CH619712A5 - - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel hn(ch-) y 2 n

(I)

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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,3-DimethyI-lH-pyra-zol[3,4b]-chinolinen und von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, die beispielsweise geeignet sind als antivirale Mittel bei Säugetieren.

Die US-PS 3 600 393 (Graeve et al.) beschreibt Verbindungen der Formel hnch2CH2CH2NR1R2

worin Y Amino, Nieder-alkylamino, Nieder-dialkylamino, cyclisch substituiertes Amino in Form eines 5- oder 6-gliedri-gen, gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom enthaltenden, gesättigten, heterocyclischen Ringes, Z nh2- und n eine ganze Zahl von 2-12 bedeuten, und von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

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hn(ch _) y 2 n

(ii)

nitriert und das erhaltene Zwischenprodukt der Formel hn(ch„) y 2. n

(iii)

zur Bildung einer Verbindung der Formel I katalytisch reduziert.

2. Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, worin Z C2H5NH- bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I, worin Z nh2- bedeutet, acetyliert und das erhaltene Zwischenprodukt der Formel

HN(CH2)nY

(iv)

reduziert.

20 und deren pharmazeutisch verträgliche Salze als Verbindungen mit hypocholesterinämischer und hypolipämischer Aktivität. Das dort beschriebene Reaktionsschema ist brauchbar, um die allgemeine Klasse von Verbindungen herzustellen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden.

25 Stein et al., J. Med. Chem. 13,153 (1970) beschreibt unter anderem, dass Verbindungen, bei denen es sich um in 4-Stel-lung stickstoffhaltig substituierte 7-Chlor-l,3-dimethyl-lH-pyrazol[3,4b]-chinoline handelt, hinsichtlich ihrer Antimala-ria-Aktivität untersucht wurden.

30 Die US-PS 3 234 142 (Wolfrum et al.) beschreibt Verbindungen, bei denen es sich um substituierte l-Methyl-3-alkyl-lH-pyrazol[3,4b]-chinoline handelt, die jedoch in der 4-Position keine stickstoffhaltigen Substituenten tragen. Das beschriebene Reaktionsschema ist im wesentlichen ein Reak-35 tionsschema, das zur Bildung von Zwischenprodukten gebraucht werden kann, die im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können.

Es wurde gefunden, dass die in den Patentansprüchen 1 und 2 definierten Verbindungen der Formel I und deren pharma-40 zeutisch verträglichen Salze bei Säugetieren antivirale Aktivität aufweisen.

Zu den pharmazeutisch verträglichen, nicht toxischen Salzen gehören die organischen und anorganischen Säureadditionssalze, beispielsweise die aus Säuren, wie Chlorwasserstoff-45 säure, Schwefelsäure, Sulfonsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Glykolsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure und dergleichen hergestellten Salze. Solche Salze können nach gebräuchlichen Methoden hergestellt werden, 50 indem man die freie Base mit der gewünschten Säure umsetzt. Die beschriebenen Verbindungen enthalten eine Vielzahl von salzbildenden Gruppen, und irgendeine oder alle von ihnen kann bzw. können mit einer oder mehr Säuren kombiniert werden, um Säuresalze zu bilden.

55 In der Formel I bedeutet Y beispielsweise Dimethylamino, Amino, Diäthylamino, Dipropylamino, Methylamino, Äthyl-amino, Propylamino, tert.-Butylamino oder einen cyclisch substituierten Aminorest, ausgewählt aus der Gruppe von o

n " ch.

und n

/ \ n n-h

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Die Ausgangsverbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man ein entsprechend substituiertes 4-Chlor-l,3-dimethyl-lH-pyrazol[3,4b]-chinolin mit einem Amin der Formel

H2N(CH2)nY

umsetzt. Diese Reaktion wird günstig in Gegenwart eines nicht-reaktiven Lösungsmittels und bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören aromatische Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, oder polare

Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dime-thylacetamid. Alternativ kann ein Überschuss des Amins verwendet werden, um als Lösungsmittel zu dienen. Vorzugsweise wird die Reaktion im Bereich von 100-200°C durchge-s führt. Weder die Temperatur noch das Lösungsmittel sind kritisch. Das Produkt lässt sich nach gebräuchlichen Verfahren, wie nachstehend beispielsweise aufgeführt, gewinnen.

Die vorstehend beschriebenen Verbindungen können allgemein gemäss einem Reaktionsschema hergestellt werden, das l« in der US-PS 3 600 393 beschrieben ist und nachstehend beispielhaft aufgeführt ist. Das Reaktionsschema ist wie folgt:

CH3NHNH2

Essigsäure

1. Diketen

2. Acetanhydrid ch2-c-ch3

h ch.

Cl n~cH3

I

ch3

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Z nh2- bedeutet, verläuft dann nach dem Reaktionsschema:

(II)

hn(ch„) y 2. n hno3/H2SO4

hn(ch-) y 2 il

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(III)

4 (la)

hn(ch„) y 2 n

H2; Pd/C

Die erfindungsgemässe Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Z für C2H5NH- steht, verläuft dann nach dem Reaktionsschema:

(IV)

hn(ch _) y 2 n

(Ia)

Acetanhydrid Pyridin

(Ib)

hn(ch0) y 2. n

(IV)

BHs c2h5nh

Ein alternativer Weg zur Herstellung der N-(3-Methyl-5- des Ullmann-Typs gemäss dem nachfolgenden Reaktions-pvrazolyl)-anthranilsäure-Zwischenprodukte ist eine Reaktion schema:

i C02M (h oder Metall) X (I, Br oder Cl)+

h2N

X»

n-

I

ch.

ch.

Cu inertes Lösungsmittel

In der vorstehenden Reaktion ist M vorzugsweise ein Alkalimetall. Bei dem Katalysator handelt es sich um einen Kupfer enthaltenden Katalysator; zu Beispielen hierzu gehören Kupferpulver, Kupfer-Bronze, Kupfer-II-bromid, Kupfer-II-oxyd, Kupfer-II-acetat und andere Kupfer enthaltende Verbindungen. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels unter Anwendung von Wärme durchgeführt, die ausreicht, um die Reaktion voranzutreiben. Zu Beispielen geeigneter Lösungsmittel gehören Dimethylform-amid, n-Amylalkohol, Xylol, Diäthylenglykoldimethyläther und Wasser.

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Die Erfindung wird in Verbindung mit den nachfolgenden Beispielen genauer beschrieben. Alle Teile und prozentualen Angaben in den Beispielen und in der Beschreibung beziehen sich auf das Gewicht, falls nicht anders angegeben. In den nachfolgenden Beispielen stehen die angegebenen Formeln in Übereinstimmung mit der NMR-(Kernmagnetische Resonanz) und der IR-(Infrarot) Analyse der Materialien.

Beispiel 1

Eine Mischung von 1,2 ml 70%iger Salpetersäure und 13,6 ml 95%iger Schwefelsäure wird im Verlauf von 30 min

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bei 5°C tropfenweise zu einer Lösung von 4,91 g (0,017 mol) l,3-Dimethyl-4-(3-dimethylaminopropylamino)-lH-pyra-zol[3,4b]-chinolin in 30 ml Nitromethan zugegeben. Nach der Zugabe wird die Mischung 2 h lang bei 10-20°C gerührt und anschliessend mit kaltem Wasser verdünnt und mit Ammoniumhydroxid neutralisiert. Das Produkt, l,3-Dimethyl-4-(3-dimethylaminopropylamino)-6-nitro-lH-pyrazol[3,4b]-chino-lin wird durch Extrahieren in Chloroform isoliert und auf übliche Weise aufgearbeitet. Die Ausbeute beträgt 4,61 g (82%) Produkt mit Schmelzpunkt 189-192°C; das Dihydro-chloridsalz besitzt einen Schmelzpunkt von 262-264°C (Zers.).

Analyse für C17H22H6O2 • 2HC1

berechnet: C 49,17 H 5,83 N 20,23%

gefunden: C 48,54 H 6,02 N 20,08%

4,00 g (0,012 mol) der erhaltenen Nitroverbindung, die in 100 ml Äthanol suspendiert ist, das 0,4 g 5%iges Pd/C enthält, wird unter Wasserstoff bei einem Anfangsdruck von 3,52 bar 2,5 h lang geschüttelt. Den Katalysator entfernt man durch Filtrieren, und das Lösungsmittel wird eingedampft, wobei das 6-Amino-l,3-dimethyl-4-(3-dimethylaminopropylamino)-lH-pyrazol[3,4b]-chinolin zurückbleibt. Es ist erforderlich, die Verbindung unter Stickstoff zu lagern, da sie sich in der Luft schnell dunkel färbt. Die Verbindung wird auf übliche Weise in das Dihydrochloridsalz überführt und aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 305°C (Zers.).

Analyse für C17H24N6 • 2HC1

berechnet: C 52,99 H 6,80 N 21,81%

gefunden: C 51,19 H 7,21 N 21,07%

Beispiel 2

1,85 g (0,0059 mol) des Amins gemäss Beispiel 1 in 30 ml Pyridin werden mit 0,61 g (0,0059 mol) Acetanhydrid behandelt, und die Lösung wird 16 h lang bei 28°C gerührt. Die Lösung giesst man auf Eis/Wasser und behandelt mit 4N wäss-riger NaOH und extrahiert mit Chloroform. Eindampfen der getrockneten organischen Phase liefert das 6-Acetamido-l,3-dimethyl-4-(3-dimethylaminopropylamino)-lH-pyrazol[3,4b]-chinolin. Umkristallisation aus Wasser ergibt ein Produkt mit Schmelzpunkt 64-76°C (hydratisiert).

Analyse für ciohjônôo berechnet: C 64,38 H 7,39 N 23,71%

gefunden:

(korrigiert für 3,76% Hydratwasser)

C 64,52 H 7,12 N 24,08%

1,34 g (0,0038 mol) der erhaltenen Acetamidoverbindung in 10 ml Tetrahydrofuran wird im Verlauf von 30 min zu 8.86 ml von 1-molarem Boran in THF bei 5-10°C zugegeben. Nach der Zugabe wird die Lösung 1,5 h lang unter Rückfluss gehalten, anschliessend gekühlt und mit 6 ml 4N Chlorwasserstoffsäure behandelt. Das THF wird eingedampft, und die wässrige Phase wird mit 4N Natriumhydroxid neutralisiert. Extrahieren mit Chloroform und Aufarbeiten auf übliche Weise liefert l,3-Dimethyl-4-(3-dimethylaminopropylamino)-6-äthylamino-lH-pyrazol[3,4b]-chinolin. Behandeln mit 3 Äquivalenten Chlorwasserstoffsäure und anschliessende Umkristallisationen aus Äthanol ergeben eine äquimolare Mischung der Di- und Trihydrochloridsalze mit Schmelzpunkt 210-214°C (Zers.).

Analyse für C19H28N6 • 2,5HC1

berechnet: C 52,87 H 7,12 N 19,47 CI 20,53% gefunden: C 53,23 H 6,63 N 19,80 Cl 20,86%

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen eine antivirale Aktivität, die sie als antivirale Mittel bei Säugetieren wertvoll macht. Die Verbindungen weisen eine Interfe-ron-auslösende Aktivität bei entweder p.o. oder i.p. Verabreichung an Mäuse auf.

Die Interferon-Auslösungstests wurden wie folgt durchgeführt: Verschiedene Konzentrationen der Verbindungen, wie angegeben, wurden an 15 Gramm schwere weibliche CD-1-Mäuse (Charles River Breeding Laboratories) oral oder intra-peritoneal verabreicht. Angenähert 16-18 h später wurde den Tieren Blut entnommen, das Serum wurde gesammelt und bei Mäuse-L-Zellen bezüglich der Fähigkeit, anschliessende Infektion durch väsicularen Stomatitisvirus oder Mäuse-Picornavi-rus GD-7 zu verhindern, untersucht. Vergleiche hierzu Simi-noff et al., «Antimicrobial Agents and Chemotherapy» 3, S. 742-743 (1973) und Baron et al., «Science» 141, S. 1061-1063 (1963).

Unter Verwendung der gemäss Beispiel 2 erhaltenen Verbindung 1,3-Dimethyl-4-(3-dimethyIaminopropylamino)-6-äthylamino-lH-pyrazol[3,4b]-chinolin-trihydrochlorid wurden Interferon-Auslösungstests an Mäusen ausgeführt, wie nachstehend beschrieben:

15 g schweren weiblichen CD-I-Mäusen (Charles River Breeding Laboratories) wurden intraperitoneal (i.p.) 300 mg/ kg bzw. 100 mg/kg der genannten Wirkstoffverbindung verabreicht. Etwa 16 bis 18 h danach wurde den Tieren Blut entnommen, das Serum gesammelt und an Mäuse-L-Zellen die Wirkung in bezug auf Verhinderung anschliessender Infektion durch väsikularen Stomatitisvirus bzw. Mäuse-Picornavirus GD-7 untersucht. Vergleiche hierzu Siminoff et al., «Antimicrobial Agents and Chemotherapy» 3, S. 742-743 (1973) und Baron et al., «Science» 141, S. 1061-1063 (1963). Es wurde bei den Dosierungen Interferon-Aktivität ohne toxische Nebenwirkung festgestellt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können die Synthese und die Freisetzung von Interferon auslösen, wodurch sie als prophylaktische und therapeutische Mittel bei der Vorbeugung und/oder Behandlung viraler Infektionen, insbesondere durch Viren aus der Gruppe Virus-Vaccinia, Virus Vesicular Stomatitis oder Picornavirus, bei Säugetieren, einschliesslich des Menschen, wirksam sind.

Die Verbindungen können Menschen in einer Dosierung im Bereich von 50-2000 mg drei- bis viermal täglich, abhängig vom Gewicht des Patienten und dem Verabreichungsweg, verabreicht werden.

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