MC1133A1 - Derives de dibenzothyphene - Google Patents

Description

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L'invention a trait à des composés de formule générale

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dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe hydroxy, cyano, alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, acyle, benzyloxy, alcoyle inférieur-thio, tri-.fluorométhyle, nitro, amino, mono-alcoyle inférieur-amino, di-alcoyle inférieur-amino, sulfamoyle, di-alcoyle inférieur-sulfamoyle ou difluorométhyl-sulfonyle ; R^ représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, cyano, alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, acyle, acylamido, benzyloxy, alcoyle inférieur-thio, trifluorométhyle, nitro, amino, mono-alcoyle inférieur-amin.o, di-alcoyle inférieur-amino, sulfamoyle, di-alcoyle infé-rieur-.sulfamoyle ou difluorométhylsulfonyle, ou des groupes R et R^ adjacents représentent également un groupe alcoylène inférieur-dioxy ; R2 représente un groupe -(CXY)m-A, dans lequel A = hydroxy, alcoxy-inférieur, amino-alcoxy inférieur, mono-alcoyle inférieur-amino-alcoxy inférieur ou di-alcoyle infë-rieur-amino-alcoxy inférieur, X et Y, indépendamment, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et m = 1-7, ou R2 représente un groupe -(CXY)n~CO-B, dans lequel B = hydroxy, carboxy,

alcoxy inférieur, amino, hydroxylamino, mono-alcoyle inférieur-amino, di-alcoyle inférieur-amino, amino-alcoxy inférieur, mono-alcoyle inférieur-amino-alcoxy inférieur ou di-alcoyle inférieur-amino-alcoxy inférieur, X et Y , indépendamment, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et n = 1-7 :

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lorsque X et.Y sont différents, leurs énantiomères; lorsque B = hydroxy ou carboxy, l'un de leurs sels avec des bases pharmaceu-tiquement acceptables; et lorsque R ou = amino, mono-alcoyle inférieur-amino ou di-alcoyle inférieur-amino, et/ou lorsque B 5 ou A = amino-alcoxy inférieur, mono-alcoyle .inférieur-amino-

alcoxy inférieur ou di-alcoyle inférieur-amino-alcoxy inférieur, leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.

10 "alcoyle inférieur" représente un groupe hydrocarbure linéaire ou ramifié contenant 1 à 7 atomes de carbone, comme par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t.-butyle, néopentyle, pentyle, heptyle,etc. Le terme "alcoxy inférieur" représente un groupement éther alcoylique dans 15 lequel le groupe alcoyle est décrit ci-dessus, comme par exemple les groupes méthoxy, ëthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy,

pentoxy, etc. Le terme "alcoyle inférieur-thio" représente un groupement thioéther alcoylique dont le groupe alcoyle est décrit ci-dessus, comme par exemple les groupes méthylthio, éthylthio, 20 propylthio, isopropylthio, butylthio, pentylthio, etc. Le terme

"halogène" couvre les halogènes, c'est-à-dire le brome, le chlore, le fluor et l'iode; le brome et le chlore sont préférés. Le terme "acyle" représente un groupe "alcanoyle" dérivé d'un acide carboxylique aliphatique contenant 1 à 7 atomes de carbone, 25 comme par exemple les groupes formyle, acétyle, propionyle, etc., et un groupe "aroyle" dérivé d'un acide carboxylique aromatique, tel que le groupe benzoyle etc. Le terme "alcoylène inférieur" représente une chaîne alcoylène linéaire ou ramifiée contenant 1 à 7 atomes de carbone, comme par exemple méthylène, 30 éthylène, propylène, butylène, éthylidène etc. Le terme "alcoylène inférieur-dioxy" représente de préférence le groupe méthylène-dioxy etc.

on peut citer les groupes méthylamino, éthylamino, etc.; comme 35 groupes dialcoyle- inférieur-amino, les groupes diméthylamino, diéthylamino, etc.; comme groupes amino-alcoxy inférieur, les groupes amino-méthoxy, amino-éthoxy, etc.; comme groupes mono-alcoyle inférieur-amino-alcoxy inférieur, les groupes méthylamino- -

Ainsi qu'il est utilisé dans ce contexte, le terme

Comme exemples de groupes mono-alcoyle inférieur-amino,

méthoxy, êthylamino-éthoxy, etc.; comme groupes di-alcoyle inférieur-amino-alcoxy inférieur, les groupes dimëthylamino-mëthoxy, diëthylamino-éthoxy, etc., et comme groupes di-alcoyle inférieur-suif amoyle, les groupes diméthylsulfamoyle, diéthylsulfamoyle, 5 etc.

Les nouveaux dibenzothiophênes préférés de la présente invention sont ceux caractérisés par les formules et

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dans lesquelles R'^ représente un atome d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, de préférence un atome d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur, avantageusement un atome d'halogène, et 15 X et Y ont la même signification que ci-dessus,

leurs énantiomères, lorsque X et Y sont différents, et les sels de composés de formule, générale I1 avec des bases pharmaceutique-ment acceptables. De préférence, dans la formule générale I, m = 2 et n = 1.

20 Des composés préférés de formule générale I sont les suivants :

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acide 8-chloro-a-méthyl-dibenzothiophêne-3-acétique racêmique; acide (+)-8-chloro-a-méthyl-dibenzothiophêne-3-acétique;

acide (-)-8-chloro-a-méthyl-dibenzothiophène-3-acétique; 2-(8-chloro-3-dibenzothiënyl)-propanol racêmique;

5 2-(8-chloro-3-dibenzothiényl)-éthanol;

acide 8-chloro-dibenzothiophêne-3-acétique ; 8-chloro-dibenzothiophène-3-acétamide.

Comme autres composés selon l'invention correspondant à la formule générale I, on peut citer les suivants :

10 8-chloro-dibenzothiophène-3-acétate d'éthyle ;

acide 8-mêthoxy-dibenzothiophêne-3-acétiqué ;

acide 8-nitro-dibenzothiophène-3-acétique ;

acide 7-mêthoxy-dibenzothiophène-3-acétique ;

acide 7-chloro-dibenzothiophène-3-acétique ;

15 acide 8-méthyl-dibenzothiophène-3-acétique ;

acide 6-chloro-dibenzothiophène-3-acétique ;

acide 8,9-dichloro-dibenzothiophène-3-acétique ;

acide cc-méthyl-dibenzothiophène-3-acétique ;

acide 7-méthyl-dibenzothiophène-3-acétique ;

20 acide 7,8-dichloro-dibenzothiophène-3-acétique ;

acide 8-chloro-9-méthyl-dibenzothiophène-3-acétique ;

acide 8-difluorométhylsulfonyl-dibenzothiophène-3-acétique ; éther mêthylique de 2-(8-chloro-3-dibenzothiênyl)-propanol racêmique

25 acide 8-chloro-7-méthyl-dibenzothiophêne-3-acétique ;

acide 8-sulfamoyl-dibenzothiophène-3-acétique ;

acide 8-benzoyl-dibenzothiophêne-3-acétique ;

acide 8-fluoro-dibenzothiophène-3-acétique ;

acide 8-trifluorométhyl-dibenzothiophène-3-acétique ;

30 acide 6,7-dichloro-dibenzothiophëne-3-acétique ;

acide 9-chloro-8-sulfamoyl-dibenzothiophène-3-acétique ;

acide 8-mêthylthio-dibenzothiophëne-3-acétique ;

acide 8-ëthyi-dibenzothiophène-3-acétique ;

8-chloro-dibenzothiophène-3-acétate de diméthylamino-éthyle ;

35 8-méthyl-dibenzothiophêne-3-acétate d'éthyle ;

acide 8-diméthylsulfamoyl-dibenzothiophène-3-acétique ;

acide 8-iodo-dibenzothiophène-3-acêtique ; 8-chloro-N,N-diméthyl-dibengothiophêne-3-acétamide ;

5

acide 8-cyano-dibenzothiophène-3-acétique ;

acide 8-acétyl-dibenzothiophène-3-acétique ;

chlorhydrate de 8-chloro-dibenzothiophène-3-acétate de diméthyl-aminoéthyle ;

5 acide 8-benzyloxy-dibenzothiophène-3-acétique ;

acide 7,8-méthylènedioxy-dibenzothiophêne-3-acétique ;

acide 8-hydroxy-dibenzothiophène-3-acétique ;

7-chloro-dibenzothiophène-3-acétate d'éthyle ; 9-chloro-dibenzothiophène-3-acétate d'éthyle ;

10 8-bromo-dibenzothiophêne-3-acétate d'éthyle ;

8-acétamido-dibenzothiophène-3-acétate d'éthyle ; 8-chloro-dibenzothiophène-3-propionate d'éthyle ; 8-chloro-a,a-diméthyl-dibenzothiophène-3-acétate d'éthyle ; 8-chloro-a-méthyl-dibenzothiophène-3-acétate de diméthylamino-

15 éthyle ;

8-chloro-a-méthyl-dibenzothiophène-3-acétamide ; 8-trifluorométhyl-dibenzothiophène-3-acétate d'éthyle ;

6.7-dichloro-dibenzothiophène-3-acétate d'éthyle ; 8,9-dichloro-dibenzothiophène-3-acétate d'éthyle ;

20 8-méthylthio-dibenzothiophène-3-acétate d'éthyle ; 8-fluoro-dibenzothiophène-3-acétate d'éthyle ; 8-N,N-diméthylsulfamoyl-dibenzothiophène-3-acétate d'éthyle ;

7.8-dichloro-dibenzothiophène-3-acétate d'éthyle ; 8-nitro-dibenzothiophène-3-acétate d'éthyle ;

25 7-diméthylaminodibenzothiophène-3-acétate d'éthyle, etc.

Les composés de formule générale I, leurs sels pharmaceu-tiquement acceptables, ou leurs sels d'addition d'acides peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce que a) on aromatise un composé de formule générale

R

dans laquelle R, et R2 ont la même signification que ci-dessus,

ou b) pour la préparation de composés de formule générale I,

S

ft

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dans laquelle n = 1, X et Y = H, et B = alcoxy inférieur, on traite une diazocétone de formule générale

R

R'

© ©

: H—NEE3N

III

avec un alcanol inférieur,

5 ou c) pour la préparation de composés de formule générale I, dans laquelle B = hydroxy, on hydrolyse un composé de formule générale I, dans laquelle B = alcoxy inférieur, ,

ou d) pour la préparation de composés de formule générale I, dans laquelle B = amino-alcoyle, monoalcoylamino-alcoyle ou 10 dialcoylaminoalcoyle, on fait réagir un composé de formule générale I, dans laquelle B = hydroxy, ou l'un de ses sels,

avec un agent d'amination approprié,

ou e) pour la; préparation de composés de formule générale I, dans laquelle B = alcoxy inférieur, on estérifie un acide de 15 formule générale I, dans laquelle B = hydroxy, ou l'un de ses sels r ou f) pour la préparation de composés de formule générale I, dans laquelle R ou R^ = dialcoylamino, on alcoyle un composé de formule générale I, dans laquelle R ou R^ = amino ,

20 ou g) pour la préparation de composés de formule générale I, dans laquelle R, R^ ou A = hydroxy, on scinde un éther de formule générale I, dans laquelle R, R^ ou A = alcoxy inférieur,

ou h) pour la préparation de composés de formule générale I, dans laquelle A = alcoxy, amino-alcoxy, monoalcoylamino-alcoxy 25 ou dialcoylamino-alcoxy, on éthérifie un alcool de formule générale I, dans laquelle A = hydroxy ,

ou i) pour la préparation de composés de formule générale I, dans laquelle A = hydroxy,.on soumet à réduction un ester de

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formule générale I,'dans laquelle B = alcoxy ,

ou k) pour la préparation de composés de formule générale I, dans laquelle R^ = amino, on saponifie un amide de formule générale I, dans laquelle R = acylamino,

5 ou 1) pour la préparation de composés de formule générale I,

dans laquelle R2 = -CHCR-^COR^, R^ étant un groupe alcoyle et R^ = H ou alcoxy inférieur, on alcoyle un composé de formule générale I, dans laquelle R2 = -CË^COR^, R^ étant comme ci-dessus,

ou m) pour la préparation de composés de formule générale I, 10 dans laquelle R2 = -C(Rg,R^)COR^, R^ étant "un groupe alcoyle inférieur, on alcoyle un composé de formule générale, dans laquelle R2 = -CïÙR^COR^, R^ et R4 ayant la même signification que ci-dessus i ou n) pour la préparation de composés de formule générale I, 15 dans laquelle R ou R^ = -NH2, on soumet à réduction un dérivé nitré correspondant ou l'un de ses 5-oxydes,

ou o) pour la préparation de composés de formule générale I,

dans laquelle R ou R^ = halogène, on convertit un composé aminé en le composé halogéné- correspondant,

20 ou p) on forme des sels pharmaceutiquement acceptables de .composés de formule générale I, dans laquelle B = hydroxy ou ou q) on forme des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de composés de formule générale I, dans laquelle R 25 ou R^ = amino, mono-alcoyle inférieur-amino, di-alcoyle inférieur-amino et/ou B = amino-alcoxy inférieur, mono-alcoyle inférieur-amino-alcoxy inférieur ou di-alcoyle inférieur-amino-alcoxy inférieur,

ou r) on résoud un mélange racêmique d'un composé de formule 30 générale I, dans laquelle X et Y sont différents, en ses antipodes optiques.

carboxy,

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. Selon l'étape a) du procédé-, un composé de formule générale II est aromatisé. Cette aromatisation est effectuée au moyen d'un agent de déshydrogénation, par exemple le p-chloranile, 1 ' o-chloranile, la 2 ,3-di.chloro-5,6-dicyanobenzo-5 quinone (DDQ), le soufre, le charbon palladié, l'oxyde de plomb, etc., en présence d'un solvant tel que le xylène, le benzène, le toluène, la quinoléine, le diméthylsulfoxyde (DMSO), le dioxane, le diméthylformamide (DMF). L'aromatisation est effectuée à une température située entre la température 10 ambiante et celle de reflux du mélange de réaction, de préférence à la température de reflux. Le composé de formule générale I peut être séparé du mélange de réaction par des procédés connus, tels que par exemple filtration, cristallisation, distillation,

etc.

15 Selon l'étape b) du procédé, une diazocétone de formule générale III peut être mise en réaction avec un alcanol inférieur. La transposition avec 1'alcanol est effectuée de préférence en présence d'ions d'argent et à la température de reflux du mélange de réaction.

Selon l'étape c) du procédé, un ester de formule générale I peut, être converti en l'acide correspondant, c'est-à-dire en un composé de. formule générale I dans laquelle B représente un groupe hydroxy, par saponification selon des procédés connus comme par exemple la réaction avec un hydroxyde de métal alcalin tel que 1'hydroxyde de sodium ou de potassium etc., et traitement consécutif avec un acide minéral, par exemple un acide halogène-hydrique, tel que l'acide chlorhydrique etc. En outre, un ester de formule générale I peut être converti en l'acide correspondant par traitement avec un acide minéral, par exemple un acide halogènehydrique tel que l'acide chlorhydrique, etc., en présence-d'un solvant organique tel que l'acide acétique, de préférence à la température de reflux du mélange de réaction.

L'isolation du composé désiré de formule générale I à partir du mélange de réaction peut être effectuée au moyen 35 de techniques connues telles que filtration, cristallisation, distillation, etc.

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En. outre, selon l'étape d) du procédé, un acide de formule générale I, c'est-à-dire un composé de formule générale I dans laquelle B représente un groupe hydroxy, ou un de ses sels, peut être converti en un composé de formule 5 générale I dans laquelle B représente un groupe amino-alcoyle inférieur, mono-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur ou di-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur par des procédés connus. Par exemple, un sel d'un acide de formule générale I est mis en réaction avec un halogénure d'amino-alcoyle infé-10 rieur, de mono-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur ou de di-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur', comme par exemple avec du chlorure d'amino-éthyle, du bromure de méthylaminoéthyle, du chlorure de diéthylaminométhyle etc.,

afin d'obtenir les produits désirés. La température de réaction 15 n'est pas critique ; avantageusement, on met la réaction en oeuvre à une température située entre environ la température ambiante et celle de reflux du mélange de réaction. Avantageusement, la réaction peut être effectuée dans un solvant polaire tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde 20 etc. Le rapport molaire des réactifs n'est pas critique ; de préférence, on les utilisera dans une relation de 1:1.

générale I, dans laquelle B représente un groupe hydroxy,

peut être converti en l'ester correspondant par des procédés 25 connus. Par exemple, (a) un acide de formule générale I peut être mis en réaction avec un alcanol tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol, en présence d'un catalyseur acide à une température située entre environ la température ambiante et celle de reflux du mélange de réaction, ou (b) un sel de 30 métal alcalin d'un acide de formule générale I, tel que le sel de sodium, peut être mis en réaction avec un halogénure d'alcoyle en utilisant des conditions de réaction connues, par exemple dans un solvant tel que le benzène, le toluène, le diméthyl-formamide etc., à une température située entre environ la 35 température ambiante et celle de reflux du mélange de réaction.

Selon l'étape f) du procédé, un composé de formule générale I, dans laquelle R ou R^ = amino, peut être converti en le composé correspondant,dans lequel R ou R^ = dialcovlamino,

Selon l'étape e) du procédé, un acide de formule

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par des moyens connus, par exemple en utilisant de l'hydrogène à une pression située entre environ 1 atmosphère et plusieurs atmosphères et un catalyseur tel que le nickel de Raney, en présence d'un aldéhyde alcoylique tel que le formaldéhyde, 5 à une température située entre environ la température ambiante et environ 100°, dans un solvant, tel qu'un alcanol, par exemple le méthanol> l'éthanol, etc. L'alcoylation peut être effectuée par exemple en traitant 1'aminé avec du phosphate de triméthyle sous conditions connues.

10 Selon l'aspect g) du procédé, un composé de formule générale I, dans laquelle R, R^ ou A = alcoxy, peut être converti en le composé correspondant dans lequel R, R^ ou A = hydroxy, par des procédés connus. Par exemple, un composé de formule générale I portant un groupe alcoxy peut être traité 15 avec un acide minéral tel qu'un acide halogènehydrique, par exemple l'acide bromhydrique etc., dans un solvant, par exemple . un alcanol tel que l'éthanol, le propanol etc., à une température située entre environ la température ambiante et celle de reflux du mélange de réaction. La conversion peut également 20 être effectuée au moyen d'acide de Lewis tel que le tribromure d'aluminium, le trichlorure d'aluminium, le tribromure de bore, le tétrachlorure de zinc etc., dans un solvant tel que le benzène, le toluène, le diméthylformamide etc.

Selon l'aspect h) du procédé, un alcool, c'est-à-dire 25 un composé de formule générale I dans laquelle A = hydroxy,

peut être converti en le composé correspondant de formule générale I dans laquelle A représente un groupe alcoxy inférieur, amino-alcoxy inférieur, mono-alcoyle inférieur-amino-alcoxy inférieur ou di-alcoyle inférieur-amino-alcoxy inférieur 30 par des procédés connus. Par exemple, ledit alcool est traité avec un métal alcalin tel que le sodium. Le composé obtenu est ensuite traité avec un halogénure de formule RX, dans laquelle X représente un atome d'halogène et R un groupe alcoyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, mono-alcoyle inférieur-amino-35 alcoyle inférieur ou di-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur, en faisant appel à des conditions de réaction connues.

Selon l'aspect i) du procédé, un ester de formule

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générale I peut être converti en l'alcool correspondant, par exemple celui de formule générale I, dans laquelle A = hydroxy, par des procédés connus. Par exemple, cet ester peut être traité avec un réactif tel que l'hydrure de lithium-aluminium, 5 à une température située entre environ la température ambiante et celle de reflux du mélange de réaction. Ensuite, l'alcool correspondant formé peut être séparé par des procédés connus.

Selon l'aspect k) du procédé, un composé de formule générale I, dans laquelle = acylamido, peut être converti 10 en le composé correspondant de formule générale I, dans laquelle R^ = amino, par exemple par traitement avec un acide inorganique tel qu'un acide halogènehydrique, par exemple l'acide chlorhydrique etc., en utilisant des conditions de réaction connues.

Selon l'aspect 1) du procédé, un ester de formule géné-15 raie I peut être alcoylé en position a . Cette alcoylation peut être effectuée par dissolution de l'ester dans de l'ammoniac liquide contenant de l'amidure de sodium et en ajoutant un agent d'alcoylation tel que l'iodure de méthyle ou le bromure de butyle, afin d'obtenir un produit a-alcoylé.

20 Selon l'étape m) du procédé, un ester a-alcoylé de formule générale I peut être re-alcoylé au moyen de la méthode décrite ci-dessus.

Selon l'étape n) du procédé, un composé de formule générale I, dans laquelle R ou R^ = amino, peut être préparé 25 par réduction d'un composé nitré correspondant ou d'un de ses S-oxydes. La réduction peut être effectuée au moyen d'hydrogène sous pression, par exemple de 50 psi., et en utilisant un catalyseur de métal noble tel que le charbon palladié.

Selon l'étape o) du procédé, un composé de formule 3 0 générale I, dans laquelle R ou R^ = amino, peut être converti en le composé halogéné correspondant. A cet effet, le composé aminé est d'abord converti en le sel de diazonium, par exemple le sulfate de diazonium, par traitement avec de l'acide nitro-sylsulfurique, puis le sel de diazonium est mis en réaction 35 avec un halogénure cuivreux tel que le chlorure cuivreux, en

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acide chlorhydrique.

Les composés de départ de formule générale II peuvent être préparés par cyclisation d'un composé de formule générale

R

R"

IV

5 dans laquelle R, R^ et R2 ont la même signification que ci-dessus.

La cyclisation peut être effectuée par cyclisation thermique ou en utilisant un agent de cyclisation tel que l'acide polyphosphorique etc. De préférence, la réaction est 10 " mise en oeuvre à une température entre environ -20° et environ 120°. Cette réaction peut être mise en oeuvre avec ou sans solvant. Comme exemple de solvants appropriés, on peut citer l'acide acétique etc.

Comme exemples de composés intermédiaires de formule 15 générale IV, on peut citer les suivants :

acide 3-(4-chloro-phénylthio)-4-cétocyclohexane-acétique et son ester ëthylique ;

acide 3-(4-bromo-phénylthio)-4-cétocyclohexane-acétique et son ester méthylique ; etc.

20 Les composés de formule générale IV peuvent être préparés par alcoylation d'un composé de formule générale

R

R"

V

!H

S

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dans laquelle R et R-^ ont la même signification que ci-dessus,

au moyen de l'halogénocétocycloalcane correspondant de formule générale

•dans laquelle Hal = halogène et R2 a la même signification que ci-dessus.

La réaction est avantageusement mise en oeuvre dans un solvant non-polaire, par exemple un hydrocarbure tel que 10 le benzène, le toluène, etc., ou un solvant polaire, tel que le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, le triamide hexaméthylphosphorique, un alcanol tel que l'éthanol etc. La température de réaction n'est pas critique. De préférence, la réaction est mise en oeuvre à une température située entre 15 environ la température ambiante et celle de reflux du mélange de réaction. Le rapport molaire des réactifs n'est pas critique; de préférence on les utilise dans une relation de 1:1.

Les substances de départ de formule générale VI peuvent être préparées par halogénation d'un composé de formule générale

20

VII

dans laquelle R a la même signification que ci-dessus .

Les composés de formule générale VII sont connus ou peuvent être préparés de manière analogue à la préparation 25 de composés connus.

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L'halogénation est effectuée par des procédés connus, par exemple en utilisant un halogène tel que le bromure dans l'ëther, à une température de -10°. Comme exemples de composés ainsi obtenus, on peut citer les suivants :

5 acide 3-bromo-4-cétocyclohexane-acétique ;

3-bromo-4-cétocyclohexane-acétate d'éthyle; etc.

Les substances de départ de formule générale V sont des composés connus ou peuvent être préparés d'une manière analogue à la préparation de composés connus. Comme exemples 10 de tels composés,, on peut citer les suivants :

■ 4-chloro-thiophénol ;

5-chloro-thiophénol et 4-nitro-thiophénol.

Les substances de départ de formule générale III peuvent 15 être obtenues à partir de l'acide carboxylique correspondant. Cet acide est converti en 1'halogénure d'acide, particulièrement le chlorure, puis mis en réaction avec du diazométhane pour donner la diazocétone.

Les composés de formule générale I, dans laquelle B = 20 hydroxy ou carboxy, forment selon l'étape p) du procédé des sels avec des bases pharmaceutiquement acceptables. Comme exemples de telles bases, on peut citer les hydroxydes de métaux alcalins -, tels .que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium etc.; des hydroxydes de métaux alcalino-terreux, 25 tels que 1'hydroxyde de calcium, 1'hydroxyde de baryum etc.; les alcoxydes de sodium tels que l'éthanolate de sodium, l'éthanolate de potassium etc.; les bases organiques telles que la pipéridine, la diéthanolamine, la N-méthylglucamine etc. Y compris sont également des sels d'aluminium des composés 30 de formule générale I..

Les composés de formule générale I, lorsque R ou R^ = amino, mono-alcoyle inférieur-amino, di-alcoyle inférieur-amino, et/ou lorsque B ou A = amino-alcoxy inférieur, mono-alcoyle inférieur-amino-alcoxy inférieur ou di-alcoyle inférieur-

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amino-alcoxy inférieur, forment selon l'aspect g) du procédé des sels d'addition avec des acides organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables,comme par exemple les halogène-hydrates, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, 1'iodhydrate, 5 ou d'autres sels d'acides minéraux, tels que les sulfates, nitrates, phosphates, etc.; des alcoyl- et mono-aryl-sulfonates, tels que l'éthane-sulfonate, le toluène-suifonate, le benzène-suifonate etc.; des sels d'autres acides organiques, tels que les acétate, tartrate, maléate, citrate , benzoate, 10 salicylate, ascorbate, etc.

Les composés de formule générale I, y compris les sels de ceux des composé^ de formule générale I qui forment des sels avec des bases et acides pharmaceutiquement acceptables, possèdent une activité anti-inflammatoire, analgésique 15 et anti-rhumatismale, et sont de ce fait utiles comme agents anti-inflammatoires, analgésiques et anti-rhumatismaux. Les composés de formule générale I possèdent également une activité ulcérogénique extrêmement basse, ce qui les rend particulièrement précieux comme agents anti-inflammatoires, 20 analgésiques et anti-rhumatismaux. Leurs activités pharmaco-logiquement utiles sont démontrées dans les animaux à sang chaud au moyen.de tests standards.

Par exemple, l'activité anti-inflammatoire est démontrée chez des rats Albino "Hart Strain", pesant 125-155 g. On 25 administre aux animaux testés 10 ml de véhicule"*", contenant le composé testé par kg de poids corporel. Les animaux sont traités quotidiennement pendant 5 jours consécutifs. Trois heures après le premier traitement, 0,05 ml d'une suspension de 0,5% de Mycobacterium butyricum tué par la chaleur et 30 desséché, dans de l'huile d'olive U.S.P. ayant été stérilisée à la vapeur pendant 30 minutes, est injectée dans la patte arrière droite de chaque rat. Le volume de la patte est mesuré immédiatement après l'injection de l'adjuvant et de nouveau

^ Hilgar, A.G. and Hummel, D.J.: Endocrine Biossay Data. No. 1, p. 15, August 19 6 4 (Cancer Chemotherapy National Service Center, N.I.H.) \

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96 heures plus tard. La différence est enregistrée comme volume d'oedème. Le volume de la patte est mesuré par immersion dans une colonne de mercure jusqu'à une marque à l'encre exactement au niveau de la maléole latérale. Le pourcentage d'inhibition 5 est calculé en divisant l'oedème de contrôle moyen moins l'oedème traité moyen par l'oedème de contrôle moyen x 100. Le pourcentage d'inhibition est mis en rapport avec la dose sur du papier à probabilités semi-logarithmique, et la dose produisant une réduction de 30% de l'oedème est estimée 10 et exprimée en DE30-

Lorsque l'acide 8-chloro-dibenzothiophène-3-acétique, qui présente une DL^q de, par exemple 775 mg p.o. chez la souris,.est utilisé comme substance à tester à un dosage de 0,03 g p.o., on observe une activité anti-inflammatoire 15 (DE3q = 1/8 mg/kg/jour).

L'activité analgésique des composés de l'invention est démontrée par exemple en utilisant la méthode qui est une modification de celle décrite par Eddv (1950), Wolfe et MacDonald (1944) et Eddy et Leimbach (19 52). La méthode 20 détermine le temps de réaction d'une souris lâchée sur une plaque chaude maintenue à 55 + 0,5°. Six groupes de souris mâles (5 souris/groupe) pesant entre 20 et 30 g sont utilisés. Le temps de réaction initial de ces souris est déterminé une fois, puis le temps de réaction moyen de chaque groupe 25 est calculé. On administre alors aux souris le véhicule et/ou le composé à tester par voie orale, intra-péritonéale ou sous-cutanée. Le temps de réaction moyen de chaque groupe est déterminé de nouveau après 30, 60 et 90 minutes après l'administration du composé, et comparé au contrôle. Le temps 30 de réaction est noté en pourcentage de déviation du contrôle. La moyenne de tous les groupes est calculée avant et après le traitement. Une moyenne combinée de temps de réaction (notée comme pourcentage de déviation du seuil de temps de réaction vis-à-vis des contrôles) pour les trois périodes 35 est mise en rapport avec la dose sur papier graphique, et une courbe est tirée. La DEco ressort de cette courbe.

D U

Lorsque l'acide 8-chloro-dibenzothiophène-3-acétique, qui présente une de, par exemple, 7 50 mg p.o. chez la

S

17

souris, est utilisé comme substance à tester, on observe une activité analgésique de DE^q à 120 mg/kg. après l'administration orale.

Les composés de formule générale I,. leurs énantiomères 5 et sels comme décrits ci-dessus ont des effets qualitativement similaires à ceux de la phénylbutazone et de 1'indométhacine, connues pour leur utilisation et propriétés thérapeutiques.

Ainsi, les produits de l'invention démontrent un réseau d'activité associé avec des agents anti-inflammatoires d'ef-10 ficacité et sécurité connues.

Les composés de formule générale I, leurs énantiomères et sels comme décrits ci-dessus peuvent être incorporés dans des formes de dosage pharmaceutiques standards. Par exemple, ils sont utiles pour applications orales ou parentérales en 15 association avec des adjuvants pharmaceutiques usuels,comme par exemple les véhicules organiques ou inorganiques inertes usuels, tels que l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, etc. Ces préparations peuvent 20 se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés,

dragées, suppositoires, capsules ; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations.peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents 25 conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés-tampons, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles.

Du fait que les composés de l'invention possèdent, 30 lorsque X et Y dans la formule générale I sont différents l'un de l'autre, un atome de carbone asymétrique, ils sont généralement obtenus sous forme de mélanges racëmiques. La résolution de tels racémates en leurs isomères optiquement actifs peùt être effectuée selon l'étape r) du procédé et 35 par des méthodes connues. Certains mélanges racëmiques peuvent

être précipités comme eutectiques et peuvent être résolus ensuite. On préfère cependant la résolution chimique. Par cette méthode,

18

on prépare des diastéréoraères à partir du mélange racêmique au moyen d'un agent de résolution optiquement actif tel qu'une base optiquement active, par exemple la d-cc-méthyl-benzylamine, qui peut être mise en réaction avec le groupe 5 carboxylique. Les diastéréomères formés sont résolus par cristallisation sélective et convertis en les isomères optiques correspondants.Ainsi, l'invention couvre les racé-mates de composés de formule générale I ainsi que leurs isomères optiquement actifs.

10 Exemple 1

Préparation d'acide 8-chloro-cc-méthyldibenzothiophène-3-acétique.

A un tricol de 500 ml contenant 100 ml d'ammoniac liquide et 0,009 mole d'amidure de sodium (préparé à partir de 0,2 g de sodium),, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,6 g de 8-chloro-dibenzothiophène-3-acëtate d'éthyle dans 20 ml d1éther et 10 ml de tétrahydrofuranne. On remue la solution pendant 1 heure'et ajoute goutte à goutte une solution de 1,3 g d'iodure de méthyle dans 20 ml d'éther. Après 1 heure d'agitation, on ajoute 0,5 g de chlorure d'ammonium et laisse l'ammoniac s'évaporer. Le résidu est ensuite acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué et l'huile extraite avec de 1'éther. L'éther est éliminé et le résidu se solidifie lentement. Le produit solide est cristallisé dans du pentant et donne 1,5 g de 8-chloro-a-mêthyldibenzothiophène-3-acétate d'éthyle ; point de fusion 73-75°.

1,3 g du produit ainsi obtenu sont ajoutés à 100 ml d'éthanol absolu contenant 0,6 g d'hydroxyde de potassium. La solution est chauffée à reflux pendant 3 heures. Ensuite, le 30 solvant est éliminé dans le vide et le résidu dissous dans

30 ml d'eau. La solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué et l'huile extraite avec de 1'éther. L'éther est éliminé et le résidu, après cristallisation dans de l'acétate d'éthyle, donne 0,9 g d'acide 8-chloro-a-méthyldibenzothiophêne-35 3-acétique ; p.f. 190-192°.

15

20

25

19

Exemple 2

Préparation d'acide 8-chloro-a,a-diméthyldibenzothio-phène-3-acétique.

A un tricol de 500 ml contenant 400 ml d'ammoniac 5 liquide et 0,017 mole d'amidure de sodium (préparé à partir dè 0,39 g de sodium), on ajoute goutte à goutte une solution de 5,1 g de 8-chloro-a-méthyldibenzothiophène-3-acétate d'éthyle dans 40 ml de tétrahydrofuranne. On remue la solution pendant 1 heure et ajoute goutte à goutte une solution de 2,3 g 10 d'iodure de méthyle dans 50 ml d'éther. Une fois l'addition terminée, la solution est remuée pendant 3 heures. Ensuite, 1/1 g de chlorure d'ammonium sont ajoutés et l'ammoniac laissé évaporer. Le résidu est acidifié avec l'acide chlorhydrique dilué et l'huile extraite avec de 1'éther. L'éther est 15 éliminé et le résidu, cristallisé dans du pentane, donne 1,8 g de 8-chloro-a,a-diméthyldibenzothiophène-3-acétate d'éthyle; p.f. 57-61°.

1,8 g du produit ainsi obtenu sont ajoutés à 100 ml d'éthanol absolu contenant 0,4 g d'hydroxyde de potassium. La 20 solution est chauffée à reflux pendant 3 heures. Ensuite, le solvant est éliminé sans le vide et le résidu dissous dans 75 ml d'eau. La solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué et l'huile extraite avec de l'acétate d'éthyle. Le solvant est éliminé et le résidu, après"cristallisation dans l'acéto-25 nitrile, donne 0,58 g d'acide 8-chloro-a,a-diméthyldibenzo-thiophène-3-acétique ; p.f. 198-200°.

Exemple 3

Préparation d'acide 8-chloro-a-butyldibenzothiophène-3-acétique.

30 A un tricol de 500 ml contenant 200 ml d'ammoniac liquide et 0,014 mole d'amidure de sodium (préparé à partir de 0,32 g de sodium), on ajoute goutte à goutte une solution de 3,8 g de 8-chlorodibenzothiophène-3-acëtate d'éthyle dans 40 ml de

20

tétrahydrofuranne. On remue la solution pendant 1 heure et ajoute'goutte à goutte une solution de 1,8 g de bromure de butyle dans 50 ml d'éther. Une fois l'addition terminée, la solution est remuée pendant 1 heure. Ensuite, 0,9 g de 5 chlorure d'ammonium sont ajoutés et l'ammoniac laissé évaporé. Le résidu est acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué et l'huile extraite avec de 1'éther. L'éther est éliminé par distillation et le résidu donne 3,9 g de 8-chloro-cc-butyl-dibenzôthiophène-3-acétate d'éthyle brut.

10 3,9 g du produit ainsi obtenu sont ajoutés à une solution de 0,9 g d'hydroxyde de potassium dans 100 ml d'alcool. La solution est chauffée à reflux pendant 3 heures et le solvant est éliminé dans le vide. On ajoute de l'eau au résidu, extrait les produits secondaires insolubles avec 15 de 1'éther et élimine 1'éther. La solution claire aqueuse est acidifiée dans de l'acide chlorhydrique et le produit désiré extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le solvant est éliminé dans le vide et le résidu, après cristallisation dans de l'acétonitrile, donne 1 g d'acide 8-chloro-a-butyldibenzo-20 thiophène-3-acêtique ; p.f. 156-159°.

Exemple 4

Préparation de 3-bromo-4-oxocyclohexaneacétate d'éthyle

74,0 g de 4-oxocyclohexaneacétate d'éthyle et 120 0 ml d'éther anhydre sont-placés dans un tricol de 3 litres, muni 25 d'un thermomètre, d'un tube d'introduction d'azote, d'un entonnoir à robinet, d'un condenseur et d'un agitateur. La solution est refroidie à -10° au moyen d'un bain acétone/neige carbonique, après quoi on ajoute 64,0 g de brome,goutte à goutte au cours de 30 à 40 minutes. La solution incolore obtenue 30 est lavée 3 fois avec 100 ml d'eau, 2 fois avec 125 ml de solution saturée froide de bicarbonate de sodium et 100 ml d'eau. Les solution aqueuses combinées sont extraites deux fois avec 150 ml d'éther. Les extraits éthérés combinés sont séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et 1'éther éliminé 35 par distillation sur bain de vapeur à pression atmosphérique.

21

On obtient ainsi 105 g de 3-bromo-4-oxocyclohexaneacétate d'éther brut.

.Exemple 5

Préparation de 3-(4-chlorophénylthio)-4-cétocyclohexane-5 acétate d'éthyle.

58 g de 4-chlorothiophénol et une solution de 26,5 g d'hydroxyde de potassium à 85% dans 1500 ml d'éthanol sont placés dans - un tricol de 3 litres muni d'un condenseur, d'un tube d'introduction d'azote, d'un entonnoir à robinet et d'un 10 agitateur. La solution est chauffée à reflux et une -solution de 105 g de 3-bromo-4-cétocyclohexaneacétate d'éthyle brut dans 500 ml d'éthanol ajoutée à la solution à reflux au cours d'une heure. Après l'addition, la solution est remuée à reflux pendant 1 heure, refroidie à la température ambiante, puis 15 filtrée afin d'éliminer le bromure de potassium. Après élimination de l'éthanol dans l'eau (bain de vapeur, évaporateur rotatif), 300 ml d'eau sont ajoutés au résidu, le produit extrait 3 fois avec 200 ml d'éther et l'extrait éthéré séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Après élimination de 20 1'éther sur bain de vapeur à pression atmosphérique, 128 g de résidu sont distillés dans le vide. Une tête de distillation de 28,7 g est récoltée à 100-190° (1 mm.), tandis que 76,4 g de fractions principales sont récoltés à 190-222° (1 mm.). L'examen chromatographique gazeux de.la fraction principale 25 décèle la présence de 3-(4-chlorophénylthio)-4-cétocyclohexane-acétate d'éthyle.

Exemple 6

Préparation de 8-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothio-phène-3-acêtate d'éthyle.

30 76,4 g du produit obtenu à l'exemple précédent sont ajoutés à 1000 g d'acide, polyphosphorique dans un tricol de 2 litres muni d'un agitateur et d'un condenseur. Le mélange est

22

chauffé sur un bain de vapeur pendant 90 minutes, puis versé dans un mélange de 1 kg de glace et 1 litre d'eau. Le mélange est remué jusqu'à ce que le complexe huileux foncé soit décomposé et qu'une couleur jaune clair apparaisse. Le produit 5 est extrait deux fois avec 500 ml d'éther. L'extrait éthéré est lavé deux fois avec 100 ml d'eau, puis avec 100 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium, séchée sur du carbonate de potassium anhydre et distillé sous pression atmosphérique sur un bain de vapeur afin d'éliminer 1'éther.

10 On obtient ainsi 57,1 g de résidu. Le chromatogramme gazeux de ce résidu brut démontre la présence de 8-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène-3-acétate d'éthyle et de bis-(4-chlorophényl)-disulfide.

dans un tricol de 1 litre muni d'un condenseur et d'un tube d'introduction d'azote. Une solution de 4,8 g d'hydroxyde de sodium dans 250 ml d'éthanol est ajoutée et la solution résultante chauffée à reflux pendant 1 heure sous azote. L'é-20 thanol est éliminé dans le vide (bain de vapeur, évaporateur rotatif) et 200 ml d'eau sont ajoutés. La solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué. Une fois la précipitation d'acide 8-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène acétique terminée, le liquide surnageant est décanté. 100 ml d'éther 25 sont ajoutés à l'acide semi-solide humide, et le mélange agité. L'acide 8-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène-acétique insoluble est séparé par filtration, lavé avec 50 ml d'éther et séché dans le vide jusqu'au lendemain à 50°. On obtient ainsi 26. g d'acide 8-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène-30 acétique ; p.f. 195-202°. On effectue une ré-estérification en ajoutant 25,4 g de l'acide sus-mentionné à 400 ml d'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène à la température ambiante.

Après avoir chauffé la solution à reflux pendant 6 heures, on élimine le méthanol dans le vide (bain de vapeur, évaporateur 35 rotatif) et ajoute 300 ml de benzène au résidu. La solution benzénique est d'abord extraite deux fois avec 75 ml d'eau,

puis deux fois avec 75 ml de bicarbonate de sodium à 6%. La solution benzénique est séchée sur du carbonate de potassium anhydre et distillé dans le vide afin d'éliminer le benzène.

Afin d'éliminer le sous-produit bis-(4-chlorophényl)-15 disulfide, 30,9 g du mélange brut sus-mentionné sont placés

23

Le poids de l'ester brut comporte 26,6 g ; p.f. 55-60°. Par cristallisation dans l'hexane, on obtient 22,1 g de 8-chloro-1,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène-3-acétate d'éthyle pur ; p.f. 64-66°.

Exemple 7

Préparation de 8-chloro-dibenzothiophène-3-acétate d'éthyle.

Dans un tricol de 2 litres muni d'un condenseur, d'un agitateur et d'un entonnoir à robinet, on "place 31,2 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone et 500 ml.de dioxane. A la solution chauffée à reflux, on ajoute rapidement une solution de 21,2 g de 8-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothio-phène-3-acétate d'éthyle dans 500 ml de dioxane. La solution est chauffée a reflux et remuée pendant 18 heures, puis refroidie à la température ambiante et filtrée afin d'éliminer l'hydro-quinone formée. Le solvant est éliminé dans le vide (bain de vapeur, évaporateur rotatif), et le résidu dissous dans 300 ml de chlorure de méthylène. La solution est filtrée, si nécessaire, et passée à travers une colonne contenant environ 20 0 g d'alumine {Woelm, degré I). La couleur de la solution est alors jaune clair. Le solvant est éliminé (bain de vapeur, évaporateur rotatif) et le poids du résidu collant comporte 18,6 g.

Ce dernier est recristallisé dans l'hexane et donne 14 g de 8-chloro-dibenzothiophène-3-acétate d'éthyle ; p.f. 88-90°.

. Exemple 8

Préparation d'acide 8-chloro-dibenzothiophêne-3-acétique.

14 g de 8-chlûro-dibenzothiophène-3-acétate d'éthyle sont ajoutés à 1,84 g d'hydroxyde de sodium dans 150 ml d'éthanol placés dans un ballon de 500 ml muni d'un condenseur. Après avoir chauffé la solution pendant 1 heure à reflux, on élimine le solvant dans le vide (bain de vapeur, évaporateur rotatif), dissout le résidu dans 100 ml d'eau et acidifie

24

v la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique dilué. L'acide

8-chloro-dibenzothiophène-3-acétique est éliminé par filtration, lavé avec de l'eau et. séché à 60° dans le vide jusqu'au lendemain. Après cristallisation dans de 1'isopropanol, on 5 obtient 8 g-d'acide 8-chloro-dibenzothiophène-3-acétique fondant à 220-221°.

. Exemple 9

Préparation de 3-(2-chlorophénylthio)-4-cétocyclohexane-acétate d'éthyle.

10 28 g de 2-chlorothiophénol et une solution de 10,8 g d'hydroxyde de potassium à 85% dans 300 ml d'éthanol sont placés-dans un tricol de 3 .litres, muni d'un condenseur, d'un tube d'introduction d'azote, d'un entonnoir à robinet et d'un agitateur. La solution est portée à reflux et ajoutée d'une 15 solution de 50,6 g de 3-bromo-4-cétocyclohexane-acétate d'éthyle dans 500 ml d'éthanol au cours d'une heure. Après l'addition, la solution est remuée à reflux pendant 1 heure, refroidie à la température ambiante et filtrée afin d'éliminer le bromure de potassium. Après élimination de l'éthanol dans le vide (bain 20 de vapeur, évaporateur rotatif), 300 ml d'eau sont ajoutés au résidu, le produit extrait trois fois avec 200 ml d'éther et l'extrait éthéré séché sur du sulfate de magnésium anhydre.

Après élimination de 1'éther sur bain de vapeur à pression atmosphérique, le résidu est distillé dans le vide. Une tête 25 de distillation est récoltée à 100-190° (1 mm.),tandis que la fraction principale est récoltée à 190-222° (1 mm.). On obtient ainsi 33,9 g de 3-(2-chlorophénylthio)-4-cétocyclohexane-acétate d'éthyle à partir de la fraction principale ; point d'ébullition 205-215°/0,7 mm.

30 . Exemple 10

Préparation de 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothio-phène-3-acétate d'éthyle.

25

33,9 g du produit.obtenu au paragraphe précédent sont ajoutés à 600 g d'acide polyphosphorique dans un tricol de 2 litres muni d'un agitateur et d'un condenseur. Le mélange est chauffé sur bain de vapeur pendant 90 minutes, puis versé 5 dans un mélange de 1 kg de glace et 1 litre d'eau. Le mélange est remué jusqu'à ce que le complexe huileux foncé soit décomposé et qu'une couleur jaune clair apparaisse. Le produit est extrait deux fois avec 500 ml d'éther. L'extrait éthéré est lavé deux fois avec 100 ml d'eau, puis avec 100 ml de solution 10 saturée de bicarbonate de sodium, séché sur du carbonate de potassium anhydre et distillé à la pression atmosphérique sur bain de vapeur afin d'éliminer 1'éther. On obtient ainsi 8,5 g de 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène-3-acétate d'éthyle ; point d'ébullition 195-210°/0,7 mm ; p.f. 51-53° 15 (pentane).

Exemple 11

Préparation de 6-chloro-dibenzothiophène-3-acétate d'éthyle.

6 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone dans 20 500 ml de dioxane sont placés dans un tricol de 2 litres muni d'un condenseur, d'un agitateur et d'un entonnoir à robinet. A la solution chauffée à reflux, on ajoute rapidement une solution de 3,3 g de 6-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène-3-acétate d'éthyle dans 50,0 ml de dioxane. La solution est 25 chauffée à reflux et remuée pendant 18 heures, refroidie à la température ambiante et filtrée afin d'éliminer 1'hydroquinone. Le solvant est remué dans le vide (bain de vapeur, agitateur rotatif) et le résidu dissous dans 3 00 ml de chlorure de méthylène. La solution est filtrée, si nécessaire, et passée 30 à travers une colonne contenant environ 200 g d'alumine (Woelm, degré I). Le solvant est éliminé (bain de vapeur, évaporateur rotatif). Après recristallisation du solide dans l'hexane, on obtient 1,3 g de 6-chloro-dibenzothiophëne-3-acétate d'éthyle; p.f. 62-64° (hexane).

26

Exemple 12

Préparation d'acide 6-chloro-dibenzothiophène-3-acé-

tique.

1,3 g de 6-chloro-dibenzothiophène-3-acétate d'éthyle 5 sont ajoutés à 0,24 g d'hydroxyde de potassium dans 3 0 ml d'éthanol placés dans un ballon de 100 ml muni d'un condenseur. Après avoir chauffé la solution pendant 1 heure à reflux, on élimine le solvant dans le vide (bain de vapeur, évaporateur rotatif), dissout le résidu dans 100 ml d'eau et acidifie la 10 solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique dilué. L'acide

6-chloro-dibenzothiophène-3-acétique est éliminé par filtration, lavé avec de l'eau et séché à 60° dans le vide jusqu'au lendemain. Après cristallisation dans 1'acétonitrile, on obtient 0,8 g d'acide 6-chloro-dibenzothiophène-3-acétique 15 fondant à 226-228°.

. Exemple 13

Préparation de 3-(4-isobutylphénylthio)-4-cétocyclohexane-acétate d'éthyle.

31,4 g de 4-isobutylthiophénol et une solution de 10,6 g 20 d'hydroxyde de potassium à 85% dans 300 ml d'éthanol sont placés dans un tricol de 3 litres muni d'un condenseur, d'un tube d'introduction d'azote, d'un entonnoir à robinet et d'un agitateur. La solution est portée à reflux et une solution de 49,5 g de 3-bromo-4-cétocyclohexane-acétate d'éthyle dans 25 500 ml d'éthanol ajoutée sur une période d'une heure. Une fois l'addition terminée, la solution est remuée à reflux pendant 1 heure, refroidie à la température ambiante et filtrée afin d'éliminer le bromure de potassium. Après élimination de l'éthanol dans le vide (bain de vapeur, évaporateur rotatif), 30 300 ml d'eau sont ajoutés au résidu, le produit est extrait trois fois avec 200 ml d'eau et l'extrait éthéré séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Après élimination de 1'éther sur bain de vapeur à pression atmosphérique, le résidu est distillé dans le vide, On obtient ainsi 42,5 g de 3-(4-isobutyl-

27

phénylthio)-4-cétocyclohexane-acétate d'éthyle ; point d'ébul-lition 205-220°/2,0 mm.

Préparation de 8-isobutyl-l,2,3,4-tétrahydrodibenzo-thiophène-3-acétate d'éthyle.

ajoutés à 700 g d'acide polyphosphorique dans un tricol de 2 litres muni d'Un agitateur et d'un condenseur. Le mélange est chauffé pendant 90 minutes au bain de vapeur, puis versé dans un mélange- de 1 kg de glace et 1 litre d.'eau. Le mélange est ensuite remué jusqu'à ce que le complexe huileux foncé soit décomposé et qu'une couleur jaune clair apparaisse. Le produit est extrait deux fois avec 500 ml d'éther. L'extrait éthéré est lavé deux fois avec 100 ml d'eau, puis avec 100 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium, séché sur du carbonate de potassium anhydre et distillé à pression atmosphérique sur bain de vapeur afin d'éliminer 1'éther. On obtient ainsi 24,4 g de 8-isobutyl-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène-3-acétate d'éthyle ; point d'ébullition 195-205°/0,7 mm.

Préparation de 8-isobutyl-benzothiophène-3-acétate d'éthyle.

16,6 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone et 200 ml de xylène sont placés dans un tricol de 2 litres muni d'un condenseur, d'un agitateur et d'un entonnoir à robinet. A cette solution chauffée à reflux, on ajoute rapidement une solution de 10,7 g du produit de l'exemple 14 dans 200 ml de xylène. La solution est chauffée à reflux et remuée pendant 18 heures, refroidie à la température ambiante et filtrée afin d'éliminer 1'hydroquinone. Le solvant est éliminé dans le vide (bain de vapeur, évaporateur rotatif) et le résidu dissous dans 300 ml de chlorure de méthylène. La solution est

Exemple 14

42,5 g du produit obtenu à l'exemple précédent sont

. .Exemple 15

28

filtrée, si nécessaire, et passée à travers une colonne contenant environ 200 g d'alumine (Woelm, degré I). Le solvant est éliminé (bain de vapeur, évaporateur rotatif). Le produit est recristallisé dans l'hexane et donne 4,7 g de 8-isobutyldibenzo-thiophène-3-acétate d'éthyle ; point d'ébullition 200-215°/ 0,7 mm.

.Exemple 16

Préparation d'acide 8-isobutyl-dibenzothiophène-3-acétique.

4,7'g de 8-isobutyl-dibenzothiophène-3-acétate d'éthyle sont ajoutés à 0,81 g d'hydroxyde de potassium dans 125 ml d'éthanol placés dans un ballon de 500 ml muni d'un condenseur. Après avoir chauffé la solution pendant 1 heure à reflux, on élimine le solvant dans le vide (bain de vapeur, évaporateur rotatif), dissout le résidu dans 100 ml d'eau et acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le produit est éliminé par filtration, lavé ~av.ec dèvl'.eau et séché à 60° dans le vide . jusqu'au lendemain. Après cristallisation dans 11isopropanol, on obtient 1,5 g d'acide 8-isobutyl-dibenzothiophène-3-acétique fondant à 133-135° (heptane).

. Exemple 17

Préparation d'acide 9-chlorodibenzothiophène-3-acétique.

(A) 3-(3-chlorophénylthio)-4-cétocyclohexane-acétate d'éthyle.

23,8 g de 3-chlorothiophénol et une solution de 10,8 g d'hydroxyde de potassium à 85% dans 300 ml d'éthanol sont placés dans un tricol de 3 litres muni d'un condenseur, d'un tube d'introduction d'azote, d'un entonnoir à robinet et d'un agitateur. La solution est portée à reflux et une solution de 43 g de 3-bromo-4-cétocyclohexane-acétate d'éthyle dans 250 ml d'éthanol ajoutée'au cours d'une heure. Ensuite, la solution

29

est remuée .à reflux pendant 1 heure, refroidie à la température ambiante et filtrée afin d'éliminer le bromure de potassium. Après élimination de l'éthanol dans le vide au bain de vapeur, 150 ml d'eau sont ajoutés au résidu, le produit extrait trois 5 fois avec 100 ml d'éther et l'extrait éthéré séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Après élimination de 1'éther au bain de vapeur à la pression atmosphérique, le résidu est distillé dans le vide. On obtient ainsi 12,2 g de 3-(3-chloro-phénylthio)-4-cétocyclohexane-acétate d'éthyle ; point d'ébul-10 lition 195-225°/2 mm.

(B) 9-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophëne-3-acétate d'éthyle.

8,0 g du produit obtenu au paragraphe précédent sont ajoutés à 200 g d'acide polyphosphorique dans un tricol de 15 1 litre muni d'un agitateur et d'un condenseur. Le mélange est chauffé pendant 90 minutes au bain de vapeur, puis versé dans un mélange de 200 g de glace et 200 ml d'eau sous agitation, que l'on continue jusqu'à ce que le complexe huileux foncé soit décomposé et qu'une couleur jaune clair apparaisse. 20 Le produit est extrait deux fois avec 200 ml d'éther. L'extrait éthéré est lavé deux fois avec 50 ml d'eau, puis avec 50 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium. La solution est séchée sur du carbonate de potassium anhydre et filtrée.

L'éther est éliminé au bain de vapeur dans un évaporateur 25 rotatif sous pression atmosphérique, et le résidu distillé sous pression réduite. A 205-220°/2 mm., on obtient 3,3 g de 9-chloro-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophêne-3-acétate d'éthyle.

(C) 9-chlorodibenzothiophène-3-acétate d'éthyle.

30 11 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone et 500 ml de dioxane sont placés dans un tricol de 1 litre muni d'un condenseur, d'un agitateur et d'un entonnoir à robinet. A la solution chauffée à reflux, on ajoute rapidement une solution de 6 g de l'ester obtenu au paragraphe précédent 35 dans 100 ml de dioxane. La solution est chauffée à reflux et remuée pendant 24 heures, refroidie à température ambiante et filtrée afin d'éliminer 1'hydroquinone. Le solvant est éliminé

30

dans le vide au bain de vapeur et le résidu dissous dans 200 ml de chlorure de méthylène. La solution est passée à travers une colonne contenant environ 150 g d'alumine (Woelm, degré I). Le solvant est éliminé au bain de vapeur et le résidu cris-5 tallisé dans l'alcool. On obtient ainsi 1,1.g de 9-chloro-dibenzothiophène-3-acétate d'éthyle ; p.f. 82-84°.

(D) Acide 9-chlorodibenzothiophène-3-acétique.

1,1 g de 9-chlorodibenzothiophène-3-acétate d'éthyle sont ajoutés à 0,28 g d'hydroxyde de potassium dans 50 ml 10 d'éthanol placés dans un ballon de 100 ml muni d'un condenseur. Après avoir chauffé la solution pendant 4 heures à reflux, on élimine le solvant dans le vide (bain de vapeur, évaporateur rotatif), dissout le résidu dans 50 ml d'eau et acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le pro-15 duit est isolé par filtration, lavé avec 20 ml d'eau et séché à 60° dans l'étuve pendant 12 heures. Après cristallisation dans le méthanol, on obtient 0,8 g d'acide 9-chlorodibenzothiophène-3-acétique; p.f. 203-206°.

. Exemple 18

20 Préparation de l'acide 8-méthyldibenzothiophène-3-

acétique.

(A) 3-(4-méthylphénylthio)-4-cétocyclohexane-carboxylate d'éthyle.

73,5.g de p-toluènethiol et une solution de 33 g 25 d'hydroxyde de potassium à 85% dans 500 ml d'éthanol sont placés dans un tricol de 2 litres muni d'un condenseur, d'un tube d'introduction d'azote, d'un entonnoir à robinet et d'un agitateur. La solution' est portée à reflux et une solution de 146,4 g de 3-bromo-4-cétocyclohexane-carboxylate d'éthyle 30 dans 500 ml d'éthanol ajoutée au cours d'une heure. Ensuite, la solution est remuée à reflux pendant 1 heure. Après élimination de l'éthanol dans le vide au bain de vapeur, 300 ml d'eau sont ajoutés au résidu, le produit extrait trois fois avec

31

200 ml d'éther et l'extrait éthéré séché sur du sulfate de magnésium anhydre, puis le solvant est éliminé au bain de vapeur. Le résidu est^cristallisé dans l'heptane ; on obtient ainsi 66 g de 3-(4-méthylphénylthio)-4-cétocyclohexane-carboxylate ■ 5 d'éthyle ; pi.f. 87-89°.

carboxylate d'éthyle.

13 g du produit obtenu au paragraphe précédent sont ajoutés à 130 g d'acide polyphosphorique dans un tricol de 10 . 500 ml muni d'un agitateur et d'un condenseur. Le mélange est chauffé pendant 90 minutes au bain de vapeur, puis versé dans un mélange .de 200 g de glace et 200 ml d'eau sous agitation, que l'on continue jusqu'à ce que le complexe huileux foncé soit décomposé et qu'une couleur jaune clair apparaisse. Le produit 15 est extrait avec de 1'éther et la solution lavée avec de l'eau jusqu'à réaction neutre. Après séchage sur du carbonate de potassium anhydre, 1'éther est éliminé par distillation au bain de vapeur et le résidu cristallisé dans du méthanol. On obtient ainsi 6 g de 8-méthyl-l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène-20 3-carbôxylate d'éthyle ; p.f. 68-89°.

et 200 ml de dioxane sont placés dans un tricol de 500 ml muni d'un condenseur, d'un agitateur et d'un entonnoir à 25 robinet. A- la solution chauffée à reflux, on ajoute rapidement une solution de 5,5 g de l'ester obtenu au paragraphe précédent dans 50 ml de dioxane. La solution est chauffée à reflux et remuée pendant 24 heures, refroidie à température ambiante et filtrée afin d'éliminet l'hydroquinone. Le solvant est éliminé 30 dans le vide au bain de vapeur et le résidu dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène. La solution est passée à travers une colonne contenant environ 75 g d'alumine (Woelm, degré I). Le solvant est éliminé au bain de vapeur et le résidu cristallisé dans le méthanol. On obtient ainsi 4,2 g de 8-méthyl-35 dibenzothiophène-3-carboxylate d'éthyle ; p.f. 83-87°.

(B) 8*-méthyl-l, 2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène-3-

(C) 8-méthyldibenzothiophène-3-carboxylate d'éthyle.

10 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone

32

(D) Acide 8-méthyldibenzothiophène-3-carboxylique.

A une solution de 0,73 g d'hydroxyde de potassium dans 50 ml d'éthanol, on ajoute 3,5 g de 8-méthyldibenzothiophène-3-carboxylate d'éthyle. La solution est chauffée à reflux 5 pendant 3 heures. Le solvant est éliminé dans le vide au bain de vapeur et le sel de potassium brut dissous dans 50 ml d'eau. La solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué et le produit isolé par filtration et séché. On obtient ainsi 2 g d'acide 8-méthyldibenzothiophène-3-carboxylique; 10 p.f. 290-291°.

(E) 3-chlorocarbonyl-8-méthyldibenzothiophène.

Une solution de 3 g de chlorure d'oxalyle dans 50 ml de benzène est ajoutée goutte à goutte, sous agitation, à une suspension de 3,5 g de sel de potassium brut d'acide 8-15 mêthyldibenzothiophène-3-carboxylique dans 100 ml de benzène. Le mélange est filtré et le solvant éliminé dans le vide sur bain de vapeur. Après cristallisation dans l'hexane, on obtient 2,5 g de 3-chlorocarbonyl-8-méthyldibenzothiophène fondant à 127-128°.

20 (F) 3-diazométhylcarbonyl-8-méthyldibenzothiophène.

Une solution de 2,5 g du produit obtenu au paragraphe précédent dans 75 ml d'éther est ajoutée goutte à goutte à une solution de 0,81 g de diazométhane dans 100 ml d'éther dans un bain de glace. La solution est remuée jusqu'au len-25 demain et 1'éther éliminé au bain de vapeur. On obtient ainsi 2,5 g de 3-diazomëthylcarbonyl-8-methyldibenzothiophène brut, que l'on utilise directement à l'échelon suivant.

(G) 8-méthyldibenzothiophène-3-acétate d'éthyle.

A une solution chauffée à reflux de 2,5 g du produit 30 obtenu au paragraphe précédent dans 50 ml d'alcool, on ajoute goutte à goutte, tout en remuant, une solution de 1,0 g de benzoate d'argent dans 10 ml de triéthylamine. La solution est chauffée à reflux jusqu'à ce que l'évolution d'azote cesse. La

33

solution est filtrée et le solvant éliminé dans le vide au bain de vapeur. Le résidu est cristallisé dans de 1*éther de pétrole (30-60°) et donne 1,3 g de 8-méthyldibenzothiophène-3-acétate d'éthyle fondant à 45-48°.

5 (H) Acide 8-mêthyldibenzothiophène-3-acétique.

A une solution de 0,27 g d'hydroxyde de potassium dans 50 ml d'alcool, on ajoute 1,3 g du produit obtenu au paragraphe précédent, puis on chauffe la solution à reflux pendant 3 heures. Le solvant est éliminé dans le vide et le résidu dissous dans 10 50 ml d'eau. La solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué et le produit filtré est séché. Par recristallisation dans .l'acétonitrile, on obtient 0,5 g d'acide 8-méthyl-dibenzothiophène-3-acétique -, p.f. 185-187°.

Exemple 19

15 Préparation d'acide dibenzothiophëne-3-acétique.

(A) 3-bromo-4-cétocyclohexane-carboxylate d'éthyle.

24 g de brome sont ajoutés goutte à goutte,dans le cours de 45 minutes,à une solution de 25,5 g de 4-cétocyclo-hexane-carboxylate d'éthyle et 450 ml d'éther anhydre, refroidi 20 à -10°, placée dans un tricol de 1 litre muni d'un agitateur, d'un condenseur et d'un entonnoir à robinet. La solution incolore obtenue est lavée avec 3 fois 100 ml d'eau, puis avec deux fois 50 ml de solution à 5% de bicarbonate de sodium et finalement avec deux fois 100 ml d'eau. La solution 25 éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant éliminé au bain de vapeur. On obtient ainsi 37 g de 3-bromo-4-cétocyclohexane-carboxylate d'éthyle brut.

(B) 3-phénylthio-4-cétocyclohexane-carboxylate d'éthyle-

16,5 g de benzènethiol et une solution de 10 g d'hydro-30 xyde de potassium dans 400 ml d'alcool sont placés dans un tricol de 2 litres muni d'un condenseur, d'un tube d'introduction

S

34

d'azote, d'un entonnoir à robinet et d'un agitateur. La solution est portée à reflux et une solution de 37 g de 3-bromo-4-céto-cyclohexane-carboxylate d'éthyle dans 200 ml d'alcool ajoutée au cours d'une heure. Ensuite, la solution est remuée à 5 reflux pendant 1 heure. Après élimination de l'alcool dans le vide au bain de vapeur, 200 ml d'eau sont ajoutés au résidu, le produit extrait avec de 1'éther et l'extrait éthéré séché sur du carbonate de potassium anhydre. L'éther est éliminé au bain de vapeur et le résidu distillé dans le vide. On obtient 10 ainsi 20 g de 3-phénylthio-4-cétocyclohexane-carboxylate d'éthyle; point d'ébullition 198-210°/2 mm.

(C) 1,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophène-3-carboxylate d'éthyle.

Un mélange de 10 g du produit obtenu au paragraphe précédent et 130 g d'acide polyphosphorique sont remués au bain de vapeur pendant 90 minutes, puis versé ensuite sur un mélange de 400 g de glace et 400 ml d'eau. L'huile est extraite avec 2 fois 100 ml d'éther et l'extrait éthéré lavé deux fois avec 50 ml d'eau et ensuite avec 50 ml de solution à 5% de bicarbonate de sodium. La solution éthérée est séchée sur du carbonate de potassium anhydre et le solvant ensuite éliminé au bain de vapeur. Le produit brut est distillé sous pression réduite et donne 5 g de l,2,3,4-tétrahydrodibenzothiophëne-3-carboxylate d'éthyle ; point d'ébullition 190-195°/2 mm.

25 (D) Dibenzothiophëne-3-carboxylate d'éthyle.

A une solution de 2,5 g du produit obtenu au paragraphe précédent dans 100 ml de dioxane, on ajoute 4,7 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone. La solution est remuée et chauffée à reflux pendant 31 heures. La solution est ensuite refroidie 30 et 1'hydroquinone éliminée par filtration. Le dioxane est éliminé sur le bain de. vapeur et sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène et la solution passée à travers une colonne contenant environ 75 g d'alumine (Woelm, degré I). Le solvant est éliminé au bain de 35 vapeur et le résidu cristallisé dans de l'hexane. On obtient ainsi 1,7 g de dibenzothiophène-3-carboxylate d'éthyle ; p.f. 74-78°.

15

20

35

(E) Sel potassique de l'acide dibenzothiophène-3-carboxylique.

A 200 ml d'alcool contenant 2,7 g d'hydroxyde de potassium, on ajoute 13,2 g de l'ester obtenu au paragraphe précédent , puis la solution est chauffée à reflux, remuée pendant 4 heures et filtrée. Le sel de potassium de l'acide dibenzo-thiophène-3-carboxylique insoluble est filtré, et pèse 8,9 g après séchage à 80° dans une étuve. L'acide dibenzothiophène 3-carboxylique, pouvant être obtenu à partir du sel de potassium, est un composé connu [H. Gilman, A.L. Jacoby and H.A. Pacevitz, J. Org. Chem. _3> 120 (1938)].

(F): 3-chlorocarbonyl-dibenzothiophène.

A une suspension de 8,9 g du sel de potassium obtenu .au paragraphe précédent dans 200 ml de benzène, on ajoute goutte à goutte, tout en remuant et sur une période de 30 minutes, une solution de 6,4 g de chlorure d'oxalyle dans 50 ml de benzène. Le mélange est remué et chauffé pendant 2 heures à reflux. Le mélange est filtré et le solvant éliminé dans le vide au bain de vapeur. Le 3-chlorocarbonyl-dibenzothiophène résiduel (7,9 g) est utilisé directement dans l'étape suivante.

(G) 3-diazométhylcarbonyl-dibenzothiophène.

Une solution de 7,9 g du produit obtenu au paragraphe précédent dans 700 ml d'éther est ajoutée, sous agitation,

à une solution de 2,7 g de diazométhane dans 180 ml d'éther dans ,un bain de glace. La solution est remuée pendant 7 heures et le solvant éliminé au bain de vapeur. On obtient ainsi 7,5 g de 3-diazométhylcarbonyl-dibenzothiophène brut, que l'on utilise directement dans l'étape suivante.

(H) Dibenzothiophène-3-acétate d'éthyle.

A une solution chauffée à reflux de 7,5 g du produit obtenu au paragraphe précédent dans 100 ml d'alcool, on ajoute goutte, à goutte et en remuant une solution de 1 g de benzoate d'argent dans 10 ml de triéthylamine. La solution est alors chauffée à reflux pendant 1 heure, filtrée et le solvant éliminé

S

36

dans le vide. Après cristallisation du résidu dans 1'éther de pétrole (30-60°), on obtient 2,7 g de dibenzothiophène-3-acëtate d'éthyle ; p.f. 60-62°.

(I) Acide dibenzothiophène-3-acétique.

5 A une solution de 0,56 g d'hydroxyde de potassium dans

75 ml d'éthanol, on ajoute 2,7 g de l'ester obtenu au paragraphe précédent. La solution est chauffée a reflux pendant 3 heures et le solvant éliminé dans le vide. Le résidu est dissous dans 50 ml d'eau et la solution acidifiée avec de 10- l'acide chlorhydrique dilué. Le solide est séparé par filtration et séché dans le vide à 50°. Par recristallisation dans l1acétonitrile, on obtient 1 g d'acide dibenzothiophène-3-acétique; p.f. 174-176°.

Exemple 20

15 Préparation d'acide 7-chlorodibenzothiophène-3-

acétique.

(A) 5-oxyde de dibenzothiophêne-3-carboxylate d'éthyle.

On fait passer 8,3 g de chlore à travers une solution de 23,8 g de dibenzothiophène-3-carboxylate d'éthyle dans 600 ml 20 de tétrachlorure de carbone refroidis à 5°. La solution est versée sur de la glace et le mélange bien secoué. La substance solide qui se forme est séparée par filtration, séchée dans le vide à 50° et cristallisée dans de 1'acétonitrile. On obtient ainsi 11,6 g du 5-oxyde de dibenzothiophène-3-carboxylate 25 d'éthyle ; p.f. 210-213°.

(B) 5-oxyde de 7-nitrodibenzothiophène-3-carboxylate d'éthyle.

25 g du produit obtenu au paragraphe précédent sont ajoutés par portions à 250 ml d'acide nitrique à 90% maintenus 30 à 22-25°. La solution est remuée pendant 15 minutes, puis versée sur de la glace. La substance solide formée est séparée par

1. '>

■

I

37

filtration, lavée avec de l'eau jusqu'à réaction neutre et séchée dans l'étuve à 50°. Après recristallisation dans le 1,2-dichloroéthane, on obtient 24,7 g de 5-oxyde de 7-nitro-dibenzothiophène-3-carboxylate d'éthyle ; p.f. 245-250°.

5 (C) Chlorhydrate de 7-aminodibenzothiophène-3-carboxylate d'éthyle.

Un mélange de 21,9 g du produit obtenu au paragraphe précédent, 250 ml d'acide acétique et 1,7 g de charbon palladié à 10% est secoué à une pression d'hydrogène initiale de 50 p.s.i. 10 et chauffé à 60°. Après 1 heure, l'absorption d'hydrogène a cessé. Le mélange est prélevé de l'appareil d'hydrogénation, ' refroidi à la température ambiante et filtré. Après élimination du solvant dans le vide au bain de vapeur, le résidu est dissous dans 35 ml d'acétate d'éthyle et le produit précipité 15 comme chlorhydrate par introduction de chlorure d'hydrogène. On obtient ainsi 17,1 g de chlorhydrate de 7-aminodibenzo-thiophène-3-carboxylate d'éthyle ; p.f. 260-265°. Après cristallisation dans le méthanol, le produit fond à 270-2 75°.

(D) 7-chlorodibenzothiophène-3-carboxylate d'éthyle.

20 Une solution de 28,7 g du chlorhydrate obtenu au para graphe précédent dans 300 ml d'acide acétique est ajoutée, à 15°, à de l'acide nitrosylsulfurique préparé à partir de 19,4 g de nitrite de sodium et 100 ml d'acide sulfurique concentré. Le mélange est remué pendant 15 minutes, puis 25 1 litre d'éther est ajouté afin de précipiter le sulfate de diazonium. Le mélange de sulfate de diazonium et de sulfate de sodium est séparé par filtration, lavé avec de 1'éther et séché à l'air. Le mélange est ensuite ajouté par portions, à 5°, à une solution de chlorure cuivreux préparée avec 9,4 g 30 de chlorure cuivreux, 375 ml d'eau et 280 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après l'addition, on chauffe au bain de vapeur jusqu'à ce que l'évolution d'azote cesse. La substance solide est séparée par filtration, lavée avec de l'eau et séchée dans une étuve. Après cristallisation dans l'hexane, on obtient 18 g 35 de 7-chlorodibenzothiophène-3-carboxylate d'éthyle ; p.f.

120-122°.

S

38

(E). Sel potassique de l'acide 7-chlorodibenzothiophène-3-carboxylique.

Une solution de 4,1 g d'hydroxyde de potassium (85%)

dans 100 ml d'alcool est ajoutée à une solution de 18,1 g de 5 l'ester obtenu au paragraphe précédent dans 450 ml d'éthanol chaud. Les solutions combinées sont remuées et chauffées à reflux pendant 8 heures. Après refroidissement à 1a- température ambiante, le mélange est filtré et donne 16,5 g de sel potassique.

10 (F) 3-chlorocarbonyl-7-chlorodibenzothiophène,

Une solution de 10,5 g de chlorure d'oxalyle dans 10 0 ml de benzène est -ajoutée à une suspension remuée de 16,53 g du sel potassique obtenu au paragraphe précédent dans 100 ml de benzène. Le mélange est remué et chauffé à reflux pendant 15 2 heures, puis filtré. Par distillation à siccité au bain de vapeur dans le vide, on obtient 9 g de 3-chlorocarbonyl-7-chlorodibenzothiophène brut comme résidu,

(G) 7-chlorodibenzothiophène-3-acétate d'éthyle.

Une solution de 9g du produit obtenu au paragraphe 20 précédent dans 100 ml de dioxane est ajoutée goutte à goutte à une solution de 5,3 g de diazométhane dans 250 ml d'éther,

sous refroidissement au bain de glace. La solution est remuée jusqu'au lendemain et le solvant éliminé par distillation dans le vide. Le résidu est dissous dans 600 ml d'alcool,puis 25 on ajoute à la solution chauffée à reflux, goutte à goutte et au cours d'une heure, une solution de 1 g de benzoate d'argent dans 100 ml de triéthylamine. La solution est chauffée à reflux pendant encore 1 heure, puis filtrée. Le solvant est éliminé par distillation dans le vide au bain de vapeur et le résidu 30 cristallisé dans.de l'hexane. On obtient ainsi 4,8 g de 7-chlorodibenzothiophène-3-acêtate d'éthyle ; 68-70°.

(H) Acide 7-chlorodibenzothiophène-3-acétique.

A une solution de 1 g d'hydroxyde de potassium dans 75 ml

39

d'alcool, on ajoute 4,8 g du produit obtenu au paragraphe précédent. Après avoir chauffé à reflux pendant 3 heures, on élimine le solvant dans le vide au bain de vapeur et ajoute 50 ml d'eau afin de dissoudre le résidu. La solution 5 aqueuse est acidifiée au moyen d'acide chlorhydrique et le produit éliminé par filtration. Le produit solide est cristallisé dans de 1'acétonitrile et donne 1,7 g d'acide 7-chloro-dibenzothiophène-3-acétique ? p.f. 198-200°.

Exemple 21

10 Préparation de 7-diméthylaminodibenzothiophène-3-

acétate d'éthyle.

(A) Chlorhydrate de 7-aminodibenzothiophène-3-carboxy-late d'éthyle.

Un mélange de 24 g de 5-oxyde de 7-nitrodibenzothiophène-15 3-carboxylate d'éthyle, 200 ml d'acide acétique et 2,4 g de charbon palladié à 10% est hydrogéné à 50°,à une pression initiale de 50 p.s.i. Après 3 heures, l'hydrogénation est terminée , le mélange filtré et l'acide acétique éliminé

dans le vide (bain de vapeur, évaporateur rotatif). Le résidu 20 est dissous dans 250 ml d'acétate d'éthyle, après quoi on fait passer du chlorure d'hydrogène à travers la solution. On obtient ainsi 20 g de chlorhydrate de 7-aminodibenzothio-phène-3-carboxylate d'éthyle-; p.f. 270-275°.

(B) 7-diméthylaminodibenzothiophène-3-carboxylate 25 d'éthyle.

Un mélange de 7,3 g du chlorhydrate obtenu au paragraphe précédent et 5,0 g de phosphate de triméthyle est chauffé à 160° pendant 45 minutes. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute 75 ml d'acétate d'éthyle et 30 la solution est extraite avec 25 ml d'eau. L'acétate d'éthyle est ensuite éliminé dans le vide (bain de vapeur, évaporateur rotatif) et le résidu cristallisé dans l'éthanol. On obtient ainsi 2,8 g de 7-dimé.thylaminodibenzothiophène-3-carboxylate

40

d'éthyle; p.f. 160-162°.

(C) Sel potassique de l'acide 7-diméthylamino-dibenzothiophène-3-carboxylique.

A une solution de 0,5 g d'hydroxyde de potassium dans 5 100 ml d'éthanol, on ajoute 2,8 g du produit obtenu au paragraphe précédent. La solution est remuée et chauffée à reflux pendant 3 heures, pendant lesquelles le sel de potassium se précipite. Ce dernier est séparé par filtration, lavé avec de 1'éther et séché à l'air. On obtient ainsi 1,9 g du sel 10 potassique de l'acide 7-diméthylaminodibenzothiophène-3-carboxylique.

(D) Chlorure de 7-diméthylaminodibenzothiophène-3-carbonyle.

A une suspension de 1,9 g du sel obtenu au paragraphe 15 précédent dans 100 ml de benzène au reflux, on ajoute pendant 20 minutes une solution de 1,2 g de chlorure d'oxalyle dans 25 ml de benzène, La solution est ensuite remuée et chauffée à reflux pendant 3 heures. La solution chaude est filtrée et le filtrat distillé à siccité dans le vide (bain de vapeur, 20 évaporateur rotatif). On obtient ainsi 1,8 g du chlorure de 7-diméthylaminodibenzothiophène-3-carbonyle brut.

(E) 7-diméthylaminodibenzothiophène-3-acétate d'éthyle.

On place 0,7 g de diazométhane et 50 ml d'éther dans un tricol de 250 ml muni d'un agitateur, d'un entonnoir à robinet 25 et d'un condenseur. Le flacon est refroidi dans un bain de glace, après quoi on ajoute goutte à goutte, au cours de 15 minutes, une solution de 1,8 g de chlorure de 7-diméthylamino-dibenzothiophène-3-carbonyle dans 50 ml d'éther anhydre et 50 ml de tétrahydrofuranne. Le bain de glace est enlevé et la solution 30 remuée pendant 2 1/2 heures. Apres élimination du solvant par distillation dans le vide au bain de vapeur, le résidu est cristallisé dans le toluène. On obtient ainsi 0,3 g de 3-diazo-méthylcarbonyl-7-diméthylaminodibenzothiophène ; p.f. 173-175°. A une solution chauffée à reflux de 0,3 g de ce composé dans

' 41

50 ml d'alcool, on ajoute goutte à goutte, au cours d'une heure et en remuant, une solution de 1 g de benzoate d'argent et 10 ml de triéthylamine. La solution est filtrée et le solvant éliminé au bain de vapeur dans le vide. Le résidu 5 est cristallisé dans le méthanol et donne 50 mg de 7-diméthyl-aminodibenzothiophène-3-acétate d'éthyle ; p.f. 115-120°.

Exemple 22

Préparation de 8-chlorodibenzothiophène-3-acétamide.

Une solution de 2,76 g d'acide 8-chlorodibenzothiophène-10 3-acétique dans 10 ml de chlorure de thionyle est remuée pendant 1 heure, puis distillée sous pression réduite à la température ambiante. Le chlorure de 8-chlorodibenzothiophène-3-acétyle brut résiduel, fondant à 92-99°, est ensuite dissous dans 100 ml de benzène, après quoi la solution est saturée 15 avec de l'ammoniac. L'amide est séparé par filtration, lavé avec de l'eau et cristallisé dans de l'acide acétique. On obtient ainsi 2 g de 8-chlorodibenzothiophène-3-acétamide fondant à 237-238°.

Exemple 23

20 Préparation de 8-chlorodibenzothiophène-3-éthanol.

3,05 g de 8-chlorodibenzothiophène-3-acétate d'éthyle sont ajoutés à 0,45 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 100 ml d'éther. La solution est chauffée à reflux pendant 1 heure t puis traitée avec 2 ml d'eau. La solution est 25 filtrée et 1'éther éliminé au bain de vapeur. Le résidu est cristallisé dans de 1'acétonitrile et donne 1,1 g de 8-chloro-dibenzothiophène-3-éthanol ; p.f. 98-100°.

N

42

Exemple 24

Préparation du chlorhydrate de 8-chlorodibenzothiophène-3-acétate de 2-diméthylaminoéthyle.

Un mélange de 2,76 g d'acide 8-chlorodibenzothiophène-5 3-acétique, 3,04 g de carbonate de potassium, 1,73 g de chlorhydrate de chlorure de diméthylaminoéthyle et 250 ml de diméthylformamide est remué et chauffé à 120° pendant 4 heures. Le solvant est éliminé dans le vide au bain de vapeur, puis 75 ml d'eau sont ajoutés au résidu. L'huile est extraite 10 avec de l'acétate d'éthyle et le produit brut précipité sous forme de chlorhydrate par l'addition de chlorure d'hydrogène.

f

On cristallise à partir de l'acétone et obtient 1,5 g du chlorhydrate de 8-chlorodibenzothiophène-3-acétate de 2-diméthylaminoéthyle ; p.f. 179-181°.

15 Exemple 25

Préparation de comprimés.

Par comprimé

acide 8-chlorodibenzothiophène-3-acétique 25 mg phosphate dicalcique dihydraté, non moulu 175 mg

20 amidon de mais 24 mg stéarate de magnésium 1 mg

Poids total 225 mg

Procédé :

25 parties de substance active et 24 parties d'amidon 25 de mais sont mélangées dans un mélangeur approprié. Ce prémélange est mélangé à son tour avec 175 parties de phosphate dicalcique et 1/2 partie de stéarate de magnésium, puis passé à travers une comminutrice. Les morceaux sont passés dans la comminutrice et mélangés avec l'autre moitié du stéarate de 30 magnésium. Le mélange est mélangé et compressé en comprimés de 225 mg.

43

Exemple 26

Préparation de capsules.

Par capsule acide 8-chlorodibenzothiophène-3-acétique 50 mg

5 lactose 125 mg amidon de mais 30 mg talc 5 mg

Poids total 210 mg

Procédé.

10 50 parties d'acide 8-chloro-dibenzothiophène-3-acétique sont mélangées avec 125 parties de lactose et 30 parties d'amidon de mais dans un mélangeur approprié. Le mélange est ensuite passé à travers une comminutrice, le mélange retourné dans le mélangeur est additionné de 5 parties de talc. Le mélange est 15 ensuite mis en capsules de gélatine dure.

Exemple 27

Préparation de comprimés.

Par comprimé

acide 8-chlorodibenzothiophène-3-acétique 10 0 mg

20 lactose 202 mg amidon de mais 80 mg

Amijel BOll"*" (.amidon de mais préhydrolysé) 20 mg stéarate de calcium 8 mg

Poids total 410 mg

25 Procédé :

100 parties de substance active, 202 parties de lactose, 80 parties d'amidon de mais et 20 parties d'Amijel BOll sont mélangées dans un mélangeur approprié. Le mélange est ensuite granulé avec de l'eau jusqu'à formation d'une pâte et la masse

44

humide passée a travers une comminutrice. La masse est ensuite séchée à 43 . Le granulé sec est ensuite tamisé et conduit dans un mélangeur. Ensuite, on ajoute le stéarate de calcium et mélange de nouveauLe mélange est ensuite pressé en com-5 primés de 410 mg.

Exemple 28

Préparation de suppositoires.

Par suppositoir de 1,3 g

10, acide 8-chlorodibenzothiophène-3-acétique 0,025 mg huile de coco hydrogénée 1,230 mg cire végétale 0,045 mg

Procédé:

123 parties d'huile de coco hydrogénée et 4,5 parties 15 de cire végétale sont fondues, bien mélangées et refroidies à 45°. 2,5 parties de substance active, finement pulvérisées sont ajoutées, après quoi on remue jusqu'à ce qu'on obtienne une dispersion homogène. Le mélange est ensuite mis en moules pour suppositoires de façon à obtenir des suppositoires 20 d'un poids de 1,3 g. Ces suppositoires sont refroidis, prélevés des moules et enveloppés individuellement.

K

45

Claims (1)

1. REVENDICATIONS

   1. Procédé pour la préparation de composés de formule générale

   "r? I

   dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou 5 d'halogène, ou un groupe hydroxy, cyano, alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, acyle, benzyloxy, alcoyle inférieur-thio, tri-fluorométhyle, nitro, amino, mono-alcoyle inférieur-amino, di-alcoyle inférieur-amino, sulfamoyle, 10 di-alcoyle inférieur-sulfamoyle ou difluorométhyl-

   sulfonyle ; R^ représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, cyano, alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, acyle, acylamido, benzyloxy, alcoyle inférieur-thio, trifluorométhyle, 15 nitro, amino, mono-alcoyle inférieur-amino, di-

   alcoyle inférieur-amino, sulfamoyle, di-alcoyle inférieur-suif amoyle ou difluorométhylsulfonyle, ou des groupes R et R^ adjacents représentent également un groupe alcoylène inférieur-dioxy ; R2 représente un 20 groupe -(CXY)m-A, dans lequel A = hydroxy, alcoxy-

   inférieur, amino-alcoxy inférieur, mono-alcoyle inférieur-amino-alcoxy inférieur ou di-alcoyle inférieur-amino-alcoxy inférieur, X et Y, indépendamment, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle 25 inférieur, et m = 1-7, ou R2 représente un groupe

   -(CXY)n~CO-B, dans lequel B = hydroxy, carboxy,

   alcoxy inférieur, amino, hydroxylamino, mono-alcoyle inférieur-amino, di-alcoyle inférieur-amino, amino-alcoxy inférieur, mono-alcoyle inférieur-amino-alcoxy 30 inférieur ou di-alcoyle inférieur-amino-alcoxy infé

   rieur, X et Y , indépendamment, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et n = 1-7 ;

   S

   46

   h et de leurs énantiomères, ainsi que de leurs sels avec des bases pharmaceutiquement acceptables ou des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables des composés dans lesquels R ou = amino, mono-alcoyle inférieur-amino ou di-alcoyle inférieur-amino, et/ou B ou A = amino-alcoxy inférieur, mono-alcoyle inférieur-amino-alcoxy inférieur ou di-alcoyle inférieur-amino-alcoxy inférieur, caractérisé en ce que a) on aromatise un composé de formule générale

   R

   II

   10

   dans laquelle R, R^ et R2 ont la même signification que ci-dessus,

   ou b) pour la préparation de composés de formule générale I, dans laquelle n=l, X et Y = H, et B = alcoxy inférieur, on traite une diazocétône de formule générale

   15

   n r^T>i

   R-

   © ©■ ; H—NEE3N

   III

   avec un alcanol inférieur,

   ou c) pour la préparation de composés de formule générale I, dans laquelle B = hydroxy, on hydrolyse un composé de formule générale I, dans laquelle B = alcoxy inférieur,

   47

   ou d) pour la préparation de composés de formule générale I,

   dans laquelle B = amino-alcoyle, monoalcoylamino-alcoyle ou dialcoylaminoalcoyle, on fait réagir un composé de formule générale I, dans laquelle B = hydroxy, ou l'un de ses sels,

   5 avec un agent d'amination approprié,

   ou e) pour la préparation de composés de formule générale I,

   dans laquelle B = alcoxy inférieur, on estérifie un acide de formule générale I, dans laquelle B = hydroxy, ou l'un de ses sels ;

   10 ou f) pour la préparation de composés de formule générale I,

   dans laquelle R ou = dialcoylamino, on alcoyle un composé de formule générale I, dans laquelle R ou R^ = amino ;

   4

   ou g) pour la préparation de composés de formule générale I,

   dans laquelle R, R^ ou A = hydroxy, on scinde un éther de 15 formule générale I, dans laquelle R, R^ ou A = alcoxy inférieur;

   ou h) pour la préparation de composés de formule générale I,

   dans laquelle A = alcoxy, amino-alcoxy, monoalcoylamino-alcoxy ou dialcoylamino-alcoxy, on éthérifie un alcool de formule générale I, dans laquelle A = hydroxy ;

   20 ou i) pour la préparation de composés de formule générale I,

   dans laquelle A = hydroxy, on soumet à réduction un ester de formule générale I, dans laquelle B = alcoxy ;

   ou k) pour la préparation de composés de formule générale I,

   dans laquelle R^ = amino, on saponifie un amide de formule géné-. 25 raie I, dans laquelle R = acylamino,

   ou 1) pour la préparation de composés de formule générale I,

   dans laquelle R2 = -CHCR^COR^, R^ étant un groupe alcoyle et R^ de l'hydrogène ou alcoxy, on alcoyle un composé de formule générale I, dans laquelle R = CI^COR^, R^ étant comme ci-dessus;

   30 ou m) pour la préparation de composés de formule générale I,

   dans laquelle R2 = -C (R^ ,R,-) COR^ , R<- étant un groupe alcoyle inférieur, on alcoyle un composé de formule générale, dans laquelle

   t)

   48

   *

   5

   10

   R2 = -CH(R^)COR^, R^ et R^ ayant la même signification que ci-dessus ;

   ou n) pour la préparation de composés de formule générale I, dans laquelle R ou R-^ — -NE^, on soumet à réduction un dérivé nitré correspondant ou l'un de ses 5-roxydes,

   ou o) pour la préparation de composés de formule générale I, dans laquelle R ou R^ = halogène, on convertit un composé aminé en le composé halogéné correspondant,

   ou p) on forme des sels pharmaceutiquement acceptables de composés de formule générale I, dans laquelle B = hydroxy ou carboxy,

   ou q) on forme des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de composés de formule générale I, dans laquelle R ou R^ = amino, mono-alcoyle inférieur-amino, di-alcoyle inférieur-amino et/ou B = amino-alcoxy inférieur, mono-alcoyle inférieur-amino-alcoxy inférieur ou di-alcoyle inférieur-amino-alcoxy inférieur,

   ou r) on résoud un mélange racêmique d'un composé de formule générale I, dans laquelle X et Y sont différents, en ses antipodes optiques.

   2. Procédé selon la revendication 1/ caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule générale

   C COOH

   Y

   r

   25

   dans laquelle R'^ = halogène, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, et X et Y ayant la même définition que dans la revendication 1.

   49

   3. Procédé selon la revendication 1/ caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule générale dans laquelle X et Y ont la même signification

   5 que dans la revendication 2.

   4. Procédé selon l'une des revendications 2 ou 3, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formules I' ou I'', dans lesquelles = halogène.

   5. Procédé selon l'une des revendications 3 et 4, 10 caractérisé en ce qu'on prépare l'acide 8-chloro-cc-méthyl-

   dibenzothiophène-3-acétique.

   6. Procédé selon l'une des revendications 3 et 4, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide ( + )-8-chloro-cc-méthyl-dibenzothiophène-3-acétique-

   15 y\ Procédé selon l'une des revendications 3 et 4,

   caractérisé en ce qu'on prépare l'acide (-)-8-chloro-a-méthyl-dibenzothiophène-3-acétique.

   8. Procédé selon l'une des revendications 3 ét 4, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide 8-chloro-dibenzothiophène-20 3-acëtique.

   ■9. Procédé selon l'une des revendications 3 et 4, caractérisé en ce qu'on prépare le 2-(8-chloro-3-dibenzothiényl)-propanol.

   10. Procédé selon l'une des revendications 3 et 4, 25 caractérisé en ce qu'on prépare le 2-(8-chloro-3-dibenzothiényl)-éthanol.

   S

   50

   11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le 8-chloro-dibenzothiophène-3-acétamide.

   12. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action anti-inflammatoire, analgésique et anti-rhumatismale, caractérisé en ce qu'un composé selon la formule générale I

   de la revendication 1 est mélange, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations et/ou des excipients.

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