CH622793A5 - - Google Patents

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CH622793A5
CH622793A5 CH484580A CH484580A CH622793A5 CH 622793 A5 CH622793 A5 CH 622793A5 CH 484580 A CH484580 A CH 484580A CH 484580 A CH484580 A CH 484580A CH 622793 A5 CH622793 A5 CH 622793A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
dimethyl
pyrazole
amino
hydrogen
quinoline
Prior art date
Application number
CH484580A
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English (en)
Inventor
Ronnie Ray Crenshaw
George Michael Luke
Paul Siminoff
Original Assignee
Bristol Myers Co
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Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D265/22—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,3-Dimethyl-lH-pyra-
zol[3,4b]chinolinen und von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, die beispielsweise geeignet sind als antivirale Mittel bei Säugetieren.
Die US-Patentschrift 3 600 393 (Graeve et al.) beschreibt Verbindungen der Formel hnch^ch^celnr., r ch und deren pharmazeutisch verträgliche Salze als Verbindungen mit hypocholesterinämischer und hypolipämischer Aktivität. Das dort beschriebene Reaktionsschema ist brauchbar, um die allgemeine Klasse von Verbindungen herzustellen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Stein et al., J. Med. Chem. 13 153 (1970) beschreibt unter anderem, dass Verbindungen, bei denen es sich um in 4-Stel-lung stickstoffhaltig substituierte 7-Chlor-l,3-dimethyl-lH-pyrazol[3,4b]chinoline handelt, hinsichtlich ihrer Antimala-riaaktivität untersucht wurden.
Die US-Patentschrift 3 234 142 (Wolfrum et al.) beschreibt Verbindungen, bei denen es sich um substituierte l-MethyI-3-alkyl-lH-pyrazol[3,4b]chinoline handelt, die jedoch in der 4-Position keine stickstoffhaltigen Substituenten tragen. Das beschriebene Reaktionsschema ist im wesentlichen ein Reaktionsschema, das zur Bildung von Zwischenprodukten gebraucht werden kann, die im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können.
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der Formel f
ch g
(vi)
ch
J
worin E ausgewählt ist unter Wasserstoff, niedrigem Alkoxy, niedrigem Alkylthio, Hydroxy, Thio, Trifluormethyl, niedrigem Dialkylaminoalkoxy, Amino, niedrigem Alkylamino und niedrigem Dialkylamino,
worin F ausgewählt ist unter Wasserstoff, niedrigem Alkyl, niedrigem Alkoxy, niedrigem Alkylthio, Hydroxy, Thio, Trifluormethyl, niedrigem Dialkylaminoalkoxy, Amino, niedrigem Alkylamino und niedrigem Dialkylamino,
worin G ausgewählt ist unter Wasserstoff, niedrigem Alkyl, niedrigem Alkoxy, niedrigem Alkylthio, Hydroxy, Thio, Trifluormethyl, niedrigem Dialkylaminoalkoxy, Amino, niedrigem Alkylamino und niedrigem Dialkylamino,
worin J ausgewählt ist unter Wasserstoff, niedrigem Alkyl, niedrigem Alkoxy, niedrigem Alkylthio, Hydroxy, Thio, Trifluormethyl, niedrigem Dialkylaminoalkoxy, Amino, niedrigem Alkylamino und niedrigem Dialkylamino,
worin n eine ganze Zahl von 2 bis 12 darstellt,
worin Y ausgewählt ist unter Amino, niedrigem Alkylamino, niedrigem Dialkylamino und cyclisch substituiertem Amino in Form eines 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls ein weiteres
5
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
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Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom enthaltenden, hetero-cyclischen gesättigten Ringes,
und worin mindestens eine Gruppen E, F, G und J von Wasserstoff verschieden ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, bei Säugetieren antivirale Aktivität aufweisen.
Zu den pharmazeutisch verträglichen, nicht toxischen Salzen gehören die organischen und anorganischen Säureadditionssalze, beispielsweise die aus Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfonsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Glycolsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure und dergleichen hergestellten Salze. Solche Salze können nach gebräuchlichen Methoden hergestellt werden, indem man die freie Base mit der gewünschten Säure umsetzt. Die beschriebenen Verbindungen enthalten eine Vielzahl von salzbildenden Gruppen und irgendeine oder alle von ihnen kann bzw. können mit einer oder mehr Säuren kombiniert werden, um Säuresalze zu bilden.
Der Begriff «niedriges Alkyl», der bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, bedeutet sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dergleichen.
Die bevorzugten, antiviralen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen entsprechen der Formel hn(ch2)ny
(Via)
worin A Wasserstoff oder niedriges Alkoxy bedeutet,
worin B ausgewählt ist unter Wasserstoff, niedrigem Alkyl, niedrigem Alkoxyl und niedrigem Alkylamino,
worin C ausgewählt ist unter Wasserstoff, niedrigem Alkyl, niedrigem Alkoxyl und Halogen,
worin D Wasserstoff oder niedriges Alkoxy bedeutet,
worin eine oder zwei der Gruppen A, B, C und D von Wasserstoff verschieden sind,
worin n eine ganze Zahl von 2 bis 6 einschliesslich darstellt, und worin Y ausgewählt ist unter Dimethylamino, Amino, Diäthylamino, Dipropylamino, Methylamino, Äthylamino, Propylamino, tertiärem Butylamino und einem cyclisch substituierten Aminorest, der ausgewählt ist unter
45
so
/ \ '
NON
^_/ V
/
N
V
10
15
AN
N N - CH* \__/
/
und
N
V
\
N-H
/
Die beschriebenen Verbindungen, die eine antivirale Aktivität aufweisen, werden hergestellt, indem man das entsprechend substituierte 4-Chlor-l,3-dimethyl-lH-pyrazol[3,4b] chinolin mit einem Amin der Formel
20
H2N(CH2)nOH
und dann mit Thionylchlorid umsetzt und das als Zwischenprodukt erhaltene Chlorderivat der Formel
25
hn(ch-) cl 2. n
(v)
mit einer Verbindung der Formel HY umsetzt.
Diese Reaktion wird günstig in Gegenwart eines nicht reaktiven Lösungsmittels und bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören aromatische Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, oder polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid. Alternativ kann ein Überschuss des Amins verwendet werden, um als Lösungsmittel zu dienen. Vorzugsweise wird die Reaktion im Bereich von ungefähr 100°C bis ungefähr 200°C durchgeführt. Weder die Temperatur noch das Lösungsmittel sind kritisch. Das erhaltene Produkt lässt sich nach gebräuchlichen Verfahren, wie beispielsweise nachstehend beispielhaft aufgeführt, gewinnen.
Die vorliegend beschriebenen Verbindungen können allgemein gemäss einem Reaktionsschema hergestellt werden, das in der US-Patentschrift 3 600 393 beschrieben ist und nachstehend beispielhaft aufgeführt ist. Das Reaktionsschema ist wie folgt:
(II)
co2h 1. Diketen
2. Acetanhydrid n
622 793
(II)
(III)
CH3NHNH2 Essigsäure
(III)
(VI)
POCIs
(IV)
H2N-(CH2)nY
l.H2N(CH2)„OH 2.SOCI2
HN(CH2)n^
^ iT
n xr
CH,
HN(GH2)nC1
Während das obige Reaktionsschema im allgemeinen gebraucht wird, um die oben beschriebenen Verbindungen herzustellen, in denen B für eine Amino- oder substituierte
60 Aminogruppe steht, können die Verbindungen gemäss dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
(VII)
5
(VIII)
622 793
hn(ch2)ny ch3
n-I
CH-
HNO3/H2SO4
hn(ch2)ny
"CH.
CII,
(Vili)
(XlIIa)
HN(CH2)nY
H2;Pd/C
CH-j
Die Aminogruppe kann dann gewünschtenfalls durch an gewünschte substituierte Aminogruppe zu liefern, beispiels-
sich bekannte Methoden substituiert werden, um die weise:
(IX)
(XHIb)
^(CH2)nY
Acetanhydrid Pyridin
Ein alternativer Weg zur Herstellung der N-(3-Methyl-5- des Ullmann-Typs gemäss dem nachfolgenden Reaktions-pyrazol)-anthranilsäure-Zwischenprodukte ist eine Reaktion 45 schema:
(XII)
c02m (h oder Metall)
X (I, Broder.'Cl)
C.H, Cu inertes Lösungsmittel h2n ch,
(III) A
co2h
CH.
n
■N
I
ch
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Bei der obigen Reaktion (XII) ist vorzugsweise M ein Alka-limetall. Bei dem Katalysator handelt es sich um einen Kupfer enthaltenden Katalysator; zu Beispielen hierzu gehören Kupferpulver, Kupfer-Bronze, Kupfer-II-bromid, Kupfer-EE-oxid, Kupfer-II-acetat und andere Kupfer enthaltende Verbindungen. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels unter Anwendung von Hitze durchgeführt, die ausreicht, um die Reaktion voranzutreiben. Zu Beispielen geeigneter Lösungsmittel gehören Dimethylform-amid, n-Amylalkohol, Xylol, Diäthylenglykoldimethyläther und Wasser.
Die Erfindung wird in Verbindung mit den nachfolgenden Beispielen und Herstellungsmethoden von Ausgangsstoffen genauer beschrieben, die zur Erläuterung dienen. Alle Teile und prozentualen Angaben in den Beispielen, Herstellungsmethoden und in der Beschreibung beziehen sich auf das Gewicht, falls nicht anders angegeben. In den nachfolgenden Herstellungsmethoden und Beispielen stehen die angegebenen Formeln in Übereinstimmung mit der NMR-(Kernmagnetische Resonanz)- und der IR-(Infrarot)-Analyse der Materialien.
Methode A
2-Acetonyl-7-methyl-4H-3,l-benzoxazin-4-on Eine Mischung von 25,0 g (0,17 Mol) 4-Methylanthranil-säure und 13,95 g (0,17 Mol) Diketen in 250 ml CCk wird 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man gibt 18,3 g (0,18 Mol) Acetanhydrid zu und rührt die Mischung 16 Stunden unter Rückfluss. Anschliessend wird die Mischung gekühlt und das Produkt wird durch Filtrieren isoliert. Bei Umkristallisation erhält man 17,4 g (48%) 2-Acetonyl-7-methyl-4H-3,l-benzo-xazin-4-on mit Schmelzpunkt 142 bis 144°C.
Analyse C12H11NO3
C H N
berechnet: 66,35 5,10 6,45%
gefunden: 66,14 5,23 6,39%
Methode B N-(l,3-Dimethyl-5-pyrazolyl)-4-meth-ylanthranilsäure 15,31 g (0,071 Mol) des Benzoxazinons von Methode A wird zu einer Lösung von 3,90 g (0,085 Mol) Methylhydrazin in 150 ml Essigsäure zugegeben und die erhaltene Lösung wird 2,5 Stunden bei 80°C gerührt. Das Lösungsmittel entfernt man und das Produkt wird aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 8,59 g (49%) N-(l,3-Dimethyl-5-pyrazolyl)-4-methyl-anthranilsäure mit Schmelzpunkt 188 bis 192°C erhält.
Analyse C13H15N3O2
C H N
berechnet: 63,66 6,16 17,13%
gefunden: 63,47 6,20 17,38%
Methode C N-(l,3-Dimethyl-5-pyrazolyl)-anthranilsäure Den verwendeten Katalysator stellt man her, indem man ein handelsübliches Kupferpulver (1 Micron) in In wässriger Chlorwasserstoffsäure kurz anätzt. Das Pulver wird dann filtriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und im Ofen getrocknet.
Zu einer Lösung von 4,84 g Kaliumcarbonat in 18 ml Wasser gibt man nacheinander 8,0 g o-Jodbenzoesäure, 3,88 g 5-Amino-l,3-dimethylpyrazol und 0,8 g des Kupferkatalysators. Die Mischung wird 5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschliessend gibt man weitere 50 ml Wasser zu und die Mischung wird weitere 30 Minuten am Rückfluss gehalten und anschliessend durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird mit entfärbender Aktivkohle behandelt, zum Rückfluss erhitzt und filtriert. Das Filtrat kühlt man, und man säuert mit 3n wässriger Chlorwasserstoffsäure an, wobei man N-(1,3-Dime-thyl-5-pyrazolyl)-anthraniIsäure mit Schmelzpunkt 175 bis 189°C erhält, die nach Umkristallisation aus Äthanol Nadeln ergibt, die bei 204 bis 206°C schmelzen.
Beispiel 1
■ l,3-Dimethyl-4-(3-hydroxypropylamino)-lH-pyrazol-
[3,4b]chinolin-hydrochlorid Eine Mischung von 13,89 g (0,06 Mol) 4-Chlor-l,3-dime-thyl-lH-pyrazol[3,4b]chinolin, 8,28 g (0,06 Mol) Kaliumcarbonat und 4,95 g (0,07 Mol) 3-Amino-l-propanol in 180 ml DMF wird 15 Stunden bei 130° gerührt. Entfernen des DMF und Aufarbeiten wie in Beispiel 4 beschrieben, ergibt 11,92 g (74 %) l,3-Dimethyl-4-(3-hydroxypropylamino)-lH-pyra-zol[3,4b]chinolin mit Schmelzpunkt 153,5 bis 155°C. Das Hydrochloridsalz wird hergestellt wie oben beschrieben; Schmelzpunkt 252,2 bis 254,5°C.
Analyse C15H18N4O • HCl
C H N Cl berechnet: 58,75 6,25 18,27 11,56%
gefunden: 59,16 6,26 18,54 11,59%
Beispiel 2
l,3-Dimethyl-4-(3-chlorpropylamino)-lH-pyrazol-[3,4b]chinolin-hydrochlorid Eine Lösung von 11,50 g (0,038 Mol) der Hydroxyverbin-dung gemäss Beispiel 1 und 110 ml Thionylchlorid wird 2 Stunden auf 60° erhitzt. Eindampften liefert das 4-(3-Chlor-propylamino)-l,3-dimethyl-lH-pyrazol[3,4b]chinolin-hydro-chlorid mit Schmelzpunkt 210 bis 214° nach Umkristallisation (absolutes Äthanol).
Analyse C15H17CIN4 ■ HCl
C H N
berechnet: 55,40 5,58 17,23%
gefunden: 55,14 5,61 17,44%
Beispiel 3
l,3-Dimethyl-4-[3-(N/-methylpiperazin)-prop-ylamino]-lH-pyrazol[3,4b]chinolin-dihydrochlorid Eine Mischung von 4,63 g (0,02 Mol) 4-(3-Chlorpropyl-amino)-l,3-dimethyl-lH-pyrazol[3,4b]chinolin-hydrochlorid, 3,15 g (0,02 Mol) N-([x-Aminopropyl)-N'-methylperazin und 2,76 g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat in 60 ml DMF wird 18 Stunden bei 130°C gerührt. Das Lösungsmittel entfernt man bei 5 mm und den Rückstand löst man in Chloroform. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 5,24 g (75%) Produkt zurückbleiben. Behandeln mit 2 Äquivalenten, Chlorwasserstoffsäure liefert das 1,3-Dimethyl-4-[3-(N'-methylpiperazin)-propylamino]-lH-pyra-zol[3,4b]chinolin-dihydrochlorid mit Schmelzpunkt 266 bis 270°C (Zers.) nach Umkristallisation (Äthanol).
Analyse C20H28N6 • 2HC1
C H N
berechnet: 56,47 7,11 19,76%
gefunden: 55,90 6,80 19,91%
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
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Beispiel 4
l,3-Dimethyl-4-(3-piperazinpropylamino)-lH-pyrazol[3,4b]chinolin-trihydrochlorid 3,00 g (0,00923 Mol) 4-(3-Chlorpropylamino)-l,3-dime-thyl-lH-pyrazol[3,4b]chinolin wird mit einem Überschuss Piperazin unter Stickstoff 16 Stunden bei 148°C umgesetzt. Das gekühlte, pastose Reaktionsprodukt wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wäscht man mit Toluol, filtriert und konzentriert das Filtrat, wobei man 1,52 g eines gelbbraunen Gummis erhält. Ein Trihydrochlorid wird hergestellt, wie zuvor beschrieben. Das rohe Salz wird mit Aceton gewaschen und filtriert, wobei man 1,18 g eines gelben Feststoffes erhält, der aus wässrigem Äthanol umkristallisiert wird, wobei man 850 mg l,3-Dimethyl-4-(3-piperazinpropylamino)-lH-pyra-zoI[3,4b]chinolin-trihydrochlorid mit Schmelzpunkt 282 bis 286 °C (Zers.) erhält.
Analyse C19H26N6 • 3HC1
C H N
berechnet: 50,97 6,53 18,77%
gefunden: 51,25 6,03 19,00%
Beispiel 5
l,3-Dimethyl-4-(3-isopropylaminopropylamino)-lH-pyrazol[3,4b]chinolin-dihydrochlorid 3,50 g (0,01075 Mol) 4-(3-Chlorpropylamino)-l,3-dime-thyl-lH-pyrazol[3,4b]chinolin wird mit 40 ml Isopropylamin in einem Druckgefäss 16 Stunden bei 100°C umgesetzt. Das gekühlte Reaktionsprodukt wird in Chloroform gelöst und mit wässrigem Natriumcarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Dihydrochlorid-salz wird aus der freien Base und wässriger 4n HCl hergestellt. Das rohe Salz wäscht man mit Aceton und kristallisiert aus wässrigem Äthanol um, wobei man 1,75 g l,3-Dimethyl-4-(3-isopropylaminopropylamino)-lH-pyrazoI[3,4b]chinolin-dihy-drochlorid mit Schmelzpunkt grösser als 300°C erhält.
Analyse C18H25N5 • 2HC1
C H N
berechnet: 56,26 7,08 18,22%
gefunden: 56,25 6,95 18,32%
Beispiel 6
l,3-Dimethyl-4-(3-tert.-butylaminopropylamino)-1 H-pyrazol- [3,4b]chinolin-dihydrochlorid Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 5 beschrieben, unter Ersatz von Isopropylamino durch tert.-Butylamin, wird das 4-(3-tert.-Butylaminopropylamino)-l,3-dimethyI-lH-pyrazol-[3,4b]chinolin-dihydrochlorid hergestellt.
Analyse C19H27N5 • 2HC1
C H N
berechnet: 57,29 7,34 17,58%
gefunden: 57,11 7,31 18,04%
Beispiel 7
l,3-Dimethyl-4-(3-dimethylaminopropylamino)-5-methoxy-lH-pyrazol[3,4b]chinolin-dihydrochlorid
Umkristallisiert aus wässrigem Äthanol; Schmelzpunkt 278°C (Zers.).
Analyse C18H25N5O ■ 2HC1
C H N
berechnet: 54,00 6,80 17,49%
gefunden: 54,17 6,72 17,43%
Beispiel 8
l,3-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoäthylamino)-lH-pyrazol [3,4b]-chinolin-dihydrochlorid
Umkristallisiert aus wässrigem Äthanol; Schmelzpunkt grösser als 300 °C.
Analyse C16H21N5 • 2HC1
C H N
berechnet: 53,94 6,51 19,66%
gefunden: 54,10 6,38 19,98%
Beispiel 9
l,3-DimethyI-4-(5-dimethylaminopentylamino)-lH-pyrazol [3,4b]-chinolin-dihydrochlorid
Umkristallisiert aus Äthanol; Schmelzpukt 268 bis 271 °C (Zers.).
Analyse C19H27N5 • 2HC1
C H N
berechnet: 57,28 7,38 17,58%
gefunden: 57,09 7,05 17,68%
Beispiel 10
l,3-Dimethyl-4-(6-dimethylaminohexylamino)-lH-pyrazol [3,4b]-chinolin-dihydrochlorid
Umkristallisiert aus Äthanol; Schmelzpunkt 215 bis 219°C (Zers.)
Analyse C20H29N5 • 2HC1
C H N
berechnet: 58,25 7,58 16,99%
gefunden: 58,32 7,74 16,83%
Beispiel 11
l,3-Dimethyl-4-(3-methylaminopropylamino)-lH-pyrazol [3,4b]-chinolin-dihydrochlorid
Umkristallisiert aus Äthanol; Schmelzpunkt 307 bis 309°C (Zers.)
Analyse C16H21N5 • 2HC1
C H N
berechnet: 53,94 6,51 19,66%
gefunden: 54,20 6,58 19,70%
5
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
622 793
Beispiel 12
l,3-Dimethyl-4-(3-aminopropylamino)-lH-pyrazol[3,4b]-chinolin-dihydrochlorid
Umkristallisiert aus Äthanol; Schmelzpunkt 311 bis 314°C (Zers.).
Beispiel 15
l,3-Dimethyl-4-(3-dimethylaminopropylamino)-5,7-di-methoxy-lH-pyrazol[3,4b]chinolin-dihydrochlorid
Umkristallisiert aus Äthanol; Schmelzpunkt 285°C (Zers.).
Analyse C15H19N5 ■ 2HC1
C H N
berechnet: 52,64 6,19 20,46%
gefunden: 52,45 6,33 20,60%
Beispiel 13
l,3-Dimethyl-4-(3-dimethylaminopropylamino)-8-methoxy-lH-pyrazol[3,4b]chinolin-dihydrochlorid
Umkristallisiert aus Äthanol; Schmelzpunkt 261,5 263°C (Zers.).
Analyse CisEbsNsO • 2HC1
C H N
berechnet: 54,00 6,80 17,49%
gefunden: 54,26 7,03 17,90%
Beispiel 14
l,3-Dimethyl-4-(3-dimethylaminopropylamino)-7-methoxy-lH-pyrazoI[3,4b]chinolin-dihydrochlorid
Umkristallisiert aus Äthanol; Schmelzpunkt 261 bis 263 °C
Analyse CisHasNsO • 2HC1
C H N
berechnet: 54,00 6,80 17,49%
gefunden: 53,85 7,19 17,63%
Analyse C19H27N5O2 • 2HC1
10 C H N
berechnet: 53,03 6,79 16,27%
gefunden: 52,96 6,93 16,44%
15 Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen eine antivirale Aktivität, die sie als antivirale Mittel bei Säugetieren wertvoll macht. Die Verbindungen weisen eine Interferonauslösende Aktivität bei entwerder p.o. oder i.p. Verabreichung an Mäuse auf.
20 Nach dem beschriebenen Verfahren erhältliche Verbindungen haben sich bei Schwanzläsionen, die bei Mäusen (50 mg/ kg oral) durch Vacciniavirus gemäss dem Verfahren von Boyle et al., «Antimicrobial Agents and Chemotherapy» (1966) 536-539 (1967) hervorgerufen wurden, als wirksam erwiesen. 25 Insbesondere wurde die Verbindimg zu irgendeinem Zeitpunkt 6 bis 24 Stunden vor dem Insult mit Virus verabreicht. Der Vaccinia-Virus, IHD-Stamm, wurde in die Tiere über die Schwanzvene in einer Dosis eingeführt, die ausreichte, um 20 bis 30 Schwanzläsionen pro Maus hervorzurufen. Die Läsionen 30 wurden nach 7 Tagen gezählt. Eine Verminderung der
Läsionszahl von mehr als 50% wurde als signifikant gewertet.
Die Interferon-Auslösungstests, die in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt sind, wurden wie folgt durchgeführt: Verschiedene Konzentrationen der Verbindungen, wie angege-35 ben, wurden an 15 Gramm schwere weibliche CD-1 Mäuse (Charles River Breeding Laboratories) oral oder intraperitoneal verabreicht. Angenähert 16 bis 18 Stunden später wurde den Tieren Blut entnommen, das Serum wurde gesammelt und bei Mäuse-L-Zellen bezüglich der Fähigkeit, anschliessende In-40 fektion durch väsicularen Stomatitisvirus oder Mäuse-Picornavi-rus GD-7 zu verhindern, untersucht. Vergi, hierzu Siminoff et al., «Antimicrobial Agents and Chemotherapy» 3, 742-743 (1973) und Baron et al., «Science» 141, 1061-1063 (1963).
In der nachfolgenden Tabelle bedeutet ein « + » Aktivität, 45 ein «±» geringe Aktivität und ein «-» Fehlen von signifikanter Aktivität. «T» bedeutet Toxizität.
Interferon-Aktivität p.o. (mg/kg) i.p. (mg/kg)
400 100 300 100
l,3-Dimethyl-4-(3-dimethylaminopropylamino)-5,7-dimethoxy-lH-pyrazol[3,4blchinolin-dihydrochlorid
(Beispiel 15) + +
l,3-Dimethyl-4-(3-dimethylaminopropylamino)-5-methoxy-lH-pyrazol[3,4b]chinolin-dihydrochlorid
(Beispiel 7) + + + +
l,3-Dimethyl-4-(3-dimethylaminopropylamino)-7-methoxy-1 H-pyrazol[3,4b]chinolin-dihydrochlorid
(Beispiel 14) ± + + +
9
622 793
Interferon-Aktivität p.o. (mg/kg)
i.p. (mg/kg)
400
100
300
100
l,3-DimethyI-4-(3-dimethylaminopropylamino)-8-methoxy-lH-pyrazoI[3,4blchinoIin-dihydrochlorid (Beispiel 13) •
l,3-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoäthylamino)-lH-pyrazoI[3,4b]chinolin-dihydrochlorid (Beispiel 8)
l,3-Dimethyl-4-(5-dimethylaminopentylamino)-lH-pyrazol[3,4blchinolin-dihydrochlorid (Beispiel 9)
l,3-Dimethyl-4-(6-dimethylaminohexylamino)-lH-pyrazol[3,4b]chinolin-dihydrochlorid (Beispiel 10)
l,3-Dimethyl-4-(3-methylaminopropylamino)-lH-pyrazol[3,4b]chinolin-dihydrochlorid (Beispiel 11)
+
+
+
+
+
+
+
+
+
l,3-Dimethyl-4-(3-N-methylpiperazin)-lH-pyrazol[3,4b]chinolin-dihydrochlorid (Beispiel 3)
l,3-Dimethyl-4-(3-aminopropylamino)-lH-pyrazol[3,4b]chinolin-dihydrochlorid (Beispiel 7)
l,3-Dimethyl-4-(3-piperazinopropylamino)-
lH-pyrazol[3,4b]chinolin-trihydrochlorid (Beispiel 4)
l,3-Dimethyl-4-(3-isopropylaminopropylamino)-lH-pyrazol[3,4b]chinolin-dihydrochlorid (Beispiel 5)
l,3-Dimethyl-4-(3-tert.-butyIaminopropylamino)-lH-pyrazol[3,4b]chinolin-dihydrochlorid (Beispiel 6)
l,3-Dimethyl-4-(3-dimethylaminopropylamino)-lH-pyrazol[3,4b]chinolin-dihydrochlorid
4-(3-Dimethylaminopropylamino)-1,3,7.8-tetra-methyl-lH-pyr£tzol[3,4b]chinolin-dihydrochlorid
4-(3-Dimethylaminopropylamino)-l,3,6,8-tetra-methyl-lH-pyrazol[3,4b]chinolin-dihydrochlorid
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können die Synthese und Freisetzung von Interferon auslösen, wodurch sie als prophylaktische und therapeutische Mittel bei der Vorbeugung und/oder Behandlung viraler Infektionen, insbesondere durch Viren aus der Gruppe Virus-Vaccinia, Virus Vesicular Stomatitis oder Picornavirus, bei Säugetieren,
einschliesslich des Menschen, wirksam sind.
Die Verbindungen können Menschen in einer Dosierung im 60 Bereich von 50 bis 2000 mg drei- bis viermal täglich, abhängig vom Gewicht des Patienten und dem Verabreichungsweg, verabreicht werden.
B

Claims (2)

  1. 622 793
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin E ausgewählt ist unter Wasserstoff, niedrigem Alkoxy, niedrigem Alkylthio, Hydroxy, Thio, Trifluormethyl, niedrigem Dialkylaminoalkoxy, Amino, niedrigem Alkylamino und niedrigem Dialkylamino,
    worin F ausgewählt ist unter Wasserstoff, niedrigem Alkyl, niedrigem Alkoxy, Hydroxy, niedrigem Alkylthio, Thio, Trifluormethyl, niedrigem Dialkylaminoalkoxy, Amino, niedrigem Alkylamino und niedrigem Dialkylamino,
    worin G ausgewählt ist unter Wasserstoff, niedrigem Alkyl, niedrigem Alkoxy, Hydroxy, niedrigem Alkylthio, Thio, Trifluormethyl, niedrigem Dialkylaminoalkoxy, Amino, niedrigem Alkylamino und niedrigem Dialkylamino,
    worin J ausgewählt ist unter Wasserstoff, niedrigem Alkyl, niedrigem Alkoxy, Hydroxy, niedrigem Alkylthio, Thio, Trifluormethyl, niedrigem Dialkylaminoalkoxy, Amino, niedrigem Alkylamino und niedrigem Dialkylamino,
    worin n eine ganze Zahl von 2 bis 12 ist,
    worin Y ausgewählt ist unter Amino, niedrigem Alkylamino, niedrigem Dialkylamino und cyclisch substituiertem Amino in Form eines 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom enthaltenden gesättigten heterocyclischen Ringes,
    und worin mindestens eine der Gruppen E, F, G und J von Wasserstoff verschieden ist, oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Chlor-l,3-dimethyl-lH-pyrazol[3,4b]chinolin der Formel
    E
    YtVCH3
    (iv)
    CH3
    mit einem Amin der Formel H2N(GH2)nOH und dann mit Thionylchlorid umsetzt und das als Zwischenprodukt erhaltene Chlorderivat der Formel
    »
    CH3
    mit einer Verbindung der Formel HY umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines nicht reaktiven Lösungsmittels, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, ausführt.
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