DK142322B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af aminosubstituerede piperidinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af aminosubstituerede piperidinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- DK142322B DK142322B DK231174AA DK231174A DK142322B DK 142322 B DK142322 B DK 142322B DK 231174A A DK231174A A DK 231174AA DK 231174 A DK231174 A DK 231174A DK 142322 B DK142322 B DK 142322B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- group
- general formula
- dibenzo
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- -1 Amino-Substituted Piperidine Chemical class 0.000 title description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 96
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 7
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 3
- QPPOMEOQNLTFRU-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazepine Chemical compound S1C=CC=NC=C1 QPPOMEOQNLTFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims 1
- CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M potassium;3,5-dinitrobenzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 25
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 20
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 20
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 9
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 8
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 7
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005644 Wolff-Kishner reduction reaction Methods 0.000 description 5
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WXLCDTBTIVJDCE-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepine Chemical compound O1C=CC=NC=C1 WXLCDTBTIVJDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N vinyl methyl ketone Natural products CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXEMQEGRZWUKJS-UHFFFAOYSA-N Raufloridine Natural products COC1=CC=C2C(CCN3CC4C(C)OC=C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 KXEMQEGRZWUKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropan-2-amine Chemical compound CC(N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLOPFAKSIQBSIG-UHFFFAOYSA-N 11h-benzo[b][1,4]benzodiazepine Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C21 BLOPFAKSIQBSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDWNSAXOQLJYOF-UHFFFAOYSA-N 11h-benzo[c][1]benzazepine Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2CC2=CC=CC=C21 IDWNSAXOQLJYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJKPKVLFYAXEBS-UHFFFAOYSA-N 2,3,6,7-tetrahydrooxazepine Chemical compound C1CC=CCNO1 CJKPKVLFYAXEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZDVQIKGLZNHOC-UHFFFAOYSA-N 5h-benzo[d][1,2]benzodiazepine Chemical compound N1N=CC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12 NZDVQIKGLZNHOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100313477 Arabidopsis thaliana THE1 gene Proteins 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006214 Clemmensen reduction reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000006824 Eschweiler-Clarke methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910003556 H2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100412671 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) RGA1 gene Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006856 Wolf-Kishner-Huang Minlon reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- VKHYKHAWFZNIKB-UHFFFAOYSA-N benzo[b][1,4]benzothiazepine Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 VKHYKHAWFZNIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAZBBWJDISBOAL-UHFFFAOYSA-N benzo[d][1,2]benzothiazepine Chemical compound S1N=CC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12 YAZBBWJDISBOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- NPUACKRELIJTFM-UHFFFAOYSA-N cr gas Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C21 NPUACKRELIJTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- PBZROIMXDZTJDF-UHFFFAOYSA-N hepta-1,6-dien-4-one Chemical compound C=CCC(=O)CC=C PBZROIMXDZTJDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000003470 muricidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010825 rotarod performance test Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 142322 C 07 D 471 /04 DANMARK (51) Int. Cl.3 C 07 D 498/04 UMINIVIMniV c 07 D 613/04 §(21) Ansøgning nr. 231 1 /74 (22) Indleveret dan 26. apr. 1974 (24) Løbedag 26. apr. 1974 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskriftet offentliggjort døn 13· Okt · 1 980
Dl REKTORATET FOR _ . .
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET <30> P"0"** ‘»•e*«* ^
26. apr. 1973# 7305811, NL
(71> AKZO N.V., IJssellaan 82, Arnhem, NL.
(72) Opfinder: Willem Jacob van der Burg, Heeøch, Beukenlaan 30, NL.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Firmaet Chas. Hude«_ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af aminosubstituerede piperi* dinderlvater.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte biologisk virksomme aminosubstituerede piperidinderivater med den almene formel I: R1 R5 r5 R6' 2 142322 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvor gruppen R5- -(CH9) -N^ ) findes i stilling 2 eller 3 i molekylet, og hvor n \r6.-' 7 8 9 1 2 X betegner oxygen, svovl, gruppen =NR eller gruppen -CR R -, R , R , R3 og R4 betegner hydrogen, hydroxy, halogen, alkyl (1-6 C), alk= oxy (1-6 C), alkylthio (1-6 C) eller trifluormethyl, R5 og R6 beteg- 5 6 ner hydrogen, alkyl (1-6 C), aralkyl (7-10 C), eller R og R sammen med nitrogenatomet betegner en heterocyclisk 5- eller 6-leddet ring, 7 * 8 9 R betegner hydrogen eller alkyl (1-4 C), R og R betegner hydrogen eller methyl, og n er tallet 0, 1, 2 eller 3. Disse forbindelser, der har værdifulde virkninger på centralnervesystemet, har en toksicitet, der er usædvanlig ringe.
De omhandlede forbindelser fremstilles ifølge opfindelsen som angivet i kravets kendetegnende del.
Til godtgørelse af den biologiske virkning af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser findes nedenfor en forsøgsrapport med biologiske data. Som det fremgår heraf, udviser de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser i modsætning den kendte referenceforbindelse en udpræget aktivitet i reserpinantagonismetesten, hvilket er indikation for mulig antidepressiv virkning, hvorimod de er betydeligt mindre aktive eller endog inaktive med hensyn til antihistamin- eller antiserotoninaktivitet.
Biologiske data.
Resultater i reserpinantagonismetesten, en velkendt test for antidepressiv virkning, og ED-værdier bestemt ved den velkendte bron= chokonstriktionstest for antihistamin- og antiserotoninaktiviteter.
ED j-q-værdierne er udtrykt i γ/kg.
Aktiviteten i reserpinantagonismetesten er udtrykt i den procentiske antagonisme (symbol +) eller facilitation (symbol -) af legemstemperaturfaldet induceret af réserpin.
3 142322
Forbindelse Bronchokonstriktionstest Reserpin-anta- gonismetest
Antihista= Antisero= I ! ”T
• , . Dosis % min ED5q ton^n ED5q
Referenceforbindelse L L Jl 2/8 10 inaktiv y' (-3) \ γ/ 40 inaktiv , (-5) CH3
Forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen i o 9 JJ 11 βΓγγγ 7 3 6 / \ j 1
\3 V
X substituent stereoconf.
1. CEL - adcvatorial 15 29 10 +44 ^ 40 +75 2. NCE, - Ækvatorial 66 145 10 +85 J 40 +102 3. NCEL - aksial 23 38 10 +40 J 40 +57 4. O - akvatorial 26 34 10 +58 32 +72 5. S - Ækvatorial 24 24 68 +44 32 +73 6. O 11-CH, ækvatorial >100 100 10 +64 J 40 +78 7. S 13-CH, a&vatorial 131 58 10 +13 J 40 +25 8.
CH,
I J
( ) ækvatorial inaktiv inaktiv 10 +75 \_/ 40 +82 nh2 4 U 2322
Bronchokonstriktionstest Reserpin-anta- gonismetest ' ' Antihista= Antisero= Dosis % X substituent stereoconf. min tonin EDj-g 9.
i lnakti,r j inaktiV J? i 40 +21
ch2-nh2 I
Et meget let udgangspunkt for syntesen af de omhandlede forbindelser er en forbindelse med den almene formel II; R1· R3
V
0 hvori ketogruppen findes i stilling 2 eller stilling 3, og r\ R2, R^, R^ og X har de tidligere nævnte betydninger. Forbindelserne II er så vidt vides hidtil ukendte forbindelser.
Udgangsmaterialet II kan fremstilles på talrige måder. Den simple-ste fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen II er kondensationen af vinylmethylketon (CH~-C-CH=CHp) med et derivat af mor= ·> ii ^ 0 phanthridin, dibenzooxazepin, dibenzothiazepin eller dibenzodiaze= pin med den almene formel III: 5 142322 R1 r3
III
m!· hvori R1, R2, R^, R^ og X har de tidligere nævnte betydninger. Ved denne kondensationsreaktion fås 2-ketoforbindelsen II i et temmeligt godt udbytte.
3-ketoforbindelsen med formlen II kan fremstilles ud fra den tilsvarende 2-ketoforbindelse II på sædvanlig måde. 2-ketoforbindel— sen omdannes f.eks. til den tilsvarende 2-keto-3-hydroxyiminoforbindelse med isoamylnitrit og kalium i tertiær butanol (se reaktionsskema 4 som følger), hvorefter carbonylgruppen i stilling 2 reduceres ved hjælp af en Wolff-Kishner-reduktion og 3-hydroxyiminodelen i den således opnåede forbindelse forsæbes under sure betingelser eller ved hjælp af natriumbisulfit i en blanding af alkohol og vand.
Med en forbindelse med formlen II som udgangsforbindelse kan slutprodukterne i overensstemmelse med formlen I fremstilles på forskellige måder. Alle disse fremstillingsveje kendes i og for sig, og er standardmetoder som almindeligt anvendes til fremstillingen af lignende forbindelser.
I princippet fremstilles amino(alkyl)-forbindelserne ifølge opfindelsen ud fra 2- eller 3-ketoforbindelsen II på to forskellige måder, idet nemlig amino(alkyl)-gruppen kan indføres i nabostillingen til ketogruppen,eller ketogruppen selv kan omdannes til den ønskede amino(alkyl)-gruppe. Ved den første metode fremstilles en 3-amino= (alkyl)-forbindelse I ud fra en 2-ketoforbindelse II, eller en 2-amino(alkyl)-forbindelse I fremstilles ud fra en 3-ketoforbindel-se II. Ved den anden metode fremstilles en 2-amino(alkyl)-forbindelse I ud fra en 2-ketoforbindelse II, eller en 3-amino(alkyl)-forbindelse I fremstilles ud fra en 3-ketoforbindelse II.
Slutprodukterne ifølge formel I kan f.eks. fremstilles ved at reducere carbonylgruppen i en forbindelse med den almene formel: IV A eller IV B
6 142322 R1 R5 R1 R3 eller jM·-^ ·Χ?-οΛ.
IY A /-\ 17 B
Wn 0 O (W
N w y' v r5/ \r6- ' ^ \ / K s S. _ eller et salt deraf, hvori R1, R2, R^, R^, R^, R^, n og X har de tidligere nævnte betydninger.
Denne reduktion fra =C=0 til =CH2 gennemføres på en måde, som er sædvanlig i forbindelse med lignende reduktioner, f.eks. ved hjælp af en Wolff-Kishner-reduktion, en Huang-Minlon-reduktion eller en Clemmensen-reduktion eller ved hydrogenolyse af di-alkylthioacetaler, som fremstilles ud fra den tilsvarende ketoforbindelse IT.
Roruden anvendelsen af forbindelserne IT A og IT B som mellemprodukter ved syntesen til fremstillingen af forbindelserne med den almene formel I, kan disse forbindelser (IT A og IT B) også anvendes som biologisk virksomme stoffer. Ligesom forbindelserne med formlen I har de centralnervesystemvirkninger, specielt antidepres-sive virkninger. Forbindelserne IT A og IT B kan administreres både oralt og parenteralt, fortrinsvis i en daglig dosis fra 0,01 til 10 mg per kg legemsvægt.
Forbindelsen IT, som kræves i den ovennævnte syntese, kan fremstilles ud fra udgangsproduktet II på forskellige måder. En række reaktionsskemaer, som er angivet nedenfor, illustrerer f.eks. fremstillingen af en forbindelse IT ud fra en forbindelse II, hvori keto-gruppen er i stilling 2. For forbindelser II med ketogruppen i stilling 3 forløber disse reaktioner på tilsvarende måde.
1. \5 2/ HC00C2H^ 2/ tosylering.. \3 2J Pi/H2 ^
% NaOCH, ? ψ ^0 ψ S
OH OTos 7 142322 R5- ΗΙΓ ^ )
y ^ —5¾ J2-K. 1Y
CH2 o CHj r5 xO
OTos N^”” c R6 __r5~n
2. \3 2/ br, \3 2/ R6,' \2 2/ IV
''O —>Br ^ ^;R|>0 r5^ HN 1 + formaldehyd
3. \3 2/ ——^---> \3 2/ IV
(Mannich-reaktion) c^" l>
Ni
4 2/ isoamylnltrlt > 2/ Pd/C/H2 v- 2/ TV
4* \2—£/ kalium-t-butoxid ' ^iV
0 N ^0 NH, ^0
V0H
1) NaNH, \ /
5. \L_2/ ---e-> ^-4 IV
^0 ^R< CH9 0 2) ci-ch2-ch2-n 2 2 ^R6 ' CH2 5
ft I
R- 1) Η,ΝΟΗ base (100,¾ oy
6. \3 2/ -^-* \3 2/ Tm-i-4-* IV
'-<*0 2) TosCl '-W lrW) ®3" ™2 V0 (Tos = tosyl) OTos hn"r5· 7· \^40 ^ i)H I__r£ N_ ft '» R-' 8 142322 X5 2/ IY CHq k o I >5',
V J
R§'
Det er klart, at trinnene, som er nævnt i disse reaktionsskemaer til fremstillingen af udgangsprodukt IY, ikke nødvendigvis skal gennemføres i den nøjagtige rækkefølge for at opnå slutproduktet ifølge formlen I.
Wolff-Kishiier-reduktionen (reduktionen af ketogruppen til -CH2), som forbindelsen IY i reaktionsskema 4 skulle underkastes, for at opnå slutproduktet ifølge formlen I, kan også gennemføres på et tidligere tidspunkt, specielt på 2-keto-3-oximforbindelsen (skema 4). Yderligere er det muligt, at få reduktionen af dobbeltbindingen (binding 3) i reaktionsskema 1 eller 7 gennemført på et tidligere eller senere stadium af syntesen til slutproduktet I.
Disse og andre indlysende modifikationer af reaktionsskemaet anses for at være fuldt analoge med den i patentkravene definerede reaktionsvej , selv om der ikke specielt er gjort bemærkninger herom i patentkravene.
Omdannelsen af en 2- eller 3-ketoforbindelse II til en forbindelse ifølge formlen I med amino(alkyl)-gruppen i den samme stilling som ketogruppen i udgangsmaterialet II kan gennemføres på forskellige måder. Ålle disse metoder er sædvanlige metoder, som allerede er beskrevet i forbindelse med lignende forbindelser.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som generelt kan anvendes ved fremstillingen af forbindelserne I,består af kondensationen af en forbindelse med den almene formel Y: 9 142322 R1 r3
(CH2)n-Y
1 2 3 4.
hvori gruppen -(CH2)n-Y er i stilling 2 eller 3, R , R , R , R , n og X har de tidligere anførte betydninger og Y betegner en passende substituerbar gruppe, såsom halogen eller en forethret eller forestret hydroxylgruppe, med ammoniak eller en amin ifølge den almene formel YI; R5- hn^ π ^R6-' 5 6 eller et syreadditionssalt deraf, hvori R og R har de tidligere nævnte betydninger.
Substituerbare grupper er veldefinerede grupper, som er beskrevet i talrige kemiske håndbøger.
Passende substituerbare grupper til denne kondensationsreaktion er f.eks. en toxyloxygruppe, en mesyloxygruppe, en p-bromphenyl-sul= fonyloxygruppe, et chlor-, brom- eller iodatom.
Forbindelsen V, som er nødvendig til denne kondensationsreaktion, kan fremstilles ud fra udgangsmaterialet II, som er beskrevet før, ved reduktion af ketogruppen til en hydroxylgruppe, f.eks. ved katalytisk hydrogenering eller med metalhydrider, såsom LiAlH^, NaBH^ eller diboran, efterfulgt af omdannelse af denne hydroxylgruppe til den ønskede substituerbare gruppe på sædvanlig måde, f.eks. ved tosylering, mesylering, reaktion med SOCl^, PCl^, PBr^ etc.
Udvidelse af alkylkædelængden (fra n=0 til n=l, 2 eller 3) kan gennemføres på sædvanlig måde, f.eks. ved behandling af en forbindelse V, hvori n=0,med et cyanid såsom kaliumcyanid eller natrium= cyanid. Cyanogruppen i den således opnåede forbindelse kan enten 10 142322 reduceres til den tilsvarende aminomethylgruppe eller hydrolyseres til den tilsvarende carboxylgruppe. Aminomethylgruppen behandles derpå med salpetersyrling ved lav temperatur (Piria), mens carbo= xylforbindelsen reduceres. Begge reaktioner gav hydroxymethylfor-bindelsen i temmeligt gode udbytter. Til slut omdannes den således opnåede hydroxymethylforbindelse til en forbindelse, hvori hydroxyl= gruppen erstattes med en substituerbar gruppe.
Ved at gentage de ovennævnte reaktionstrin fås en yderligere forlængelse af alkylkæden.
De omhandlede forbindelser I kan yderligere fremstilles ved reduktion af cyanid- eller azidgruppen i forbindelser med den almene formel VII: r1 r3
a ά \ R
\3 2/ l hvori R findes i stilling 2 eller 3 og betegner en af følgende grupper: - (CH2 )n_x-CN eller -(CI^)n-N^, og hvor r\ R2, B?, R^, X og n har de tidligere anførte betydninger.
Reduktionen gennemføres på sædvanlig måde for forbindelser af denne art. Cyanidgruppen reduceres fortrinsvis ved hjælp af metalhydrider specielt lithiumaluminiumhydrid, azidgruppen ved hjælp af et metal= hydrid såsom LiAlH^ eller NaBH^ eller ved hydrogenering i nærværelse af en metalkatalysator såsom palladium, Raney-nikkel etc.
Udgangsmaterialerne med formlen VII, som kræves i forbindelse med denne metode, kan f.eks. fremstilles ved at behandle en forbindelse med formlen V med natriumcyanid eller natriumazid eller ved at behandle en forbindelse II med HCN, eliminere hydroxylgruppen og reducere den dannede dobbeltbinding, eventuelt sammen med -CN eller -n3 .
11 142322
En simpel og direkte fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen I (med n = 0) består i reaktionen af udgangsmaterialet II med ami= nen ifølge formlen VI i nærværelse af et reduktionsmiddel såsom myresyre, metalhydrider såsom LiAlH^, NaBH^, Na(CN)BH^ etc, eller ved hjælp af hydrogen, om ønsket i nærværelse af en katalysator, såsom palladium, platin, palladium-på-carbon, nikkel etc.
Denne reduktive'aminering er velkendt i organisk kemi, og er beskrevet i enhver kemisk håndbog.
Forbindelserne ifølge opfindelsen (med n = 0) kan yderligere fremstilles ved reduktion af en forbindelse med den almene formel VIII: R1 R3
Tm
V
N-OH
j λ 7 ^ hvor oximgruppen findes i stilling 2 eller 3 og R , R , R , R^ og X har de tidligere anførte betydninger.
Denne reduktion gennemføres på den måde, som er sædvanlig for reduktion af en oxim, f.eks. med natrium eller natriumamalgam i al= kohol ved bydrogenering fortrinsvis i nærværelse af en metalkatalysator eller med metalhydrider, såsom liAlH^.
Forbindelsen VIII fremstilles direkte udfra den tilsvarende keto-forbindelse II ved behandling af sidstnævnte med hydroxylamin på sædvanlig måde eller indirekte ud fra ketoforbindelsen II ved at omsætte den med isoamylnitrit/kalium-t-butoxid efterfulgt af en Wolff-Kishner-reduktion af ketogruppen (se reaktionsskema 4).
En meget hensigtsmæssig fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne I med n > 1 er reduktionen af et amid med den almene for- v mel IX: 12 142322 R1 R3 ^γχγ^ <®2>n-i c = o _ t n__ ( ; R-- 12 3 hvori amidsidekæden findes i stilling 2 eller 3 og R , R , R , R^, r5, R^, X og n har de tidligere definerede betydninger.
Reduktionen gennemføres på sædvanlig måde for reduktionen af ami= der, f.eks. med metalhydrider, specielt liAlH^.
Udgangsforhindelserne IX for denne reduktion kan fremstilles ved hydrolyse af cyanoforhindelsen med den almene formel VII, hvilket giver den tilsvarende carboxylforbindelse, hvilken forbindelse omdannes til det tilsvarende amid på sædvanlig måde, f.eks. ved halo= genering af carboxylgruppen, som giver syrehalogenidet efterfulgt af reaktion af syrehalogenidet med en amin med formlen VI. Det primære amid med formlen IX kan naturligvis fremstilles direkte ved partiel hydrolyse af cyanoforbindelsen VII.
lil slut kan de foreliggende forbindelser med den almene formel I ifølge, opfindelsen fremstilles ved en reduktion af en forbindelse med den almene formel X*.
R1 R3
V
CH ^R5 ^H2>n-1-V , R6 13 142322 1 2 hvori aminoalkylidensidekæden findes i stilling 2 eller 3 og R , R , R , R% R , R , X og n har de tidligere definerede betydninger.
Denne reduktion gennemføres på sædvanlig måde, f.eks. ved hydrogenering i nærværelse af en katalysator såsom palladium, palladium-på-carbon, Raney-nikkel etc.
Udgangsforbindelserne X for denne reduktion kan fremstilles temmelig let ud fra ketoforbindelsen II ved hjælp af en Wittig-reaktion ved hjælp af reagenset
Ph^CH-CCH^-j-B, hvor n har den tidligere nævnte betydning, Fh generelt betegner et aryl, specielt en phenylgruppe og B betegner en aminogruppe ^r5-' (-N ' ) eller en gruppe, som kan omdannes til en aminogruppe, såsom en carboxylgruppe, en carbonylgruppe, en hydroxygruppe eller en cyanidgruppe.
En meget simpel fremgangsmåde til fremstillingen af en forbindelse X med n = 2 består i reaktionen af ketoforbindelsen II med aceto= nitril i nærværelse af f.eks. natriummethoxid, efterfulgt af reduktion af cyanogruppen i den således opnåede forbindelse. Om nødvendigt kan reduktionen af cyanogruppen og reduktionen af dobbeltbindingen finde sted samtidigt, f.eks. ved katalytisk hydrogenering (Raney-nikkel) eller med diboran.
Udgangsmaterialet II indeholder et asymmetrisk carbonatom, hvilket betyder, at foruden racematet II kan også de enkelte optiske anti= poder anvendes som udgangsmaterialer.
Ved at omdanne udgangsproduktet II til den omhandlede amin indføres et andet asymmetricentrum. Dette asymmetricentrum fører til forbindelser, hvori amino(alkyl)-substituenten i stilling 2 eller 3 i molekylet er i ækvatorial- eller aksial-stilling eller til en blanding af forbindelser af begge typer.
De ovennævnte fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser I
14 142322 (η = 0) ud fra udgangsmaterialet XI resulterer almindeligvis i forbindelser, hvori aminosubstituenten i al væsentlig er i ækvatorialstilling.. Eun i det tilfælde, at en substituerbar gruppe anvendes i én af de før nævnte metoder,optræder der almindeligvis en invasion, således at man hovedsagelig får den aksiale stilling.
En blanding af forbindelser I med amino(alkyl)-substituenten i ækvatorial- og aksial-stilling, kan om ønsket meget let adskilles f.eks. ved søjlekromatografi eller i mange tilfælde blot ved krystallisation som HCl-salt eller et andet syreadditionssalt.
De farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne I er syreadditionssalte og kvaternære ammoniumforbindelser.
De ifølge opfindelsen fremstillede hidtil ukendte forbindelser kan isoleres fra reaktionsblandingen i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, afhængig af de anvendte reaktionsbetingelser. Syreadditions saltene kan også fremstilles ved at behandle den fri base med en farmaceutisk acceptabel organisk eller uorganisk syre. Syrene som kan anvendes i denne forbindelse er saltsyre, hydrogen= bromidsyre eller hydrogeniodidsyre, phosphorsyre, eddikesyre, pro-pionsyre, glycolsyre, maleinsyre, malonsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, salicylsyre eller benzoesyre.
De kvaternære ammoniumforbindelser og specielt de lavere (1-4- C) alkyl-kvaternære-ammoniumforbindelser fås ved at omsætte forbindelserne med den almene formel I med et alkylhalogenid, f.eks. methyl= iodid eller methylbromid.
Det er som en selvfølge muligt, at indføre eller at modificere sub-stituenterne ved én af eller begge phenylkernerne, selv efter de før beskrevne kondensationsreaktioner. En hydroxylgruppe kan således omdannes til en alkoxygruppe, en aminogruppe til en hydroxy-eller halogengruppe, en methoxygruppe til en hydroxygruppe etc.
De usubstituerede eller monosubstituerede aminer med den almene formel I (R^ og/eller = H) kan alkyleres på sædvanlig måde, f.eks. ved reaktion med et alkyl- eller aralkylhalogenid. Mere almindelig til dette formål er imidlertid acyleringen af det omhandlede nitro= genatom med f.eks. et syrechlorid eller -anhydrid efterfulgt af en 15 142322 reduktion af carbonylgruppen af det således opnåede N-acylderivat. Til indføringen af methylgrupperne ved nitrogenatomet foretrækkes fremgangsmåden ifølge Eschweiler-Clarke (opvarmning med en blanding af formaldehyd og myresyre) eller reaktionen med formaldehyd og natriumcyanoborhydrid i et egnet opløsningsmiddel såsom acetoni= tril.
Med en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer menes en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiær butyl, n-pentyl, isopentyl og hexyl.
Alkylgruppen i alkoxy- og alkylthiogrupperne har samme betydning.
En aralkylgruppe, som nævnes i forbindelse med definitionen af c g
Ir og R er fortrinsvis en phenylalkylgruppe, hvor alkylgruppen indeholder 1-4 carbonatomer, såsom benzyl, phenylethyl, phenylpro= pyl, phenylisopropyl, phenylbutyl og phenylisobutyl.
pr r
Den heterocycliske 5- eller 6-ledede ring (definition af R3 og R ) kan enten være mættet eller umættet, såsom en pyrrolinogruppe, en pyrrolidinogruppe, en piperidinogruppe, en oxazolidinogruppe, en morpholinogruppe, en piperazinogruppe etc.
Aminer ifølge den almene formel TI, som kan anvendes i de forskellige kondensationsreaktioner til opnåelse af forbindelserne ifølge opfindelsen, er f.eks. ammoniak, methylamin, dimethylamin, diethyl= amin, isopropylamin, dibutylamin, t-butylamin, benzylamin, phenyl= ethylamin, phenylpropylamin, 2-phenyl-l-methylethylamin, pyrrolin, pyrrolidin, piperidin, oxazolidin, morpholin, piperazin etc.
Som allerede tidligere påpeget udøver forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen en værdifuld virkning på centralnervesystemet. Denne centralnervesystemvirkning kan udledes fra resultaterne af talrige farmakologiske undersøgelser, såsom reserpinantagonismeprøven, reserpinreversalprøven, aggresionsprøven for isolerede mus, ambula-tionsprøven, rotarodprøven, gribestyrkeprøven, muricidalirihiberings-prøven etc.
Den overraskende høje aktivitet af forbindelserne I ved antagonise-ring af hypothermi induceret af reserpin (reserpinantagonismeprøve) 16 142322 giver stærke indikationer for at de foreliggende forbindelser kan anvendes som antidepressive midler.
Forbindelserne I kan administreres både oralt og parenteralt, fortrinsvis i en daglig dosis fra 0,01 til 10 mg per kg legemsvægt.
Blandet med passende hjælpestoffer kan de foreliggende forbindelser presses til faste doseringsenheder såsom piller, tabletter eller overtrukne tabletter eller de kan tilberedes i kapsler. Ted hjælp af egnede væsker kan forbindelserne anvendes som injektionspræparater i form af opløsninger, emulsioner eller suspensioner.
Der anvendes fortrinsvis forbindelser I, hvori X betegner en methy= lengruppe (-CHg-) eller en =N-alkylgruppe, specielt en =N-CH^-gruppe. Specielt forbindelser af sidstnævnte type (X = =N-alkyl) udmærker sig ved at have en meget virksom antidepressiv aktivitet.
Yderligere foretrækkes forbindelserne I, hvori n er 0 eller 1, for forbindelserne I med en længere sidekæde (n = 2 eller 3).
I eksemplerne er der anvendt følgende nomenklatur 9 X10/ 11 1,2,3,4,10,14b-hexahydropyri= -^Jl3 din[l,2-a]-dibenzo[c,f ]-azepin ir \5 2/ 9^ X° 11
V^N12 X = 0 eller S
yL l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridin= [l,2-d]-dibenzo[b,f ](l,4)-oxaze= A \ ^ pin eller -thiazepin 17 142322 8 ^\/ Ν 1,2,3,4,10,14b-hexahydropy= JL ridin[l,2-d]-dibenzo[b,f ] /¼ \14 (l,4)-dlazepin
W
Fremstillingen af forskellige udgangsprodukter er belyst i det følgende. Fremstillingen af analoge udgangsprodukter forløber på nøjagtig samme måde.
Udgangsprodukter
1. Fremstilling af 2-ketoforbindelser ifølge den almene formel II
A. 2-ket o-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[1,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin.
Til en opløsning af 100 g morphanthridin i 2,5 1 benzen tilsættes 100 ml methylvinylketon. Blandingen tilbagesvales derpå. Til den ·, kogende opløsning tildryppes 50 ml af en opløsning af 35% HC1 i ethanol, hvorefter opløsningen tilbagesvales i yderligere 15 timer. Efter afkøling af blandingen vaskes benzenlaget med 500 ml vand (3 x) og derpå inddampes i vakuum. Resten omkrystalliseres fra ethanol.
På denne måde fås 44 g med et smeltepunkt på 140-142°G.
Rf i toluen: etbylacetat (9:1) = 0,80 på Si02.
På samme måde,som beskrevet under A, fremstilles: B. 2-keto-8-brom-1,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-a]-dibenzo [c,f ]-azepin; smeltepunkt 183-185°C.
C. 2-keto-8-chlor-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-a]-dibenzo [c,f]-azepin; smeltepunkt 144-147°C.
18 142322 D. 2-keto-ll,12-dimethyl-l,2,5,4,10,14b-hexahydropyridiii[l,2-a]- dibenzo[c,f]-azepin (olie).
Rf i toluen/ethylacetat (9:1) = 0,85 på Si02.
E. 2-keto-8-hydroxy-l, 2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l, 2-a]-dibenzo [c,f ]-acepin;. (olie).
Rf i toluen = 0,60 på Si02· F. 2-keto-8-methoxy-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-a]-diben= zo[c,f]-azepin (olie).
Rf i toluen:ethylacetat (8:2) = 0,78 på Si02· G. 2-keto-7-chlor-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridin[l,2-d]-dibenzo [b,f](l,4)-thiazepin (olie).
Rf i toluen:ethylacetat (8:2) = 0,75 på S1O2.
H. 2-keto-7-trifluormethyl-1,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridin[l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-thiazepin (olie).
Rf i toluen:ethylacetat (9:1) = 0,90 på SiOg.
I. 2-keto-13-methyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino[1,2-d]-di= benzo[b,f](l,4)-thiazepin; smeltepunkt 104-107°C.
K. 2-keto-7-methyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridin[l,2-d]-diben= zo[b,f](l,4)-oxazepin; smeltepunkt 105-107°C.
L. 2-keto-ll-methyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridin[l,2-d]-diben= zo[b,f](l,4)-oxazepin; smeltepunkt 164-166°C.
M. 2-keto-7,11-dimethyl-l,3,4-14b-tetrahydro-2H-pyridin[l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-oxazepin; (olie),
Rf i toluen:ethylacetat (8:2) = 0,70.
N. 2-keto-10-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-d]-diben= 19 142322 zo[b,f](l,4)-diazepin; smeltepunkt 176-178°C.
P. 2-keto-10-methyl-13-methoxy-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin [l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-diazepin; smeltepunkt 127-128°C.
Q. 2-ket o-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridin[l,2-d]-dibenzo[b,f](1,4)-oxazepin; smeltepunkt 101-103°C.
2. Fremstilling af 3-ketoforbindelser Ifølge formel II
A. 3-keto-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin.
2,6 g 2-keto-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[1,2-a]-dibenzo[c,f ]-azepin tilsættes under en nitrogenatmosfære til en opløsning af 3,9 g kalium i tertiær butanol. Blandingen omrøres i 10 timer, medens der for hver 2 timer tilsættes 4 ml isoamylnitrit (den samlede isoamylnitritmængde er 20 ml).
Efter filtrering af blandingen vaskes bundfaldet (2-keto-3-oximfor-bindelse) med t-butanol og ether. Produktet tilsættes derpå til 17 ml diethylenglycol, hvorefter der tilsættes 5 ml hydrazinhydrat og 2 g KOH og den opnåede blanding opvarmes til 160°C i 4 timer.
Reaktionsblandingen hældes i vand, hvorefter det udfældede oxim filtreres fra.
Udbytte af 3-oximet: 2,0 g. Oximet tilbagesvales i en blanding af 20 ml vand, 20 ml ethanol og 4 g natriumbisulfit i 2,5 timer. Alkoholen afdestilleres derpå og resten af opløsningen ekstraheres i ether. Etherlaget inddampes til tørhed.
Udbytte af 3-ketoforbindelsen: 1,8 g (olie).
Rf i toluenrethylacetat (9:l) = 0,70.
På samme måde fremstilles: B. 3-keto-8-brom-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[1,2-a]-dibenzo [c,f]-azepin.
20 142322
Rf i toluen = 0,15 på Si02· C. 3-keto-7-trif luorme th.yl-1,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridin[l,2-d]-dibenzo[b,f](1,4)-thiazepin.
Rf i toluen:ethylacetat (9:1) = 0,90.
D. 3-keto-ll-methyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridin[l,2-d]-diben= zo[b,f](l,4)-oxazepin.
Rf i toluen:ethylacetat (8:2) = 0,75.
E. 3-keto-10-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-d]-diben= zo-[b,f](l,4)-diazepin.
Rf i toluen:ethylacetat (9:1) = 0,90.
Rf i hexan:acetone (9:1) = 0,20.
3. 2-hydroxy-1,2.3,4,10-14b-hexahydropyridinΓ1«2-a1-dibenzo-fc.fl-azepin
Til en suspension af 10 g liAlH^ i 800 ml tør ether tilsættes en opløsning af 30 g 2-keto-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin i 1 liter blanding af ether og tetrahydrofuran (7:5). Den opnåede suspension opvarmes under omrøring i 30 minutter.
Efter afkøling af blandingen tilsættes forsigtigt 40 ml vand til dekomponering af overskuddet af liAlH^, hvorefter opløsningen filtreres fra og filtratet inddampes og omkrystalliseres. På denne måde fås: 25 g, smeltepunkt 146-147°C (ækvatorial).
Rf i toluen:ethylacetat (8:2) = 0,25.
4. 2-tosyloxy-1,2,3,4,10,14b-hexahvdropyridin fl,2-a1-dibenzo fe.f1-azepin 4 g af 2-hydroxyforbindelsen fra 3. opløses i 50 ml tør pyridin. Denne opløsning afkøles på is og derpå tilsættes 5 g tosylchlorid under omrøring.
21 142322
Efter henstand af opløsningen i 24 timer ved stuetemperatur hældes den i 400 ml vand. Derefter ekstraheres den vandige opløsning i ether, etherlaget vaskes med 2N saltsyre og derpå med vand. Derefter tørres etherlaget og der inddampes til tørhed.
På denne måde fås: 5 g; smeltepunkt 130-132°C (ækvatorial).
Rf i hexan:acetone (95:5) = 0,45 på Si02; i toluen: 0,31.
5. 2-cyano-l.2,3.4.10.14h-hexahydropyridlnfl,2-a1-dibenzo Γ c,f1-azepin 4,6 g af forbindelsen opnået under 4. opløses i 50 ml dimethylsulf= oxid, hvorefter der tilsættes 2 g mikrofindelt NaCN. Blandingen opvarmes under omrøring til 90°C i 2 timer. Efter afkøling af blandingen hældes den i 300 ml vand, hvilket giver et lysegult bundfald. Dette bundfald tørres.
På denne måde fås: 2,2 g; smeltepunkt 184-186°C (aksialt).
Rf i hexan:acetone (95:5) = 0,60 på Si02.
6. 2-azido-l,2,3.4.10.14b-hexahydropyridinf1,2-a1-dibenzo fe. f 1-azepin
Til 4,5 g af forbindelsen opnået under 4. tilsættes dimethylforma= mid (25 ml), hvorefter der tilsættes 1,5 g aktiveret natrium-azid. Blandingen tilbagesvales i 5 timer, hvorefter denne blanding hældes i vand og ekstraheres i ether, hvorefter etherlagene tørres og inddampes til tørhed.
Bundfaldet anvendes straks til yderligere omdannelser.
Rf i hexan:acetone (9:l) = 0,65 på Si02 (aksial stilling).
7. 2-cyanomethyliden-1,2,5.4.10.14b-hexahydropyridin fl,2-a1-dibenzorc,f1-azepin 1 g 2-keto-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin blandes med 1 ml benzen, 0,5 ml acetonitril og 0,5 g· mole- 22 142322 kylsi (4 1). 50 mg natriumethoxid tilsættes og blandingen opvarmes i 5 timer (90-100°C). Efter afkøling af blandingen filtreres mole-kylsien fra og filtratet inddampes. Bundfaldet omkrystalliseres fra ethanol. På denne måde fås: 200 mg; smeltepunkt 215-217°C.
8. 2-carboxy-l,2,5*4,10.14b-hexahydropyridinf1,2-a1-dibenzo fe,f]-azepin (aksial).
1,1 g af 2-oyanoforbindelsen opnået under 5· og 55 ml koncentreret HCl-opløsning opvarmes i en lukket ampul i 4 timer. Det dannede blindf aid filtreres fra og tørres. Udbytte: 8,6 g af HCl-saltet af titelforbindelsen; smeltepunkt 260-263°C.
Opløsning af dette salt i 2N NaOH og behandling af den alkaliske opløsning med 0,1 N HC1 til neutral giver et bundfald af den fri base, som filtreres fra og tørres. Udbytte: 5,1 g; smeltepunkt 207-209°C.
Rf i toluen:ethanol (8:2) = 0,55 på Si02·
Eksempel I
ffremstilling af 2-amino-l ,2,5.4.10.14b-hexahydropyridin[~1,2-a 1 -dibenzoTe,f1-azepin 15 g 2-keto-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-a]-dibenzo[c,f]-.azepin opløses i 500 ml ethanol. Hil denne opløsning sættes 5 g hydroxylamin,HCl og 10 ml pyridin. Opløsningen opvarmes derpå på et dampbad i 1 time, hvorefter opløsningen inddampes til tørhed i vakuum. Bundfaldet sættes til ether og vaskes med fortyndet syre. Etherlaget vaskes med vand endnu en gang og inddampes derpå til tørhed. Udbytte af den tilsvarende 2-oxlmforbindelse: 18 g (olie).
Rf i toluen:ethylacetat (8:2) = 0,45· 600 mg af denne oxim opløses i 30 ml isopropanol, hvorefter der tilsættes 2 g natrium til opløsningen. Blandingen opvarmes, indtil alt natriummet er blevet opløst. Efter afkøling af opløsningen hældes den i 300 ml vand og ekstraheres med ether. Etherlaget inddampes til tørhed og bundfaldet omkrystalliseres fra ethanol. Smeltepunkt: 23 142322 58-6l°C (NH2-gruppens stilling; ækvatorial). Smeltepunkt af hydrochloridet:223-226°C (ækvatorial).
Rf i methanol:acetone (9:1) = 0,15.
Eksempel II
På samme måde som beskrevet i eksempel I fremstilles ved reduktion den tilsvarende 2- eller 3-oximforbindelse: 2-amino-8-brom-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[1,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin (olie; Rf i methanol:acetone (9:1) = 0,10.
2-amino-8-methoxy-l,2,3,4,10,14b-hoxahydropyridin[l,2-a]-dibenzo [c,f]-azepin; Rf i methanol:acetone (85:15) = 0,15 på Si02.
2-amino-13-methyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridin[l,2-dj-dibenzo [b,f](l,4)-thiazepin (olie); Rf i methanol:acetone (9:1) = 0,12 på Si02.
2-amino-7-trifluormethyl-1,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridin[l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-thiazepin (olie); Rf i chlorofomumethanol (8:2) = 0,30.
2-amino-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridin[l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-oxazepin; smeltepunkt HCl-salt: 230-235 (dekomponering).
2- amino-10-methyl-13-methoxy-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-d}-dibenzo[b,f](l,4)-diazepin (olie); Rf i methanol:acetone (8:2) = 0,20 på Si02.
3- amino-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin; smeltepunkt HCl-salt: 220-225°C (dekomponering).
Eksempel III
fremstilling af 2-methvlamino-l.2.3,4,10,14b-hexahydropyridln[l,2-a1-dibenzofc.fi-azepin 1 g 2-keto-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin opløses i 100 ml ethanol, hvorefter 10 ml methylamin og 24 U 2322 200 mg palladium (10$) på carbon tilsættes. Derpå ledes hydrogen gennem denne blanding, indtil der ikke længere absorberes noget hydrogen.
Blandingen filtreres og filtratet inddampes og omkrystalliseres fra ethanol. På denne måde fås: 0,9 g (olie).
Rf i methanol:acetone (9:1) = 0,15 på Si02.
Smeltepunkt som fumarat: 185-187°C (ækvatorial stilling).
Ted i stedet for methylamin at tage et af de følgende reagenser nemlig ethylamin, isopropylamin, morpholin eller piperidin fås de følgende forbindelser:
Eksempel IV
2-dimethylamino-l ,2,5,4,10,14-b-hexahydr opyr idin [l, 2-a ] -dibenz o [ c, f ] - azepin 20 g 2-keto-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin suspenderes i 600 ml ethanol. Til denne blanding tilsættes 25 ml dimethylamin og 2 g palladium (10$) på carbon. Blandingen hydrogeneres, indtil der ikke længere absorberes hydrogen. Deref-. ter filtreres katalysatoren fra, inddampes filtratet og omkrystalliseres bundfaldet fra ethanol.
På denne måde fås: 16 g.
Smeltepunkt af den fri base 88-89°C (ækvatorialt), smeltepunkt af HCl-salt 266-269°C (ækvatorialt). Rf i methanol:acetone (9:1) = 0,20 på Si02·
Behandling af den fri base med methyliodid giver iodmethylatet: smeltepunkt 202-205°C.
25 142322
Ved først at omsætte keto-forbindelsen med dimethylamin ved lav temperatur, f.eks. ved 0°C, i nærværelse af en lewis-syre, såsom TiCl^, AlCl^ etc, kan den som mellemprodukt dannede enamin blive isoleret og reduceret bagefter.
Eksempel V
På samme måde som beskrevet i eksempel IV fremstilles de følgende forbindelser ud fra den tilsvarende 2- eller 3-ketoforbindelse: 2-dimethylamino-8-brom-l,2,3,4,10-14b-hexahydropyridin[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin (olie);
Rf i methanol racetone (8:2) = 0,20 på Si02 (ækvatorialt).
2-dimethylamino-13-methyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridin[l,2-d]- dibenzo[b,f](l,4)-thiazepin; smeltepunkt 141-143°C, maleatsaltets smeltepunkt 192-195°C (ækvatorialt).
2-dimethylamino-8-methoxy-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-a ] -dibenzo[c,f]-azepin (olie);
Rf i methanol racetone (8:2) = 0,25 på Si02 (ækvatorialt).
2-dimethylamino-7-trifluormethyl-1,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridin [l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-thiazepin (olie;
Rf i chloroformrmethanol (8:2) = 0,45 på Si02 (ækvatorialt).
2-dimethylamino-7-chlor-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridin[l,2-d]-di= benzo[b,f](1,4)-thiazepin; fri bases smeltepunkt 63-68°C (ækvatorialt).
2-dimethylamino-ll-methyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridin[l,2-d]-dibenzo[b,f](1,4)-oxazepin; 142322 26 fri bases smeltepunkt 111-113°C (ækvatorialt); HCl-salts smeltepunkt 263-265°C (ækvatorialt).
2-dimethylamino-l, 3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridin[l, 2-d]-dibenzo[b, f ] (l,4)-oxazepin; HCl-salts smeltepunkt 260-265°C (ækvatorialt).
2-dimethylamino-7,ll-dimethyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridin[l,2- d]-dibenzo[b,f](l,4)-oxazepin (olie);
Rf i methanol:acetone (9:1) = 0,20 på SiOg (ækvatorialt).
2-dimethylamino-10-methyl-l,2,3,4,10-14b-hexahydropyridin[l,2-d]-dibenzo[b,f](1,4)-diazepin; HCl-salts smeltepunkt 209-211°C (ækvatorialt).
2-dimethylamino-10-methyl-13-methoxy-l,2,3,4,10-14b-hexahydropyri= din[l,2-d]-dibenzo[b,f](1,4)-diazepin; HCl-salts smeltepunkt 194-197°C (ækvatorialt).
2- dimethylamino-10-methyl-13-chlor-l,2,3,4,10,14b-hexahydropy= ridin[l,2-d]-dibenzo[b,f](1,4)-diazepin.
Eksempel YI
3- dimethylamino-l,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo Γ c.f1-pyrldin fl.2-al-azepin 3,5 g 3-keto-l,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]-pyridin[l,2-a]-azepin opløses i 100 ml ethanol. Til denne opløsning sættes 4 ml dimethylamin og 0,4 g palladium 10fo på carbon. Blandingen hydrogeneres under kraftig omrøring. Efter absorption af den teoretiske mængde hydrogen filtreres katalysatoren fra og filtratet inddampes 142322 27 til tørhed ved hjælp af et filminddampningsapparat. På denne måde fås: 3,6 g af 3-dimethylaminoforbindelsen. Behandling af denne forbindelse med en opløsning af HC1 i alkohol resulterer i 2,8 g af HCl-saltet, smeltepunkt 242-248°C (ækvatorial stilling).
På samme måde fremstilles: 3-dimethylamino-ll-methyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridin[l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-oxazepin;
Rf i methanol:acetone (8:2) = 0,20 (ækvatorialt).
3-dimethylamino-7-trifluormethyl-1,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridin [1,2-d]-dibenzo[b,f](1,4)-thiazepin;
Rf i chloroform:methanol (8:2) = 0,40 på S1O2 (ækvatorialt).
3-dimethylamino-8-brom-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]-pyridin [l,2-a]-azepin;
Rf i methanol·, acetone (8:2)=0,20.
3-dimethylamino-10-methyl-l,2,3,4,10-14b-hexahydropyridin[l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-diazepin (olie);
Rf = 0,25 i methanol:acetone (8:2) (ækvatorialt).
Eksempel 711 2-aminomethyl-l.2.3.4.10.14b-hexahydropyridinri.2-a1-dibenzo fe,f1-azepin
Til en suspension af 10 g LiAlH^ i 400 ml tør ether tilsættes en opløsning af 8 g 2-cyano~l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin (aksial) i 300 ml tetrahydrofuran tilsættes. Derpå tilbagesvales blandingen i 30 minutter, hvorefter den afkøles ved hjælp af is. Derefter tilsættes forsigtigt 40 ml vand til blandingen til hydrolyse af overskud af LiAlH^. Det resulterende bundfald filtreres fra, hvorefter filtratet inddampes.
28 142322 På denne måde fås 8,0 g (olie),
Rf i methanol:acetone (9:1) = 0,45 på SiOg.
Maleatsaltets smeltepunkt: 172-174°C (aksial stilling).
Eksempel VIII
De følgende forbindelser fremstilles ud fra den tilsvarende cyano-forbindelse ved reduktion med LiAlH^ på den i eksempel YII beskrevne måde: 2-aminoethyl-1,2,5,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin (olie);
Rf i methanol .‘acetone (9:1) = 0,45 (aksial), ud fra den tilsvarende 2-cyanomethylforbindelse (aksial).
2-aminomethyl-13-methyl-l, 3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridin[l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-thiazepin (olie);
Rf i methanol:acetone (8:2) = 0,35, ud fra den tilsvarende 2-cya= noforbindelse (aksial).
Eksempel ix 2-amino-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin Γ1.2-al-dibenzo Γ c.f1-azepin 4 g 2-azid-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin (aksial) tilsættes til en suspension af 3 g DiAlH^ i tør ether. Den opnåede blanding opvarmes i 1 time og afkøles derpå. Derpå tildryppes 12 ml vand til blandingen, hvorved der dannes et uorganisk bundfald. Den uorganiske rest filtreres fra, hvorefter filtratet inddampes til tørhed.
På denne måde: fås: 3,5 g (olie).
Rf i methanol:acetone (9:1) = 0,28 (aksial stilling).
29 142322
Eksempel X
2-dimethylaminornethyl-1,2,3.4.10, Hb-hexahydropyridinfl.2-a1-diben= zofc.f 1-azepin 4 g af aminomethylforbindelsen fremstillet i eksempel YII opløses i 100 ml methylformiat. Opløsningen opvarmes i 24 timer ved 40°C. Derefter sidestilleres opløsningsmidlet (methylformiat) i vakuum.
På denne måde fås 4,5 g olieagtig formylaminoderivat. Rf i metha= nol:acetone (9:1) = 0,90.
4,5 g af denne olie opløst i 250 ml tetrahydrofuran sættes til en suspension af 5 g lithiumaluminiumhydrid i 250 ml tør ether. Suspensionen tilbagesvales i 2 timer. Efter afkøling af suspensionen med is tildryppes 20 ml vand, hvorefter den,opnåede blanding filtreres. Filtratet inddampes til tørhed. På denne måde fås: 4,5 g aksial 2-methylaminomethylforbindelse.
Rf i methanol:acetone (8:2) = 0,45.
Det ovennævnte produkt behandles med methylformiat én gang til på samme måde (smeltepunkt for N-formyl-N-methylaminomethylforbindelse: 117-119°C) og reduceres derefter. På denne måde fås: 3,4 g. Smeltepunkt (aksial) : 2-dimethylaminomethyl-l,2,3,4,10,14b-hexa= hydropyridin[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepinfumarat: 174-176°C.
Rf i methanol:acetone (9:1) = 0,40 på Si02.
Eksempel XI
Separering af aksial og ækvatorial 2-dlmethylamino-1.2,3.4.10.14b-hexahydrodibenzo Γ c.fl-pyridinfl,2-a1-azepin 4,38 g af moderluden fra eksempel IT (blanding af aksial og ækvatorial forbindelse) opløses i en blanding af methanol:acetone (9:l). Denne opløsning kromatograferes i en søjle indeholdende 4,5 kg Si02. Søjlen elueres med en blanding af methanol:acetone (9:1).
Rf aksial = 0,38 i methanol:acetone (9:1).
Rf ækvatorial = 0,16 i methanol:acetone (9:l).
30 142322
Smeltepunkt af akslal forbindelse som fumarat: 190-192°C. Smeltepunkt af ækvatorial forbindelse som HCl-salt: 266-269°C.
Eksempel XII
2-dimethylamino-l ,2,3,4-,10,14b-hexahydropyridin Fl,2-a] -dibenzo fc.f1-azepin 4 g 2-toxyloxy-1,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin (ækvatorial) opløses i 50 ml dimethylsulfoxid. Derefter sættes 15 ml dimethylamin til opløsningen. Denne opløsning opvarmes nu i en lukket ampul på et dampbad i 2 timer. Efter afkøling af opløsningen hældes den i 300 ml vand, hvorefter blandingen eks-traheres med 3 x 200 ml ether. Etherlagene vaskes og tørres derpå, hvorpå opløsningsmidlet fordampes og resten omkrystalliseres. Udbytte: 1,3 g. Smeltepunkt 84-87°C (aksial form); fumaratets smeltepunkt 192-193°C. Rf i methanolracetone (9:1) = 0,45 på S1O2·
Ud fra den tilsvarende ækvatoriale 2- eller 3-tosyloxyforbindelse fremstilles de følgende stoffer med 2- eller 3-aminoalkylgruppen i aksial stilling på den tidligere anførte måde: 2-dimethylamino-8-brom-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin (olie);
Rf i methanol racetone (8:2) = 0,40.
2-morpholin-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin (olie);
Rf i methanolracetone (9:l) = 0,50.
2-pyrrolidin-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridin[l,2-d]-dibenzo[b,£] (1,4)-oxazepin (olie);
Rf i methanolracetone (9:1) = 0,45.
2-amino-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin; Rf i methanolracetone (9:1) = 0,30 på SiOg.
31 142322 2- methylamino-l, 2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l, 2-a ]-dibenzo[c, f ]-azepin, olie;
Rf i methanol:acetone (9:1) = 0,35 på Si02< 3- methylamino-1,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin (olie);
Rf i methanol racetone (9:1) = 0,30 på Si02.
3-dimethylamino-7-trifluormethyl-1,3,4,14b-tetrabydro-2H-pyridin [l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-thiazepin (olie);
Rf i chloroformrmethanol (8:2) = 0,45·
Ud fra de tilsvarende ækvatoriale 2- eller 3-mesyloxyforbindelser fremstilles de følgende stoffer på den tidligere anførte måde (se også eksempel VIII vedrørende fremstillingen af mesyloxyforbindelser) : 2-amino-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-a]-dibenzo[c,f]-aze= pin (aksial);
Rf i methanol:acetone (9:1) = 0,30 på Si02· 2-dimethylamino-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin (aksial);
Rf i methanol racetone (9:l) = 0,45 på Si02; smeltepunkt 84-86°C.
Ud fra den tilsvarende aksiale 2-tosyloxymethylforbindelse fås de følgende forbindelser: 32 142322 2-aminomethyl-l, 2,3,4,10, 14b-hexahydropyridin[l, 2-a ] -dibenzo [c,f]-azepin; maleats smeltepunkt: 170-175°C (aksial).
2-dimethylaminomethyl-l ,2,3,4,10,14b-hexahyd.ropyrid.in [l, 2-a]-dibenzo [c, f]-azepin; smeltepunkt 172-175°C som fumarat (aksial).
Eksempel XIII
2-dimethylaminomethyl-l,2,3,4.10.14b-hexahydropyridinfl,2-a]-di= benzofc,£l-azepin 10 g (aksial) 2-dimethylaminocarbonyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydropy= ridin[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin, fremstillet ud fra den tilsvarende (aksial) 2-carboxy-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin (smeltepunkt 207-209°C) opløses i 100 ml tetra= hydrofuran (THE1). Denne opløsning sættes langsomt til en omrørt suspension af 15 g liAIH^ i tetrahydrofuran. Blandingen tilbagesvales i 2 timer og afkøles derpå.
60 ml vand sættes nu langsomt til den omrørte blanding, hvorpå den vandige blanding filtreres til fjernelse af uorganiske faste stoffer. Filtratet inddampes i vakuum, hvilket giver 9,8 g af den olie-agtige rest. Resten behandles med fumarsyre i alkohol, hvilket giver et fumaratsyresalt af titelforbindelsen; smeltepunkt 174-176°C (aksial).
På samme måde fremstilles de tilsvarende dimethylaminomethylderiva-ter, idet man starter med: 2-carboxy-8-chlor-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridin[l,2-d]-dibenzo [b,f](l,4)-oxazepin (aksial); smeltepunkt 211-214°C.
2-carboxy-7-methyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridin[l,2-d]-dibenzo [b,f](l,4)-oxazepin (aksial); smeltepunkt 209-211°C.
2-carboxy-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-a]-dibenzo[c,f]- 33 142322 azepin (ækvatorial); smeltepunkt 193-195°C.
Eksempel XIV
2-aminomethyl-l,2,3,4.10,14b-hexahydropyridin Γ1,2-a1-dibenzofe,f1-azepin 3 g 2-cyano-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin (aksial), opløses i 27 ml koncentreret H2S0^ og 0,3 ml vand. Opløsningen opvarmes på et dampbad i ca. 2 timer. Reaktionsblandingen hældes derpå i 500 ml vand, hvorpå den opnåede vandige blanding ekstraheres med ether.
Etherlagene vaskes med vand og tørres. Den opnåede rest af aksial-amid (smeltepunkt 200-202°C) omdannes til det tilsvarende aksiale 2- aminomethylderivat på den i eksempel XV beskrevne måde. Maleatets smeltepunkt: 172-174°C.
Eksempel XV.
3- dimethvlamino-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin fl,2-a1-dlbenz o fe,f1- azepin 10,5 g 2-keto-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin opløses i 1 liter tetrahydrofuran. Opløsningen afkøles til 0°C. Under omrøring tilsættes 30 g phenyltrimethylammoniumtribromid og efter 20 minutters forløb 250 ml NaHCO^-opløsning (mættet).
Blandingen ekstraheres med ether og etherlaget vaskes, tørres og inddampes. Resten (olie) renses ved hjælp af kromatografi. På denne måde fås 3 g krystallinsk 3-bromid; smeltepunkt 149-151°C. Dette stof opløses i 90 ml dimethylsulfoxid, hvortil er sat 10 ml dime= thylamin. Efter henstilling af blandingen 2 dage ved stuetemperatur fjernes overskud af dimethylamin og dimethylsulfoxid ved hjælp af et roterende filminddampningsapparat. Resten opløses i vand.
Ekstraktion af denne væske med ether, vaskning af etherekstrakten med vand, tørring heraf på Na2S0^ og fordampning af opløsningsmidlet giver 5,2 g rå 3-dimethylamino~2-keton, som kromatograferes over aluminiumoxid.
34 142322 På denne måde fås 4,3 g olie. En del af denne olie krystalliserer efter nogen tids forløb: smeltepunkt 118-122°C. Olien opløses i 25 ml glycol, hvortil er sat 5 g fast KOH og 6 ml hydrazinhydrat.
Blandingen opvarmes til 150°C i 12 timer og hældes derpå i 200 ml vand. 3-dimethylaminoderivatet isoleres ved ekstraktion af blandingen med en blanding af ether og benzen (1:1), vaskning af ekstrakten med vand, tørring heraf på Na^SO^ og fordampning af opløsningsmidlet. På denne måde fås: 2,8 g (olie). Picratets smeltepunkt: 161-164°C.
På samme måde fremstilles: 3-dimethylamino-ll-methyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridin[l,2-d]-dibenzo[b, f ] (1,4)-oxazepin:
Rf i methanol:acetone (9:1) = 0,15.
3-dimethylamino-10-methyl-l,2,5,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-diazepin;
Rf i methanol:acetone (9:1) = 0,20.
3-morpholin-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin;
Rf i methanol:acetone (8:2) = 0,40.
Eksempel XVI
På samme måde som angivet i eksempel XV omdannes en 3-keto-2-aminoforbindelse (blanding af 2-aksial og 2-ækvatorial) ved hjælp af en Wolff-Kishner-reduktion til den tilsvarende 2-aminoforbindelse (blanding af 2-aksial og 2-ækvatorial) efterfulgt af separering af begge isomere ved hjælp af en silicagelsøjle som beskrevet i eksempel XI.
På denne måde fremstilles: 2-dimethylamino-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-a]-dibenzo[c,f]- 35 142322 azepin (2-ækvatorial); HCl-salts smeltepunkt: 268-270°C.
2-dimethylamino-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-a]-dibenz o [c, f ] -azepin (2-aksial); smeltepunkt: 87-88°C.
2-dimethylamino-7-trifluormethyl-1,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridin[l, 2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-thiazepin (2-ækvatorial), (olie);
Rf = 0,45 i chloroform:methanol (8:2).
2-dimethylamino-ll-methyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridin[l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-oxazepin (2-ækvatorial); smeltepunkt: 113-H4°C.
2-dimethylamino-10-methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-d ]-dibenzo[b,f](l,4)-diazepin (2-ækvatorial); smeltepunkt: 210-212°C som HCl-salt.
Eksempel χνιι 2-dimethylaminomethyl-l.2.3.4.10.14b-heXahydropyridin Γ1,2-a 1-dibenzo Γ c.f1-azepin
En blanding af 4 g 3-keto-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridin[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin, 60 ml ethanol, 1,3 g dimethylaminhydrochlo= rid, 0,5 g paraformaldehyd og 2 dråber koncentreret saltsyre opvarmes i 6 timer, hvorefter alkoholen afdestilleres. Resten optages i vand og gøres stærkt alkalisk med 4N natriumhydroxid. Ekstraktion med ether, vaskning af ekstrakten med vand og fordampning af etheren giver 3,7 g af 2-dimethylaminomethyl-3-ketonen, som underkastes en Wolff-Kishner-reaktion uden yderligere rensning. Udbytte:
Claims (2)
- 36 142322 2,9 g af 2-dimethylaminomethylforbindelsen. Efter rensning over en silicagelsø^le "behandles produktet med en alkoholisk fumarsyreop-løsning. Det opnåede fumarat smelter ved 168-173°C. Eksempel X Vin 3-diethylaminomethyl-l ,3,4,14-b-tetrahydro-2H-pyridinfl, 2-d~|-diben= zofb.f 1 (l,4)-thiazepin En blanding af 8,4 g af 2-ketoforbindelsen, 2,9 g diethylaminhydro= chlorid, 1 g paraformaldehyd og nogle få dråber koncentreret salt= syre i 100 ml ethanol tilbagesvales i 5 timer. Derpå inddampes reaktionsblandingen så meget som muligt, hvorpå der tilsættes 200 ml vand til resten. Den vandige blanding gøres alkalisk med 2N NaOH. Ekstraktion med ether og vaskning, tørring og inddampning på sædvanlig måde giver 6,8 g af 3-diethylaminomethyl-2-ketonen. Denne rå keton opløses i en blanding af 40 ml diethylenglycol og 10 ml dimethylsulfoxid. Efter tilsætning af 10 ml hydrazinhydrat og 4 g KOH omrøres blandingen i 0,5 time og opvarmes derpå til 120°C i endnu 1 time. lil slut hæves temperaturen til 160°C i 1 time. Efter 3 timers opvarmning til 160°C inddampes størstedelen af hydrazinhydratet i vakuum og resten hældes i vand. Ekstraktion med ether og vaskning, tørring og inddampning af etherekstrakten resulterer i 5,2 g af 3-diethylaminomethylforbindelsen som en viskos olie. Denne olie opløses i en blanding af methanol racetone (9:1) og kromatograferes over SiOg- Efter eluering med det samme opløsningsmiddel fås den aksiale forbindelse som en olie. Rf = 0,35 på SiOg, efterfulgt af den ækvatoriale forbindelse: Rf = 0,18 på Si02· P atentkr av. Analogifremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I: 142322 37 R1 R5 (ζ>η-Ν\ , ) Rb-' eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvor gruppen , ... -(CHgJn-N « findes i stilling 2 eller 3 i molekylet, og hvor X betegner oxygen, svovl, gruppen =NR7 eller gruppen -CR8R9-, R / R ,R3 og R4 betegner hydrogen, hydroxy, halogen, alkyl (1-6 C), alkoxy (1-6 C), alkylthio (1-6 C) eller trifluormethyl, R5 og R6 betegner hydrogen, alkyl (1-6 C), aralkyl(7-10 Γ), eller R5 og R6 sammen med nitrogenatomet og et eventuelt yderligere oxygen- eller nitrogenatom betegner en heterocyklisk 5— eller 6-leddet ring, R betegner hydrogen eller alkyl (1-4 C), R8 og R9 betegner hydrogen eller methyl!, og V: n er tallet o, 1, 2 eller 3, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med den almene formel IVA eller IVB R* R5 · R1 r3 eller j , )-/ IT A \_/ IV B (?H25n 0 ' 0 (CH2) n A \ / eller et syreadditionssalt deraf, hvori R^, R^, R8, R^, R8, R8, n og X har de ovenfor anførte betydninger, reduceres, eller
- 38 U 2322 b) en forbindelse med don almene formel V • R1 R5 JW, : t_|y (ca2)n-i hvori gruppen -(CH2)n~Y er i stilling 2 eller 3, R1, R2, R3, R4, n og X har de ovenfor anførte betydninger, og Y betegner en passende substituerbar gruppe, kondenseres med ammoniak eller en amin med den almene formel VI mC : TI 5 6 eller et s'y^additionssalt deraf, hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, c) en forbindelse med den almene formel VII R1 B? V R hvori R findes i stilling 2 eller 3 og betegner en af følgende grupper: -(CH2)n_1~CN eller -(CH2)n-N3, og hvor R1, R2, R3, R4, X og n har de ovenfor anførte betydninger, reduceres, 39 U2322 d.) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvori n er lig 0, en forbindelse med den almene formel II R* R^ o 1 2 hvori ketogruppen findes i stilling 2. eller stilling 3, og R , R , 3 4 R , R , X har de ovenfor anførte betydninger, med en forbindelse med den almene formel VI eller et syreadditionssalt deraf, i nærværelse af et reduktionsmiddel, fortrinsvis myresyre, . et komplekst metalhydrid eller hydrogen i nærværelse af en metalkatalysator, e) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvori n er lig 0, en forbindelse med den almene formel VIII . R1 · r3 vm V - N-OH hvor oximgruppen findes i stilling 2 eller 3, og R1, R2, R3, R4 og X har de ovenfor anførte betydninger, reduceres; fortrinsvis med et metalhydrid eller ved katalytisk hydrogenering, f) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvori n er lig 1, 2 eller 3, et amid med den almene formel IX
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL7305811 | 1973-04-26 | ||
| NL7305811A NL7305811A (da) | 1973-04-26 | 1973-04-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK142322B true DK142322B (da) | 1980-10-13 |
| DK142322C DK142322C (da) | 1981-02-23 |
Family
ID=19818726
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK231174AA DK142322B (da) | 1973-04-26 | 1974-04-26 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af aminosubstituerede piperidinderivater. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3966723A (da) |
| JP (1) | JPS5758350B2 (da) |
| BE (1) | BE814180A (da) |
| CH (4) | CH605941A5 (da) |
| DE (1) | DE2420168A1 (da) |
| DK (1) | DK142322B (da) |
| ES (1) | ES425628A1 (da) |
| FI (1) | FI58127C (da) |
| FR (1) | FR2227003B1 (da) |
| GB (1) | GB1471784A (da) |
| HU (1) | HU171855B (da) |
| IE (1) | IE39233B1 (da) |
| NL (1) | NL7305811A (da) |
| SE (2) | SE419867B (da) |
| ZA (1) | ZA742620B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2547189B1 (fr) * | 1983-06-09 | 1987-02-13 | Aspiramatic | Perfectionnements aux installations de nettoyage central par aspiration |
| JPS63150656U (da) * | 1987-03-25 | 1988-10-04 | ||
| TWI297685B (en) * | 2002-04-04 | 2008-06-11 | Organon Nv | Non-steroidal progesterone receptor modulators |
| TWI375676B (en) * | 2005-08-29 | 2012-11-01 | Msd Oss Bv | Non-steroidal glucocorticoid receptor modulators |
| US8063037B2 (en) * | 2007-05-07 | 2011-11-22 | N. V. Organon | Progesterone receptor modulators |
-
1973
- 1973-04-26 NL NL7305811A patent/NL7305811A/xx not_active Application Discontinuation
-
1974
- 1974-04-24 US US05/463,712 patent/US3966723A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-04-24 GB GB1798574A patent/GB1471784A/en not_active Expired
- 1974-04-24 ZA ZA00742620A patent/ZA742620B/xx unknown
- 1974-04-24 ES ES425628A patent/ES425628A1/es not_active Expired
- 1974-04-24 IE IE872/74A patent/IE39233B1/xx unknown
- 1974-04-25 FI FI1284/74A patent/FI58127C/fi active
- 1974-04-25 CH CH567174A patent/CH605941A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-25 DE DE2420168A patent/DE2420168A1/de not_active Withdrawn
- 1974-04-25 CH CH1590177A patent/CH614955A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-25 BE BE143606A patent/BE814180A/xx unknown
- 1974-04-25 HU HU74AO00000382A patent/HU171855B/hu unknown
- 1974-04-25 SE SE7405558A patent/SE419867B/xx unknown
- 1974-04-26 JP JP49047484A patent/JPS5758350B2/ja not_active Expired
- 1974-04-26 DK DK231174AA patent/DK142322B/da unknown
- 1974-04-26 FR FR7414570A patent/FR2227003B1/fr not_active Expired
-
1977
- 1977-04-29 SE SE7704987A patent/SE423235B/xx unknown
- 1977-12-22 CH CH1590277A patent/CH619710A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-22 CH CH1590377A patent/CH619711A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2420168A1 (de) | 1974-11-21 |
| FI58127B (fi) | 1980-08-29 |
| DK142322C (da) | 1981-02-23 |
| CH605941A5 (da) | 1978-10-13 |
| FI58127C (fi) | 1980-12-10 |
| GB1471784A (en) | 1977-04-27 |
| US3966723A (en) | 1976-06-29 |
| IE39233L (en) | 1974-10-26 |
| ES425628A1 (es) | 1976-12-01 |
| HU171855B (hu) | 1978-04-28 |
| ZA742620B (en) | 1975-04-30 |
| NL7305811A (da) | 1974-10-29 |
| CH619711A5 (da) | 1980-10-15 |
| JPS5035199A (da) | 1975-04-03 |
| AU6827974A (en) | 1975-10-30 |
| CH619710A5 (da) | 1980-10-15 |
| CH614955A5 (da) | 1979-12-28 |
| BE814180A (fr) | 1974-10-25 |
| FR2227003B1 (da) | 1977-11-10 |
| SE423235B (sv) | 1982-04-26 |
| SE419867B (sv) | 1981-08-31 |
| IE39233B1 (en) | 1978-08-30 |
| JPS5758350B2 (da) | 1982-12-09 |
| FR2227003A1 (da) | 1974-11-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3546226A (en) | 11-basic-substituted dibenzoxazepines | |
| JPS6134426B2 (da) | ||
| CS221288B2 (en) | Method of making the heterocyclic compounds | |
| NO320970B1 (no) | Piperazin- og piperidinforbindelse, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytiske sammensetninger som innbefatter slike forbindelser, fremgangsmate for fremstilling av de nevnte farmasoytiske sammensetninger, samt anvendelse av disse for behandling av CNS-forstyrrelser | |
| GB1593417A (en) | Carbocyclic-fused pyrazolopyridine derivatives | |
| US3074931A (en) | Dibenzazepines | |
| SG192446A1 (en) | Process for the preparation of benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives | |
| Cho et al. | Regiospecific synthesis of unsubstituted basic skeletons of heterocycles containing nitrogen neighboring an aromatic ring by the reductive ring expansion reaction using diisobutylaluminum hydride | |
| DK142322B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af aminosubstituerede piperidinderivater. | |
| FI63014C (fi) | Foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva aminobensocykloheptenderivat och deras salter avsedda 5-hydroxi- och 5-oxo-6,7,8,9-tetrahydroaminobensocykloheptenderivat och deras salter | |
| JP2007506682A (ja) | ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロベンゾフロ［３ａ，３，２］［２］ベンゾアゼピンの新誘導体、それらの製法及び医薬の製造におけるそれらの使用 | |
| CS207619B2 (en) | Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on | |
| NL1031489C2 (nl) | Tetrahydropyridoazepine-8-onen en verwante verbindingen voor de behandeling van schizofrenie. | |
| DK141501B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af aminosubstituerede tetracykliske forbindelser eller syreadditionssalte eller kvaternære alkylammoniumsalte deraf. | |
| US2979502A (en) | Phenthiazine derivatives | |
| JP6368043B2 (ja) | 三環式ラクタム化合物の製造法 | |
| Löfås et al. | Spiro‐and bicyclic azalactams by hydrolysis of α‐chlorinated bicyclic amidines | |
| US4054572A (en) | Hexahydro pyridine [1,2d] dibenza [b,f] (1,4)-diazepines | |
| Abd El-Aal et al. | Friedel-Crafts chemistry. Part 40. An expedient novel synthesis of some dibenz-azepines,-azocines, 11H-benzo [f] pyrido [2, 3-b] azepines and 6H-benzo [g] pyrido [2, 3-c] azocines. | |
| CN105837522A (zh) | 一种1,5-苯并二氮卓酮衍生物的制备方法 | |
| JPH06157518A (ja) | 新規なオキサジアゾール誘導体又はその塩 | |
| US4016161A (en) | Amino-substituted 1,2,3,4,10,146-hexahydro-pyridino[1,2-a]dibenzo[c,f]azepines | |
| WO2007146072A2 (en) | Process for synthesizing piperazine-piperidine compounds | |
| Glamkowski et al. | Synthesis of 1, 2‐dihydroindolo [1, 7‐AB][1, 5] benzodiazepines and related structures. A new heterocyclic ring system | |
| Glamkowski et al. | Tetracyclic benzodiazepines. 4. Synthesis of the novel benzo [c] pyrrolo [1, 2, 3‐ef][1, 5] benzodiazepine ring system, and derivatives with potential antipsychotic activity |