CH618676A5 - - Google Patents

Description

618 676

2

REVENDICATIONS

1. Procédé pour préparer un nouveau composé de formule:

libération de la base et de transformation de cette dernière en un sel d'addition d'acide désiré.

OCI^CHOHCI^NHR^ (VIII)

dans laquelle R4 est un groupe alcoyle inférieur ou un sel d'addition d'acide de ce composé, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule :

/°\

OCH2—CH CH

(V)

dans laquelle R5 et Re sont chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou aryle, avec une alcoylamine de formule H2NR4 pour former un composé de formule :

O-CH-CHOHCH-NHR. 2 2 4

(VII)

et l'on soumet ce composé à une hydrolyse acide, facultativement suivie de libération de la base et de transformation de cette dernière en un sel d'addition d'acide désiré.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R5 et Rô sont des groupes méthyles.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R» est un groupe t-butyle.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R5 et Rô sont des groupes méthyles et R4 est un groupe t-butyle.

5. Utilisation d'un composé de formule VIII défini dans la revendication 1 pour préparer un composé de formule :

0-CH2-CH-CH2-NHR4 (I') OR,

dans laquelle Ri est un groupe acyle ou un sel d'addition d'acide de ce composé, par transformation du composé de formule VIII en un sel d'addition d'acide, suivie d'acylation au moyen d'un anhydride ou d'un chlorure d'acide et ensuite facultativement de

Les composés de formule :

O-CH

2-CH-CH2-NH-R4

(I)

01^

OR

sont utiles pour le traitement de maladies coronaires. Dans la 20 formule I et dans toute la description, les symboles ont la signification ci-après.

Les radicaux Ri sont identiques et sont soit un atome d'hydrogène, soit un groupe acyle; et R4 est un groupe alcoyle inférieur. Le terme acyle utilisé dans la description se rapporte à des 25 groupes de formule: q

II

X-C-

dans laquelle X est un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 11 atomes de carbone, un groupe aryle ou aiylalcoyle 30 inférieur. Des exemples des groupes acyles sont les groupes acé-tyles, propionyles, butyryles, isobutyryles, hexanoyles, hepta-noyles, décanoyles, dodécanoyles, benzoyles, o-tolyles, p-nitro-benzoyles, phénylacétyles, 3-phénylpropionyles, 3-(p-chlorophé-nyl)butanoyles, etc.

35 L'expression alcoyle inférieur utilisée dans la description comprend des groupes alcoyles à chaîne droite et ramifiée ayant de 1 à 8 atomes de carbone; des groupes alcoyles inférieurs ayant de 1 à 4 atomes de carbone sont préférés.

L'expression alcoxy inférieur utilisée dans la description se 40 rapporte à des groupes de formule YO— où Y est un groupe alcoyle inférieur tel que défini plus haut.

Le terme aryle utilisé dans la description se rapporte à un groupe phényle et phényl-substitué par 1 ou 2 groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, un atome d'halogène ou groupes nitro. 45 L'expression alcoyle inférieur-aryle utilisée dans la description se rapporte à un groupe alcoyle inférieur tel que défini plus haut, substitué par un groupe aryle tel que défini plus haut.

Le terme halogène utilisé dans la description se rapporte au fluor, chlore, brome et iode.

50 Les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles comme agents antifibrillatoires et on peut les utiliser pour arrêter l'arythmie cardiaque chez des mamifères par l'inhibition des récepteurs adrénergiques ß dans le myocarde. Dans ce but, on peut incorporer un composé de formule I ou un 55 de ses sels pharmaceutiquement acceptables dans une forme de dosage classique telle qu'une tablette, une capsule, un élixir, une substance injectable, etc., ainsi que le véhicule, l'excipient, le lubrifiant, le tampon, etc., nécessaires. On peut administrer des doses quotidiennes d'environ 5 à 100 mg/kg de poids du corps et 60 de préférence d'environ 5 à 10 mg/kg de poids du corps en des doses uniques ou partagées, comme décrit plus haut.

On prépare les composés de formule I dans laquelle Ri est de l'hydrogène par le procédé défini par la revendication 1 et les composés de formule I dans laquelle Ri est un groupe acyle par 65 l'utilisation définie par la revendication 2.

On peut préparer les composés de formule V en utilisant, comme matière de départ, le l,4-diacétoxy-5,8-dihydronaphtalène, c'est-à-dire le composé de formule:

3

618 676

II

Le l,4-diacétoxy-5,8-dihydronaphtalène est un composé connu; voir, par exemple, «Chem. Ber.», 62:2345 (1929).

Les composés de formule I comprennent des composés où les groupes RiO- sont en configuration eis et trans. La configuration du produit final est déterminée par la réaction initiale du 1,4-diacétoxy-5,8-dihydronaphtalène pour donner le 1,4,6,7-tétrahy-droxy-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène de formule :

OH

avec environ 2 à 4 équivalents d'acétate d'argent et d'environ 1 à 2 équivalents d'iode. On chauffe alors le mélange à une température d'environ 80 à 120°C pendant environ 1 à 24 h sous de l'azote pour obtenir le composé de formule III où les groupes 5 hydroxy 6- et 7- sont en configuration trans.

On peut préparer le cis-l,4,6,7-tétrahydroxy-5,6,7,8-tétrahy-dronaphtalène à partir du diacétate de formule II, en dissolvant le diacétate dans l'acide acétique et l'eau (acide acétique d'environ 92 à 98% et de préférence acide acétique à 96%), puis en traitant io la solution avec l'acétate d'argent et l'iode et en chauffant à une température d'environ 80 à 120° C pendant environ 1 à 24 h sous de l'azote.

Avant l'alcoylation d'un des groupes hydroxyles phénoliques d'un 1,4,6,7-tétrahydroxy-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène de for-15 mule III, il est nécessaire de protéger d'abord les groupes hydroxyles adjacents fixés au noyau non aromatique. On peut le faire, comme il est décrit dans le brevet USA N° 3856818. Le tétrahydronaphtalène obtenu a la formule:

OH

III

Le trans-1,4,6,7-tétrahydroxy-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène peut être préparé à partir dudit acétate de formule II, en dissolvant ledit acétate dans l'acide acétique, puis en traitant la solution

IV

30

dans laquelle Rs et Rö sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou aryle.

L'alcoylation d'un composé de formule IV avec l'épichlorhy-drine donne un composé de formule:

0-CH„ -

O

X \

CH - CH,

On peut conduire la réaction en formant un mélange d'un tétrahy-dronaphtalènediol de formule IV bloqué et d'épichlorhydrine dans un solvant organique tel que l'acétone et en chauffant le mélange dans une atmosphère inerte. Pendant le chauffage, on ajoute un alcali tel que l'hydroxyde de sodium au mélange. Les composés de formule V sont des composés intermédiaires nouveaux.

Pour préparer un composé de formule I dans laquelle chaque Ri est un atome d'hydrogène, on fait réagir un composé oxiranne de formule V avec une alcoylamine de formule :

H2N-R4 pour former une amine de formule :

VI

On peut conduire la réaction dans un solvant organique et le plus commode est de la conduire aux températures ordinaires. L'hydrolyse acide d'un composé de formule VII donne le produit de formule I où chaque Ri est un atome d'hydrogène, c'est-à-dire un composé de formule:

OH

618 676

4

Les composés de formule VII sont des composés intermédiaires nouveaux qui font partie de la présente invention. En outre, le composé possède une activité pharmacologique utile et on peut l'utiliser pour arrêter l'arythmie cardiaque chez des mammifères par l'inhibition des récepteurs adrénergiques ß dans le myocarde.

On prépare les composés de formule I où chaque Ri est un groupe acyle en convertissant d'abord une amine de formule VIII en un sel d'addition d'acide pour empêcher l'acylation du groupe amino. On acyle alors le sel d'addition d'acide, en utilisant les techniques connues de la réaction avec un anhydride d'acide ou un chlorure d'acide.

Les composés de formule I forment des sels d'addition d'acide avec des acides inorganiques et organiques. Ces sels d'addition d'acide fournissent souvent un moyen utile pour isoler les produits des mélanges réactionnels par la formation du sel dans un milieu dans lequel il est insoluble, puis la neutralisation du sel avec une base telle que l'hydroxyde de sodium pour obtenir la base libre.

On peut alors former n'importe quel autre sel à partir de la base libre et de l'acide inorganique ou organique approprié. Des exemples sont les halogènehydrates, notamment le chlorhydrate et le bromhydrate qu'on préfère, le sulfate, le nitrate, le phosphate, le borate, l'acétate, l'oxalate, le tartrate, le maléate, le citrate, le succinate, le benzoate, l'ascorbate, le salicylate, le méthanesulfo-nate, le benzènesulfonate, le toluènesulfonate, etc.

Les exemples suivants illustrent l'invention.

Exemple 1 :

8-[3-[ ( l,l-Diméthyléthyl)amino]-2-hydroxypropoxyJ-

3a,9a-cis-3a,4,9,9a-tétrahydro-2,2-diméthylnaphto-

[2,3-d]-l ,3-dioxol-5-ol a) l,4,6,7-Tétrahydroxy-5,6,7-8-tétrahydronaphtalène

A une solution de 89,2 g de l,4-diacétoxy-5,8-dihydronaphta-lène dans 1,8 1 d'acide acétique glacial et 72 ml d'eau, on ajoute 106,6 g d'acétate d'argent, puis 81,2 g d'iode. On chauffe alors la suspension obtenue en agitant à 85° C+10° C pendant 3 h sous de l'azote. On refroidit alors le mélange réactionnel, on le filtre et on concentre le filtrat sous vide.

A une solution du résidu ci-dessus dans 11 de méthanol à 0°C, on ajoute une solution de 160 g d'hydroxyde de sodium dans 800 ml d'eau, puis on agite le mélange obtenu à la température ordinaire pendant une nuit. On sépare alors la majeure partie du méthanol sous vide, on réfrigère la solution aqueuse obtenue, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré froid, puis on extrait à fond cette solution avec le n-butanol. On lave les extraits réunis avec du chlorure de sodium aqueux saturé et on concentre sous vide presque à sec. On filtre le précipité obtenu et on le lave bien à l'éther pour obtenir 20 g du composé désiré qui fond à 221-224° C.

b) 5,8-Dihydroxy-3a,9a-cis-3a,4,9,9a-tétrahydro-2,2-

diméthylnaphto[2,3-dJ-l ,3-dioxole

On agite une suspension de 19,6 g (0,10 mole) de 1,4,6,7-tétrahydroxy-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène dans 250 ml de 2,2-diméthoxypropane en présence d'une trace d'acide p-toluènesulfo-nique. En 15 mn, presque toute la substance solide est dissoute. Après 1 h, on dilue la solution avec un même volume d'éther, on filtre la solution obtenue à travers de la célite pour séparer une petite quantité de matière en suspension, on lave le filtrat avec du bicarbonate de sodium aqueux dilué, on le sèche et on concentre sous vide pour obtenir 18 g de produit cristallin.

c) 8-[2,3- (Epoxy)propoxy]-3a,9a-cis-3a,4,9,9a-tétra-

hydro-2,2-diméthylnaphto[2,3-d]-l,3-dioxol-5-ol

On chauffe à reflux un mélange agité de 18 g de 5,8-dihy-droxy-3a,9a-cis-3a,4,9,9a-tétrahydro-2,2-diméthylnaphto[2,3-d]-

1,3-dioxol, 60 ml d'épichlorhydrine, 60 ml d'acétone et 10 ml d'eau sous de l'azote. On ajoute alors une solution de 3,2 g d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau au cours de 15 mn. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe le mélange à reflux pendant encore 45 mn.

On concentre alors le mélange réactionnel sous vide (en prenant soin de séparer tout l'excès d'épichlorhydrine pour éviter une nouvelle alcoylation pendant l'extraction de la base), et on partage le résidu entre l'eau et le chloroforme. On extrait la couche aqueuse au chloroforme et on lave les extraits chloroformiques réunis avec du chlorure de sodium aqueux saturé, on sèche et on concentre sous vide pour obtenir 28,8 g d'une huile.

On réunit l'huile avec un échantillon préparé au préalable de 6,1 g (total=34,9 g), on dissout dans l'acétate d'éthyle et on extrait à fond avec de l'hydroxyde de sodium aqueux dilué froid. On réfrigère les extraits aqueux réunis, on les acidifie avec de l'acide acétique aqueux dilué froid et on extrait à fond la solution obtenue avec l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques réunis et on les concentre sous vide jusqu'à 11,5 g d'une huile. On reprend l'huile dans le chloroforme et on l'applique à une colonne d'alumine (300 g, activité III, neutre). Les fractions 1 à 3 (250 ml) consistent en substance non polaire. Les fractions 3 à 10 (250 ml) donnent 3,1 g du composé désiré après concentration sous vide et trituration à l'hexane/isopropyléther.

d) 8-[3-[ ( l,l-Diméthyléthyl)aminoJ-2-hydroxypropoxyJ-3a,9a-cis-3a,4,9,9a-tétrahydro-2,2-diméthylnaphto

[2,3-d]-l,3-dioxol-5-ol

On laisse reposer une nuit à la température ordinaire une solution de 3,1 g de 8-[2,3-(époxy)propoxy]-3a,9a-cis-3a,4,9,9a-tétrahydro-2,2-diméthylnaphto[2,3-d]-l,3-dioxol-5-ol dans 40 ml d'éthanol absolu, 30 ml de benzène et 20 ml de t-butylamine. On sépare les solvants sous vide pour obtenir le composé désiré.

e) Cis-4-[3-[ 1,1-diméthyléthyl) amino]-2-hydroxypropoxy]-5,6,7,8-tétrahydro-l ,6,7-naphtalènetriol,

chlorhydrate (1:1)

On dissout du 8-[3-[(l,l-diméthyléthyl)amino]-2-hydroxypro-poxy]-3a,9a-cis-3a,4,9,9a-tétrahydro-2,2-diméthylnaphto [2,3-d]-l,3-dioxol-5-ol, préparé ci-dessus dans 100 ml d'acide chlorhydrique à 5%, et on laisse à la température ordinaire pendant 1 h. On concentre alors cette solution à vide jusqu'à ce qu'on obtienne une mousse. On dissout celle-ci dans de l'isopropanol chaud, on décolore avec Norite et on dilue à l'éther. On soumet le précipité obtenu au même traitement pour obtenir 1,2 g d'une substance solide amorphe. On recristallise alors 1,2 g de la substance amorphe à partir de l'isopropanol pour obtenir 0,30 g d'une substance solide cristalline qui fond à 178-185° C.

Exemple 2:

Cis-4-[2-(acétyloxy)-3-[ (1 ,l-diméthyléthyl)amino]-propoxy]-5,6,7,8-tétrahydro-l ,6,7-naphtalènetriol,

ester triacétique, chlorhydrate (1:1)

On ajoute 3,62 g de cis-4-[3-[(l,l-diméthyléthyl)-amino]-2-hydroxypropoxy]-5,6,7,8-tétrahydro-l,6,7-naphtalènetriol, chlorhydrate (1:1) à 50 ml d'acide trifluoroacétique et on agite la solution obtenue à 0-5° C pendant qu'on ajoute goutte à goutte 6,4 ml de chlorure d'acétyle. Lorsque l'addition est terminée, on laisse reposer la solution à la température ordinaire pendant 1 h. On concentre alors la solution sous vide, on dilue le résidu avec du bicarbonate de sodium aqueux, puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave les extraits à l'acétate d'éthyle avec du chlorure de sodium aqueux saturé, on sèche, puis on concentre sous vide. On dissout le résidu dans de l'éther sec, on réfrigère, puis on le traite avec de l'isopropanol saturé d'HCl. On filtre le précipité obtenu et on le recristallise pour obtenir le composé désiré.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

618 676

Exemple 3:

a) 8-[3-[(l,l-Diméthylèthyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-3a,9a-trans-3a,4,9,9a-tétrahydro-2,2-diméthylnaphto-[2,3-d]-1,3-dioxol-5-ol

En procédant comme dans l'exemple 1, parties a) à d), mais en substituant l'acide acétique glacial sec à la solution d'acide acétique glacial et d'eau dans l'étape a), on obtient le composé désiré.

b) Trans-4-[3-[( 1 ,l-diméthyléthyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-5,6,7,8-tétrahydro-l ,6,7-naphtalènetriol,

chlorhydrate (1:1)

En procédant comme dans l'exemple 1, partie e), mais en substituant le 8-[3-[(l, 1 -diméthyléthyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-3a,9a-trans-3a,4,9,9a-tétrahydro-2,2-diméthylnaphto[2,3-d]-l,3-dioxol-5-ol à son isomère eis, on obtient le composé désiré.

Exemple 4:

Trans-4-[ 2- (acétyloxy ) -3-[ (1,1 -diméthyléthyl) amino]-propoxyJ-5,6,7,8-tétrahydro-l ,6,7-naphtalènetriol,

ester triacétique, chlorhydrate (1:1)

En procédant comme dans l'exemple 2, mais en substituant le trans-4-[3-[(l,l-diméthyléthyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-5,6,7,8-tétrahydro-1,6,7-naphtalènetriol, chlorhydrate (1:1) à son isomère 25 eis, on obtient le composé désiré.

Exemples 5 à 7:

En procédant comme dans l'exemple 2, mais en substituant le 30 composé indiqué dans la colonne I au chlorure d'acétyle, on obtient le composé indiqué dans la colonne II.

Colonne I

Colonne II

5. Chlorure de lauryle

6. Chlorure d'o-toluyle

7. Chlorure de phénylacétyle

Cis-4-[3-[( 1, 1-diméthyléthyl)amino]-2-(lauryloxy)propoxy]-5,6,7,8-tétrahydro-1,6,7-naphtalènetriol, ester trilaurique, chlorhydrate.

Cis-4-[3-[(l, l-diméthyléthyl)amino]-2-(o-toluyloxy)propoxy]-5,6,7,8-tétrahydro-1,6,7-naphtalènetriol, ester tri(o-toluique), chlorhydrate.

Cis-4-[3-[(l, l-diméthyléthyl)amino]-2-(phénylacétyloxy)propoxy]-5,6,7,8-tétra-hydro-1,6,7-naphtalènetriol, ester tri-(phénylacétique), chlorhydrate.

Exemples 8 et 9:

En procédant comme dans l'exemple 1, mais en substituant le 20 composé indiqué dans la colonne I à la t-butylamine, on obtient le composé indiqué dans la colonne II.

Colonne I

Colonne II

8. Isopropylamine

9. Méthylamine

Cis-4-[2-hydroxy-3-(isopropylamino)-propoxy]-5,6,7,8-tétrahydro-1,6,7-naphtalènetriol, chlorhydrate. Cis-4-[2-hydroxy-3-(méthylamino)-propoxy]-5,6,7,8-tétrahydro-1,6,7-naphtalènetriol, chlorhydrate.

R