CH619711A5 - - Google Patents

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CH619711A5
CH619711A5 CH1590377A CH1590377A CH619711A5 CH 619711 A5 CH619711 A5 CH 619711A5 CH 1590377 A CH1590377 A CH 1590377A CH 1590377 A CH1590377 A CH 1590377A CH 619711 A5 CH619711 A5 CH 619711A5
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CH
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compound
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dibenzo
pyridino
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CH1590377A
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Willem Jacob Van Der Burg
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Akzo Nv
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer biologisch wirksamer aminosubstituierter Piperidinderivate.
Es hat sich gezeigt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I
R
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R
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(I)
mit der nachstehend angegebenen Bedeutung der Substituen-ten, sowie deren pharmazeutische verträglichen Salze wertvolle zentralerregende Eigenschaften besitzen und sich durch eine ausserordentlich geringe Toxizität auszeichnet. In der angegebenen Formel ist der Amino-(alkyl)-Molekülteil in Stellung 2 oder 3 des Piperidinringes gebunden; X steht für Sauerstoff, Schwefel oder eine der Gruppen > NR7 oder -CRsRç-, wobei R7 Wasserstoff oder eine Ci-C4-Alkylgruppe bedeutet, Rs und R9 jeweils für Wasserstoff oder die Methylgruppe stehen und n
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die Zahl 0,1, 2 oder 3 ist; Ri, R2, R3 und R4 stehen jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine OH-Gruppe, eine Ci-Ce-Alkylthiogruppe oder für die Trifluormethylgruppe; Rs und Rö bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom, eine Ci-G>-Alkylgruppe oder eine C7-Cio-Aralkylgruppe.
Diese Verbindungen werden erhalten, indem man die Cyanid- oder Azidogruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel VII
reduziert, wobei R in Stellung 2 oder 3 gebunden ist und für -(CH2)p -CN oder -(CH2)n-N3 steht und Ri, R2, R3, R4, X und n die eingangs gegebene Bedeutung besitzen, und p null, 1 oder 2 bedeutet.
Die Reduktion kann in der für diese Art von Verbindungen gebräuchlichen Weise durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Cyanidgruppe mit Metallhydriden, insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid und die Azidogruppe mit einem Metallhydrid, wie LiAlH-t oder NaBH4 oder durch Hydrierung in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Palladium, Raney-Nickel, usw. reduziert. Die für diese Verfahrensweise benötigten Ausgangsverbindungen der Formel VII werden z.B. hergestellt, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel V
XV
v
CchjV y in der die Gruppe -(CH2)n-Y in Stellung 2 oder 3 gebunden ist und Ri, R2, R3, R4, n und X die anfangs gegebene Bedeutung besitzen und Y für eine geeignete abspaltbare Gruppe wie ein Halogenatom oder eine verätherte oder veresterte OH-Gruppe steht, mit Natriumcyanid oder mit Natriumazid oder eine Verbindung der allgemeinen Formel II
II
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in der die Ketogruppe in Stellung 2 oder 3 gebunden ist und in der Ri, R2, R3 und R4 sowie X die oben gegebene Bedeutung besitzen, mit HCN behandelt wird, wobei die OH-Gruppe entfernt und die gebildete Doppelbindung reduziert wird, möglicherweise zusammen mit -CN oder -N3.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind, soweit festgestellt, neue Verbindungen. Sie können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Die einfachste Methode besteht darin, Vinylmethylketon
(CH3-C-CH=CH2)
O
is mit einem Derivat von Morphanthridin, Dibenzooxazepin, Dibenzothiazepin oder Dibenzodiazepin der allgemeinen Formel III
(VII)
III
in der Ri, R2, R3, R4 und X die obige Bedeutung haben, zu kondensieren. Bei dieser Kondensationsreaktion wird die 2-Ketoverbindung II in recht guter Ausbeute erhalten.
Die 3-Ketoverbindung der Formel II kann aus der entspre-30 chenden 2-Ketoverbindung der Formel II in gebräuchlicher Weise hergestellt werden. Beispielsweise wird die 2-Ketoverbindung mit Isoamylnitrit und Kalium in tert.-Butanol in die entsprechende 2-Keto-3-hydroxy-iminoverbindung umgewandelt; darauf wird die Carbonylgruppe in 2-Stellung nach 35 Wolff-Kishner reduziert und der 3-Hydroxy-imino-Teil in der so erhaltenen Verbindung unter sauren Bedingungen oder mit Natriumbisulfit in einem Alkohol/Wasser-Gemisch verseift.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel I sind Säureadditionssalze sowie quaternäre 40 Ammoniumverbindungen.
Die neuen Verbindungen können aus dem Reaktionsgemisch in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes je nach den Bedingungen, unter denen die Umsetzung durchgeführt wurde, isoliert werden. Die Säureadditions-45 salze können auch durch Behandeln der freien Base mit einer pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure erhalten werden. Säuren, die in diesem Zusammenhang Verwendung finden, sind: Salzsäure, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, 50 Glykolsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure oder Benzoesäure.
Die quaternären Ammoniumverbindungen und insbesondere die mit niederen, das heisst Ci-C4-Alkylgruppen substitu-55 ierten quaternären Ammoniumverbindungen werden erhalten, wenn man die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Alkylhalogenid umsetzt, beispielsweise mit Methyljodid oder Methylbromid.
Es ist selbstverständlich auch möglich, die Substituenten an so den beiden Benzolringen des Moleküls nach der oben beschriebenen Reaktion einzuführen oder zu verändern. So kann beispielsweise eine OH-Gruppe in eine Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, in eine OH-Gruppe oder ein Halogenatom und eine Methoxygruppe in eine OH-Gruppe usw. umgewan-65 delt werden. Die unsubstituierten oder monosubstituierten Amine der allgemeinen Formel I (Rs und/oder R6 — H) können in üblicher Weise alkyliert werden, beispielsweise durch Umsetzen mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid. Gebräuch-
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Iicher zu diesem Zweck ist jedoch die Acylierung des in Rede stehenden Stickstoffatoms mit beispielsweise einem Säurechlorid oder Säureanhydrid und nachfolgende Reduktion der Carbonylgruppen der N-AcylVerbindung, die erhalten wurde. Um Methylgruppen am Stickstoffatom einzuführen wird das Verfahren nach Eschweiler-Clarke (Erhitzen mit einem Gemisch aus Formaldehyd und Ameisensäure) oder die Umsetzung mit Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril bevorzugt.
Als Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wird eine verzweigte oder nicht verzweigte Alkylgruppe wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl und Hexyl bezeichnet.
Die Alkylgruppe in den Alkoxy- und Alkylthio-Gruppen hat die gleiche Bedeutung.
Wenn Rs oder Rfi alkyliert werden, so ist die genannte Aralkylgruppe vorzugsweise eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, beispielsweise Benzyl, Phenyläthyl, Phenylpropyl, Phenylisopropyl, Phenylbutyl und Phenylisobutyl.
Wie bereits oben erwähnt üben die Verbindungen der Formel I eine wertvolle Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Auf diese ZNS-Aktivität kann aufgrund der Ergebnisse zahlreicher pharmakologischer Untersuchungen geschlossen werden, zum Beispiel aus dem Reserpin-Antagonismus-Test, Reserpin-Umkehr-Test, dem Aggressionstest bei isolierten
Mäusen, dem Ambulationstest, dem Drehstab- oder Rotarod-Test, Griffestigkeits-Test, dem muricidal Inhibition-Test usw.
Die überraschend hohe Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel I beim Bekämpfen bzw. Entgegenwirken s der durch Reserpin induzierten Untertemperatur (Reserpin-Antagonismus-Test) gibt starke Hinweise dafür, dass die neuen Verbindungen als Antidepressiva verwendet werden können.
Die neuen Verbindungen können sowohl oral als auch io parenteral verabfolgt werden, vorzugsweise in täglichen Dosen von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Vermischt mit geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen lassen sich die neuen Verbindungen in die gebräuchlichen Verabreichungsformen bringen wie Pillen, Tabletten oder Dragées, ls oder auch zu Kapseln verarbeiten.
Vermischt mit geeigneten Flüssigkeiten können die Verbindungen als Injektionspräparate in der Form von Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen angewandt werden.
Vorzugsweise werden Verbindungen der allgemeinen Forzo mei I verwendet, in der X für eine Methylengruppe (-CH2-) oder für eine N-Alkylgruppe, insbesondere für eine N-CH3-Gruppe steht. Vor allem die letztere Art von Verbindungen (X =0 N-Alkyl) zeichnet sich durch eine sehr starke Aktivität als Antidepressiva aus.
25 In den nachfolgenden Beispielen wurde die folgende Nomenklatur benutzt:
l,2,3,4,10,14b-Hexahydro-pyridino[ 1,2-a]-dibenzo[c,fj-azepin
X = O oderS
1,3,4,14b-Tetrahydro-2H-pyridino [ 1,2-d]-dibenzo[b,fj ( 1,4)-oxazepin oder -thiazepin
1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-pyridino [ 1,2-d]-dibenzo[b,f] ( 1,4)-diazepin
Nachstehend wird die Herstellung von verschiedenen Aus- 65 analoger Ausgangsverbindungen erfolgt in genau der gleichen gangsverbindungen beispielhaft beschrieben. Die Herstellung Weise.
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AUSGANGSVERBINDUNGEN 1. Herstellung von 2-Keto-verbindungen der allgemeinen Formel II
A. 2-Keto-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino-[l,2-a]-dibenzo[e,f]-azepin
Zu einer Lösung aus 100 g Morphanthridin in 2,51 Benzol wurden 100 ml Methylvinylketon gegeben und das Gemisch unter Rückfluss erwärmt. Die siedende Lösung wurde tropfenweise mit 50 ml einer Lösung aus 35 % HCl in Äthanol versetzt, und darauf weitere 15 h unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Benzolschicht dreimal mit 500 ml Wasser gewaschen und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert.
Erhalten wurden auf diese Weise 44 g Substanz mit Fp. 140-142°C.
Rf in Toluol: Äthylacetat (9:1) = 0,80 auf SiCh.
In gleicher Weise wie unter A. beschrieben, wurden folgende Verbindungen hergestellt:
B. 2-Keto-8-brom-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino-[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin; Fp. 183-185.
C. 2-Keto-8-chloro-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino-f 1,2-a]-dibenzo[c,f ] -azepin ;
Fp. 144-147°C.
D. 2-Keto-l l,12-dimethyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino-[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin (öl).
Rf in Toluol-Äthylacetat (9:1) = 0,85 auf SiCh.
E. 2-Keto-8-hydroxy-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino[ 1,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin; (öl).
Rf in Toluol = 0,60 auf SiCk.
F. 2-Keto-8-methoxy-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin (öl).
Rf in Toluol : Äthylacetat (8:2) = 0,78 auf SÌO2.
G. 2-Keto-7-chloro-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino-[ 1,2-d]-dibenzo[b,f]( 1,4)-thiazepin (Öl).
Rf in ToluokÄthylacetat (8:2) = 0,75 auf SÌO2.
H. 2-Keto-7-trifluormethyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino[l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-thiazepin (Öl).
Rf in ToluokÄthylacetat (9:1) = 0,90 auf SÌO2.
I. 2-Keto-13-methyl-1,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino-[l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-thiazepine; Fp. 104—107°C.
K. 2-Keto-7-methyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino-[ 1,2-d]-dibenzo[b,f] ( 1,4)-oxazepin ;
Fp. 105-107°C.
L. 2-Keto-ll-methyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino-[ 1,2-d]-dibenzo[b,f]( 1,4)-oxazepin;
Fp. 164-166°C.
M. 2-Keto-7,11-dimethyl-1,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino-[l,2-d]-dibenzo(b,f](l,4)-oxazepin; (Öl).
Rf in ToluokÄthylacetat (8:2) = 0,70. N. 2-Keto-10-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino-[ 1,2-d] -dibenzo[b,f] ( 1,4)-diazepin ;
Fp. 176-178°C.
P. 2-Keto-10-methyl-13-methoxy-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridinof 1,2-d]-dibenzo[b,f ]( 1,4)-diazepin ; Fp. 127-128°C.
Q. 2-Keto-1,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino-[ 1,2-d]-dibenzo[b,f](l ,4)-oxazepin ;
Fp. 101-103°C.
2. Herstellung von 3-Keto-Verbindungen der allgemeinen Formel II A. 3-Keto-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino [ 1,2-a]-dibenzo-[c,f]-azepin
2,6 g 2-Keto-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin wurden unter Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung aus 3,9 g Kalium in tert. Butanol gegeben. Das
Gemisch wurde 10 h lang gerührt, wobei alle 2 h 4 ml Isoamyl-nitrit zugesetzt wurden, insgesamt 20 ml Isoamylnitrit.
Anschliessend wurde das Gemisch filtriert und der Niederschlag (2-Keto-3-oxim-Verbindung) mit tert. Butanol und Äther gewaschen. Der Niederschlag wurde dann zu 17 ml Diäthylenglykol gegeben und dieses Gemisch mit 5 ml Hydra-zinhydrat und 2 g KOH versetzt und 4 h lang auf 160°C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser ausgegossen und das ausgefallene Oxim abfiltriert. Ausbeute an 3-Oxim: 2,0 g. Das Oxim wurde in einem Gemisch aus 20 ml Wasser, 20 ml Äthanol und 4 g Natriumbisulfit 2,5 h lang unter Rückfluss gehalten. Darauf wurde der Alkohol abdestilliert und die übrigbleibende Lösung in Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde zur Trockne eingedampft.
Ausbeute an 3-Keto-Verbindung: 1,8 g (Öl).
Rf in Toluol:äthylacetat (9:1) = 0,70.
In der gleichen Weise wurden hergestellt:
B. 3-Keto~8-brom-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino [ 1,2-a]-dibenzo[c,f ]-azepin
Rf in Toluol = 0,15 auf SÌO2.
C. 3-Keto-7-trifluoromethyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino[ 1,2-d]-dibenzo[b,f ]( 1,4)-thiazepin
Rf in toluene:ethylacetat (9:1) = 0,90.
D. 3-Keto-ll-methyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino [ 1,2-d] -dibenzo[b,f ] ( 1,4)-oxazepin
Rf in Toluol:Äthylacetat (8:2) = 0,75.
E. 3-Keto-10-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino [ 1,2-d]-dibenzo[b,f ] ( 1,4)-diazepin
Rf in ToluokÄthylacetat (9:1) = 0,90.
Rf in Hexan:Aceton (9:1) = 0,20.
3. 2-Hydroxy-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino
[l,2-a]-dibenzo-[c,f]-azepin Zu einer Suspension aus 10 g LÌAIH4 in 800 ml trockenem Äther wurde eine Lösung aus 30 g 2-Keto-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin in 11 Äther/ Tetrahydrofurangemisch (7:3) gegeben. Die erhaltene Suspension wurde unter Rühren 30 min lang erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch vorsichtig mit 40 ml Wasser versetzt, um das überschüssige LÌAIH4 zu zersetzen; darauf wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand umkristallisiert.
Erhalten wurden: 25 g Substanz mit Fp 146-147°C (äquatorial)
Rf in ToluokÄthylacetat (8:2) = 0,25.
4. 2-Tosyloxy -l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino
[ 1,2-a]-dibenzo-[c,f]-azepin 4 g der 2-Hydroxy-Verbindung aus 3 wurden in 50 ml trok-kenem Pyridin gelöst; die Lösung wurde auf Eis gekühlt, unter Rühren mit 5 g Tosylchlorid versetzt und darauf 24 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschliessend wurde das Gemisch in 400 ml Wasser ausgegossen; die wässrige Lösung wurde mit Äther extrahiert, die Ätherschicht mit 2n-Salzsäure und anschliessend mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Erhalten wurden: 5 g Substanz mit Fp 130-132°C (äquatorial). Rf in Hexan:Aceton (95:5) = 0,45 auf S1O2; in Toluol =
0,31.
5. 2-Cyano-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino [ 1,2-a]-dibenzo-[c,f]-azepin 4,6 g der nach 4 erhaltenen Verbindung wurden in 50 ml Dimethylsulfoxid gelöst und dann mit 2 g sehr fein gepulvertem NaCN versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren 2 h auf 90°C erwärmt, anschliessend abgekühlt und dann in 300 ml s
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Wasser ausgegossen. Es fiel ein hellgelber Niederschlag aus, der getrocknet wurde.
Ausbeute: 2,2 g Substanz mit Fp. 184~186°C (axial).
Rf in Hexan: Aceton (95:5) = 0,60 auf SÌO2.
6. 2-Azido-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino [ 1,2-a]-dibenzo-[c,f ]-azepin Zu 4,5 g gemäss 4 erhaltener Verbindung wurden 25 ml Dimethylformamid gegeben und darauf 1,5 g aktiviertes Natriumazid. Das Gemisch wurde 5 h unter Rückfluss gehalten, darauf in Wasser ausgegossen und die wässrige Lösung mit Äther extrahiert; die Ätherschichten wurden getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Niederschlag wurde unmittelbar für weitere Umsetzungen eingesetzt.
Rf in Hexan:Aceton (9:1) = 0,65 auf SÌO2 (axiale Stellung).
7. 2-Cyanomethyliden-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-
pyridino[ 1,2-a]-dibenzo[c,f ]-azepin 1 g 2-Keto-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino[l,2-a]-dibenzo-[c,f]-azepin wurde mit 1 ml Benzol, 0,5 ml Acetonitril und 0,5 g Molekularsieb (4 Â) vermischt. 50 mg Natrium-äthylat wurden zugegeben und das Gemisch 3 h auf 90 bis 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Molekularsieb abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 200 mg mit Fp. 215-217°C.
8. 2-Carboxy-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino
[ 1,2-a] -dibenzo- [c,f ] -azepin (axial) 1,1 g 2-Cyano-Verbindung, erhalten gemäss 5, und 55 ml konzentrierte Salzsäure wurden 4 h lang in einer dicht verschlossenen Ampulle erhitzt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 8,6 g HCl-Salz der Titelverbindung mit Fp.260-263°C.
Das Salz wurde in 2n NaOH gelöst und die alkalische Lösung mit 0,ln Salzsäure neutral gestellt; dabei fiel die freie Base aus, die abfiltriert und getrocknet wurde.
Ausbeute: 5,1 g mit Fp 207-209°C.
Rf in ToluokÄthanol (8:2) = 0,55 auf SÌO2.
Beispiel 1
2-Aminomethyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino [l,2-a]-dibenzo-[c,f]-azepin Zu einer Suspension aus 10 LÌAJH4 in 400 ml trockenem Äther wurde eine Lösung aus 8 g 2-Cyano-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridino[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin in 300 ml Tetra-hydrofuran gegeben. Darauf wurde das Gemisch 30 min lang unter Rückfluss gehalten und anschliessend mit Eis gekühlt. Darauf wurde das überschüssige LÌAIH4 vorsichtig mit 40 ml Wasser hydralisiert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft.
Erhalten wurden 8,0 g öl; Rf in Methanol: Aceton (9:1)=0,45 auf SÌO2; Fp. des Maleat-Salzes: 172-174°C (axiale Stellung).
Beispiel 2
3-Aminomethyl-ll-methyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino-[ 1,2-d]-dibenzo[b,f ]-oxazepin 12 g 3-Keto-ll-methyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino-[l,2-d]-dibenzo[b,f]-oxazepin wurden mit Wasserstoff und Palladium-auf-Kohle in Äthanol hydriert. Nachdem aller Wasserstoff absorbiert worden war, wurde der Katalysator abfiltriert und die 3-Hydroxyverbindung durch Eindampfen des Lösungsmittels erhalten. Die rohe Verbindung wurde in 100 ml Pyridin gelöst und diese Lösung unter Kühlen in Eiswasser und unter Rühren mit 8 g Mesitylchlorid versetzt. Das
Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in Wasser ausgegossen.
Die wässrige Schicht wurde mit Äther extrahiert; die Ätherextrakte wurden mit 2n-Schwefelsäure und mit Wasser gewaschen und schliesslich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Ätherlösung wurde eingedampft und der Rückstand mit 100 ml Dimethylsulfoxid aufgenommen.
Die Lösung wurde mit 6 g trockenem Natriumcyanid versetzt, unter Rühren 3 h lang auf 100°C erhitzt und anschliessend in Wasser ausgegossen. Das wässrige Gemisch wurde mit Benzol ausgezogen; der Benzolauszug wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; erhalten wurden 8,9 g rohes Nitrii. Diese Substanz wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt. Das Nitrii wurde wie in Beispiel 1 angegeben mit LiAlHi reduziert; erhalten wurden 6,2 g axiale 3-Aminomethyl-Verbindung in Form eines Öls.
Beispiel 3
Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Cyanoverbindungen durch Reduktion mit LÌAIH4 in der in Beispiel 1 angegebenen Weise gewonnen:
2-Aminoäthyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino
[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin (Öl);
Rf in Methanol:Aceton (9:1) = 0,45 (axial),
aus der entsprechenden 2-Cyanomethyl-Verbindung (axial).
2-Aminomethyl-13-methyl-1,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino[l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-thiazepin (Öl);
Rf in Methanol:Acetone (8:2) = 0,35, aus der entsprechenden 2-Cyano-Verbindung (axial).
3-Aminomethyl-10-methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino[l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-diazepin,
aus der entsprechenden axialen 3-Cyano-Verbindung.
Beispiel 4
2-Aminoäthyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino [l,2-a]-dibenzo-[c,f]-azepin
Diborangas, erhalten aus 1,2 g NaBH4 und 5,2 ml BF3-Ätherat, wurde in eine Lösung aus 200 mg 2-Cyanomethyli-den-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino[l,2-a]-dibenzo[c,f]-a-zepin in 15 ml Tetrahydrofuran (unter Stickstoffatmosphäre) geleitet.
Darauf wurde das Gemisch 1 h unter Rückfluss gehalten und darauf das überschüssige Diboran durch Zugabe von Äthanol versetzt; anschliessend wurde die Lösung eingedampft. Der Rückstand wurde in 18 ml eines Gemisches aus konzentrierter Salzsäure und Wasser (1:1) aufgenommen und diese Lösung eine Zeitlang erhitzt. Die wässrig-saure Schicht wurde abgekühlt, alkalisch gemacht und dann mit Äther ausgezogen. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und 0,85 g der Titelverbindung in Form eines Öls erhalten.
Beispiel 5
2-Amino-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino [l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin
4 g 2-Azido-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino[12-a]-dibenzo[c,f]-azepin wurden zu einer Suspension aus 3 g LÌAIH4 in trockenem Äther gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 h lang erhitzt und dann abgekühlt. Darauf wurden 12 ml Wasser tropfenweise zugegeben, wobei ein anorganischer Niederschlag ausfiel. Der anorganische Rückstand wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Erhalten wurden auf diese Weise 3,5 g Öl.
Rf in Methanol:Aceton (9:1) = 0,28 (axiale Stellung). In gleicher Weise wurden hergestellt: 2-Amino-8-brom-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino [l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin (Öl) aus der s
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entsprechenden 2-Azido-Verbindung (axial) 3-Amino-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino [l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin aus der entsprechenden 3-Azido-Verbindung (axial). 2-Aminomethyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino [l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin aus der entsprechenden 2-Azidomethyl-Verbindung (axial).
Fp. des Maleats: 170-174°C (axial). 2-Aminomethyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino [l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-oxazepin aus der entsprechenden 2-Azidomethyl-Verbindung (axial).
Beispiel 6
2-Dimethylaminomethyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin 4 g der in Beispiel 1 erhaltenen Aminomethylverbindung wurden in 100 ml Methylformiat gelöst. Die Lösung wurde 24 h auf 40°C erwärmt; anschliessend wurde das Lösungsmittel (Methylformiat) im Vakuum abdestilliert.
Auf diese Weise wurden 4,5 g öliges Formylaminoderivat erhalten; Rf in Methanol:Aceton (9:1) = 0,90.
4,5 g des erhaltenen Öls wurden in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung zu einer Suspension aus 5 g Lithiumalu-s miniumhydrid in 250 ml trocknem Äther gegeben. Die Suspension wurde 2 h unter Rückfluss erwärmt, darauf mit Eis abgekühlt und dann tropfenweise mit 20 ml Wasser versetzt und schliesslich filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft.
Erhalten wurden auf diese Weise 4,3 g axiale 2-Methylami-nomethyl-Verbindung; Rf in Methanol:Aceton (8:2) = 0,45.
Das oben genannte Produkt wurde mit Methylformiat in gleicher Weise noch einmal behandelt (Schmelzpunkt N-Formyl-N-methylaminomethylverbindung: 117 bis 119°C) und anschliessend reduziert. Erhalten wurden auf diese Weise 3,4 g.
Fp. (ax.): 2-Dimethylaminomethyl-l,2,3,4,10,14b-hexahy-dro-pyridino[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin fumarat: 174-176°C. Rf in Methanol:Aceton (9:1) = 0,40 auf SÌO2.
10
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B

Claims (10)

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1
R
1
R
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher die Aminogruppe bzw. die Aminoalkylgruppe in 2-Stel-lung gebunden ist.
2
(VII)
in welcher R in 2- oder 3-Stellung gebunden ist und für eine -(CH2)p -CN- oder -(CH2)n-N3-Gruppe steht und Ri, R2, R3, R4, X und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, und p null, 1 oder 2 bedeutet, reduziert.
2
N
(I)
in welcher die Gruppe
-(CH2)„-N<f
^-Rf,
in 2- oder 3-Stellung gebunden ist, X für Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe NR7 oder -CR8R9- steht, wobei R7 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-Gi-Alkylgruppe und Rs und R9 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, Ri, R2, R3 und R4 jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine OH-Gruppe, eine Ci-Ce-Alkylgruppe, Ci-Cfi-Alkoxy-gruppe, Ci-Ce-Alkylthiogruppe oder für die Trifluormethyl-gruppe stehen, Rs und Rô jeweils ein Wasserstoffatom und n null, 1,2 oder 3 bedeuten, sowie deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyanid* oder Azidogruppe von einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
R
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen aminosubstituierten Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I
R
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher n die Zahl 0 oder 1 ist.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher X für eine N(Ci-Ci-Alkyl)-gruppe steht.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in wel-her X für eine Methylengruppe steht.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz umwandelt.
7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die als Gemisch der Stereoisomere erhaltene Verbindung bzw. ihre Säureadditionssalze in die Stereoisomere auftrennt.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher Rs und/oder Ró eine Alkyl- oder Aralkylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 herstellt und die Aminogruppe der erhaltenen Verbindung alky-liert oder aralkyliert.
9. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 erhaltene Verbindung der Formel I.
10. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellten Verbindungen zur Herstellung der entsprechenden quaternären Ammoniumsalze, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel I zuerst alkyliert oder aralkyliert und die erhaltenen Verbindungen sodann mit einem Alkylhalogenid umsetzt.
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