CH619944A5

CH619944A5 -

Info

Publication number: CH619944A5
Application number: CH213877A
Authority: CH
Inventors: Istvan Dr Toemoeskoezi; Gabor Dr Kovacs; Istvan Szekely; Vilmos Dr Simonidesz; Mariann Lovasz-Gaspar; Borbala Keresztes-Ordoeg; Julia Dr Remport-Radoczi; Istvan Dr Stadler; Zsuzsa Dr Visky-Gombos; Csaba Dr Szantay
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1976-02-20
Filing date: 1977-02-21
Publication date: 1980-10-31
Also published as: SE7701666L; JPS6143353B2; JPS52105163A; GB1566510A; SE435282B; CA1116175A; US4126622A; HU173711B; FI770531A7; FI69073C; FI69073B

Description

La présente invention a pour objet des procédés de préparation de lactonediols racémiques ou optiquement actifs et de dérivés de ceux-ci. Ces composés sont utiles comme intermédiaires pour la synthèse des Prostaglandines de Corey.

Les Prostaglandines naturelles constituent un groupe ayant une activité biologique remarquable des hormones de tissu endogènes. Depuis la fin des années 60, lorsqu'on a isolé les Prostaglandines naturelles et qu'on a évalué leur structure au moyen de recherches très importantes, on continue de mettre au point des procédés de synthèse de ces composés ainsi que la préparation de composés de structure analogue: ce qu'on appelle les prostanoïdes; afin d'évaluer leur activité pharmacologique [«J.A.C.S.», 93, 4326 (1971)]. La nomenclature et l'activité biologique des Prostaglandines et leurs procédés de synthèse sont divulgués dans de nombreuses monographies et d'autres publications, par exemple «Arzneimittel», Forsch., 25, 135 (1975).

En ce qui concerne la solution des difficultés stéréochimiques, l'importance de la synthèse décrite dans «J.A.C.S.», 91, 5675 (1969), ibid., 92,397 (1970), et ibid., 93, 1490 (1971), est courante et a une place remarquable parmi les divers procédés de synthèse totale et satisfait également aux besoins d'une fabrication industrielle. Le produit final de cette synthèse est PGFj^ qu'on peut aisément transformer en les autres Prostaglandines naturelles importantes pharmaceutiquement, par exemple en PGEi, PGE2, PGFia ou PGFiß.

Pendant la synthèse ci-dessus, on utilise la réaction de Wittig pour la formation stéréosélective des doubles liaisons. On utilise la possibilité venant de la structure des Prostaglandines pour former une trans-double liaison avec le phosphonate nécessaire (ylide stabilisé) dans la chaîne latérale contenant un fragment d'alcool allylique et en même temps pour produire dans l'autre chaîne latérale avec le phosphorane engendré à partir du bromure de 4-carboxybutyltriphénylphosphonium (ylide réactif) une cisoléfine.

L'intermédiaire clé de la synthèse est ce qu'on appelle l'aldéhyde Corey possédant quatre centres d'asymétrie avec la même configuration absolue et relative que dans PGF2a. Conformément à cette synthèse, on prépare l'aldéhyde de formule III:

0

/ f

C6H5C6H4C0°

en oxydant l'alcool de formule IV comme illustré dans le schéma suivant:

5

to

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

Schéma

619 944

A

oxyda t ion

C6H5C6H4C0d

(IV)

c6h5c6h4c0°

(III)

La réaction contrôlée stéréochimiquement pour la préparation de l'alcool de formule générale IV peut être représentée par les schémas suivants :

Schéma 2

Tl

CH2~0—CH2C0H5

ClCH2-0-CH2C6H5

CH2-O-CH2C6H5

!_ //

CHo

Il 2

c—Cl COCl

ÇH2-O-CH2C6H5 H2Q^-0-CI^CgH5

1. NC1N3 2ttydro(yzc

Cl COCl

0 //

D

J-/T

CHj-O-CH^V <="2 0 CH2C6S)'CC „S""™206"5

OH j

619944

/ X^OH OOCC6H4C6H5 ,v-

kCH2-0—CH2C6H5 OOCC6H4C6H5

Un grand nombre de versions modifiées de cette synthèse ont été publiées dans diverses publications et brevets [par exemple «J.C.S. Chem. Comm.», 151 (1974); ibid., 642 (1974); ibid., 39 (1975); «J.A.C.S.», 96, 5261 (1974)].

Cependant, aucune de ces variantes ne modifie la suite des réactions qui résultent en la formation du stéréo-isomère approprié [6a(S), 3a(R), 4(S), 5(R)] du dérivé d'hexahydro-2(H)-cyclopen-tano-[b]-furanne de formule générale IV. Dans tous les cas, les réactions suivantes sont utilisées dans l'ordre suivant: des dérivés bicyclo-[2,2,l]-heptén-2-one préparés par une réaction Diels-Alder contrôlée stéréochimiquement sont soumis à une oxydation régio-spécifique de Baeyer-Villinger, on hydrolyse la ô-lactone obtenue en un hydroxyacide qu'on soumet alors à une réaction formatrice d'iode-lactone, et on obtient alors le composé de formule IV ci-dessus.

Cependant, la synthèse décrite dans le schéma 2 présente un certain nombre de désavantages. La préparation des composés de formule IV de cette manière est très compliquée et coûteuse à cause du nombre élevé d'étapes réactionnelles et parce que les corps réagissants sont difficiles à obtenir (par exemple le chlorure d'acide a-chloroacrylique et le chlorométhylbenzylester peuvent être préparés par une synthèse comportant plus d'étapes réactionnelles) et sont toxiques (des composés de thallium, l'hydrure de tributylone).

Le composé intermédiaire de formule V qui peut remplacer le composé de formule III dans la synthèse de Corey peut être préparé par le procédé décrit dans le schéma 3 [« J. A. C. S. », 95, 6853 (1973)].

cooh•2h20

(C2H5)3N

0 inobh/

OéL

koh v

RO-^

d JÜL

h i

619944

na no-

och3

v.

Cependant, on peut voir que cette synthèse aussi comprend de nombreuses étapes réactionnelles et que les isomères obtenus par l'époxydation doivent être séparés sur une colonne chromato-graphique, ce qui rend le procédé compliqué et coûteux.

On a trouvé avec surprise que les composés de formule générale I:

(I)

r30

CH2-OR

tique). Dans les solvants généralement utilisés, c'est-à-dire l'acide acétique et l'eau, le produit principal est l'hydroxyméthylalcool dérivé de l'oléfine appliquée et ces dérivés acétylés ainsi que ceux de 1,3-dioxanne. Le dernier produit est obtenu au moyen du formaldéhyde.

Selon les présents procédés, la 3,3a,6,6a-tétrahydro-2H-cyclo-pentano-[b]-furanne-2-one de formule II:

0

(ii)

dans laquelle R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur facultativement substitué par un, deux ou trois atomes d'halogène, ou ensemble forment un groupe R5—C-R6, où R5 et R6 sont identi- ■ ques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou aryle, peuvent être préparés de manière bien plus simple selon les présents procédés, définis dans les revendications 1, 4 et 6 ci-dessus.

La présente invention repose sur la réalisation que la réaction de Prins a un caractère stéréospécifique de transaddition [«Chem. Rews.», 51,505 (1952)]. La stéréochimie et le mécanisme réaction-nel de la réaction de Prins, qui consiste en la réaction d'addition du formaldéhyde sur des oléfines en présence d'un catalyseur acide, ont déjà été évalués dans une grande mesure [«Bull. Chem. Soc. Chem. France», 357 (1952)].

Bien que la réaction de Prins ne soit pas nécessairement régio-spécifique, généralement elle se poursuit stéréospécifiquement. L'acide dans le milieu réactionnel remplit un double rôle: en réagissant avec le formaldéhyde monomère, il produit le cation méthylol (+CH20H) qui attaque lors de la première étape réac-tionnelle le système d'électron 7t de la double liaison et, d'autre part, il agit comme catalyseur pour la réaction de dépolymérisation du polymère de formaldéhyde (paraformaldéhyde, trioxyméthy-lène). Comme acide, on peut utiliser par exemple l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'éthérate de trifluorure de bore, etc.

Les produits finals de la réaction de Prins dépendent dans une grande mesure du solvant utilisé (acide acétique, eau, solvant apro-

(l'autre nom traditionnel du composé est la cis-2-oxabicyclo-[3,3,0]-oct-6-én-3-one) et ses formes optiquement actives, c'est-à-dire les (—)-[6a(S), 3a(R)]- et les (+)-[6a(R), 3a(S)]-isomères, c'est-à-dire les composés (—) et (+) de formule II sont utilisés comme composants oléfiniques lorsqu'on conduit la réaction de Prins. Le composé ci-dessus est divulgué par exemple dans «Tetr. Lett.» 307-310,1970.

On peut préparer le composé de formule II en une étape réac-tionnelle en ajoutant le mono- ou dichloroéthène sur le cyclo-pentadiène ou en oxydant la (3,2,0)hept-5-ène-2-one connue de formuleVI :

(VI)

avec l'eau oxygénée. Le dédoublement du composé de formule II avec la (+)-a-méthylbenzylamine a aussi été décrit dans la littérature [«J. A.C.S.», 95, 6832 (1973)]. Pour la préparation des énantiomères du composé de formule II, on décrit dans «J.A.C.S.», 95, 7171 (1973) une synthèse asymétrique comprenant trois étapes. Le composé de formule II sous ses formes racémique et optiquement active (+) et (—) :

619 944

6

(+)-II

bocch,

ch2oocch3

I c avec un excellent rendement, tandis que la quantité des composés 45 de formule la:

(la)

(-)-II .0

a également joué un rôle décisif pour la synthèse de divers prosta-noïdes et intermédiaires des prostanoïdes respectivement [«Tetr. 15 Lett.», 4753 (1971); ibid., 3091 (1973); «J.A.C.S.», 95, 6832 (1973); «Tetr. Lett.», 2439 (1974)]. Pour la transformation du composé ci-dessus en Prostaglandines naturelles cependant, on n'a décrit qu'une réaction très compliquée fondée sur l'addition conjuguée de cuprates de lithium-dialcényle ou de cuprates mixtes, qu'on 20 ne peut préparer que dans des conditions réactionnelles très précises et compliquées et après certaines étapes de purification chroma-tographique subséquentes d'un niveau élevé.

Comme résultat des présentes recherches, on a trouvé que la réaction du composé de formule II racémique ou optiquement actif 25 avec le formaldéhyde en présence d'acide sulfurique comme catalyseur (réaction de Prins) est régiospécifique et aussi stéréospécifique lorsqu'on la conduit dans un milieu d'acide acétique et on obtient comme produit principal le composé de formule le :

ch2oocch3

(Ib)

ch2oh oocch,

est comprise entre 5 et 10% suivant les conditions réactionnelles. Ainsi, la formation des composés partiellement acétylés de formule la et Ib est fonction de la température, de la qualité du formaldéhyde, du paraformaldéhyde et du trioxyméthylène appliqué et de la teneur en eau du solvant à base d'acide acétique. Ces produits partiellement acétylés peuvent être éliminés seulement par une acétylation subséquente in situ conduite par exemple avec l'anhydride acétique.

Comme conséquence du mécanisme de la réaction de Prins, le produit principal de la réaction, c'est-à-dire le composé de formule la, est susceptible de subir une réaction de migration acyle catalysée par un proton, conduisant au composé de formule Ib. Les deux lactonediols partiellement acétylés peuvent être acétylés en présence d'un catalyseur donneur de proton, mais l'eau formée pendant l'estérification reste dans le mélange et, ainsi, on obtient un mélange à l'équilibre avec une composition suivant les conditions réactionnelles.

Schéma 4

.0—/'

ch2oocch3

7

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ch3co 0

le

La vitesse d'acétylation des composés de formule la et Ib respectivement est différente. Comme on s'y attend, le premier hydroxyle peut être acétylé à une vitesse plusieurs fois plus élevée que le second hydroxyle. La vitesse de la migration acyle dans la direction du second au premier est plus élevée que dans le sens contraire.

La formation des produits partiellement acétylés ne signifie pas de désavantage lorsque le ou les produits acétylés est ou sont soumis à une hydrolyse catalysée par un alcoxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin ou par un acide, ou à une alcoolyse. On peut conduire l'alcoolyse en présence de 10 à 20 mol % de catalyseur acide au maximum. L'alcoolyse catalysée par un acide peut être terminée en présence d'une quantité catalytique d'un acide minéral ou d'un acide arylsulfonique en chassant par distillation l'acétate d'alcoyle obtenu. On conduit de préférence l'alcoolyse avec le méthanol, du moment que l'acétate de méthyle obtenu possède un point d'ébullition avantageusement bas et ainsi est facile à chasser par distillation. Au moyen de l'hydrolyse acide ou alcaline du mélange de produit obtenu par la réaction de Prins, on prépare le lactonediol de formule VII:

HO

(VII)

Le composé de formule VII est connu [«J. A.C.S.», 93 1491 (1971)]. Dans la référence citée, on décrit un autre procédé de préparation du composé, son point de fusion et son pouvoir rotatoire optique. Les propriétés physiques du composé de formule VII préparé selon le présent procédé sont identiques à celles publiées dans la littérature.

Lorsqu'on prépare le composé optiquement actif de formule VII par une méthanolyse catalysée par un acide, le produit brut cristallin qui restait après l'évaporation du solvant peut être soumis à l'acylation sélective en le composé de formule IV (demande de brevet hongrois N° CI-1652) ou à l'oxydation sélective en le composé de formule V (demande de brevet hongrois N° CI-1645) sans autre purification.

On peut conduire l'alcoolyse catalysée par un alcoxyde d'alcali ou un carbonate d'alcali à la température ordinaire mais, dans ce cas, il est commode d'éliminer le sel qui résulte de la neutralisation avant d'évaporer le solvant, par exemple en faisant passer le mélange à travers une colonne de Silicagel.

Le composé de formule VII peut être recristallisé à partir d'acétate d'éthyle, d'acétate d'éthyle/hexane ou d'acétonitrile/éther. Après recristallisation, le composé de formule VII est obtenu avec un rendement de 80-90% (calculé par rapport au composé de départ de formule II).

Le mélange de produit primaire obtenu par la réaction de Prins 45 peut être transformé par acétylation in situ en le diacétate de lactonediol de formule le presque quantitativement. Ainsi, on peut obtenir le composé de formule le qui est un nouveau composé avec un rendement de 90-95% en partant du composé de formule II.

so Afin de prouver la configuration absolue et relative du composé de formule le préparé par la réaction de Prins, on a également préparé le composé selon les réactions indiquées dans le schéma 5.

0

Schéma 5

CHgCOCl c5h5n+ch2c12

CH2Och2o6H5

VIII.

(buthyl)3snH

ch2och2c6h5

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8

(ch3c0)20

OOCCH,

cho00cch„ 2 o

I C

/

oocch,

* ch2°ch2c6h5

On est parti de l'iode-lactone de formule VIII connue pour la synthèse de Corey et on a soumis le composé à une série de transformations qui n'influençaient aucun des centres possédant le pouvoir rotatoire. Le composé ainsi obtenu, y compris son pouvoir rotatoire optique, était identique au composé lévogyre de formule le préparé à partir du composé (—) de formule II par la réaction de Prins.

On peut préparer le composé de formule la par la désacéty-lation solvolitique partielle du diacétate de lactonediol de formule le. On peut utiliser le composé de formule la pour la synthèse de Corey de la même manière que le composé de formule IV. On a trouvé que cette désacétylation ne peut pas être absolument sélective à cause de la migration acyle décrite plus haut. La quantité de composés de formule Ib et le dans le mélange réactionnel cependant peut être minimisée en trouvant le proton optimal, les concentrations en alcoxyde et en carbonate, le temps réactionnel et en premier lieu la température réactionnelle. Après la désacétylation partielle, on peut séparer le composé de formule la des composés de formule Ib et le par Chromatographie sur colonne. On conduit la séparation sur une colonne de Silicagel par la technique d'élu-tion/gradient en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle/méthanol avec une concentration croissante en méthanol comme éluant. Les premières fractions contiennent d'abord la totalité du composé de formule Ib, les suivantes le composé de formule la, puis on obtient le composé de formule Id.

20

30

ad)

0h20h

/

oh

Lorsqu'on fait réagir le lactonediol obtenu de formule Id avec un excès de paraformaldéhyde dans le benzène en présence d'une petite quantité d'oxychlorure de phosphore comme catalyseur, dans un système fermé, à la température ordinaire pendant quelques jours, on obtient un dérivé de 1,3-dioxanne de formule générale IX: —»

dans laquelle R5 et R6 sont des atomes d'hydrogène. On peut détecter les traces de ce produit aussi parmi les produits de la réaction de Prins. La réaction esquissée ci-dessus conduisant à la formation d'un acétal cyclique peut être conduite aussi avec d'autres

(IX)

aldéhydes et cétones. Ainsi, lorsqu'on remplace le formaldéhyde par le benzaldéhyde ou l'acétone respectivement, on obtient un composé de formule générale IX où R5 est un groupe phényle et R6 est un atome d'hydrogène, ou R5 et R6 représentent chacun un groupe méthyle. Les composés ainsi obtenus de formule IX sont des composés intermédiaires utiles qui contiennent les deux hydro-xyles du composé de formule Id sous une forme protégée. Cependant, l'acétal cyclique protecteur peut être facilement enlevé dans un milieu acide doux.

Dans la réaction de Prins conduite avec le composé de formule II, on peut remplacer l'acide acétique également par d'autres acides alcanecarboxyliques inférieurs. On peut aussi conduire la 5q réaction avec des acides alcanecarboxyliques inférieurs contenant un, deux ou trois atomes d'halogène, lorsqu'on obtient les composés de formule I dans laquelle R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et/ou un groupe acyle approprié.

On peut aussi conduire la réaction en l'absence d'un acide. 55 Dans ce cas, l'acide sulfurique concentré qui est le catalyseur, puis le composé de formule II, sont ajoutés à une solution aqueuse de formaldéhyde.

On maintient alors le système fermé à 70° C pendant 70-80 h. Le produit principal est le composé de formule Id, mais on obtient 60 aussi une petite quantité de composé de formule IX où R5 et R6 sont des atomes d'hydrogène. On peut alors isoler le composé de formule Id du mélange par Chromatographie. Les exemples suivants illustrent l'invention.

65 Exemple 1 :

L'addition du formaldéhyde sur la (—)-3,3a$,6,6a$-tétrahydro-

2H-cyclopenténo-[bJ-furanne-2-one.

Dans un tube de verre pouvant être scellé ou dans un ballon

9

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muni d'un bouchon de verre, on met en suspension 2,1 g de para-formaldéhyde (polyoxyméthylène) dans 15 ml d'acide acétique glacial et on ajoute goutte à goutte 1 g d'acide sulfurique concentré en agitant à la température ordinaire. Après avoir agité un court moment, 50-70% du formaldéhyde polymère se dissout (la dépolymérisation peut être complétée en gardant le mélange à 50-60° C pendant 30-40 mn). Ensuite, on ajoute la solution de 2,3 g (18,5 mmol) de (—)-3,3aß,6,6aß-t0trahydro-2H-cyclopent0no-[b]-furanne-2-one [composé (-) de formule II] dans 18 ml d'acide acétique glacial à la solution ci-dessus à 20-25° C goutte à goutte en agitant. On a terminé l'addition en 5-10 mn. On ferme le tube ou le ballon et on augmente la température jusqu'à 70° C au cours de 1-3 h. On laisse agiter le mélange à cette température pendant 24-30 h. On augmente alors la température jusqu'à 80° C et on laisse agiter le mélange réactionnel à cette température pendant 20-24 h et, à ce moment, le mélange réactionnel présente une couleur brunâtre pâle. Après refroidissement, on acidifie le mélange et on ajoute 3 g d'acétate de sodium sec, puis on évapore sous vide la majeure partie de l'acide acétique formé (15 torrs, 40-50° C). On dissout le résidu dans 20-30 ml d'acétate d'éthyle et on le lave jusqu'à neutralité avec plusieurs portions de solution saturée de carbonate de sodium. On extrait des eaux de lavage aqueuses avec 3 x 15 ml d'acétate d'éthyle. On lave les solutions réunies d'acétate d'éthyle avec 2 x 5 ml de saumure, on les sèche sur du sulfate de magnésium, puis on enlève le solvant. On obtient 4,5-4,8 g d'une huile brun jaunâtre. D'après les mesures de Chromatographie sur couche mince, 90% du produit obtenu est le diacétate de lactonediol de formule le.

Exemple 2:

(—) -3,3a$,4,5,6,6a$-Hexahydro-4$-acétoxyméthyl-5u.-acétoxy-2H-cycIopenta-[b]-furanne-2-one (composé de formule le).

On conduit la réaction de Prins comme il est décrit dans l'exemple 1, avec la différence qu'après avoir ouvert le ballon et ajouté l'acétate de sodium, on n'évapore que la moitié de l'acide acétique, puis on ajoute 2-3 ml d'anhydride acétique au mélange réactionnel, qu'on laisse alors agiter à 40-50° C pendant 2 h et qu'on évapore. On travaille le résidu comme dans l'exemple 1. En éluant le composé obtenu de formule le sur une colonne de 200-250 g de Silicagel, avec un mélange 1:1 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle, on obtient 3,8 à 4 g d'un produit ayant les propriétés physiques suivantes:

[a]D25= —57,6° ±0,5° (c=0,93, chloroforme).

Rf=0,53 (sur une plaque GF254 de Kieselgel nach Stahl, avec l'acétate d'éthyle).

Rf=0,38 (sur la plaque ci-dessus avec un mélange 1:1 de benzène et d'acétate d'éthyle).

Rf = 0,17 (sur la plaque ci-dessus avec un mélange 3:1 de benzène et d'acétate d'éthyle).

Rf=0,71 (sur la plaque ci-dessus avec un mélange 6:1 d'acétate d'éthyle et de méthanol).

IR (umax) = 2950,1770,1740,1360,1230,1160,1060 et 1030 cm-1. RMN (C13): entre parenthèses on donne les résultats off-reso-nancy et l'assignation des éléments de structure. 176,75

(-Ç=0, lactone), 171,15 (-ÇOO-), 170,80 (-COO-), '

I I

84,01 (d, -ÇH-0-), 76,95 (d, -ÇH-O-), 63,96 (t,

-ÇH2-OOC-CH3), 51,35 (d, -ÇH-), 40,57 (d, -ÇH-), 38,10 (t, -ÇH2-), 35,74 (t, -ÇH2-), 21,05 (q, -ÇH3) et 20,79 (q, -ÇH3).

Exemple 3:

(+)-3,3a$,4,5,6,6a$-Hexahydro-4$-hydroxyméthyl-5a-hydroxy-2H-cyclopenta-[b ]-furanne-2-oneformaldéhyde-acétal (composé de formule IX, où R5 et Rß sont l'hydrogène).

On agite 1 g (5,88 mmol) de lactonediol de formule Id et 1 g de paraformaldéhyde dans 20 ml de benzène, puis on ajoute quelques gouttes d'éthérate de trifluorure de bore. On ferme le ballon et on laisse reposer à la température ordinaire pendant 4 j. Après 4 j, on neutralise le mélange réactionnel avec de la triéthylamine, on sépare par filtration le sel précipité, on évapore le solvant et on recristallise l'huile restante à partir d'un mélange d'éther et d'hexane. On obtient le composé désiré.

Rf=0,37 (acétate d'éthyle).

Exemple 4:

( ± )-3,3a$,4,5,6,6a$-Hexahydro-4f>-hydroxyméthyl-5a.-Hydroxy-2H-cyclopenta-[b]-furanne-2-one-acétone-acétal (composé de formule IX, où R5 et R6 sont un groupe méthyle).

A102 mg (0,56 mmol) du lactonediol de formule Id dans 10 ml de benzène, on ajoute 2 ml de 2,2-diméthoxypropane (acétone/di-méthylacétal) et 25 mg d'acide p-toluènesulfonique monohydraté. On garde le mélange à 75-80° C en laissant distiller le mélange azéotropique, mais en retenant l'acétone/diméthylacétal. Après 9-10 h, la réaction est complète. Lorsqu'on évapore le mélange réactionnel, on obtient une huile rouge foncé qu'on dissout dans 5 ml d'éther, puis qu'on cristallise en ajoutant 5 ml d'éther de pétrole. On obtient 57,0 mg du composé désiré.

Rf=0,50 (sur une plaque GF254 de Kieselgel nach Stahl avec l'acétate d'éthyle).

Exemple 5:

( ± )-3,3a$,4,5,6,6a$,7-Hexahydro-4$-hydroxyméthyl-5<x-hydroxy-2H-cyclopenta-[b]-furanne-2-one (composé de formule Id).

A 9 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 36-38% on ajoute 1 ml d'acide sulfurique concentré en agitant, avec refroidissement, par petites portions, puis on ajoute 1 g (8,0 mmol) de ( ± )-3,3aß,6,6aß-t0trahydro-2H-cyclopentano-[b]-furanne-2-one au mélange. On ferme le ballon contenant le mélange réactionnel et on le garde à 70° C pendant 70-80 h. On verse la substance brun jaunâtre obtenue sur 3 g de carbonate de sodium après avoir ouvert le ballon, et on extrait à fond la suspension à l'acétate d'éthyle. On lave les extraits réunis d'acétate d'éthyle avec une saumure, on sèche sur du sulfate de sodium, puis on évapore l'acétate d'éthyle. L'huile jaune restante contient comme composant principal le lactonediol de formule Id accompagné d'un composé de formule IX où R5 et R6 sont l'hydrogène et de plusieurs produits secondaires non identifiés.

On dissout cette huile dans 10 ml d'un mélange 4:1 d'acétate d'éthyle et de méthanol et on fait passer la solution à travers une colonne de 12-15 g de Silicagel. On lave la colonne avec 80-100 ml d'un mélange 4:1 d'acétate d'éthyle et de méthanol. En évaporant l'éluat, on obtient le produit pur.

Propriétés physiques:

Point de fusion: 91-92°C.

[a]D25= -43,4° ±0,5° (c= 1,4, méthanol)

Rf=0,l (sur une plaque GF254 de Kieselgel nach Stahl, avec l'acétate d'éthyle).

Rf=0,35 (sur la plaque ci-dessus mais avec un mélange 6:1 d'acétate d'éthyle et de méthanol).

IR (max)=3350, 2900, 1755, 1170, 1070 et 1030 cm-'.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

R

Claims

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2

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation d'un dérivé de lactonediol optiquement actif ou racémique de formule générale I :

ch„-or dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir une lactone racémique ou optiquement active de formule II :

avec le formaldéhyde ou un formaldéhyde polymérisé en présence d'un mélange d'un acide fort et d'eau.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme acide fort l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou l'éthérate de trifluorure de bore.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir la lactone bicyclique de formule II avec une solution aqueuse de formaldéhyde en présence d'acide sulfurique.
4. Procédé de préparation d'un dérivé de lactonediol optiquement actif ou racémique de formule générale I ci-dessus dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur non substitué ou substitué par un, deux ou trois atomes d'halogène, au moins l'un de R3 et R4 représentant un groupe alcanoyle inférieur non substitué ou substitué par un, deux ou trois atomes d'halogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir une lactone racémique ou optiquement active de formule II ci-dessus avec le formaldéhyde ou un formaldéhyde polymérisé en présence d'un acide alcanecarboxylique inférieur non substitué ou substitué par un, deux ou trois atomes d'halogène.
5. Procédé selon la revendication 4 pour la préparation des composés de formule générale I, dans laquelle R3 et/ou R4 représente un groupe acétyle, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction dans un milieu réactionnel contenant l'acide acétique en tant qu'acide alcanecarboxylique inférieur.
6. Procédé de préparation d'un dérivé de lactonediol optiquement actif ou racémique de formule générale I ci-dessus dans laquelle R3 et R4 ensemble forment un groupe R5—C—R6, où R5 et R6 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou aryle, caractérisé en ce qu'on fait réagir une lactone racémique ou optiquement active de formule II avec le formaldéhyde ou un formaldéhyde polymérisé en présence d'un mélange d'un acide fort et d'eau, et en ce qu'on fait réagir le composé obtenu, de formule I dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, avec un composé de formule R5 —CO—R6 où R5 et R6 ont la signification ci-dessus, ou avec un acétal de ce composé.