CH635066A5 - Verfahren zur herstellung cyclischer aminosaeuren. - Google Patents

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CH635066A5
CH635066A5 CH343777A CH343777A CH635066A5 CH 635066 A5 CH635066 A5 CH 635066A5 CH 343777 A CH343777 A CH 343777A CH 343777 A CH343777 A CH 343777A CH 635066 A5 CH635066 A5 CH 635066A5
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acid
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imide
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CH343777A
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Johannes Dr Hartenstein
Gerhard Dr Satzinger
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Warner Lambert Co
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Description

635 066
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung cyclischer Aminosäuren der Formel I
H„N - CHn - C - CH - COOH
2 2
(CH2>n worin n 4,5 oder 6 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein cyclisches Sulfonyloxyimid der Formel II
R2 (II),
worin R2 einen acyclischen oder cyclischen aliphatischen Rest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest und n 4, 5 oder 6 bedeuten, einer Lossen-Umlagerung unterwirft.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Aminosäuren der Formel I herstellt, in denen n 5 bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Lossen-Umlagerung in der wässrigen Lösung einer Base durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Lossen-Umlagerung in einem Alkohol in Gegenwart eines tertiären Amins durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Lossen-Umlagerung in einem Alkohol in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, in der R2 Phenyl bedeutet.
7. Verfahren zur Herstellung cyclischer Aminosäuren dei Formel I
- C
°\
tCVn yü " 0 - S02
- CO
h2n - ch2
- C - CH2 - COOH
. 25
(CVn
(I),
30
35
worin n 4,5 oder 6 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III
/CH2 " C°\
(CvH2)n 9\ ' °H (HI),
XCH2 - CO
worin n 4, 5 oder 6 bedeutet, durch Umsetzung mit einem reaktiven Derivat einer Sulfonsäure der Formel IV
40
HO-SO,-R,
(IV),
in der R2 einen acyclischen oder cyclischen aliphatischen Rest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest be-r 45 deutet, O-acyliert und die erhaltene Verbindung der Formel n
,CH2 - COv^
(CH„) a /N - 0 - SO„ - R,
2 n , \ / . d
CH - CO
(II),
nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 einer Lossen-Um-lagerung unterwirft.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet.
dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in der n 5 bedeutet.
9. Verfahren zur Herstellung cyclischer Aminosäuren der , /u ^ \-Formel I ^ v 2 n worin n 4, 5 oder 6 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der. Formel V
60
H N - CH2 - C - CH2 - COOH
^CH2 - COOH
'CH2 - CO - NHOH
(V),
O
(CVn
( I ) a worin n 4, 5 oder 6 bedeutet, mit wenigstens zwei Äquivalenten eines reaktiven Derivates einer Sulfonsäure der Formel IV
635 066
ho-so2-r2
(IV),
in der R2 einen acyclischen oder cyclischen aliphatischen Rest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest bedeutet, umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel II
tCVn y\
CH2 ~ C0\
N - 0 - S02 - R2
CH2 - CO
(II),
nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 einer Lossen-Um- net, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in der lagerung unterwirft. n 5 bedeutet.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeich- 15
In der US-Patentanmeldung Serial No. 645 724 vom 31. Dezember 1975 werden Verbindungen der Formel I
h2N -
CH,
riCHs
(CH,
COOK
1
(I)
2 n worin
Rx Wasserstoff oder Niederalkyl; und n 4, 5 oder 6
bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze beschrieben. Ausserdem werden verschiedene Verfahren zur
Herstellung dieser Verbindungen beschrieben, welche alle 25 auf bekannten «Abbau-Verfahren», wie sie zur Herstellung von primären Aminen oder Aminosäuren zur Anwendung gelangen, beruhen.
Unter den beschriebenen Methoden ist als wichtiges Verfahren die Lossen-Umlagerung geeigneter Hydroxamcar-30 bonsäuren zu nennen. Dieses Verfahren leidet jedoch unter dem Nachteil, dass die Zwischenprodukte nur schwer in reiner Form zu isolieren sind, so dass die gewünschten Produkte ebenfalls in wenig reiner Form erhalten werden.
Es wurde nun gefunden, dass neue cyclische Sulfonyl-35 oxyimide der Formel II
CO'
(0HP>n
CH„ - CO
\
N -
0 - so2 - r2
(II) j worin
R2 einen gesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen aliphatischen Rest oder einen unsubstituierten oder substituierten Arylrest; und n 4, 5 oder 6
bedeuten, direkt der Lossen-Umlagerung unterworfen werden können, wobei die Verbindungen der Formel I, in denen Rj Wasserstoff bedeutet, in reiner Form und insbesondere mit hoher Ausbeute erhalten werden.
Bedeutet R2 einen aliphatischen Rest, so enthält dieser bis zu 10 Kohlenstoffatome und kann gegebenenfalls Sub-stituenten oder Carbonylfunktionen, welche an den weiteren Umsetzungen nicht teilnehmen, aufweisen.
Im Gegensatz zu den Hydroxamcarbonsäuren, welche nur schwer in reiner Form zu isolieren sind, sind die neuen Verbindungen der Formel II, welche für die Herstellung von Verbindungen der Formel I geeignet sind, kristallin und stellen stabile Verbindungen dar, welche im Gegensatz zu den explosiven Zwischenprodukten, welche im Falle des Curtius-schen Abbaus gebildet werden, harmlos sind. Die erfin-dungsgemäss unter Verwendung der neuen Verbindungen erhaltenen Produkte der Formel I zeichnen sich durch einen bemerkenswert hohen Reinheitsgrad aus, während bei den bekannten Verfahren grosse Mengen an Nebenprodukten
45 gebildet werden, welche in zusätzlichen Reinigungsschritten entfernt werden müssen.
Demzufolge gestatten die Verbindungen der Formel II eine ökonomische Durchführung der Lossen-Umlagerung in grossem Massstab.
so Die Verbindungen der Formel II können nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:
(a) O-Acylierung einer Verbindung der Formel III
55 ^—X/CH2 -C0X
(Çh2)n Cx - OH (III)
ch2 - CO
60
mit einem reaktiven Derivat einer Sulfonsäure der Formel IV
65
ho-so2-r2
(IV);
oder
(b) Umsetzung einer Verbindung der Formel V
635066
(CVn
- COOH
- CO - NHOH
(V)
mit wenigstens zwei Äquivalenten eines reaktiven Derivates einer Sulfonsäure der Formel IV, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels.
Die Natur des Restes R2 ist nicht kritisch, da sie nur einen geringen Einfluss auf die Umlagerungsreaktion ausübt. Bedeutet R2 einen aliphatischen Rest, so kommen hierfür insbesondere Methyl oder Äthyl in Betracht, da höhere Homologe von aliphatischen Sulfonsäuren gegenwärtig nur schwer zu erhalten sind und demzufolge für einen Einsatz im technischen Massstab kaum in Betracht kommen; bedeutet R2 einen Cycloalkylrest, so kann dieser eine Carbonylfunk-tion enthalten, so dass wohlfeile Sulfonsäuren, wie beispielsweise Camphersulfonsäure, verwendet werden können; bedeutet R2 einen Arylrest, so kommen insbesondere Phenyl-oder Naphthylreste, die durch Niederalkyl, Halogen oder Nitro substituiert sein können, in Betracht. Disulfonsäuren, z.B. Naphthalindisulfonsäuren, können ebenfalls als Verbindungen der Formel IV verwendet werden, wobei in diesem Fall ein Molekül Sulfonsäure mit zwei N-Hydroxylimino-molekülen verestert werden. Beispiele für geeignete Verbindungen der Formel IV sind: Methansulfonsäure, Äthansul-fonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naph-thalinsulfonsäure, Camphersulfonsäure, Naphthalin-l,5-di-sulfonsäure, o-Nitrophenylsulfonsäure, p-Bromphenyl-sulfonsäure und p-Chlorphenylsulfonsäure. Zu den bevorzugten Gruppen R2 zählen Methyl-, Äthyl- und Cam-phorylreste sowie Phenyl- und Naphthylgruppen, welche ein- oder mehrfach durch Alkylreste, vorzugsweise Methyl, Halogenatome, vorzugsweise Chlor, oder Nitrogruppen substituiert sein können.
Zu den reaktiven Derivaten von Säuren der Formel IV zählen Halogensulfonsäuren, vorzugsweise die Chlor-sulfonsäuren, und die Sulfonsäureanhydride.
Die Verbindungen der Formel III, die ebenfalls neu sind, können hergestellt werden, indem man einen Halbester der Formel VI
(CH2)n Q
^CH2 - COOH
(VI),
'CH2 - COOR3
worin R3 Niederalkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Hydroxylamin bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise von 50 bis 100 °C, umsetzt.
Die Verbindungen der Formel VI sind literaturbekannt (J. Chem. Soc. 1929,713) oder können in Analogie zu bekannten Verfahren hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VII
- CO
(CVn
- CO'
\
I
0 (VII)
mit einer mindestens äquimolaren Menge eines Alkohols mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen umsetzt.
Die Verbindungen der Formel V können aus Säureanhydriden der Formel VII durch Umsetzung mit Hydroxylamin, 5 vorzugsweise bei Raumtemperatur, erhalten werden. Die Verbindungen der Formel VII sind bekannte Verbindungen (J. Chem. Soc. 115,686/1919; 99,446; 117, 639/1920).
Die O-Acylierung der neuen N-Hydroxylimide der Formel III wird bevorzugt bei Temperaturen von etwa 5 bis io 20 °C unter Verwendung eines Chlorids oder Anhydrids einer Sulfonsäure der Formel IV in wässriger oder wässrig-al-koholischer Lösung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. einem Alkalimetallcarbonat oder Bicarbonat, vorzugsweise Natriumbicarbonat, oder in einem aprotischen 15 Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Tri-äthylamin oder Pyridin, durchgeführt.
Die Umsetzung (b) wird bevorzugt bei Raumtemperatur oder darunter in der Weise durchgeführt, dass man eine Verbindung der Formel V mit wenigstens zwei Äquivalenten ei-20 nes reaktiven Säurederivates der Formel IV in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. Kaliumcarbonat oder Pyridin, umsetzt.
Das Hydroxylamin wird bevorzugt in wässriger Lösung eingesetzt, jedoch können auch andere Lösungsmittel, z.B. 25 niedere aliphatische Alkohole, Äther oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, verwendet werden. Die Verbindungen der Formel V können in Verbindungen der Formel III umgewandelt werden, indem man sie während 0,5 bis 2 Stunden auf eine Temperatur von 50 bis 30 100 °C, vorzugsweise von 70 bis 80 °C, erhitzt. Es ist ausserdem möglich, von Verbindungen der Formel VII auszugehen und diese direkt in Verbindungen der Formel III überzuführen, indem man sie bei einer Temperatur oberhalb 50 °C, vorzugsweise von 70 bis 80 °C, mit Hydroxylamin umsetzt, 35 wobei die Verbindungen der Formel V gebildet und unmittelbar weiter umgesetzt werden.
Um die Verbindungen der Formel II in die cyclischen Aminosäuren der Formel I überzuführen, werden sie einer Lossen-Umlagerung unterworfen, vorzugsweise indem man 40 sie in wässriger Lösung in Gegenwart eines Äquivalents oder eines Überschusses einer Base, vorzugsweise einer 10%igen wässrigen Natrium- oder Kaliumhydroxydlösung, 0,5 bis 2 Stunden bei 100 °C erhitzt oder indem man sie in einem niederen Alkohol, z.B. Methanol oder Äthanol, in Gegenwart 45 eines tertiären Amins oder eines Alkoholats auf Rückflusstemperatur erhitzt.
Im erstgenannten Fall wird das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen angesäuert, vorzugsweise mit konzentrierter Salzsäure, und anschliessend eingedampft. Um die anorgani-50 sehen Komponenten abzutrennen, wird der Verdampfungsrückstand mit absolutem Äthanol extrahiert und das Aminosäuresalz, welches beim Konzentrieren aus dem Äthanol auskristallisiert, in die freie Aminosäure umgewandelt, was mit Hilfe eines geeigneten basischen Ionenaustauschers in 55 der OH-Form geschieht. Aus der Mutterlauge werden nur geringe Mengen Lactam isoliert, welches in die freie Aminosäure übergeführt werden kann. Die im Falle der zweiten Methode erhaltenen Lactame oder Urethane werden vorzugsweise mit Hilfe von Salzsäure in die entsprechenden 60 Aminosäuren übergeführt.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
65 Benzolsulfonyloxy-l,l-cyclohexan-diessigsäureimid
50 g 1,1-Cyclohexandiessigsäureanhydrid wurden portionsweise unter Rühren in eine wässrige Hydroxylamin-lösung, die aus 23,4 g Hydroxylaminhydrochlorid und
21,12 g Natriumcarbonat hergestellt wurde, eingeführt.
Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 70 °C erhitzt, worauf sich ein Öl abschied. Nach dem Kühlen wurde der pH-Wert mit 2n-Salzsäure auf 2 eingestellt und der kristalline Niederschlag mittels Absaugens abfiltriert. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen, in Methanol aufgenommen, etwaiges ungelöstes Material entfernt und nach Zugabe von Wasser im Vakuum eingedampft. Man erhielt 45,5 g 1,1-Cyclohexandiessig-säure-N-hydroxyimid, Schmelzpunkt 104°C.
45,5 g 1,1-Cyclohexan-diessigsäure-N-hydroxylimidin 100 ml Wasser wurden mit 225 g einer 10%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung gemischt. Zu dieser Suspension wurden 29,6 ml (40,75 g) Benzolsulfonylchlorid tropfenweise unter Rühren bei 5 bis 10 °C zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 1 Vi Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde dann abfiltriert und darauf mit Methanol gewaschen. Man erhielt 69 g Ben-zolsulfonyloxy-1,1 -cyclohexandiessigsäureimid, Schmelzpunkt 167 bis 168 °C.
Beispiel 2
N-Benzolsulfonyloxy-1,1 -cyclopentandiessigsäureimid In analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, wurde durch Umsetzung von Hydroxylamin mit 1,1-Cyclopentan-diessigsäureanhydrid 1,1-Cyclopentan-diessigsäure-N-hy-droxylimid, Schmelzpunkt 70 bis 74 °C, erhalten, welches durch Acylierung mit Benzolsulfonylchlorid in Benzolsul-fonyloxy-1,1 -cyclopentan-diessigsäureimid (Schmelzpunkt 133 bis 136 °C) umgewandelt wurde.
Beispiel 3
N-Benzolsulfonyloxy-l,l-cycloheptandiessigsäureimid In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, wurde durch Umsetzung von Hydroxylamin mit 1,1-Cycloheptan-diessigsäureanhydrid 1,1 -Cycloheptandiessigsäure-N-hy-droxylimid (Schmelzpunkt 90 bis 100 °C) erhalten, welches durch Acylierung mit Benzolsulfonylchlorid in Benzolsul-fonyloxy-1,1 -cycloheptandiessigsäureimid (Schmelzpunkt 130 bis 133 °C) umgewandelt wurde.
Beispiel 4
N-(p-T oluolsulfonyloxy)-1,1 -cyclohexandiessigsäureimid 2,13 g p-Toluolsulfonsäurechlorid wurden portionsweise unter Rühren bei 0 °C zu einer Lösung von 2 g 1,1-Cyclohe-xandiessigsäure-N-hydroxylimid und 1,6 ml Triäthylamin in 35 ml Chloroform zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer 5%igen wässrigen Natriumbicar-bonatlösung und danach mit Wasser gewaschen. Sie wurde dann getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Chloroform/Diäthyläther umkristallisiert. Man erhielt in zwei Portionen insgesamt 2,96 g (89% d. Th.) N-(p-T oluolsulfonyloxy)-1,1 -cyclohexandiessigsäureimid, Schmelzpunkt 133 bis 135 °C.
In analoger Weise wie im vorhergehenden Beispiel wurde durch Umsetzung von Cyclohexandiessigsäure-N-hydroxyl-imid mit Methansulfonylchlorid N-Methansulfonyloxy-1,1-cyclohexandiessigsäureimid erhalten, Schmelzpunkt 77 °C.
Ferner können mittels des beschriebenen Verfahrens die folgenden Verbindungen hergestellt werden: N-Methansul-fonyloxy-1,1 -cyclopentandiessigsäureimid, N-(p-Nitro-phenylsulfonyloxy)-1,1 -cycloheptandiessigsäureimid, N-Äthansulfonyloxy-1,1 -cyclohexandiessigsäureimid, N-(p-Chlorphenylsulfonyloxy)-1,1 -cyclohexandiessigsäureimid, N-(p-Bromphenylsulfonyloxy)-1,1 -cyclopentandiessigsäureimid, N-1 -Naphthylsulfonyloxy-1,1 -cyclohexandiessigsäure-
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imid, N-1 -Camphorylsulfonyloxy-1,1 -cyclohexandiessigsäureimid.
Beispiel 5
Lossen-Umlagerung von N-Benzolsulfonyloxy-1,1-cyclohexandiessigsäureimid
Variante A
68,25 g N-Benzolsulfonyloxy-1,1-cyclohexandiessigsäureimid wurden mit 415 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 100 °C erhitzt, wodurch nach und nach vollständige Lösung erzielt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde unter Rühren bei 100 °C erhitzt und die Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Lösung wurde dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthanol digeriert, das anorganische Material abfiltriert, im Vakuum eingedampft, dann die Lösung erneut filtriert und das Filtrat über Nacht stehen gelassen. 1-Aminomethyl-l-cyclohexanessigsäure kristallisierte als das rohe Benzolsulfonat aus (Schmelzpunkt 163 bis 167 °C).
Folgende Verbindungen wurden in analoger Weise hergestellt: 1-Aminomethyl-l-cyclopentan-essigsäurebenzol-sulfonat (Schmelzpunkt 171 bis 173 °C), 1-Aminomethyl-l-cycloheptanessigsäurebenzolsulfonat (Schmelzpunkt 141 bis 143 °C).
Durch Behandlung mit einem basischen Ionenaustauscher, z.B. «Amberlite» IR-45, in der OH-Form wurde das Benzolsulfonat in die freie Aminosäure umgewandelt. Durch Mischen mit einer alkoholischen Lösung von Benzolsulfon-säure und Zugabe von Diäthyläther erhielt man analytisch reines 1 -Aminomethyl-1 -cyclohexanessigsäurebenzol-sulfonat (Schmelzpunkt 165 bis 168 °C).
Analyse für C15H23N05S:
berechnet: C 54,69 H 7,04 N 4,25 S 9,73%
gefunden: C 54,48 H 6,85 N 4,15 S 9,50%
Die Mutterlauge, aus welcher das rohe Benzolsulfonat erhalten wurde, wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und mit 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand einer Vakuumdestillation unterworfen. Man erhielt 1-Aminomethyl-1-cyc-lohexanessigsäurelactam, Siedepunkt 110°C/10_1 mm Hg, Kugelrohr. Nach Umkristallisation aus Diisopropyläther hatte die Verbindung einen Schmelzpunkt von 89 bis 90 °C.
Nach mehrstündigem Sieden in halbkonzentrierter wässriger Salzsäure wurden weitere Mengen 1-Aminomethyl-1-cyclohexanessigsäure in Form seines Hydrochlorids erhalten, Schmelzpunkt 123 bis 133 °C nach Umkristallisation aus Aceton/Wasser.
In entsprechender Weise wurden durch die Lossen-Umlagerung von N-Benzolsulfonyloxyimiden von 1,1-Cyclopen-tandiessigsäure und von 1,1-Cycloheptandiessigsäure die entsprechenden Aminosäuren in Form ihrer Benzolsulfonate erhalten.
Variante B
6,75 g N-Benzolsulfonyloxy-1,1-cyclohexandiessigsäureimid wurden portionsweise unter Rühren in eine alkoholische Lösung von Natriumäthylat eingebracht^ die durch Lösen von 460 jng Natrium in 50 ml absolutem Äthanol und 2stündiges Erhitzen unter Rückfluss hergestellt worden war. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und zu einem Sirup eingedampft, dessen Kristallisation aus Diisopropyläther 1-Aminomethyl-1-
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
635 066
cyclohexanessigsäurelactam ergab (Schmelzpunkt 89 bis 90 °C), welches dann zu der freien Base entsprechend Variante A umgewandelt wurde.
Variante C
6,75 g N-Benzolsulfonyloxy-1,1-cyclohexandiessigsäureimid wurden zu einer Lösung von 2,02 g Triäthylamin in 50 ml wasserfreiem Methanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei das zuerst nichtgelöste Material in Lösung ging. Nach 2 Stunden Hess man das Reaktionsgemisch abkühlen. Danach wurde es zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die Aufarbeitung des organischen Extrakts in üblicher Weise und Vakuumdestillation ergab Methyl-N-carbomethoxy-1-aminomethyl-1-cyclohexanacetat in Form eines farblosen Sirups, Siedepunkt 120 bis 125 °C/0,01 mm Hg, Kugelrohr.
Nach 3stündigem Sieden mit halbkonzentrierter Salzsäure, Eindampfen zur Trockne und Kristallisation aus Ace-ton/Wasser erhielt man 1-Aminomethyl-1-cyclohexan-essigsäurehydrochlorid.
Variante D
5,45 g N-Methansulfonyloxy-l,l-cyclohexandiessig-säureimid wurden in 50 ml Methanol gelöst und mit 2,1 g
6
Triäthylamin gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und darauf gemäss Variante C aufgearbeitet. Die Destillation im Kugelrohr ergab 4,24 g (87% d. Th.) Methyl-N-carbomethoxy-l-aminome-5 thyl-cyclohexanacetat in Form eines farblosen Sirups (Siedepunkt 120 bis 125 °C/0,01 mm Hg), der dann in 1-Aminome-thyl-l-cyclohexanessigsäurehydrochlorid umgewandelt wurde.
10
Beispiel 6
1-Aminomethyl-l-cycloheptanessigsäurehydrochlorid In analoger Weise wie im Beispiel 5, Variante C, wurde 15 N-Benzolsulfonyloxy- 1,1-cycloheptandiessigsäureamid mit Triäthylamin in Methanol umgesetzt und ergab N-Carbo-methoxy-l-aminomethyl-l-cycloheptanessigsäuremethyl-ester als einen farblosen Sirup in einer Ausbeute von 83% der Theorie.
2o Dieses Produkt wurde 3 Stunden mit halbkonzentrierter Salzsäure gekocht, eingedampft und aus Aceton/Diäthylät-her umkristallisiert. Man erhielt 1-Aminomethyl-l-cyclo-heptanessigsäurehydrochlorid, Schmelzpunkt 70 bis 79 °C.
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