DE2305575C2 - - Google Patents

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Imidazo-[2,1-b]-chinazolin­ derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten. Die Verbindungen sind als blutdrucksenkende und Blutplättchenaggregierung verhindernde Mittel wertvoll.
In J. Chem. Soc. [London] Sect. C 1970, 16, 2134 bis 36 ist die Umsetzung von 2-Amino-1-Methyl-1,4-dihydro-chinazolin mit elektrophilen Reagenzien beschrieben. Man erhält dabei Oxo­ dihydro-pyrimidochinazoline.
In Experientia 27 [1971) 8, 875 ist 1,2,3,5-Tetrahydroimidazo- (2,1-b)-chinazolin beschrieben. Dieses Verbindung ist als Hypotensivum wirksam und zeigt bei α-blockierender Komponente keine orthostatische Hypotonie.
Schließlich sind in der BE-PS 7 60 013 Imidazol- und Pyrimido- (2,1-b)-Chinazoline beschrieben. Auch diese Verbindungen zeigen hypotensive Aktivität.
Gegenstand der Erfindung sind Imidazo-[2,1-b]-chinazolin­ derivate der allgemeinen Formel I:
worin
  • a) R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe oder eine gerad­ kettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen bedeuten, oder
  • b) R² und R³ zusammen für Methylendioxy stehen, oder
  • c) R² eine Nitro- bzw. eine Aminogruppe und R³ Wasserstoff bedeuten
  • und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
Hypertension ist eine ziemlich häufige und ernsthafte Er­ krankung, insbesondere bei älteren Leuten. Hoher Blutdruck, ein Ergebnis von Hypertension, ist eine häufige aber ernste Krankheit. Insbesondere ist Hypertension oft die Ursache von lähmenden oder tödlichen Schlaganfällen bei älteren Leuten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei der Behandlung von leichter bis schwerer Hypertension brauchbar.
Weiter wurde gefunden, daß die meisten dieser Verbindungen auch ausgezeichnete Eigenschaften als Mittel gegen Blut­ plättchenaggregationen haben. Diese Verbindungen sind bei der Verhütung von intravaskulären Thrombosen, bei der Verhütung von Koronarthrombosen, bei der Verhütung von vorübergehenden ischämischen Episoden, bei der Verhütung von Plättchenthrombose bei der Verwendung von prothetischen Vorrichtungen (künstlichen Herzklappen, etc.) brauchbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in mehreren möglichen tautomeren Formen vorliegen, beispielsweise:
Alle möglichen Tautomere sind ein wesentlicher Bestandteil der vorliegenden Erfindung und werden als mit eingeschlossen betrachtet.
Zu den nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Niedrig­ alkylsulfate, Niedrigalkyl- und Arylsulfonate, Phosphate, Sulfate, Maleate, Fumarate, Succinate, Tartrate, Citrate und andere üblicherweise verwendete.
Die Salze, die durch Anwendung der verschiedenen Säuren erhalten werden, haben in manchen Fällen besondere Vorzüge hin­ sichtlich erhöhter Stabilität, erhöhter Löslichkeit, ver­ ringerter Löslichkeit, Leichtigkeit von Kristallbildung, Fehlen von unangenehmem Geschmack, etc. Diese Eigenschaften ergänzen jedoch nur die im Vordergrund stehende physiologische Wirkung der freien Base, die von der Art der bei der Salzher­ stellung verwendeten Säure unabhängig ist.
Die vorliegende Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV:
worin R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R⁴ für eine verzweigte oder geradekettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
mit mindestens 1 Mol Bromcyan in einem Niedrigalkanol umsetzt, wobei, falls R² und R³ Wasserstoff bedeuten, die F-, Cl-, Br- und NO₂-Reste gewünschtenfalls auch durch Halogenierung bzw. Nitrierung eingeführt werden können.
Die meisten erfindungsgemäßen Verbindungen können wie in Schema I gezeigt hergestellt werden.
Schema I
Stufe 1
Stufe 2
wobei R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R⁴ C₁-C₆-Alkyl bedeutet.
In anderen Fällen, insbesondere wenn R² oder R³ Brom oder NO₂ bedeutet, kann es wünschenswert sein, nach der Herstellung von Verbindung I zu bromieren oder zu nitrieren. (Vgl. die Beispiele)
Die Stufen 1 und 2 obigen Schemas I zur Herstellung von Verbindungen der allge­ meinen Formel (I) des Anspruches 1 werden wie folgt ausgeführt:
Stufe 1:
Reduktion von 1 Mol Verbindung III, vorzugsweise mit einem Edelmetallkatalysator, insbesondere Aktivkohle mit 5% Palladium, in Gegenwart von Wasserstoff bei positivem Druck bis 3 Mol Wasserstoff absorbiert sind, in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem C₁-C₆-Alkanol, wie Äthanol, n-Propanol, Isopropanol und dergleichen zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV, und
Stufe 2:
Behandeln von 1 Mol Verbindung IV mit mindestens 1 Mol, vor­ zugsweise ca. 1,0 bis 2,0 Mol und am bevorzugtesten etwa 1,0 bis 1,1 Mol Bromcyan in einem C₁-C₆-Alkanol, vorzugsweise Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, mit oder ohne Anwesenheit von etwas Wasser, mit Hilfe von Wärme, vorzugsweise bei etwa Rückflußtemperaturen, zur Herstellung von Verbindung I.
Die pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Salze der Verbindungen der Formel I werden hergestellt durch Zugeben von stöchiometrischen oder größeren Mengen der gewünschten Säure zu einer Lösung der Verbindungen I. Da die Verbindungen I nur eine stark basische Gruppierung aufweisen, bilden sie nur Monosalze, beispielsweise das Monohydrochlorid.
Pharmakologische Untersuchungen haben gezeigt, daß die er­ findungsgemäßen Verbindungen blutdrucksenkende Wirkung besitzen.
Der Blutdruck von nicht anästhetisierten Ratten und Hunden wird direkt gemessen mit Hilfe eines Umwandlers, der mit einer intraarteriellen Kanüle verbunden ist, und bei anästheti­ sierten Hunden mit einem Quecksilbermanometer, das an einer Karotiskanüle befestigt ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in Form des Hydrochlorids gemäß dem obigen Verfahren bei genetisch hypertensiven Ratten in Dosen von 50 mg/kg oral getestet.
Es scheint als würden die Verbindungen nicht auf die gleiche Weise wirken wie 2-(2,6-Dichloranilino)-2-imidazolinhydro­ chlorid ["CATAPRES"]. Ihre Wirkung ist vermutlich nicht auf α-adrenerge Blockade oder auf ganglienblockierende Wirkung zurückzuführen.
Bei der Behandlung von Hypertension bei Tieren und beim Menschen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral und/oder parenteral, gemäß den herkömmlichen Verfahren zur Verabreichung von blutdrucksenkenden Mitteln in einer Menge von etwa 0,5 mg/kg Dosis bis 30 mg/kg Dosis, abhängig von dem Verabreichungsweg und der speziellen erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Die bevorzugte Dosierung für die erfindungsgemäßen Verbindungen liegt im Bereich von etwa 1,0 bis 15,0 mg/kg Dosis, zwei- bis viermal täglich.
Pharmakologische Untersuchungen haben auch gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Antiblutplättchen-Aggregations­ wirkung besitzen.
Das Aggregometer-Verfahren von Born, G.V.R. J. Physiol., London, 162, 67P (1962) in der Modifikation gemäß Mustard, J.F., Hegardt, B. Rowsell, H.C. und MacMillan, R.L., J. Lab. Clin. Med. 64, 548 (1964) wird zur Bewertung der in vitro Aktivität der verschiedenen Verbindungen hinsichtlich der Inhibierung von durch Adenosindiphosphat (ADP) und Kollagen induzierter Plättchenaggregation verwendet. Plättchenreiches Plasma wird durch Zentrifugieren aus citriertem (3,8%) Kaninchenblut abgetrennt. ADP in einer Endkonzentration von 0,5 γ/ml oder 0,05 ml Kollagensuspension, hergestellt nach dem von Evans, G., Marian, M.C., Packham, M.A., Nishizawa, E.E., Mustard, J. F. und Murphy, E.A., J. Exp. Med., 128, 877 (1968) beschriebenen Verfahren werden verwendet, um Aggregation zu induzieren. Die verschiedenen getesteten Verbindungen werden in Dimethylsulfoxyd gelöst, so daß 5 µl zu dem plättchen­ reichen Plasma gegeben die gewünschte Testkonzentration ergeben. Trägerkontrollversuche werden durchgeführt und mit der Aggregation verglichen, die in plättchenreichem Plasma, das verschiedene Konzentrationen der Testverbindungen enthält, induziert wird. Man erhält Dosis-Reaktions-Kurven und berechnet die Werte wirksamer Konzentration (EC₅₀).
Tabelle I zeigt die blutdrucksenkende und Blutplättchen­ aggregation verhindernde Wirkung einiger bevorzugter Aus­ führungsformen der vorliegenden Erfindung.
Tabelle I
Tabelle II
In vitro EC₅₀-Werte für die Inhibierung der durch ADP und Kollagen induzierten Blutplättchenaggregation
Tabelle III
Antithrombotische Wirksamkeit gegenüber durch ADP und Kollagen induzierte Plättchenaggregation - ex vivo Untersuchungen bei Ratten
BL-3459, BL-3880 und BL-3067 wurden bei Ratten nicht oral getestet.
BL-3459 bei Hunden, orale Verabreichung, ED₅₀ = 2,04 mg/kg vs ADP.
Akute Toxizitätswerte für die Verbindung BL-4162
Die Toxizität der Verbindung BL-4162 nach oraler und intraperitonaler Verabreichung wurde untersucht. Die verabreichbare Konzentration (und Dosis) der untersuchten Verbindung BL-4162 wurde durch deren Löslichkeit begrenzt. Es wurden folgende akute Toxizitätswerte erhalten:
Alle beschriebenen Verbindungen haben zufriedenstellende IR- und NMR-Spektren. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. Die Temperaturen sind in °C gemessen und die Drucke in mmHg (mm).
Beispiel 1 Herstellung von N-(o-Nitrobenzyl)-äthyl-glycin
Zu einer Suspension von 55,9 g (4,0 × 10-1 Mol) Äthylglycin­ hydrochlorid in 300 ml absolutem Äthylalkohol gibt man langsam (ca. 5 Minuten) unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 70 ml (5,0 × 10-1 Mol) Triäthylamin in 200 ml absolutem Äthyl­ alkohol. Man erhitzt die Mischung zum Rückfluß und gibt während einer Zeit von 1,5 Stunden eine Lösung von 17,2 g (1,0 × 10-1 Mol) o-Nitrobenzylchlorid in 200 ml absolutem Äthylalkohol zu. Nach beendeter Zugabe läßt man die Mischung 18 Stunden am Rückfluß, kühlt auf Raumtemperatur ab und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Zu dem festen Rückstand gibt man 500 ml Wasser und genügend 10%ige Chlorwasserstoffsäure, um die Lösung sauer zu machen (pH 3). Die saure Lösung wird mit 2mal 150 ml Methylenchlorid gewaschen, durch Zugabe von gesättigtem Natriumbicarbonat neutral gemacht (pH 7) und das unlösliche Öl wird mit 2mal 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Man vereinigt die Methylenchloridextrakte, wäscht mit 250 ml Wasser, trocknet über K₂CO₃ und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, wobei man ein gelbes Öl erhält. Da das Öl beim Destillieren nicht stabil ist, wird die Verbindung als solche in einer anschließenden Reaktion verwendet.
Beispiel 2 Herstellung von N-(o-Aminobenzyl)-äthyl-glycin
Zu einer Lösung von 13,0 g (5,46 × 10-2 Mol) N-(o-Nitrobenzyl)- äthylenglycin in 200 ml absolutem Äthylalkohol gibt man langsam 0,76 g (5 Gew.-%) Aktivkohle mit 10% Palladium-Katalysator und gibt die Mischung in eine Parr Hydriervorrichtung. Man schüttelt die Mischung bis die theoretische Wasserstoffmenge (16,4 × 10-2 Mol) absorbiert ist, nimmt sie aus der Hydrier­ vorrichtung und filtriert unter Absaugen. Der Katalysator wird mit Äthylalkohol gewaschen und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei ein gelbes Öl zurückbleibt. Dieses Öl wird durch Destillation gereinigt, wobei sich 8,8 g eines farblosen Öls ergeben. Die Ausbeute beträgt 77%.
Kp 124 bis 126°C (0,03 mm Hg).
Analyse C₁₁H₁₆N₂O₂
berechnet:C 63,44, H 7,74, N 13,45% gefunden:C 63,57, H 7,89, N 13,57%
Beispiel 3 Herstellung von 1-H-2,3,4,5-Tetrahydroimidazo-[2,1-b]- chinazolin-2-on (1)
Zu einer Lösung von 6,24 g (3,0 × 10-2 Mol) N-(o-Aminobenzyl)- äthylglycinat in 150 ml 95%igem Äthylalkohol gießt man bei Raumtemperatur eine Lösung von 3,19 g (3,0 × 10-2 Mol) Bromcyan in 30 ml 95%igem Äthylalkohol. Man rührt die Mischung 15 Minuten bei Raumtemperatur, erhitzt dann 18 Stunden zum Rückfluß, kühlt auf Raumtemperatur und entfernt das Lösungs­ mittel im Vakuum. Zu der sich ergebenden halbfesten Masse gibt man 200 ml Wasser und macht sie durch Zugeben einer ge­ sättigten Natriumbicarbonatlösung basisch (pH 10). Nach 0,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird der Niederschlag ab­ filtriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum über P₂O₅ getrocknet, wobei sich 3,33 g eines farblosen Pulvers ergeben, F < 285°C. Die Ausbeute beträgt 65%. Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus heißem Dimethylformamid oder durch Bildung des Hydrochloridsalzes aus Acetonitril/Äther-Lösungsmittelpaar. 1-H-2,3,4,5-Tetrahydroimidazo-[2,1-b]-chinazolin-2-on- hydrochlorid: F 259 bis 263°C unter Zersetzung.
Analyse C₁₀H₉N₃O · HCl
berechnet:C 53,70, H 4,51, N 18,79, Cl 15,85% gefunden:C 53,57, H 4,79, N 18,93, Cl 15,77%
Beispiel 4 Herstellung von substituierten N-(o-Nitrobenzyl)-äthylglycinaten
Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 1 das verwendete o-Nitrobenzylchlorid durch eine äquimolare Menge des ent­ sprechend R²,R³-substituierten o-Nitrobenzylchlorids, so erhält man die Verbindungen der Formel III, worin R² und R³ die nachstehenden Bedeutungen besitzen:
Beispiel 5
Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 2 das darin ver­ wendete N-(o-Nitrobenzyl)-äthylglycin durch eine äquimolare Menge der geeignet R²,R³-substituierten Verbindung III, so erhält man die Verbindungen der Formel IV:

Beispiel 6
Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 3 das dabei ver­ wendete N-(o-Aminobenzyl)-äthylglycinat durch eine äquimolare Menge der geeigneten Verbindung IV, wie in Beispiel 5 be­ schrieben, so erhält man die nachstehenden Verbindungen der Formel I:
Die IR- und NMR-Spektren aller Verbindungen stehen in Einklang mit der gewünschten Struktur.
Beispiel 7 Herstellung von 1-H-7-Brom-2,3,4,5-Tetrahydroimidazo-[2,1-b]- chinazolin-2-on
Zu einer kräftig gerührten Lösung von 1,87 g (0,01 Mol) 1-H-2,3,4,5-Tetrahydroimidazo-[2,1-b]-chinazolin-2-on in 40 ml Eisessig gibt man tropfenweise bei Raumtemperatur 1,60 g (0,01 Mol) Brom. Man rührt die Mischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur, gibt 50 ml Wasser zu und konzentriert das Volumen im Vakuum auf 10 bis 15 ml. Man gibt weitere 50 ml Wasser zu, macht die Lösung mit Ammoniumhydroxyd basisch, erwärmt und filtriert unlösliches Material unter Absaugen ab. Den farblosen Feststoff wäscht man mit Wasser, trocknet und kristallisiert ihn aus 50 ml 5%iger Chlorwasserstoffsäure, wobei man 0,8 g (30%) eines farblosen Feststoffes erhält, F < 275°. Die Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus Methanol/Äther, F 275°, wobei sich das gewünschte Produkt ergibt.
Analyse C₁₀H₈BrN₃O · HCl
berechnet:C 39,70, H 3,00, N 13,89% gefunden:C 39,34, H 3,20, N 13,88%
Beispiel 8 Herstellung von 1-H-7-Nitro-2,3,4,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]- chinazolin-2-on
Zu einer gerührten Suspension mit 0° von 11,20 g (6,0 × 10-2 Mol) 1-H-2,3,4,5-Tetrahydroimidazo-[2,1-b]-chinazolin-2-on in 150 ml Acetonitril gibt man tropfenweise 83,0 g (6,6 × 10-2 Mol Salpetersäure) einer 5%igen Salpetersäure/Schwefelsäure­ lösung. Man rührt die Mischung 45 Minuten bei 0°, erwärmt dann auf Raumtemperatur und rührt weitere 2 Stunden. Man gießt die Mischung in 700 ml Eiswasser, trennt die organische Schicht ab, wäscht die saure wäßrige Lösung mit 2 × 100 ml Methylenchlorid und filtriert. Man macht die wäßrige Lösung durch tropfenweise Zugabe von 40%igem Natriumhydroxyd basisch (pH 8), rührt die basische Lösung 30 Minuten und filtriert den Niederschlag durch Absaugen ab. Der gelbe Feststoff wird mit Wasser, dann mit Aceton gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Die Ausbeute ist nahezu quantitativ. Man suspendiert den Feststoff in 350 ml Wasser, sättigt die Lösung mit Chlorwasserstoff, erhitzt zum Sieden und filtriert ab. Man gibt 100 ml gesättigte Natriumchloridlösung zu, kühlt und isoliert den Niederschlag, der 6,92 g eines gelben Pulvers ergibt, F < 280°. Die Ausbeute beträgt 43%. Die Spektraldaten stehen in Einklang mit der zugeordneten Struktur. Das 1-H-7- Nitro-2,3,4,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-chinazolin-2-on-hydro­ chlorid wird als solches in der anschließenden Reaktion verwendet.
Beispiel 9 Herstellung von 1-H-7-Amino-2,3,4,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]- chinazolin-2-on
Zu einer Suspension von 9,18 g (3,4 × 10-2 Mol) 1-H-7-Nitro- 2,3,4,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-chinazolin-2-on-hydrochlorid in 300 ml 95%igem Äthanol gibt man 10 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 0,45 g Aktivkohle mit 10% Palladium- Katalysator. Man gibt die Mischung in eine Parr Hydriervor­ richtung, schüttelt bis die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert ist, entfernt sie aus der Vorrichtung und gibt 150 ml Wasser zu, um den Niederschlag aufzulösen. Die Mischung wird durch Absaugen abfiltriert, man wäscht den Katalysator mit 95%igem Äthanol und dampft die Mischung zur Trockne ein, wobei sich 9,02 g eines gelben Pulvers ergeben. Man reinigt die freie Base, was 1-H-7-Amino-2,3,4,5-tetrahydroimidazo- [2,1-b]-chinazolin-2-on ergibt, F < 275°.
Analyse C₁₀H₁₀N₄O
berechnet:C 59,39, H 4,98, N 27,71% gefunden:C 59,14, H 5,16, N 28,03%
Beispiel 10 Herstellung von 1-H-6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]- chinazolin-2-on
Man erhitzt eine Mischung von 16,0 g (6,91 × 10-2 Mol) und 750 ml 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure 22 Stunden zum Rückfluß, kühlt die Mischung durch Zugeben von Eis ab, filtriert den Niederschlag durch Absaugen ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Den Niederschlag löst man in einer Mindestmenge in Chlorwasserstoffsäure, behandelt ihn mit Aktivkohle filtriert und kühlt über Nacht (4°). Man isoliert und trocknet den Niederschlag, wobei man 4,65 g farbloser Nadeln erhält, F < 280°, das gewünschte Produkt.
Analyse C₁₀H₉N₃O₂ · HCl
berechnet:C 50,11, H 4,21, N 17,53% gefunden:C 49,82, H 4,30, N 17,33%
Beispiel 11 Herstellung von 1-H-7-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydroimidazo- [2,1-b]-chinazolin-2-on
Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 10 das 1-H-6-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-chinazolin- 2-on, das dabei verwendet wird, durch eine äquimolare Menge 1-H-7-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-chinazolin- 2-on, so erhält man das gewünschte Produkt, F 300°.
Analyse C₁₀H₉N₃O₂ · HCl
berechnet:C 50,11, H 4,21, N 17,53% gefunden:C 50,31, H 4,46, N 17,42%
Beispiel 12 Herstellung von 6,7-Dichlor-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo-[2,1-b]- chinazolin-2-on
Zu einer Lösung von 1,30 g (8 mMol) wasserfreiem Eisen-III- chlorid in 30 ml Nitromethan gibt man 1,30 g (5 mMol) festes 6-Chlor-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-chinazolin-2-on und leitet 0,36 g (5 mMol) Chlor ein. Man verschließt das System, erwärmt in einem Ölbad über Nacht auf 50°C, kühlt auf Raumtemperatur ab und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man suspendiert den erhaltenen Feststoff in 50 ml Wasser, macht die Mischung mit Natriumbicarbonat basisch (pH 10), rührt für 20 Minuten bei Raumtemperatur, saugt den Feststoff ab, wäscht mit Wasser, dann mit Isopropylalkohol und trocknet, wobei man das gewünschte Produkt erhält, das man in Acetonitril in das Hydrochlorid überführt.
Analyse für C₁₀H₇Cl₂N₃O · HCl
berechnet:C 41,06, H 2,76, N 14,36, Cl 36,36% gefunden:C 42,45, H 2,95, N 15,27, Cl 31,66%
Die schlechten Analysenergebnisse werden auf den HCl-Verlust beim Trocknen zurückgeführt.

Claims (4)

1. Imidazo-[2,1-b]-chinazolinderivate der allgemeinen Formel I: worin
  • a) R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
  • b) R² und R³ zusammen für Methylendioxy stehen, oder
  • c) R² eine Nitro- bzw. eine Aminogruppe und R³ Wasserstoff bedeuten
und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV: worin R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R⁴ für eine verzweigte oder geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
mit mindestens 1 Mol Bromcyan in einem Niedrigalkanol unter Erwärmen umsetzt, wobei, falls R² und R³ Wasserstoff bedeuten, die F-, Cl-, Br- und NO₂-Reste gewünschtenfalls auch durch Halogenierung bzw. Nitrierung eingeführt werden können.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE31617E (en) * 1972-02-04 1984-06-26 Bristol-Myers Company Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones
NL7807507A (nl) * 1977-07-25 1979-01-29 Hoffmann La Roche Tricyclische verbindingen.
US4146718A (en) * 1978-04-10 1979-03-27 Bristol-Myers Company Alkyl 5,6-dichloro-3,4-dihydro-2(1h)-iminoquinazoline-3-acetate hydrohalides
CA1131631A (en) * 1979-06-20 1982-09-14 Madhukar S. Chodnekar Quinazoline derivatives and pharmaceutical preparations
ZW16481A1 (en) * 1980-08-15 1982-03-10 Hoffmann La Roche Novel imidazoquinazoline derivatives
JPS6028979A (ja) * 1983-07-14 1985-02-14 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd イミダゾキナゾリン類化合物
CA2113115A1 (en) * 1991-07-29 1993-02-18 Vlad E. Gregor Quinazoline derivatives as acetylcholinesterase inhibitors
CA2173493C (en) 1994-08-09 2008-03-25 Nobuhisa Watanabe Fused pyridazine compounds
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US8304420B2 (en) 2006-11-28 2012-11-06 Shire Llc Substituted quinazolines for reducing platelet count
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX2009013293A (es) 2007-06-04 2010-02-15 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos.
GB0808947D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substituted quinazolines
GB0808968D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substitute quinazolines
EP2810951B1 (de) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Für die Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen, Entzündungen, Krebs und anderen Erkrankungen geeignete Agonisten von Guanylatcyclase
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA3100941C (en) 2011-03-01 2024-03-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Process of preparing guanylate cyclase c agonists
EP3718557A3 (de) 2013-02-25 2020-10-21 Bausch Health Ireland Limited Guanylat-cyclase-rezeptoragonist sp-333 zur verwendung in der darmreinigung
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
EA201592263A1 (ru) 2013-06-05 2016-05-31 Синерджи Фармасьютикалз, Инк. Ультрачистые агонисты гуанилатциклазы c, способ их получения и использования
KR20160042039A (ko) 2013-08-09 2016-04-18 알데릭스, 인코포레이티드 인산염 수송을 억제하기 위한 화합물 및 방법
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient
CN117062819A (zh) * 2021-03-23 2023-11-14 北京生命科学研究所 多环化合物及其用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE760013A (fr) * 1969-12-18 1971-06-08 Smith Kline French Lab Imidazo et pyrimido -(2,1-b)quinazolines, leurs procedes de preparationet compositions pharmaceutiques en contenant

Also Published As

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JPS5623994B2 (de) 1981-06-03
YU210773A (en) 1983-02-28

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