
413
176
408
P 1068
LD50
> 1000
mg/kg p.
0. (Mäuse)
0,5
160
380
131
473
146
437
180
383
P 1075
LDjo
> 1000
mg/kg p.
0. (Mäuse)
0,05
170
340
105
450
102
432
164
348
Minoxidil: *)
LD50
> 1000
mg/kg p.
0. (Mäuse)
1,0
170
371
158
431
146
424
169
407
0,5
163
380
161
409
153
411
167
400
Hydralazin:
LDgo"
122 mg/kg (114-130) (Mäuse)
5,0
170
368
150
405
152
410
170
380
2,0
181
389
162
425
163
413
174
379
BD: Mittlerer arterieller Blutdruck in mm Hg HR: Herzfrequenz in Schlägen/min UV: Urinvolumen in ml
*) Minoxidil: 6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperid-l--ylpyrimidin
618429
10
Hypotensive Wirkung bei normotensiven, bei Bewusstsein befindlichen Hunden:
Für diesen Versuch wurden Mischlingshunde beiderlei Geschlechts, die bereits 16 h vor dem Versuch keine Nahrung der Verabreichung von P 1060 oder P 1075 und dann 1, 2,3 und 4 Stunden nach der Verabreichung mit einem Ultraschallinstrument (Arteriosonde 1010, Roche Medicai Electronic Division) registriert. Die betreffenden Verbindungen wurden mehr erhielten, verwendet. Der Blutdruck wurde indirekt vor 5 oral in Gelatinekapseln verabreicht. Aus Tabelle 3 sind die
Ergebnisse, die mit diesen beiden Verbindungen erhalten wurden, zu ersehen.
TABELLE 3
Stunden
Hund BD
I
HR
UV
BD
II HR
UV
BD
III HR
UV
-2
90
108
5,0
110
108
7,5
120
80
24
-1
100
100
8,5
105
80
8
125
76
20
P 1060 0,1 mg/kg
1
75
152
2,3
100
112
8
65
172
22
2
80
180
7,1
95
128
12,5
115
104
20
3
90
152
11
95
104
22,5
110
92
12
4
120
140
22
105
100
16
125
88
14
-2
95
105
105
85
120
105
-1
105
112
115
105
125
110
P 1075 0,1 mg/ kg
1
2
3
4
72 75 85 95
160 180 142 135
82 74 92 115
175 185 163 140
95 90 104 110
185 175 149 140
BD: Mittlerer arterieller Blutdruck in mm Hg HR: Herzfrequenz in Schlägen/min UV: Urinvolumen in ml
Hypotensive Wirkung und verschiedene kardiovaskuläre und autonome Reaktionen bei Katzen:
Für diesen Versuch wurden Katzen beiderlei Geschlechts, 50 die mit 40 mg Pentobarbital i.p. anästhetisiert worden waren, eingesetzt. Die linke Halsschlagader wurde freigelegt und mit einer Polyäthylenkanüle versehen, die über einen Statham-Druckgeber mit einem Grass Polygraph Recorder verbunden war. Die rechte Oberschenkelvene wurde für die Verabrei-55 chung von P 1060 gleichfalls mit einer Kanüle versehen. Die Verbindung wurde in verdünnter Chlorwasserstoffsäure in einem Volumen von 0,4 ml gelöst verabreicht. Es wurden Messungen der Vasokonstriktions-Reaktion auf intravenös zugeführtes Norepinephrin-Hydrochlorid (NE, 1 mcg/kg) 60 und auf übliche Karotisokklusion (CO, 45 sec) vor und nach intravenöser Verabfolgung von P 1060 durchgeführt. Beide Massnahmen sind dafür bekannt, dass sie eine blutdruckerhöhende Wirkung haben. Ferner wurde die Kontraktion der Nickhaut, die durch eine präganglionäre (3 V, 1 msec 40 Hz 65 über 5 sec) und postganglionäre (3 V, 1 msec 40 Hz über 5 sec) Stimulierung induziert worden war, vor und nach intravenöser Verabreichung von P 1060 gemessen. Aus Tabelle 4 sind die erhaltenen Ergebnisse im einzelnen zu entnehmen.
11
TABELLE 4
618429
RphnnH1i.no Dosis A BD A HR MF pn NickhaUt
Behandlung mg/kg y mm Hg Schläge/min NE CO präg. postg.
% Verminderung
P 1060 0,01 90 20 50 100
— 0,01 90 35 20 12
— 0,05 110 30 12 21
Beispiel 26 N-tert.Butyl-N" -cyano-N'-4-pyridylguanidin
-3-pyridylcarbodiimid durchgeführt und dabei die gewünschte 15 Verbindung mit Fp. 197,0-198,0°C erhalten.
Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von N-tert.Butyl-N'-4--pyridylcarbodimid statt N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid wurde die gewünschte Verbindung mit Fp. 203,0-204,0°C 20 erhalten. Das UR-Spektrum (KBr) zeigte eine starke Absorptionsbande bei 2175 cm-1 (-C=N).
Beispiel 27 N"-Cyano-N-tert.pentyl-N'-4-pyridylguanidin
25
Wenn das in Beispiel 1 dargelegte Verfahren mit N-tert. Pentyl-N'-4-pyridylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N'-3-pyri-dylcarbodiimid nachgearbeitet wurde, konnte die gewünschte Verbindung mit Fp. 161,0-162,0°C gewonnen werden. 30
Beispiel 28
N"-Cyano-N-1-äthylpropyl-N'-4-pyridylguanidin
Die gewünschte Verbindung wurde mit Fp. 196,0-197,0°C 35 erhalten, wenn bei der Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 N-l--Äthylpropyl-N'-4-pyridylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N'--3-pyridylcarbodiimid eingesetzt wurde.
Beispiel 33
N"-Cyano-N-l,5-dimethylhexyl-N'-4-pyridylguanidin
Die gewünschte Verbindung konnte mit Fp. 136,0-137,0°C mit Hilfe des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten werden, wenn N-l,5-Dimethylhexyl-N'-4-pyridylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid verwendet wurde.
Beispiel 34 N"-Cyano-N-cyclooctyl-N'-4-pyridylguanidin
Beim Verfahren gemäss Beispiel 1 unter Verwendung von N-Cyclooctyl-N'-4-pyridylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N'--3-pyridylcarbodiimid wurde die gewünschte Verbindung mit Fp. 198,0-199,0°C erhalten.
Beispiel 35 N"-Cyano-N-neopentyl-N'-4-pyridylguanidin Zwecks Erhalt der gewünschten Verbindung wurde das
Beispiel 29
N"-Cyano-N-4-pyridyl-N'-l ,2,2-trimethylpropylguanidin
Es wurde die Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 angewandt, jedoch N-4-Pyridyl-N'-l,2,2-trimethylpropylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid verwendet und dabei die gewünschte Verbindung (Monohydrat) mit Fp. 164,0-165,0°C erhalten.
Beispiel 30
N"-Cyano-N-4-pyridyl-N'-l ,1,3-trimethylbutylguanidin
Bei Anwendung der Verfahrensweise nach Beispiel 1 mit N-4-pyridyl-N'-l,l,3-trimethylbutylcarbodiimid anstelle von N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid wurde die gewünschte Verbindung mit Fp. 155,0-156,0°C gewonnen.
Beispiel 31
N"-Cyano-N-1,1-diäthylpropyl-N'-4-pyridylguanidin
Die gewünschte Verbindung konnte mit Fp. 220,0 bis 221,0°C erhalten werden, wenn das Verfahren nach Beispiel 1 mit N-l,l-Diäthylpropyl-N'-4-pyridylcarbodiimid statt N-tert. Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid durchgeführt wurde.
Beispiel 32
N"-Cyano-N-4-pyridyl-N'-l ,1,3,3-tetramethylbutylguanidin
Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wurde mit N-4-Pyridyl--N'-l,l,3,3-tetramethylbutylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N'-
Verfahren nach Beispiel 1 mit N-Neopentyl-N'-pyridylcarbo-diimid statt N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid durchge-
40 führt.
Beispiel 36
N"-Cyano-N-4-pyridyl-N'-l ,1,2-trimethylpropylguanidin
45 Wenn bei dem Verfahren von Beispiel 1 N-4-Pyridyl-N'--1,1,2-trimethylpropylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N'-3-pyri-dylcarbodiimid eingesetzt wurde, konnte die gewünschte Verbindung gewonnen werden. Das UR-Spektrum (KBr) zeigte eine starke Absorptionsbande bei 2160-70 cm-1.
50
Beispiel 37 N-Benzyl-N"-cyano-N'-4-pyridylguanidin
55 Es wurde bei der Arbeitsweise, die in Beispiel 1 beschrieben ist, N-Benzyl-N'-4-pyridylcarbodiimid statt N-tert.Butyl--N'-3-pyridylcarbodiimid verwendet und dabei die gewünschte Verbindung gewonnen.
60 Beispiel 38
N-tert.Butyl-N"-cyano-N'-3-pyridylguanidin
2,1 g N-tert.Butyl-N'-3-pyridylthioharnstoff und 3,7 g Bleicyanamid wurden 18 h lang in 20 ml Äthanol unter 65 Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat in Vakuum eingedampft, um das Rohprodukt zu erhalten. Die gewünschte Verbindung wurde durch Umkristallisieren aus wässerigem Aceton gewonnen. Fp. 205,0-206,5°C.
Claims (3)
- 618429
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels stattfindet.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines tertiären Amins als Katalysator umsetzt.4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin sich die Cyanoguanidylgruppe in 3- bzw. 4-Stellung befindet und R1 Isopropyl, Isobutyl, sek. Butyl oder tert. Butyl, eine der verschiedenen isomeren, verzweigten Pentylgruppen z.B. eine tert. Pentyl- oder Neopentylgruppe, eine der isomeren, verzweigten Hexylgruppen, z.B. eine 1-Methyl-l-äthylpropyl-gruppe, oder eine der isomeren verzweigten Heptylgruppen, z.B. eine 1,1-Diäthylpropylgruppe, darstellt.5. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridylguanidi-nen der FormelN-CNNH-C-NH-Rund deren tautomeren Formen, in welcher die R1-substi-tuierte Cyanoguanidylgruppe in 2-, 3- oder 4-Stellung des Pyridinringes angeordnet ist und R1 für eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen, eine Cycloalkyl-gruppe mit 3-8 C-Atomen oder Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 7 C-Atomen, eine Aryl- oder Aralkylgruppe steht, und R2 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, Niederalkyl- oder Alkoxygruppe darstellt, sowie deren Salzen mit nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der FormelR^N-NH-C-ZII .N-R(V)(i)in der X Halogen, Niederalkylthio oder Niederalkoxy ist, mit Cyanamid umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenen-io falls in die entsprechenden Salze überführt.6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man, falls X Halogen bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise einem tertiären Amin, umsetzt.15 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin sich die Cyanoguanidylgruppe in 3- bzw. 4-Stellung befindet und R1 Isopropyl, Isobutyl, sek. Butyl oder tert. Butyl, eine der verschiedenen isomeren, verzweigten Pentylgruppen, z.B. eine 20 tert. Pentyl- oder Neopentylgruppe, eine der isomeren, verzweigten Hexylgruppen, z.B. eine 1-Methyl-l-äthylpropyl-gruppe, oder eine der isomeren verzweigten Heptylgruppen, z.B. eine 1,1-Diäthylpropylgruppe, darstellt.8. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridylguanidi-25 nen der Formel(II)30RcN-CN-NH-C-NH-R(I):N-und deren tautomeren Formen, in welcher die R1-substi-35 tuierte Cyanoguanidylgruppe in 2-, 3- oder 4-Stellung des Pyridinringes angeordnet ist und R1 für eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen, eine Cyclo-alkylgruppe mit 3-8 C-Atomen oder Cycloalkenylgruppe mit 40 3 bis 7 C-Atomen, eine Aryl- oder Aralkylgruppe steht, und R2 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, Niederalkyl- oder Alkoxygruppe darstellt, sowie deren Salzen mit nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Thioharnstoff der Formel4550R-NH-C-NH-R(VI)(i)in der R1 und R2 die oben angeführte Bedeutung haben, mit einem Salz von Cyanamid umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt. 55 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Metallsalz, vorzugsweise dem Bleisalz, von Cyanamid umsetzt.10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin 60 sich die Cyanoguanidylgruppe in 3- bzw. 4-Stellung befindet und R1 Isopropyl, Isobutyl, sek. Butyl oder tert. Butyl, eine der verschiedenen isomeren, verzweigten Pentylgruppen, z.B. eine tert. Pentyl- oder Neopentylgruppe, eine der isomeren, verzweigten Hexylgruppen, z.B. eine 1-Methyl-1-äthylpropyl-65 gruppe, oder eine der isomeren verzweigten Heptylgruppen, z.B. eine 1,1-Diäthylpropylgruppe, darstellt.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridylguanidi-nen der FormelN-CNR-NH-C-NH-R:N'und deren tautomeren Formen, in welcher die R'-substi-tuierte Cyanoguanidylgruppe in 2-, 3- oder 4-Stellung des Pyridinringes angeordnet ist und R1 für eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3-8 C-Atomen oder Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 7 C-Atomen, eine Aryl- oder Aralkylgruppe steht, und R2 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, Niederalkyl- oder Alkoxygruppe darstellt, sowie deren Salzen mit nicht-toxi-schen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-, 3- oder 4-Pyridylcarbodiimid der FormelN=C=N-Rin der R1 und Rz wie oben definiert sind, mit Cyanamid bei Raumtemperatur umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
- 3618429
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