CH618980A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
CH618980A5
CH618980A5 CH1437375A CH1437375A CH618980A5 CH 618980 A5 CH618980 A5 CH 618980A5 CH 1437375 A CH1437375 A CH 1437375A CH 1437375 A CH1437375 A CH 1437375A CH 618980 A5 CH618980 A5 CH 618980A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
compound
formula
carbon atoms
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
CH1437375A
Other languages
English (en)
Inventor
Warren Neil Beverning
Richard Anthony Partyka
Thomas Andrew Jenks
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of CH618980A5 publication Critical patent/CH618980A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von l,2,3,5-Tetrahydroimidazo[2,l-b]--chinazolin-2-onen, der allgemeinen Formel worin Ri Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, CF3, SOaH, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Nitro, Amino, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, oder R2 und R3 zusammen Methylendioxy oder den Rest eines Phenylrings darstellen, oder von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen davon.
Die vorstehend genannten Verbindungen sind grundsätzlich neu und daher sind in der Literatur auch keine Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben. Verbindungen ähnlicher, jedoch nicht identischer Struktur werden in den folgenden Literaturstellen beschrieben: R. J. North und A.R. Day, J. Hetero-Chem., 655 (1969), B. Loev, T. Jen und R.A. McLean, Experi-entia, 27, 875 (1971), R. Grout und M. Partridge, J. Chem. Soc., 3551 (1960), K. Lempert und G. Doleschall, Experientia, 5 18,401 (1962) und Acta Chimica Academiae Scientiarum Hungaricae, 45,357-68 (1965), A. Somonov et al., Khim. Far-matseut. Zh., (1969) [Annual Reports in Médicinal Chemistry, Kapitel 6,53 (1969)], G.E. Hardtmann, DE-PS Nr. 2 025 248 (1970), T. Jen et al., J. Med. Chem., 15 (7), 727-31 (1972). 10 Hypertension ist eine weitverbreitete und ernste Erkrankung, die vor allem bei älteren Personen häufig auftritt. Hoher Blutdruck, als Folge von Hypertension ist ein häufiges Gebrechen. Im besonderen ist Hypertension oftmals die Ursache von Lähmungen oder von Schlaganfällen bei älteren Perso-15 nen. Gegenstand der vorliegenden Erfindimg sind demzufolge Verbindungen, die bei der Behandlung von Hypertension in leichten bis schwereren Fällen Anwendung finden.
Nach der Herstellung einiger, der dem erfindungsgemäs-sen Verfahren entsprechenden Verbindungen, wurde gefun-20 den, dass die meisten der genannten Verbindungen ebenfalls die Eigenschaft aufwiesen, dass sie als anti-aggregative Stoffe für Blutplättchen wirksam waren. Die Verbindungen sind demzufolge nützlich bei der Prävention von intra vaskulären Thrombosen, von Koronarthrombosen, von vorübergehenden 25 ischemischen Episoden, und von Blutplättchenthrombosen, wie sie bei der Verwendung von künstlichen Herzklappen, oder ähnlichen, auftreten können. Eine grosse Zahl der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen weisen ebenfalls erwünschte bronchodilatorische Wirkung 30 bei Säugetieren auf.
In der vorliegenden Beschreibung werden die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen durch die Formel I dargestellt. Es sind jedoch mehrere tautomere Formen der genannten Verbindungen möglich, z.B.:
H
Alle diese genannten möglichen tautomeren Formen sind ein integraler Bestandteil der vorliegenden Erfindung und sollen im folgenden jeweils durch die Verbindungen der Formel 60 I umfasst werden.
Als nichttoxische Salze, die pharmazeutische Anwendung erlauben, kommen die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydro-jodide, die niedrigen Alkylsulfate, niedrigen Alkyl- und Aryl-sulfonate, Phosphate, Sulfate, Maleate, Fumarate, Succhiate, 65 Tartrate, Citrate und weitere üblicherweise verwendete Salze in Frage.
Die verschiedenen Salze, wie sie je nach verwendeter Säure erhalten werden, können spezielle Vorzüge aufweisen, wie
618980.
4
z.B. verbesserte Stabilität, verbesserte Löslichkeit, herabgesetzte Löslichkeit, leichte Kristallisierbarkeit, Geschmacksfreiheit, usw. Alle diese Eigenschaften sind jedoch der hauptsächlichen physiologischen Wirkung der freien Basen untergeordnet, wobei diese physiologische Wirkung unabhängig vom 5 Charakter der verwendeten Säure zur Herstellung der entsprechenden Salze, ist.
Schematisch kann das erfmdungsgemässe V erfahren durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
0
II 4
ocn-cii2-c-or
o
worin Ri, R2, R3, R4 und R5 die oben genannte Bedeutung haben.
In einigen Fällen, besonders wenn R2 oder R3 Brom oder N02 darstellen, kann es zweckmässig sein, die Bromierung oder Nitrierung nach Herstellen der Verbindung der Formel I, durchzuführen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
55
sowie deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssal-ze, worin R1 H oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, R2 und 65 R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, CF3, SO3H, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Nitro, Amino, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder R2 und R3 zusammen Methylendioxy oder den
5
618980
Rest eines Phenylrings darstellen, ist dadurch gekennzeichnet, dass
A) ein 2-Aminoacetophenon der Formel
XI
mit einem Isocyanatoacetat der Formel
O
II
OCN-CHn-C-OR4
XII
worin R4 Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen darstellt, in einem Molverhältnis von mindestens einem Mol der Verbindung XII 20 pro Mol der Verbindung XI, unter Anwendung von Wärme und in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels, gemischt wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel
H 25
XIII
zu erhalten, worin R2, R3 und R* die oben genannte Bedeutung haben und Rs Wasserstoff oder Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen darstellt;
B) dass die Verbindung der Formel XIII mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators in einem Alkanol mit ■ 1-6 Kohlenstoffatomen oder in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem Alkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen hydriert wird, wobei eine Verbindung der Formel
45
XIV
erhalten wird;
C) dass die erhaltene Verbindung der Formel XTV mit einem Chlorierungsmittel in einem Verhältnis von mindestens 1 Mol Chlorierungsmittel pro Mol der Verbindung der Formel XIV chloriert wird, wobei eine Verbindung der Formel
55
60
erhalten wird, und
D) dass schliesslich die erhaltene Verbindung der Formel XV mit einem Überschuss von Ammoniak und mit Hilfe von Wärme in die gewünschte Verbindung der Formel I überführt wird.
Die Umsetzimg in Stufe C kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden.
Bevorzugt wird ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass in Stufe A eine Verbindung der Formel XI, worin Ri Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist und R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Nitro, Amino, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder R2 und R3 zusammen Methylendioxy oder den Rest eines Phenylrings darstellen, gemischt wird mit einer Verbindung der Formel XII, worin R4 Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist, in einem Molarverhältnis von 1 bis 1,5 Molen der Verbindung XII pro Mol der Verbindung XI, in einem organischen Lösungsmittel, das zur Bildung eines Azeotrops befähigt ist, wie Benzol, To-luol, Xylol, dass die Hydrierung in Stufe B mit einem Katalysator aus Palladium, Platin, Raneynickel, Rhodium, Ruthenium, Nickel oder Palladium auf Aktivkohle vorgenommen wird, dass die Chlorierung in Stufe C mit Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid vorgenommen wird, und dass in Stufe D die Behandlung der Verbindung der Formel XV mit einem Überschuss von Ammoniak, gelöst in einem Alkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen in einem geschlossenen Gefâss und unter Anwendung von Wärme erfolgt.
Weiter bevorzugt wird ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass in Stufe A eine Verbindung der Formel XI, worin R1 Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist, und R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Nitro, Amino, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder R2 und R3 zusammen Methylendioxy oder den Rest eines Phenylrings darstellen, gemischt wird mit einer Verbindung der Formel XII, worin R4 Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen bedeutet, in einem molaren Verhältnis von l bis 1,2 Mol der Verbindung der Formel XII pro Mol der Verbindung XI, und dass in Stufe C als Chlorierungsmittel Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid in einem Verhältnis von 2 bis 10 Mol des Chlorierungsmittels pro Mol der Verbindung XIV angewandt wird.
Bevorzugte, nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Verbindungen sind solche der Formel I, in der R1 Methyl, R2 Wasserstoff und R3 in 6-Stellung Methyl, Methoxy oder Chlor ist, sowie solche, in denen Ri Wasserstoff und R2 und R3 in 6- und 7-Stellung Chlor sind, R1 Methyl, R2 Wasserstoff und R3 in 6-Stellung Methyl ist, R1 und R2 Wasserstoff sind und R3 in 6-Stellung Methyl bedeutet.
In der vorliegenden Beschreibung steht der Ausdruck Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen für eine verzweigte oder geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe.
Pharmakologische Prüfungen ergaben, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen hypotensive Eigenschaften aufweisen.
Der Blutdruck von nicht anästhesierten Ratten und Hunden wurde direkt mit Hilfe eines Transducer gemessen, der an einer intra-arteriellen Kanüle befestigt war und bei anästhesierten Hunden mit Hilfe eines Manometers, das an eine Karotidkanüle angeschlossen war.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen wurden in Form ihrer Hydrochloride bei genetisch hypertensiven Ratten in Dosen von 50 mg/kg oral auf ihre Wirksamkeit geprüft.
Zum heutigen Zeitpunkt scheint festzustehen, dass die genannten Verbindungen nicht in gleicher Weise wirksam sind wie die 2-(2,6-Dichloranilino)-2-imidazoIin-hydrochloride
618980
(«CATAPRES»). Ihre Aktivität ist wahrscheinlich nicht auf eine a-adrenergische Blockierung oder auf eine ganglionische Blockierungswirkung zurückzuführen.
Bei der Behandlung von Hypertension bei Tieren und bei Menschen werden die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen oral und/oder parenteral ver-. abreicht, wobei in herkömmlicher Weise je nach Verabreichungsart und verwendeter Verbindung Dosen von zwischen , 0,5 mg/kg und 30 mg/kg verwendet werden. Eine bevorzugte , Dosis für die erfindungsgemässen Verbindungen liegt im Be- ; reich zwischen 1,0 und 15,0 mg/ kg zwei- bis viermal täglich.
Die Aggregometer-Methode von Born (1), modifiziert durch Mustard und Mitarb. (2) wurde verwendet zur Bestim- . mung der in vitro Aktivität der verschiedenen Verbindungen bei der Hemmung von durch Adenosin-diphosphat (ADP) und Collegan induzierten Blutplättchen Aggregation. Ein Plättchen reiches Plasma wurde durch Zentrifugation von ci-triertem (3,8%) Kaninchenblut abgetrennt. ADP in einer Endkonzentration von 0,5 mcg/ml oder 0,05 ml einer Collagen-
Suspension, hergestellt entsprechend der Methode wie sie von Evans und Mitarb. (3) beschrieben wird, wurde zum Auslösen einer Aggregation verwendet. Die verschiedenen zu testenden Verbindungen wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst, so 5 dass eine Zugabe von 5 mcl zu dem Plättchen reichen Plasma die gewünschte Testkonzentration ergeben sollte. Es wurden Messungen mit verschiedenen Konzentrationen der Testverbindungen durchgeführt, wobei Dosis-Wirkungskurven erhalten wurden, mit Hilfe derer effektive Konzentrationen 10 (EC50)-Werte berechnet werden konnten.
(1) Born, G.VÄ.J. Physiol., London, 162,67P (1962).
(2) Mustard, J.F., Hegardt, B. Rowsell, H.C. und MacMil-lan, R.L., J. Lab. Clin. Med. 64,548 (1964).
(3) Evans, G. Marian, M.C., Packham, M. A., Nishizawa, 15 EJE., Mustard, J.F. und Murphy, E.A., J. Exp. Med., 128,877
(1968).
Die Tabelle I zeigt die hypotensive und anti-aggregative Wirkung auf Blutplättchen von einigen bevorzugten, nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindun-2o gen.
tabelle i
Verbindung Nr.
6
R-Position 7
8
9
Blutdruckwerte % Änderung Ratten P.O. 50 mg/kg
In Vitro EC50 (mg/ml) ADP Collagen
In Vivo / In Vitro * Kaninchen I.P. ^"ÌeoP;9,p
ED»tog/W 'Ä
Wirkung
1
H
H
H
H
-36 ±6
6
2
>72
2
Cl
H
H
H
-37 zh 8
1
0,02
2
3
H
Cl
H
H
-4 ±5
0,5
0,2
>10
4
H
H
Cl
H
-14
6
1,5
18
5
H
H
H
Cl
-10 ± 1
7
0,3
6
6
H
Br
H
H
-8 ± 3
0,4
0,2
5
7
H
H
F
H
-21 ± 3
6
2
>10
8
H
no2
H
H
5 ±2
2
0,2
>10
9
H
nh2
H
H
-10 ± 14
50
6
10
CH3
H
H
H
-37 =b 8
0,5
0,1
0,6
76
11
H
ch3
H
H
2
0,3
>10
12
H
H
H
CHa
-22 ± 10
4
3
>10
13
ome
H
H
H
-20 ± 14
0,5
0,2
4
19
14
H
ome
H
H
-19 ±4
1
0,2
4
17
15
H
H
H
ome
— 16 ± 3
NA
NA
16
ome ome
H
h
0,4
0,7
17
H
ome ome
H
+26
5
4
0
18
H
H
-25 ± 12
0,7
0,07
>50
39
-CH=CH-CH=CH-
H
H
-59
—
—
—
—
7
618 980
-f- bedeutet Anstieg des Blutdrucks - bedeutet Abfall des Blutdrucks * in vivo/in vitro V ersuche
Vor der Verabreichung der Testverbindungen wurden den Tieren Blutproben entnommen. Das Blut wurde zentrifugiert, um so ein Blutplättchen reiches Plasma zu erhalten. Eine Aggregation dieses Plasmas wurde mit ADP oder Collagen induziert, worauf diese Proben als Kontrollen verwendet wurden.
Anschliessend wurden die Testverbindungen oral oder parenteral an die Versuchstiere verabreicht, worauf je nach Verabreichungsart eine oder zwei Stunden gewartet wurde, worauf eine Blutentnahme erfolgte, die in gleicherweise behandelt wurde wie die oben erwähnten Kontrollen. Die nötige Dosis, die eine 50%ige Hemmung der Aggregation bewirkt wurde aus den durch diese Versuche erhaltenen Werten ermittelt.
| Beispiel 4
Herstellung von 5,6-Dimethyl-l,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,l-b]-\-chinazolin-2-on (50) (Ia)
Zu einer Lösung von 4,3 g 05,4 mMol) 2-Chlor-3-(carb-5 äthoxymethyl)-4,5-dimethyl-3,4-dihydrochinazolin in 50 ml absolutem Äthanol wurde eine Lösung von 2,0 g (120 mMol) Ammoniak in 25 ml absolutem Äthanol gegeben, das Gemisch in ein geschlossenes Gefäss gegeben und im Ölbad (100°C) erwärmt. Nach 16 h Erwärmen wurde die Lösung abgekühlt, das 10 Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der erhaltene Rückstand aus IN Salzsäure umkristallisiert, wobei 2,29 g (59% Ausbeute) von gelben Kristallen vom Smp. 235-240°C, erhalten wurden.
Analyse für C12H13N30 • HCl:
15 Berechnet: C 57,26 H 5,61 N 16,69 Gefunden: C 57,08 H 5,56 N 16,82
Beispiel 1 Beispiel 5
Herstellung von 3-(Carbäthoxymethyl)-3,4-dihydro-5-methyl-4- 20 Herstellung von 3-(Carbäthoxymethyl)-3,4-dihydro-6-methyl-4--methylen-1 H-chinazolin-2-on (XHIa) -methylen-1 H-chinazolin-2-on (XHIb)
Zu einer Lösung von 22,4 g (0,15 Mol) 2-Amino-6-methyl- Bei analogem Vorgehen wie im Beispiel 1, jedoch unter acetophenon in Toluol (750 ml) wurde eine Lösung von 19,4 g Verwendung von 2-Amino-5-methylacetophenon anstelle von (0,15 Mol) Äthyl-isocyanatoacetat in Toluol (150 ml) gegeben. 2-Amino-6-methylacetophenon erhielt man die im Titel ge-Das Reaktionsgefass wurde mit einem Wasserabscheider ver- 25 nannte Verbindung.
sehen und die Lösung auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Analyse für C14H16N203:
Abscheiden der theoretischen Menge Wasser (3 h) wurde die Berechnet: C 64,60 H 6,20 N 10,76
Lösung über Nacht auf 0°C abgekühlt. Die Lösung wurde an- Gefunden: C 64,89 H 6,26 N 10,99
schliessend filtriert, der erhaltene Niederschlag mit kaltem Toluol gewaschen und getrocknet, wobei man 33,9 g (87% Aus- 30
beute) von farblosen Kristallen erhielt. Reinigung erfolgte Beispiel 6
durch Umkristallisieren aus Toluol; Smp. 151-154°C. Herstellung von 3-(Carbäthoxymethyl)-4,6-dimethyl-l,2,3,4-te-
Analyse für C14H16N203: trahydrochinazolin-2-on (XlVb)
Berechnet: C 64,60 H 6,20 N 10,76 Bei analogem Vorgehen wie im Beispiel 2, jedoch unter
Gefunden: C 64,75 H 6,24 N 11,04 35 Verwendung von 3-(Carbäthoxymethyl)-3,4-dihydro-6-me-
thyl-4-methylen-lH-chinazolin-2-on anstelle von 3-(Carb-äthoxymethyl)-3,4-dihydro-5-methyl-4-methylen- lH-china-Beispiel 2 zolin-2-on erhielt man die im Titel genannte Verbindung vom
Herstellung von 3-(Carbäthoxymethyl)-4,5-dimethyl-l,2,3,4- Smp. 113-114,5°C; 98% Ausbeute.
-tetrahydrochinazolin-2-on (XIVa) 40 Analyse für C14H16N203:
Zu einer Suspension von 11,0 g (42 mMol) 3-(Carbäthoxy- Berechnet: C 64,10 H 6,92 N 10,68
methyl)-3,4-dihydro-5-methyl-4-methylen-lH-chinazolin-2-on Gefunden: C 64,56 H 6,87 N 10,97 in 200 ml 95% Äthylalkohol wurden 1,0 g 10% Pd/C-Katalysa-tor gegeben und das Gemisch in einen «Paar»-Hydrierungsap-
parat gegeben. Nach Aufnahme der theoretischen Wasser- 45 Beispiel 7
stoffmenge wurde die Lösung bei vermindertem Druck fil- Herstellung von 2-Chlor-3-carbäthoxymethyl-4,6-dimethyl-3,4-
triert, der Katalysator mit Äthylalkohol gewaschen und das -dihydrochinazolin (XVb)
Lösungsmittel anschliessend im Vakuum entfernt, wobei Bei analogem Vorgehen wie im Beispiel 3, jedoch unter
10,9 g (98% Ausbeute) eines farblosen Feststoffs erhalten wur- Verwendung einer äquimolaren Menge von 3-(Carbäthoxyme-den, der als Titelverbindung identifiziert werden konnte. 50 thyl)-4,6-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-on, anstelle von 3-(Carbäthoxymethyl)-4,5-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-Beispiel 3 chinazolin-2-on erhielt man die im Titel genannte Verbindung
Herstellung von 2-Chlor-3-carbäthoxymethyl-4,5-dimethyl-2,4- in Form eines Öls, das als solches im nachfolgenden Beispiel -dihydrochinazolin (XVa) eingesetzt wurde.
Ein Gemisch von 4,00 g (15,4 mMol) 3-(Carbäthoxyme- 55 thyl)-4,5-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-on und
40 ml Phosphoroxychlorid wurde während 1,5 h im Ölbad Beispiel 8
(100°C) erwärmt. Die Lösung wurde anschliessend abgekühlt, Herstellung von 5,7-Dimethyl-l,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,l-b]-das überschüssige Phosphoroxychlorid bei vermindertem -chinazolin-2-on (51) (Ib)
Druck entfernt und der Rückstand in Chloroform (100 ml) ge- 60 Bei analogem Vorgehen wie im Beispiel 4, jedoch unter löst. Die Chloroformlösung wurde mit einer gesättigten wäss- Verwendung einer äquimolaren Menge von 2-Chlor-3-(carb-rigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, bis die Lö- äthoxymethyl)-4,6-dimethyl-3,4-dihydrochinazolin anstelle sung neutrale Reaktion aufwies. Die Chloroformextrakte wur- von 2-Chlor-3-(carbäthoxymethyl)-4,5-dimethyl-3,4-dihydro-den abgetrennt, über MgS04 getrocknet und das Lösungsmit- chinazolin erhielt man die im Titel genannte Verbindung vom tel im Vakuum entfernt, wobei 4,5 g eines Öls erhalten wur- ss Smp. 265-270°C in 47% Ausbeute.
den. Die spektralen Daten zeigten Übereinstimmung mit den- - Analyse für C12H13N30 • HCl:
jenigen der im Titel genannten Verbindung und das Produkt Berechnet: C 57,26 H 5,61 N 16,69
wurde als solches weiterverwendet. Gefunden: C 57,12 H 5,62 N 16,42
618980
Beispiel 9
Herstellung von 5-Methyl-3-(carbäthoxymethyl)-l,2,3,4-tetra-hydrochinazolin-2-on (XIVc)
Zu einer gekühlten Lösung von 15,00 g (67 mMol) N-(2--Amino-6-methylbenzyl)-glycin-äthylester in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 11,72 g (72 mMol) von l,P-Carbonyldiimid-azol in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran in der Weise zugegeben, dass die Temperatur 5°C nicht überstieg. Nach vollständiger Zugabe wurde die erhaltene Lösung während 2 h bei Raumtemperatur weitergerührt, anschliessend während 18 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf nach Abkühlen auf Raumtemperatur das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt wurde. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (250 ml) gelöst, mit 5% wässriger Salzsäure (2 X 100 ml) und anschliessend mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die Methylenchlorid-Extrakte wurden über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man 14,0 g (83% Ausbeute) eines farblosen Feststoffs erhielt. Reinigung erfolgte durch Umkristallisieren aus Nitromethan; Smp. 184-185°C.
Analyse für C13H16N203:
Berechnet: C 62,89 H 6,50 N 11,28 Gefunden: C 62,85 H 6,45 N 11,22
Beispiel 10
Herstellung von 2-Chlor-3-carbäthoxymethyl-5-methyl-3,4-di-hydrochinazolin-hydrochlorid (XVc)
Ein Gemisch von 2,45 g (10 mMol) 5-Methyl-3-carbätho-xymethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-on und 20 ml Phosphoroxychlorid wurde während 3,5 h im Ölbad (105-110°C) erwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt, das überschüssige Phosphoroxychlorid bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 50 ml Chloroform gelöst. Nach Zugabe von Eis/ Wasser wurde das Gemisch geschüttelt und 40% Natriumhydroxid wurde tropfenweise zugegeben bis pH 6 erreicht wurde. Dies wurde wiederholt, bis auch nach wiederholtem Schütteln das pH auf 6 gehalten werden konnte, worauf die Chloroform-Extrakte abgetrennt wurden, über NajiSQj getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Der Rückstand wurde in Äthylacetat (100 ml) gelöst, die Lösung mit HCl-Gas gesättigt und das Gemisch während 10 min auf Siedetemperatur erhitzt. Das Gemisch wurde anschliessend heiss filtriert und der erhaltene Niederschlag getrocknet, wobei 2,11 g (70% Ausbeute) eines blassgelben Pulvers erhalten wurden. Reinigung erfolgte durch Umkristallisieren aus Acetonitril; Smp. 199-201 °C.
Analyse für C13H15C1N202HC1:
Berechnet: C 51,52 H 5,28 N 9,24 Gefunden: C 51,87 H 5,28 N 9,27
Beispiel 11
Herstellung von 6-Methyl-l,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,l-b]--chinazolin-2-on (12) (Ic)
Zu einer Lösung von 0,60 g (2 mMol) des nach Beispiel 10 erhaltenen 2-Chlor-3-carbäthoxymethyl-5-methyl-3,4-dihydrochinazolin Hydrochlorid in 20 ml absolutem Äthylalkohol wurden 1,36 g (4 mMol) einer 5% Ammoniak/Äthylalkohol-Lösung gegeben, das Gemisch in ein geschlossenes Gefass gebracht, und dieses in ein Ölbad von 100°C gegeben. Nach 16 h Erwärmen wurde die Lösung abgekühlt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der erhaltene Rückstand in Wasser (30 ml) suspendiert. Das Gemisch wurde durch Zugabe von gesättigter Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht (pH 9), bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Der Niederschlag wurde mit Wasser und mit Isopropylalkohol gewaschen und getrocknet, wobei man 0,32 g (80% Ausbeute) eines farblosen Pulvers erhielt. Die spektralen Daten (IR und NMR) waren identisch mit denjenigen des bekannten 6-Methyl-l,2,3,5-tetra-hydroimidazo[2,l-b]-chinazolin-2-on.
Beispiel 12
Herstellung von 3-(Carbäthoxymethyl)-3,4-dihydro-5-chlor-4--methylen-1 H-chinazolin-2-on (Xllld)
Bei analogem Vorgehen wie im Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2-Amino-6-chloracetophenon anstelle von 2-Amino-6-methylacetophenon erhielt man die im Titel genannte Verbindung in 60% Ausbeute; Smp. 129-138°C. Analyse für C13H13C1N203:
Berechnet: C 55,62 H 4,67 Cl 12,63 N 9,98 Gefunden: C 55,65 H 4,68 Cl 12,28 N 10,13
Beispiel 13
Herstellung von 3-(Carbäthoxymethyl)-3,4-dihydro-5-chlor-4--methyl-lH-chinazolin-2-on (XlVd)
Bei analogem Vorgehen wie im Beispiel 2, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge der Verbindung Xllld anstelle von 3-(Carbäthoxymethyl)-3,4-dihydro-5-methyl-4--methylen-lH-chinazolin-2-on, erhielt man die im Titel genannte Verbindimg in 42% Ausbeute; Smp. 143-143,5°C. Analyse für C13H15C1N203 :
Berechnet: C 55,23 H 5,35 Cl 12,54 N 9,91 Gefunden: C 55,26 H 5,18 Cl 12,34 N 9,99
Beispiel 14
Herstellung von 2-Chlor-3-(carbäthoxymethyl)-5-chlor-4-me-thyl-3,4-dihydrochinazolin (XVd)
Bei analogem Vorgehen wie im Beispiel 3, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge der Verbindung der FormelXIVd anstelle der Verbindung der Formel XlVa erhielt man die im Titel genannte Verbindung XVd.
Beispiel 15
Herstellung von 6-Chlor-5-methyl-l,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,l-b]-chinazolin-2-on (Id)
Bei analogem Vorgehen wie im Beispiel 4, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge der Verbindung der Formel XVd anstelle der Verbindung derFormelXVa, erhielt man die im Titel genannte Verbindung in 20% Ausbeute; Smp. 252°C mit Zersetzen (als Hydrochlorid).
Analyse für C1:lH10ClN3O • 1/2H20:
Berechnet: C 47,00 H 4,00 Cl 25,22 N 14,95 Gefunden: C 46,59 H 4,40 Cl 25,08 N 14,87
Beispiel 16
Herstellung von 3-(Carbäthoxymethyl)-3,4-dihydro-5-methoxy--4-methylen-lH-chinazolin-2-on (XÏÏIe)
Bei analogem Vorgehen wie im Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 2-Amino-6-meth-oxyacetophenon, anstelle von 2-Amino-6-methylacetophenon erhielt man die im Titel genannte Verbindung in 73% Ausbeute; Smp. 148,5-149°C.
Analyse für C14H16N204:
Berechnet: C 60,86 H 5,84 N 10,14
Gefunden: C 60,56 H 5,80 N 10,10
Beispiel 17
Herstellung von 3-(Carbäthoxymethyl)-5-methoxy-4-methyl--l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-on (XlVe)
Bei analogem Vorgehen wie im Beispiel 2, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge der Verbindung der Formel Xllle anstelle der Verbindung der Formel Xllla erhielt man die im Titel genannte Verbindung in 77% Ausbeute; Smp. 150,5-151 °C.
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
618980
Analyse für C14H18N204:
Berechnet: C 60,42 H 6,52 N 10,06 Gefunden: C 60,49 H 6,32 N 9,91
Beispiel 18
Herstellung von 2-Chlor-3-(carbäthoxymethyl)-5-methoxy-4--methyl-3,4-dihydrochinazolin (XVe)
Bei analogem Vorgehen wie im Beispiel 3, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge der Verbindung der Formel XlVe, anstelle der Verbindung der Formel XlVa erhielt man die im Titel genannte Verbindung.
Beispiel 19
Herstellung von 6-Methoxy-5-methyl-l,2,3,5-tetrahydroimid-azo[2,l-b]-chinazolin-2-on (Ie)
Bei analogem Vorgehen wie .im Beispiel 4, jedoch unter 5 Verwendung einer äquimolaren Menge der Verbindung der Formel XVe anstelle der Verbindimg der Formel XVa, erhielt man die im Titel genannte Verbindung in einer Ausbeute von i60%; Smp. 250°C unter Zersetzen (Hydrochlorid).
Analyse für C^H-^NgC^ • HCl • HzO:
io Berechnet: C 50,44 H 5,64 Cl 12,41 N 14,71 Gefunden: C 50,51 H 5,42 Cl 12,32 N 14,76

Claims (7)

618980
1 618980
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe C in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels gearbeitet wird.
3o 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe A eine Verbindung der Formel XI, worin R1 Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist und R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Nitro, Amino, Alkoxy 35 mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder R2 und R3 zusammen Methylendioxy oder den Rest eines Phenylrings darstellen, gemischt wird mit einer Verbindung der Formel XII, worin R4 Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist, in einem Molarverhältnis von 1 bis 1,5 Molen der Verbindung XII pro Mol 40 der Verbindung XI, in einem organischen Lösungsmittel, das zur Bildung eines Azeotrops befähigt ist, dass die Hydrierung in Stufe B mit einem Katalysator aus Palladium, Platin, Ra-neynickel, Rhodium, Ruthenium, Nickel oder Palladium auf Aktivkohle vorgenommen wird, dass die Chlorierung in Stufe 45 C mit Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oderThio-nylchlorid vorgenommen wird, und dass in Stufe D die Behandlung der Verbindung derFormel XV mit einem Überschuss von Ammoniak, gelöst in einem Alkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen in einem geschlossenen Gefass und unter An-50 wendung von Wärme erfolgt.
2
mei
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For-
3
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe A eine Verbindung der Formel XI, worin R1 Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist, und R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Alkyl
55 mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Nitro, Amino, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder R2 und R3 zusammen Methylendioxy oder den Rest eines Phenylrings darstellen, gemischt wird mit einer Verbindung der Formel XII, worin R4 Alkyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen bedeutet, in einem 60 molaren Verhältnis von 1 bis 1,2 Mol der Verbindung der Formel XII pro Mol der Verbindung XI, und dass in Stufe C als Chlorierungsmittel Phosphoroxychlorid, Phorphorpentachlo-rid oder Thionylchlorid in einem Verhältnis von 2 bis 10 Mol des Chlorierungsmittels pro Mol der Verbindung XTV ange-65 wandt wird.
" 4 C-0ÏT
XIV
sowie deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, worin R1 H oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, CF3, SO3H, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydro-xy, Nitro, Amino, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder R2 und R3 zusammen Methylendioxy oder den Rest eines Phenylrings darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass
A) ein 2-Aminoacetophenon der Formel io erhalten wird;
C) dass die erhaltene Verbindung der Formel XTV mit einem Chlorierungsmittel in einem Verhältnis von mindestens ' 1 Mol Chlorierungsmittel pro Mol der Verbindung der Formel XIV chloriert wird, wobei eine Verbindung der Formel
XV
XI
mit einem Isocyanatoacetat der Formel
O
OCN-CH,-C-OR4
XII
worin R4 Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen darstellt, in einem Molverhältnis von mindestens einem Mol der Verbindung XII pro Mol der Verbindung XI, unter Anwendung von Wärme und in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels, gemischt wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel
XIII
zu erhalten, worin R2, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben und R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen darstellt;
B) dass die Verbindung der Formel XIH mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators in einem Alkanolmit 1-6 Kohlenstoffatomen oder in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem Alkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen hydriert wird, wobei eine Verbindung der Formel erhalten wird, und
D) dass schliesslich die erhaltene Verbindung der Formel 25 XV mit einem Überschuss von Ammoniak in der Wärme in die gewünschte Verbindung der Formel I überführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung I, in der R1 Methyl, R2 Wasserstoff und R3 in 6-Stel-lung Methyl, Methoxy oder Chlor ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der Ri Methyl, R2 Wasserstoff und R3 in 6-Stellung Methyl ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der Ri und R2 Wasserstoff sind und R3 in 6-Stellung Methyl bedeutet.
CH1437375A 1974-11-06 1975-11-06 CH618980A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/521,304 US3983119A (en) 1974-11-06 1974-11-06 Process for the preparation of optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH618980A5 true CH618980A5 (de) 1980-08-29

Family

ID=24076219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1437375A CH618980A5 (de) 1974-11-06 1975-11-06

Country Status (9)

Country Link
US (1) US3983119A (de)
JP (1) JPS5170797A (de)
CA (1) CA1055024A (de)
CH (1) CH618980A5 (de)
DK (1) DK490775A (de)
HU (1) HU175048B (de)
NL (1) NL7512965A (de)
SE (1) SE7512341L (de)
YU (2) YU40802B (de)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7807507A (nl) * 1977-07-25 1979-01-29 Hoffmann La Roche Tricyclische verbindingen.
US4208521A (en) * 1978-07-31 1980-06-17 Bristol-Myers Company Process for the preparation of imidazo[2,1-b]quinazolinones
JPS604186A (ja) * 1983-06-21 1985-01-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd イミダゾキナゾリン化合物
JPS6028979A (ja) * 1983-07-14 1985-02-14 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd イミダゾキナゾリン類化合物
US4645836A (en) * 1983-09-12 1987-02-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for the preparation of 6,7-dihydroxy-4-alkyl-2(1H) quinazolinone-1-propionic acids
CA1254557A (en) * 1984-02-15 1989-05-23 Michael C. Venuti (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b) quinazolinyl) oxyalkylamides
US4783467A (en) * 1985-06-05 1988-11-08 Pfizer Inc. Tetrahydroimidazoquinazolinone inotropic agents
US4837239A (en) * 1985-08-23 1989-06-06 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardiotonic phosphodiesterase inhibitors complexed with water soluble vitamins
HRP20050633A2 (en) * 2003-01-23 2006-06-30 Shire Holdings Ag Formulation and methods for the treatment of thrombocythemia
US7700608B2 (en) * 2004-08-04 2010-04-20 Shire Holdings Ag Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia
US20060030574A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Shire Holdings Ag Quinazoline derivatives useful for the treatment of peripheral arterial disease and as phosphodiesterase inhibitors
US7910597B2 (en) * 2006-11-28 2011-03-22 Shire Llc Substituted quinazolines
US8304420B2 (en) 2006-11-28 2012-11-06 Shire Llc Substituted quinazolines for reducing platelet count
GB0808953D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc substituted quinazolines
GB0808967D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substitute quinazolines
GB0808944D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substituted quinazolines
GB0808950D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substituted quinazolines

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3257401A (en) * 1964-06-18 1966-06-21 Searle & Co 5-hydroxy-2-methylcycloalkyl[d] imidazo[1, 2-a]pyrimidines
US3600390A (en) * 1968-07-01 1971-08-17 Schering Corp Novel 5-phenyl imidazolidino(5,1-a)5h-quinazolines and process therefor
US3745216A (en) * 1969-12-18 1973-07-10 Smith Kline French Lab Compositions and methods for producing hypotensive activity with imidazo and pyrimido(2,1-b)quinazoline compounds
BE760013A (fr) * 1969-12-18 1971-06-08 Smith Kline French Lab Imidazo et pyrimido -(2,1-b)quinazolines, leurs procedes de preparationet compositions pharmaceutiques en contenant
US3790576A (en) * 1972-03-20 1974-02-05 Parke Davis & Co 9 substituted 4,9-dihydro-1,3,4,4-tetraalkyl-1h-pyrazolo(3,4-b)quinolines
US3859289A (en) * 1973-01-26 1975-01-07 Goetz E Hardtmann Tricyclic pyrimidinones

Also Published As

Publication number Publication date
DK490775A (da) 1976-05-07
YU113482A (en) 1982-10-31
US3983119A (en) 1976-09-28
YU40802B (en) 1986-06-30
HU175048B (hu) 1980-05-28
JPS5170797A (en) 1976-06-18
CA1055024A (en) 1979-05-22
JPS6259109B2 (de) 1987-12-09
NL7512965A (nl) 1976-05-10
SE7512341L (sv) 1976-05-07
YU279875A (en) 1982-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH618980A5 (de)
DE68914793T2 (de) Chinazolinon-Derivate.
DE2305575C2 (de)
EP0022078B1 (de) Pyrazolochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
DE2710997B2 (de) 4-Alkoxycarbonylamino-phenyläthanolamine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CH639662A5 (de) Imidazoazine und imidazodiazine.
CH622793A5 (de)
Kumar et al. Syntheses and anthelmintic activity of alkyl 5 (6)-(substituted carbamoyl)-and 5 (6)-(disubstituted carbamoyl) benzimidazole-2-carbamates and related compounds
CH649553A5 (de) Azepinoindole und verfahren zu deren herstellung.
CH643263A5 (de) Benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung.
DE2523103A1 (de) Neue propargyl-2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
DE69011046T2 (de) Pyridinderivate, Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen.
EP0066774B1 (de) Neue 1,4,9,10-Tetrahydro-pyrazolo(4,3-e)pyrido(3,2-b)(1,4)-diazepin-10-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2746550A1 (de) Im benzolring gegebenenfalls substituierte eckige klammer auf (5-phenyl- 2-oxyzolyl)-methylenamino eckige klammer zu -imidazolin-2,4-dione
DE3879378T2 (de) Amid-verbindungen.
DE2143646A1 (de) 2-Amino-l,5-benzodiazocinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2514084A1 (de) Neue indolverbindungen
DE2601703C2 (de) 2-(Indenyloxymethyl)morpholin-Derivate
DE2114563A1 (de) Substituierte 6 Phenyl imidazo eckige Klammer auf 2,1 b eckige Klammer zu thiazole
CH634828A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer oximaetherverbindungen.
DD236929A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzazolderivaten
DE2102733A1 (en) 2-arylamino-2-imidazolines
DE1928704A1 (de) Neue 2,4-Dione und Verfahren zu deren Herstellung
DE2609127A1 (de) Neue organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
DE2203743A1 (de) Neue Phenalendiamin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased