CH651292A5 - Bicyclo(3,3,0)octan-derivate. - Google Patents

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CH651292A5
CH651292A5 CH4279/83A CH427983A CH651292A5 CH 651292 A5 CH651292 A5 CH 651292A5 CH 4279/83 A CH4279/83 A CH 4279/83A CH 427983 A CH427983 A CH 427983A CH 651292 A5 CH651292 A5 CH 651292A5
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group
compound
reaction
mixture
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CH4279/83A
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Koichi Kojima
Kiyoshi Sakai
Shinsaku Kobayashi
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Sankyo Co
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Description

651292
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der allgemeinen Formel:
in welcher R11 eine Gruppe der Formel -COOR8, worin R8 einen niederen Alkylrest bedeutet, Y eine Oxogruppe, eine a-Hydroxygruppe oder eine Gruppe —OR8 in a-Stellung, worin R9 eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet, darstellen oder R11 eine Hydroxymethylgruppe, eine Aldehydgruppe, eine Gruppe der Formel -CH=CH-CO-R2, worin R2 einen Alkylrest oder einen Alkenylrest bedeutet, oder eine Gruppe der Formel
-CH=CH-CH-R2 ÓH
worin R2 wie zuvor definiert ist, darstellt und Y eine Gruppe —OR9 in a-Stellung, worin R9 wie zuvor definiert ist, bedeutet, und Z eine Schutzgruppe der Carbonylgruppe darstellt.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, in welchen Z zwei Alkoxygruppen oder eine Alkylendioxygruppe oder eine Alkylendithiogruppe darstellt.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, in welchen R9 eine fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Gruppe mit einem Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglied und gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkoxyreste substituiert, oder einen niederen Alkylrest, durch einen oder mehrere Alk-oxy- und/oder Aralkoxyreste substituiert, oder eine Tri(nie-deralkyl)silylgruppe darstellt.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, in welchen R9 eine 2-Tetrahydrofuranyl-, 2-Tetrahydropyranyl-, 4-Methoxyte-trahydropyran-4-yl-, 2-Tetrahydrothiopyranyl-, Methoxyme-thyl-, Äthoxymethyl-, 1-Äthoxyäthyl-, Benzyloxymethyl-, Trimethylsilyl-, Triäthylsilyl- oder Tri-n-propylsilylgruppe und Z eine Dimethoxy-, Diäthoxy-, Methylendioxy-, Äthy-lendioxy-, Äthylendithio- oder Trimethylendithiogruppe darstellt.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, in welchen. R11 eine Gruppe der Formel -COOR8 und Y eine Oxogruppe darstellen.
6. Verbindungen nach Anspruch 4, in welchen R8 einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Iso-butylrest und Z zwei Methoxy- oder Äthoxygruppen oder eine Methylendioxy-, Äthylendioxy-, Äthylendithio- oder Trimethylendithiogruppe darstellen.
7. 4ß-Methoxycarbonyl-7,7'-äthylendioxybicyclo[3,3,0]-octan-3-on als Verbindung nach Anspruch 1.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, in welchen Rn eine Gruppe der Formel -COOR8 und Y eine a-Hydroxygruppe —OH darstellen.
9. Verbindungen nach Anspruch 8, in welchen R8 einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Iso-butylrest und Z zwei Methoxy- oder Äthoxygruppen oder eine Methylendioxy-, Äthylendioxy-, Äthylendithio- oder Trimethylendithiogruppe darstellen.
10. 3a-Hydroxy-4ß-methoxycarbonyl-7,7'-äthylendioxy-bicyclo[3,3,0]octan als Verbindung nach Anspruch 1.
11. Verbindungen nach Anspruch 1, in welchen R11 eine
Gruppe der Formel -COOR8 und Y eine Gruppe —OR9 in œ-Stellung darstellen.
12. Verbindungen nach Anspruch 11, in welchen R8 einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder
5 Isobutylrest, R9 eine 2-Tetrahydrofuranyl-, 2-Tetrahydropyranyl-, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl-, 2-Tetrahydrothio-pyranyl-, Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, 1-Äthoxyäthyl-, Benzyloxymethyl-, Trimethylsilyl-, Triäthylsilyl- oder Tri-n--propylsilylgruppe und Z zwei Methoxy- oder Äthoxygrup-
lo pen oder eine Methylendioxy-, Äthylendioxy-, Äthylendithio* oder Trimethylendithiogruppe darstellen.
13. 3a-(2-Tetrahydropyranyloxy)-4ß-methoxycarbonyI--7,7'-äthylendioxybicyclo[3,3,0]octan als Verbindung nach Anspruch 1.
15 14. Verbindungen nach Anspruch 1, in welchen R11 eine Hydroxymethylgruppe -CH2OH und Y eine Gruppe —OR9 in a-Stellung darstellen.
15. Verbindungen nach Anspruch 14, in welchen R9 eine 2-Tetrahydrofuranyl-, 2-Tetrahydropyranyl-, 4-Meth-
20 oxytetrahydropyran-4-yl-, 2-Tetrahydrothiopyranyl-, Meth-oxymethyl-, Äthoxymethyl-, 1-Äthoxyäthyl-, Benzyloxymethyl-, Trimethylsilyl-, Triäthylsilyl- oder Tri-n-propylsilylgruppe und Z zwei Methoxy- oder Äthoxygruppen oder eine Methylendioxy-, Äthylendioxy-, Äthylendithio- oder Trime-
25 thylendithiogruppe darstellen.
16. 3a-(2-Tetrahydropyranyloxy)-4ß-hydroxymethyl-7,7'--äthylendioxybicyclo[3,3,0]octan als Verbindung nach Anspruch 1.
17. Verbindungen nach Anspruch 1, in welchen Ru eine
30 Aldehydgruppe -CHO und Y eine Gruppe —OR9 in a-Stellung darstellen.
18. Verbindungennach Anspruch 17, in welchen R9 eine 2-Tetrahydrofuranyl-, 2-Tetrahydropyranyl-, 4-Meth-oxytetrahydropyran-4-yl-, 2-Tetrahydrothiopyranyl-, Meth-
35 oxymethyl-, Äthoxymethyl-, 1-Äthoxyäthyl-, Benzyloxymethyl-, Trimethylsilyl-, Triäthylsilyl- oder Tri-n-propylsilyl-gruppe und Z zwei Methoxy- oder Äthoxygruppen oder eine Methylendioxy-, Äthylendioxy-, Äthylendithio- oder Trimethylendithiogruppe darstellen.
40
Die Prostaglandine sind eine bestens bekannte Gruppe von Verbindungen, denen zahlreiche, wertvolle pharmakolo-45 gische Wirkungen zugeschrieben werden. Unlängst wurde festgestellt, dass Prostacyclin (PGI2) eine starke Hemmung auf die Blutplättchenagglutination aufweist. Leider hat sich herausgestellt, dass Prostacyclin eher unbeständig ist und sich rasch zum beständigen, jedoch weniger aktiven 6-Oxo-50 Prostaglandin Flft hydrolysieren lässt.
Es wurde nun eine Reihe von Bicyclo[3,3,0]octanderi-vaten gefunden, welche sich insbesondere als Ausgangsprodukte zur Synthese neuer Prostacyclinderivate vorzüglich eignen. Die erwähnten Prostacyclinderivate sind in bezug 55 auf Wirksamkeit mit dem Prostacyclin und dem Prostaglandin Ej (PGEj) vergleichbar, ihre Beständigkeit ist aber wesentlich höher als jene von Prostacyclin und PGEj.
Diese Prostacyclinderivate entsprechen der Formel:
3
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worin R1 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkylrest oder einen Alkenylrest und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeuten; sie bilden den Gegenstand des Schweizer Patents Nr. 639 359.
Die Bicyclo[3,3,0]octan-derivate der vorliegenden Erfindung weisen die folgende allgemeine Formel auf:
(I)
in welcher R11 eine Gruppe der Formel -COOR8, worin R8 einen niederen Alkylrest bedeutet, Y eine Oxogruppe, eine a-Hydroxygruppe oder eine Gruppe —OR9 in a-Stellung, worin R9 eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet, darstellen oder R11 eine Hydroxymethylgruppe, eine Aldehydgruppe, eine Gruppe der Formel -CH=CH-CO-R2, worin R2 einen Alkylrest oder einen Alkenylrest bedeutet, oder eine Gruppe der Formel
-CH=CH-CH-R2
OH
worin R2 wie zuvor definiert ist, darstellt und Y eine Gruppe —OR9 in a-Stellung, worin R9 wie zuvor definiert ist, bedeutet, und Z eine Schutzgruppe der Carbonylgruppe darstellt.
R8 bedeutet eine niedere Alkylgruppe, d.h. einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Hexylgruppe. Diese niedere Alkylgruppe kann eine geradkettige oder verzweigte Gruppe sein und enthält vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome. Beispiele solcher Gruppen sind vorzugsweise die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, lsobutyl-, n-Pentyl- und Isopentylgruppen.
R2 stellt einen Alkyl- oder Alkenylrest dar und zwar eine geradkettige oder verzweigte Gruppe. Der Alkylrest enthält vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome. Beispiele hierfür sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, lsobutyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-MethyIpentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, 1,1-Dimethylpentyl-, 5 2-Äthylpentyl-, n-Octyl-, 2-Methyloctyl-, n-Nonyl-, 2-Me-thylnonyl-, 2-Äthyloctyl-, n-Decyl-, 2-Methyldecyl- und 2-Äthyldecylgruppen. Der Alkenylrest enthält vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoff atome. Beispiele hierfür sind die Vinyl-, Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Pentenyl-, 2-Methyl-3-pentenyl-, io 4-Hexenyl-, 5-Heptenyl-, 6-Methyl-5-heptenyl-, 2,6-Dime-thyl-5-heptenyl-, l,l,6-Trimethyl-5-heptenyl-, 6-Methyl-5--octenyl-, 2,6-Dimethyl-5-octenyl-, 6-Äthyl-5-octenyl-, 2-Me-thyl-6-äthyl-5-octenyl und 2,6-Diäthyl-5-octenylgruppen.
Die Verbindungen der Formel I können in Form von i5 verschiedenen Stereoisomeren vorliegen, was abhängt von der Hydroxylgruppe in der Seitenkette, welche am Cyclo-pentanring haftet (die 15-Hydroxylgruppe bei Berücksichtigung des Numerierungssystems für Prostaglandine), und, sofern R2 eine Alkenylgruppe bedeutet, von der Doppelbin-20 dung in R2 abhängt. Sofern eine Verbindung der Formel I als eine Mischung dieser Steroisomeren anfällt, können die einzelnen Isomeren durch bereits bekannte Trennungs- und Aufspaltungsmassnahmen erhalten werden. Wenngleich alle diese Stereoisomeren durch eine einzige Formel, nämlich 25 die Formel I, wiedergegeben werden, soll doch die vorliegende Erfindung sowohl die einzelnen Isomeren als auch Mischungen davon umfassen.
R9 stellt eine die Hydroxylgruppe schützende Gruppe dar. Bezüglich der Wahl dieser Schutzgruppen bestehen 30 keine Einschränkungen, soweit andere Teile der Verbindungen beim Ersatz der Schutzgruppe durch ein Wasserstoffatom nicht beeinträchtigt werden. Beispiele geeigneter Schutzgruppen sind 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppen mit einem Sauerstoffatom oder einem Schwefelatom im 35 Ring, welche unsubstituiert oder einen oder mehrere Alk-oxysubstituenten tragen können, wie z.B. 2-Tetrahydrofura-nyl, 2-Tetrahydropyranyl, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl oder 2-Tetrahydrothiopyranyl, eine niedrige Alkylgruppe mit 1 oder mehreren Alkoxy- und/oder Aralkoxysubsti-40 tuenten, wie z.B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl, 1-Äthoxyäthyl oder Benzyloxymethyl, oder eine Tri-niederalkyl-Silyl-gruppe, wie z.B. Trimethylsilyl, Triäthylsilyl oder Tri-n-pro-pylsilyl.
45 Herstellung der Verbindungen
Die Verbindungen der Formel I, welche man gemäss Schweizer Patent Nr. 639 359 als Ausgangsmaterialien verwenden kann, sind neue Verbindungen. Sie können beispielsweise nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten wer-.50 den:
COOR'
''■4 it>"
V.A/V
COOR7
1. Stufe
COCH %
iv
.COOR
.8
<?
2. Stufe
1—f v H
(V)
(VI)
(VII)
3. Stufe
651 292
v COOR8 < ^ \
/
OOQR
.8
Q
COOR
5. Stufe
Z
(X)
V/Vrrra8 Q „
0
(IX)
COOR
8
4. Stufe
W'VV
0
(VIII)
6. Stufe
HO*
8. Stufe
COOR
8
(XII)
0 ^ V- fi
OOQR
(XIII)
NI/
9. Stufe
(XVI)
(XV)
R9cf 'CE2CH
(XIV)
In den obigen Formeln hat R2 die obigen Bedeutungen. R® bedeutet einen Arylrest, z.B. einen Phenylrest, R7 und R8, welche gleich oder verschieden sein können, bedeuten niedere Alkylreste, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder lsobutyl, R9 ist eine die Hydroxylgruppe schützende Gruppe. R10 bedeutet das Wasserstoffatom oder eine gleiche Gruppe wie R9, d.h. eine die Hydroxylgruppe schützende Gruppe. Z schliesslich steht für eine die Carbo-nylgruppe schützende Gruppe. Bezüglich der Natur der die Carbonylgruppe schützenden Gruppe, welche durch Z wiedergegeben ist, bestehen keine Beschränkungen mit der Bedingung, dass bei der Entfernung der Schutzgruppe dadurch keine anderen Teile der Verbindungen beeinträchtigt werden. Beispiele solcher Schutzgruppen sind Alkoxygrup-pen, wie zwei Methoxy- oder Äthoxygruppen, oder Alkylen-dioxygruppen, wie die Methylendioxy- oder Äthylendioxy-
gruppen, und Alkylendithiogruppen, wie z.B. die Äthylendithio- oder Trimethylendithiogruppen.
55 Dieses Reaktionsschema benützt als eines der Ausgangsmaterialien eine Verbindung der Formel V, welche nach der Methode gemäss Seite 101, Tetrahedron Letters (1976) hergestellt werden kann.
Gemäss der ersten Arbeitsstufe in diesem Reaktions-60 schema wird eine Verbindung der Formel VI durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel V und durch anschliessende Decarboxylierung des so erhaltenen Produktes hergestellt. Diese beiden Reaktionen können in an sich bekannter Weise durch Erhitzen einer Verbindung der For-65 mei V unter Rückfluss mit einer Mischung einer Mineralsäure und einer organischen Säure durchgeführt werden. Beispiele geeigneter Mineralsäuren sind Verdünnte Salzsäure, verdünnte Schwefelsäure oder verdünnte Perchlorsäure,
5
651292
während Beispiele von geeigneten organischen Säuren Essigsäure oder Propionsäure sind.
Die zweite Arbeitsstufe besteht in der Behandlung einer Verbindung der Formel VI mit einem Halogenierungsmit-tel unter Bildung eines Säurehalogenids der folgenden Formel:
ÇOX
Q
(XVIII)
worin R6 die obige Bedeutung hat und X ein Halogenatom, z.B. das Chlor- oder Bromatom, bedeutet, worauf man das so erhaltene Halogenid der Formel XVIII mit in Äther gelöstem Diazomethan umsetzt, um auf diese Weise zu einem Diazoketonderivat der folgenden Formel zu gelangen:
Oxydationsmittel sind wässriges Wasserstoffperoxyd, Peressigsäure, m-Chlorbenzoesäure, tert.-Butylhydroperoxyd und Natriummetaperjodat. Beispiele von Basen, welche man zur Behandlung der bromierten Verbindungen der Formel XX einsetzen, kann, sind die üblichen Dehydrohalogenierungs-mittel. Man wird aber für diesen Zweck vorzugsweise organische Basen, wie z.B. l,5-Diazabicyclo-[4,3,0]-nonen-5 (abgekürzt DBN) oder l,8-Diazabicyclo-[5,4,0]-undecen-7 (abgekürzt DBU), verwenden.
i Die vierte Arbeitsstufe besteht in der Herstellung einer Verbindung der Formel XIX, indem man eine Verbindung der Formel VIII unter Bildung eines Aldehyds der folgenden Formel:
/ODOR8
CHO
COCHNa
* .^Vv5
Q
(XXI)
(XIX)
Hierauf wird dieses Diazoketonderivat der Formel XIX einer Wolffschen Umlagerung in Gegenwart eines Alkohols unterworfen. Die in dieser zweiten Stufe zur Anwendung gelangende Reaktion ist als Arndt-Eistert-Reaktion bekannt und lässt sich ohne Isolierung der als Zwischenverbindungen erhältlichen Verbindungen der Formel XVIII und der Formel XIX durchführen. Das im ersten Teil dieser Arbeitsstufe verwendete Halogenierungsmittel kann beispielsweise Oxalylchlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phos-phopentachlorid oder Phosphopentabromid sein. Der bei der Wolffschen Umlagerung eines Diazoketonderivates der Formel XIX verwendete Alkohol kann ein beliebiger Alkohol sein mit der Voraussetzung, dass er in der gewünschten Verbindung der Formel VII eine Estergruppe zu bilden vermag. Beispiele solcher geeigneter Alkohole sind Metha- ' noi, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und Iso-butanol. Die Wolffsche Umlagerung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Metallkatalysators oder von Licht. Beispiele geeigneter Metallkatalysatoren sind Silbersalze oder andere Silberverbindungen, wie Silbernitrat, Silberoxyd, Sil-beracetat oder Silberbenzoat, sowie Kuppfersalze, wie Kupfersulfat oder Kupferacetat.
Die dritte Stufe in diesem Verfahren besteht in der Herstellung einer Verbindung der Formel VIII durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VII mit einem Bromie-rungsmittel unter Bildung einer bromierten Verbindung der folgenden Formel:
/COOK8 ®r
9
(XX)
Hierauf wird die so erhaltene Verbindung der Formel XX mit Selenophenol oder Phenylmercaptan umgesetzt und die so erhaltene Seleno- bzw. Mercaptoverbindung oxidiert. Man kann aber auch die bromierte Verbindung der Formel XX lediglich mit einer Base behandeln. Beispiele geeigneter Bromierungsmittel sind N-Bromsäureamide, wie N-Brom-acetamid oder N-Bromsuccinid. Beispiele von zur Oxydierung der Seleno- bzw. Mercaptoverbindung verwendeten einer oxydativen Spaltung unterwirft. Dann wird der Aldehyd der Formel XXI zu einer Carbonsäure der folgenden allgemeinen Formel:
25
/ODOR
8
9
COOH
(XXII)
oxydiert und hierauf die so erhaltene Carbonsäure der Formel XXII in an sich bekannter Weise verestert. Sämtliche 35 Reaktionsfolgen können ohne vorübergehende Isolierung oder Reinigung der Zwischenprodukte der Formeln XXI und XXII durchgeführt werden. Das für die oxydative Spaltung verwendete Oxydationsmittel, dank welchem man ein Aldehyd der Formel XXI erhält, ist vorzugsweise Natrium-40 metaperjodat oder Osmiumtetraoxyd. Das für die Bildung der Carbonsäure der Formel XXII verwendete Oxydationsmittel ist vorzugsweise ein Chromat, wie z.B. Chromsäureanhydrid, Natriumdichromat und Kaliumdichromat, Ka-liumpermangat oder Silberoxyd. Die Veresterung der Car-45 bonsäure der Formel XXII in die gewünschte Verbindung der Formel IX kann durch Behandeln mit einem Veresterungsmittel unter für Veresterungsreaktionen üblichen Bedingungen bewirkt werden. Diese Bedingungen sind ähnlich jenen, die man bei Veresterungsreaktionen, welche so einen Teil des vorliegenden Verfahrens ausmachen, anwendet.
Die fünfte Stufe umfasst die Herstellung von Verbindungen der Formel X, indem man die Carbonylgruppe in den Verbindungen der Formel IX schützt. Für den Fach-55 mann ist es eindeutig, dass die Natur dieser Reaktion von der gewählten, besonderen, die Carbonylgruppe schützenden Gruppe abhängt. Normalerweise besteht dies darin, dass man eine Verbindung der Formel IX mit einer die gewisse Schutzgruppe zu bilden vermögenden Verbindung behan-60 delt. Beispiele solcher Verbindungen sind Orthoameisen-säureester, welche Ketale bilden, wie z.B. Orthoameisen-säuremethylester oder Orthoameisensäureäthylester, Alky-lenglycole, welche cyclische Ketale bilden, wie Methylen-glycol oder Äthylenglycol und Alkylendithioglycole, welche 65 cyclische Thioketale bilden, wie z.B. Äthylendithioglycol oder Trimethylendithioglycol.
Die sechste Stufe dieses Verfahrens beinhaltet eine Dieckmann-Kondensationsreaktion einer Verbindung der
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6
Formel X zwecks Bildung einer Verbindung der Formel XI. Diese Umsetzimg erfolgt unter Verwendung einer Base in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels unter an sich üblichen Bedingungen. Geeignete Basen sind Alkalimetalloxyde, wie z.B. Natriummethoxyd oder Kalium-tert.-Butoxyd, oder Alkalimetallhydride, wie z.B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid.
Die siebte Stufe besteht in der Reduktion einer Verbindung der Formel XI zu einer Verbindung der Formel XII. Die Natur des verwendeten Reduktionsmittels ist nicht von Bedeutung. Es muss lediglich in der Lage sein, eine Carbonylgruppe in eine Hydroxylgruppe überzuführen. Bevorzugte Reduktionsmittel sind verschiedene Metallhydride, wie z.B. Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid, Lithium-tri-tert.-butoxy-alumi-niumhydrid, Lithium-triethoxyaluminiumhydrid oder Na-triumcyanborhydrid.
Die achte Stufe dieses Verfahrens besteht darin, dass man die Hydroxylgruppe in den Verbindungen der Formel XII schützt, um zu einer Verbindung der Formel XIII zu gelangen. Diese Reaktion erfolgt in an sich üblicher Weise durch einfaches Behandeln einer Verbindung der Formel XII mit einer solchen Verbindung, welche zur Bildung einer die Hydroxylgruppe schützenden Gruppe befähigt ist. Beispiele solcher Verbindungen sind heterocyclische Verbindungen, wie z.B. Dihydropyran, Dihydrothiopyran, Dihydro-thiophen und 4-Methoxy-5,6-dihydro-(2H)-pyran, alkoxy-oder aralkoxysubstituierte Alkylhalogenide, wie z.B. Meth-oxy-methylchlorid, Äthoxyäthylchlorid oder Benzyloxyme-thylchlorid, ungesättigte Äther, wie z.B. Methylvinyläther oder Äthylvinyläther, oder Silylverbindungen, wie z.B. Hexa-methyldisilazan oder Trimethylsilylchlorid. Verwendet man eine heterocyclische Verbindung oder einen ungesättigten Äther, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer kleinen Menge einer Säure, welche sowohl eine Mineralsäure, z.B. eine Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, als auch eine organische Säure, z.B. Pikrinsäure, Tri-fluoressigsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäu-re sein kann. Verwendet man ein "alkoxy- oder aralkoxysub-stituiertes Alkylhalogenid oder eine Vinylverbindung, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base.
Die neunte Arbeitsstufe besteht in der Reduktion einer Verbindung der Formel XIII unter Bildung einer Verbindung der Formel XIV. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich unter Verwendung eines Reduktionsmittels in Gegenwart eines Lösungsmittels. Bevorzugte Reduktionsmittel sind Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid, Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid oder Lithiumtri-methoxyaluminiumhydrid.
Die zehnte Arbeitsstufe umfasst die Herstellung einer Verbindung der Formel XV durch Oxydation einer Verbindung der Formel XIV unter Bildung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
oder mit einem modifizierten Wittigreagens der folgenden allgemeinen Formel:
5 (R40)2P—CH—COR2 (XXV)
| M©
O
umgesetzt.
Mit Vorteil zu verwendende Oxydationsmittel für die io Herstellung einer Verbindung der Formel XXIII sind Chromate, Chromsäureanhydrid, Chromsäureanhydrid-Pyridin-Komplex (Collins' Reagens), eine Mischung von Chromsäureanhydrid, konzentrierte Schwefelsäure und Wasser (Jones' Reagens), Natriumdichromat oder Kaliumdichro-i5 mat; organische, reaktionsfähige Halogenverbindungen, wie N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid, N-Bromphthalimid, N-Chlor-p-toluolsulfonamid oder N-Chlorbenzolsulfonamid; Aluminiumalkoxyde, wie Aluminium-tert.-butoxyd oder Aluminiumisopropoxyd, oder Dimethylsulfoxyd-Dicyclo-20 carbodiimid. Der so erhaltene Aldehyd der Formel XXIII kann in üblicher Weise ohne Reinigung mit einem Wittigreagens der Formel XXIV oder mit einem modifizierten Wittigreagens der Formel XXV umgesetzt werden, wobei man ähnliche Reaktionsbedingungen anwenden wird, wie 25 jene welche beim erfindungsgemässen Verfahren bei der Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einem Wittigreagens der Formel III verwendet werden.
Die elfte Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Reduktion einer Verbindung der Formel XV 30 zu einer Verbindung der Formel XVI. Die verwendeten Reaktionsbedingungen bei dieser Arbeitsstufe sind ähnlich, wie jene in der siebten Stufe.
Bei den oben erwähnten Stufen lässt sich jede der gewünschten Verbindungen in an sich bekannter Weise am 35 Ende einer jeden Reaktion isolieren, wobei man gewünsch-tenfalls die erhaltenen Verbindungen nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Säulenchromatographie oder durch Dünnschichtchromatographie, weiter reinigen kann. Sofern die erhaltene Verbindung aus einer Mischung von 40 verschiedenen geometrischen oder optischen Isomeren besteht, können diese Isomeren in Form von Mischungen verwendet oder aber in an sich bekannter Weise vor der sich anschliessenden Arbeitsstufe voneinander getrennt werden.
Eine weitere Methode für die Herstellung der zwischen-45 produkte der Formel IX oder der Formel X der oben definierten Art, besteht darin, dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
50
0>
(XXX)
worin A eine Oxogruppe oder eine eine Carbonylgruppe schützende Gruppe bedeutet, oxydiert und hierauf die so er-55 haltene Carbonsäure verestert. Auf diese Weise gelangt man zu einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
(XXIII)
60
CHO
(XXXI)
Hierauf wird diese Verbindung der Formel XXIII mit einem Wittigreagens der folgenden Formel:
C0R*W
© 0 (R4)SP—CH—COR2
worin Ra die Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkoxy-(XXIV) giuppe darstellt und A die obige Bedeutung hat.
7
651292
In den Verbindungen der Formel XXXI kann das Symbol Ra die Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe bedeuten. Sofern es sich um eine Alkoxygruppe handelt, kann sie eine geradkettige oder verzweigkettige Gruppe mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele hierfür sind Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- und Isobutoxygruppen. Das Symbol A stellt eine Oxogruppe oder eine die Carbonylgruppe schützende Gruppe dar, z.B. eine Dialkoxygruppe, z.B. Dimethoxy oder Di-äthoxy, eine Alkylendioxygruppe, wie z.B. Äthylendioxy oder eine Alkylendithiogruppe, wie z.B. Äthylendithio oder Trimethylendithio.
Die Oxydation einer Verbindung der Formel XXX kann unter Verwendung eines beliebigen Oxydationsmittels, welches die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung unter Bildung von Aldehydgruppen aufzuspalten und gegebenenfalls diese Aldehydgruppen ferner zu Carbonsäuregruppen zu oxydieren vermag. Gewisse Oxydationsmittel vermögen sowohl die oxydative Aufspaltung der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung als auch die Oxydation der entstandenen Aldehydgruppen zu Carbonsäuregruppen zu bewirken. Andere Oxydationsmittel wiederum sind nur fähig, eine oxydative Spaltung der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung unter Bildung von Aldehydgruppen zu bewirken. In diesen Fällen ist es dann erforderlich, zu einem weiteren Oxydationsmittel zu greifen, um die entstandenen Aldehydgruppen in Carbonsäuregruppen überzuführen. Beispiele von für die oxydative Spaltung der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung unter Bildung von Aldehydgruppen sind Natriummetaperjodat, Osmiumtetroxyd, Ozon und eine Mischung von Zink und Essigsäure. Beispiele von Oxydationsmitteln, welche man vor Überführung der Aldehydgruppen in den erhaltenen Verbindungen (üblicherweise ohne Isolierung der Aldehydverbindungen) zu Carbonsäuregruppen verwenden kann, sind Chromate, wie z.B. eine Mischung von Chromsäureanhydrid, konzentrierter Schwefelsäure und Wasser (Jones-Reagens), Natriumdichromat oder Kalium-dichromat, Permanganate, z.B. Natriumpermanganat oder Kaliumpermanganat, und Silberoxyd.
Beispiele von Oxydationsmitteln, welche die Verbindungen der Formel XXX direkt in die gewünschten Carbonsäureverbindungen der Formel XXXI überzuführen vermögen, sind eine Kombination von Ozon und Wasserstoffperoxyd, eine Kombination von Natriumperjodat und Kaliumpermanganat, und eine Kombination von Natriummetaperjodat und Rutheniumtetroxyd. Für diese Oxydationsreaktion bestehen keinerlei Einschränkungen hinsichtlich des zu verwendenden Lösungsmittels mit der Bedingung allerdings, dass ein solches Lösungsmittel die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen darf. Beispiele von geeigneten Lösungsmitteln sind Wasser, Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ke-tone, wie Aceton oder Methyläthylketon, tertiäre Alkohole, wie tert.-Butanol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, organische Säuren, wie Essigsäure oder eine Mischung von Wasser und einem oder mehrerer dieser wasserlöslichen, organischen Lösungsmittel. Auch die Reaktionstemperatur ist nicht von besonderer Bedeutung, doch wird man zur Verhinderung von Nebenreaktionen mit Vorteil relativ niedrige Temperaturen bevorzugen. Gewöhnlich wird die Umsetzung vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen — 10°C und Zimmertemperatur durchgeführt. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer hängt von der Art des verwendeten Oxydationsmittels und von der Reaktionstemperatur ab. Sie liegt im allgemeinen im Bereiche von 1 bis 15 Stunden.
Nach beendeter Umsetzung kann man das so erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch gewinnen. Gemäss einer Variante kann man so vorgehen, dass man das Reaktionsgemisch mit einem organischen Lösungsmittel versetzt, die organische Phase mit Wasser wäscht, die gewaschene organische Phase trocknet und 5 schliesslich das organische Lösungsmittel abdestilliert.
Es ist dann erwünscht, die bei den so erhaltenen Verbindungen vorhandenen Carbonsäuregruppen zu verestern. Diese Veresterung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels geschehen. Die zur Anwendung gelan-io genden Reaktionsbedingungen, die verwendeten Lösungsmittel und die verwendeten Veresterungsmittel sind die gleichen, wie dies weiter oben bezüglich der Veresterungsreaktion, welche einen Teil der vorliegenden Erfindung bildet, beschrieben worden sind. Gewünschtenfalls kann man die i5 so erhaltenen Verbindungen aus dem Reaktionsgemisch abtrennen. Angaben hierfür finden sich weiter oben, da sie im Zusammenhang mit der Veresterungsreaktion bereits beschrieben worden sind.
Die Verbindungen der Formel XXX sind ebenfalls neue 20 Verbindungen. Sie können beispielsweise nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
25
a1
COOH
1. Stufe
COOH
CG
(XXXII)
3H DH (XXXIII)
2. Stufe
35
OC
CN 3. Stufe
CN <
OSOoR
(XXXV)
0S02H
(XXXIV)
4. Stufe
45 jj^y^-COOR^ 5. Stufe
'C00R> (XXXVI)
- O^0
COOR5
(XXXVII)
6. Stufe a>
(XXX)
60 In den obigen Formeiii hat A die oben bereits definierte Bedeutung. R7 bedeutet eine niedrige Alkylgruppe, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl, oder eine Aryl-gruppe, z.B. Phenyl oder p-Tolyl. R5 bedeutet eine niedrige Alkylgruppe, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopro-65 pyl.
Die erste Stufe dieses Reaktionsschemas besteht in der Herstellung einer Verbindung der Formel XXXIII durch Reduktion einer Verbindung der Formel XXXII. Diese
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8
Reaktion kann so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel XXXII in Gegenwart, eines Lösungsmittels mit einem Reduktionsmittel in Berührung bringt. Bevorzugte Reduktionsmittel sind Alkalimetallaluminium-hydride, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid. Das bevorzugte Lösungsmittel ist ein Äther, wie z.B. Diäthyläther oder Te-trahydrofuran.
Die zweite Reaktionsstufe im obigen Schema besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel XXXIII mit einem Sulfonylhalogenid der folgenden allgemeinen Formel RbS02X, worin Rb die obige Bedeutung hat und X ein Halogenatom, z.B. das Chlor oder Bromatom, bedeutet. Dabei erhält man eine Verbindung der Formel XXXIV. Geeignete Sulfonylhalogenide sind beispielsweise Methansulf onylchlorid und p-Toluolsulfonylchlorid. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. Tri-äthylamin, Pyridin oder 2,6-Lutidin.
Die dritte Reaktionsstufe im obigen Schema besteht in der Behandlung einer Verbindung der Formel XXXIV mit einem Alkalimetallcyanid in Gegenwart eines Lösungsmittels. Als Alkalimetallcyanid wird man vorzugsweise Na-triumcyanid oder Kaliumcyanid verwenden. Das Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, wie z.B. Wasser, ein Alkohol, wie z.B. Methanol oder Äthanol, ein Ke-ton, wie z.B. Aceton oder Methyläthylketon, ein Dialkyl-amid einer aliphatischen Säure, z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, ein Dialkylsulfoxyd, wie z.B. Dimethyl-sulfoxyd, oder ein Phosphorsäuretriamid, wie z.B. HMPA. Man kann auch eine Mischung von Wasser mit einem oder mehrer dieser organischen Lösungsmittel verwenden.
In der vierten Stufe wird eine der gemäss der dritten Stufe erhaltenen Verbindung der Formel XXXV mit einem Alkohol der folgenden allgemeinen Formel R5OH in Gegenwart einer Säure behandelt. Bevorzugte Säuren sind Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure.
In der fünften Stufe wird eine Verbindung der Formel
XXXVI, wie sie nach der vierten Arbeitsstufe erhalten worden war, einer Dieckmann-Kondensation unterworfen. Dies kann in an sich bekannter Weise unter Verwendung einer Base in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels geschehen. Geeignete Basen sind Alkalimetallalkoxyde, wie Natrium-methoxyd, Natriumäthoxyd oder Kalium-tert.-butoxyd, oder Alkalimetallhydride, wie z.B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Geeignete inerte Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, Dialkylamide aliphatischer Säuren, wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Dialkylsulfoxyde, wie Dime-thylsulfoxyd, und Phosphorsäuretriamide, wie z.B. HMPA.
Die sechste und letzte Arbeitsstufe dieses Reaktionsschemas besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel
XXXVII, wie sie gemäss der fünften Arbeitsstufe erhalten worden war, hydrolysiert und decarboxyliert und hierauf erforderlichenfalls die Carbonylgruppe in der erhaltenen Verbindung schützt.
Die anfängliche Hydrolyse und Decarboxylierung können durch Erhitzen einer Verbindung der Formel XXXVI unter Rückfluss mit einer Mischung einer Mineralsäure und einer organischen Säure in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Geeignete Mineralsäuren sind verdünnte Salzsäure, verdünnte Schwefelsäure oder verdünnte Perchlorsäure, während geeignete organische Säuren Essigsäure oder Propionsäure sind.
Die Carbonylgruppe in den so erhaltenen Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
kann in bekannter Weise geschützt werden. Als zur Bildung einer Schutzgruppe verwendbare Verbindungen kommen Orthoameisensäureester, welche Ketale bilden, wie z.B. Or-thoameisensäuremethylester oder Orthoameisensäureäthyl-ester, Alkylenglycole, welche cyclische Ketale bilden, wie z.B. Äthylenglycol, und Alkylenthioglycole, welche cyclische Thioketale bilden, wie z.B. Äthylendithioglycol oder Tri-methylendithioglycol, in Frage.
Bei jeder dieser Arbeitsstufen lassen sich die gewünschten Verbindungen nach erfolgter Umsetzung durch Behandeln des Reaktionsgemisches in an sich bekannter Weise trennen. Gewünschtenfalls kann man dann die so erhaltenen Verbindungen in bekannter Weise, z.B. durch Säulenchromatographie oder durch Dünnschichtchromatographie, weiter reinigen.
Die Verbindungen der Formel II können hierauf unter Verwendung einer der so erhaltenen Verbindungen der Formel XXXI anstelle einer Verbindung der Formel IX oder der Formel X bei der Methode A hergestellt werden.
Die Präparate 1 bis 5 und die Beispiele 1 bis 18 erläutern das Herstellungsverfahren, während die übrigen Präparate die alternative Möglichkeit zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel IX und X erläutern.
Präparat 1
3a-(3-Phenylpropyl)-4a-carboxycyclopentanon
In einem Gemisch von 300 ml Essigsäure und 300 ml verdünnter Salzsäure wurden 83,5 g 2ß,4a-Dimethoxycarbo-nyl-3a-(3-phenylpropyl)-cyclopentanon, hergestellt gemäss der Methode, wie sie in Tetrahedron Letters, 101 (1976) beschrieben ist, gelöst, worauf die so erhaltene Lösung während 165 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt wurde. Hierauf wurde eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung hinzugegeben und das entstandene Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extraktes mit Wasser und nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei man 52,1 g der gewünschten Verbindung in Form eines kristallinen Produktes erhielt. Diese kristalline Verbindung wurde aus einem Mischlösungsmittel aus Äthylacetat und Hexan im Volumenverhältnis von 3:7 zum Umkristallisieren gebracht, wobei man Kristalle vom Schmelzpunkt 76 bis 78°C erhielt. Infrarotabsorptionsspektrum (geschmolzener Film) vmm cm-1: 1705, 1740 Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 5ppm: 7,22 (5H, Singulett), 10,47 (1H, Singulett)
Präparat 2
3a,(3'-Phenylpropyl)-4a-methoxycarbonylmethyl-cyclopen-tanon
2 ml einer Lösung von 496 mg 3a-(3'-Phenylpropyl)--4a-carboxycyclopentanon wurden in Benzol gelöst und dann diese Lösung mit 2 ml Oxalylchlorid versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde hierauf während 30 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit einer Lösung von Diazo-methan in Äther (hergestellt unter Verwendung von 7 g Diazald) versetzt und das erhaltene Gemisch während 1
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
651292
Stunde gerührt. Hierauf wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der so erhaltene Rückstand, welcher die rohe Diazoketonverbindung enthält, in einer Mischung von 10 ml Methanol und 5 ml Triäthylamin gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde mit 1 g Silberbenzoat versetzt und das erhaltene Gemisch während 20 Stunden gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand nach Zugabe einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extraktes mit Wasser wurde es getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei man 399 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öles erhielt. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) »w cm-1:
1742
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 5ppm: 3,72 (3H, Singulett), 7,34 (5H, Singulett)
Präparat 3
3a,-(3'-Phenyl-2'-propenyl)-4u,-methoxycarbonylmethylcyclo-pentanon
6 ml einer Lösung von 376 mg 3a-(3'-Phenylpropyl)-4a--methoxycarbonylmethylcyclopentanon in Tetrachlorkohlenstoff wurden mit 200 mg N-Bromsuccinimid und einer ka-talytischen Menge Azo-bis-diisobutyronitril versetzt und das erhaltene Gemisch unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Nach beendeter Umsetzung wurde das Succinimid durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel durch Destillation aus dem Filtrat entfernt, wobei man zu einer rohen Bromverbindung gelangte. Diese rohe Bromverbindung wurde in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und die entstandene Lösung tropfenweise bei Zimmertemperatur einer äthanolischen Lösung von Natriumselenophenol (hergestellt unter Verwendung von 240 mg Diphenyldiselenid, 64 mg Natriumborhydrid und 10 ml Äthanol) zugegeben und das Gemisch während 30 Minuten gerührt. Nach der Zugabe von 2 g Magnesiumsulfat wurden tropfenweise 0,6 ml einer 30%igen wässrigen Wasserstoffperoxydlösung hinzugegeben. Nach zweistündigem Rühren wurde das Gemisch mit einer verdünnten wässrigen Natriumbicarbonatlösung verdünnt und das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extraktes mit Wasser und nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-säulenchromatographie gereinigt, wobei man 322 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhielt. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmm cm-1:
1738
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) Sppm: 3,70 (3H, Singulett), 6,12 (IH, Multiple«), 6,55 (IH, Dublett), 7,36 (5H, Singulett)
Präparat 4
3a,,4a-Dimethoxycarbonylmethylcyclopentanon
4 ml einer Lösung von 85 mg 3a-(3'-Phenyl-2'-prope-nyl)-4a-methoxycarbonylmethylcyclopentanon, gelöst in Tetrahydrofuran, wurden mit 2 ml Wasser und 200 mg Na-triummetaperiodat und anschliessend mit einer katalytischen Menge Osmiumtetraoxyd versetzt. Dann wurde das entstandene Gemisch während 135 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand nach Zugabe einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extraktes mit Wasser und nach dem Trocknen desselben wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde in 3 ml Aceton gelöst, diese Lösung mit 0,5 ml eines Jones-Reagens unter Eiskühlung versetzt und das Gemisch hierauf während 15 Minuten stehengelassen. Nach beendeter Umsetzung wurde die überschüssige Menge an Reagens mittels Isopropylalkohol zersetzt, worauf man nach der Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung das Gemisch mit Äthylacetat extrahierte. Nach dem Waschen des Extraktes mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Die so erhaltene rohe Carboxyverbindung wurde mit in Äther gelöstem Diazomethan verestert und hierauf durch Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei man 60 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhielt. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) ''max cm 1735
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDClj) Sppm: 3,78 (6H, Singulett)
Präparat 5
l,r-Äthylendioxy-3a,4a-dimethoxycarbonylmethylcyclo-pentan
50 ml einer Lösung von 470 mg 3a,4a-Dimethoxycar-bonylmethylcyclopentanon, gelöst in Benzol, wurden mit 2 ml Äthylenglycol und einer katalytischen Menge p-To-luolsulfonsäure versetzt, worauf das so erhaltene Gemisch unter dehydratisierenden Bedingungen erhitzt wurde. Nach beendeter Umsetzung wurde mit einer verdünnten wässrigen Natriumbicarbonatlösung versetzt und das entstandene Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei man 336 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) »w cm-1:
1740
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCy Sppm: 3,70 (6H, Singulett), 3,90 (4H, Singulett)
Beispiel 1
4$-Methoxy c.arbonyl-7,7'-äthylendioxy bicyclo-[ 3,3,0]--octan-3-on
5 ml einer Lösung von 120 mg l,r-Äthylendioxy-3a,4a--dimethoxycarbonylmethylcyclopentan wurden in Dimethyl-sulfoxyd gelöst und diese Lösung dann mit 0,8 ml einer bethanolischen Natriummethoxydlösung (enthaltend Na-triummethoxyd in einer Menge, welche 9,5 mg Na entsprach) versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde während 30 Minuten auf eine Temperatur erhitzt, bei welcher das Methanol abdestillierte. Hierauf wurde das Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen, mit einer wässrigen Essigsäurelösung neutralisiert und hierauf mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extraktes mit Wasser und dem Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgesäulenchromatographie gereinigt, wobei man 73 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmm cm-1:
1620, 1665, 1730, 1755 Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) Sppm: 3,78 (3H, Singulett), 3,90 (4H, Singulett)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
651292
10
Beispiel 2
3cc-Hydroxy-4ß-methoxycarbonyl-7,7'-äthylendioxy bicyclo--[3,3,0]-octan
5 ml einer Lösung von 250 mg 4ß-Methoxycarbonyl--7,7'-äthylendioxybicyclo-[3,3,0]-octan-3-on wurden in wasserfreiem Methanol gelöst und diese Lösung dann mit 35 mg Natriumborhydrid unter Eiskühlung versetzt. Nach 13 Minuten wurde das überschüssige Reaktionsmittel mittels Essigsäure zersetzt. Dann wurde eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung hinzugegeben und das erhaltene Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extraktes mit Wasser und nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wobei man 145 mg der gewünschten Verbindung in'Form eines Öls erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) ''max cm ^ ; 1730, 3450
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC1S) Sppm: 3,75 (3H, Singulett), 3,98 (4H, Singulett) 4,33 (1H, Multiplett)
Beispiel 3
3a-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-4fi-methoxycarbonyl-7,7'--äthylendioxybicyclo-[3,3,0 ]-octan
5 ml einer Lösung von 140 mg 3a-Hydroxy-4ß-meth-oxycarbonyl-7,7'-äthylendioxybicyclo-[3,3,0]-octan in wasserfreiem Benzol wurden mit 0,6 ml Dihydropyran und einer katalytischen Menge Pikrinsäure versetzt und das erhaltene Gemisch dann während 1 Stunde unter Eiskühlung stehengelassen. Hierauf wurde Äthylacetat dem Reaktionsgemisch hinzugegeben und das Gemisch dann nacheinander mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und schliesslich getrocknet. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Aluminiumoxyd (Grad III) gereinigt, wobei man 173 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) cm-1:
1735
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) Sppm: 3,70 (3H, Singulett), 3,90 (4H, Singulett) 4,62 (1H, Multiplett)
Beispiel 4
3a-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-4$-hydroxymethyl-7,7'--äthylendioxybicyclo-[3,3,0 ]-octan
7 ml einer Lösung von 165 mg 3a-(2'-Tetrahydropyra-nyloxy)-4ß-methoxycarbonyl-7,7'-äthylendioxybicyclo--[3,3,0]-octan in Äther wurden mit 130 mg Lithiumaluminiumhydrid unter Eiskühlung versetzt und das Gemisch dann während 20 Minuten gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurden 0,51 ml einer 4% igen wässrigen Ätznatronlösung hinzugegeben und das entstandene Gemisch bei Zimmertemperatur gerührt. Der auf diese Weise erhaltene, weisse Niederschlag wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wobei man 84 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhielt. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) ''max Cm 3450
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) Sppm: 3,82 (4H, Singulett) 4,55 (1H, Multiplett)
Beispiel 5
3a.-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-4$-(3'-oxo-l'-octenyl)-7,7'--äthylendioxybicyclo-[3,3,0 ]-octan s 5 ml einer Lösung von 100 mg 3a-(2'-Tetrahydropyra-nyloxy)-4ß-hydroxymethyl-7,7'-äthylendioxybicyclo-[3,3,0]--octan in 5 ml Methylenchlorid wurden mit einer Lösung einer Chromsäureanhydrid-Pyridin-Komplexverbindung in Methylenchlorid (erhalten mittels 500 mg Chromsäurean-lo hydrid, 0,7 ml Pyridin und 15 ml Methylenchlorid) versetzt und das erhaltene Gemisch unter Eiskühlung während 10 Minuten stehengelassen. Nach beendeter Umsetzung wurde eine überschüssige Menge an Äther hinzugegeben und die organische Schicht dann nacheinander mit einer gesättigten 15 wässrigen Natriumchloridlösung, einer verdünnten, wässrigen Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Die so erhaltene rohe Aldehydverbindung wurde m ohne Reinigung in 5 ml Äther gelöst und nach Zugabe von 130 mg 2-Oxoheptyliden-trinormal-butylphosphoran gelöst und das erhaltene Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Hierauf wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der entstandene Rückstand durch 25 Kieselsäulenchromatographie gereinigt, wobei man 98 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhielt. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:
1620, 1670, 1685 Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCy Sppm: 30 3,90 (4H, Singulett), 4,65 (1H, Multiplett) 6,50 (2H, Multiplett)
Beispiel 6
3a-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-4$-(3-hydroxy-l'-octenyl)-35 -7,7'-äthylendioxybicyclo-[3,3,0 ]-octan
6 ml einer Lösung von 95 mg 3a-(2'-Tetrahydropyranyl-oxy)-4ß-(3'-oxo-l'-octenyl)-7,7'-äthylendioxybicyclo-[3,3,0]--octan in wasserfreiem Methanol wurde mit 150 mg Na-40 triumborhydrid unter Eiskühlung versetzt und dann dieses Gemisch während 10 Minuten stehengelassen. Hierauf gab man Essigsäure hinzu, um das überschüssige Reaktionsmittel zu zersetzen. Anschliessend wurde eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung hinzugegeben und das Reaktionsge-45 misch mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extraktes mit Wasser und nach dem Trocknen desselben wurde das Lösungsmittel durch Destillation beseitigt, wobei man die gewünschte Verbindung in Form eines Öls erhielt. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film)
''max cm * ;
50 3450
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC1S) Sppm: 0,90 (3H, Triplett), 3,90 (4H, Singulett) 4,67 (1H, Multiplett), 5,58 (2H, Multiplett)
55 Beispiel 7
3a.-Hydroxy-4$-{3' a-hydroxy-1'-octenyl)-7-oxobicyclo--[3,3,0]-octan und 3a-Hydroxy-4ß-3'$-hydroxy-l'-octenyl)--7-oxobicyclo-[3,3,0 ]-octan so 100 ml einer Lösung von 4,80 g 3a-(2'-Tetrahydropy-ranoyloxy)-4ß-(3'-hydroxy-l'-octenyl)-7,7'-äthylendioxybi-cyclo-[3,3,0]-octan in wässrigem Aceton (Mischung von Wasser und Aceton im Mischungsverhältnis von 3:7) wurden mit 2,5% konzentrierter Salzsäure versetzt und das er-65 haltene Gemisch während 1 Stunde unter Eiskühlung und hierauf während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Hierauf wurde eine verdünnte wässrige Natriumbicarbonatlösung und eine gesättigte wässrige Natrium
11
651292
chloridlösung hinzugegeben, worauf man mit Äther extrahierte. Nach dem Waschen des Extraktes mit Wasser und nach dem Trocknen desselben wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wobei man 580 mg der gewünschten Verbindung (3'ß-Isomer) in Form eines Öls aus den weniger polaren Fraktionen und 1,267 g der anderen gewünschten Verbindung, nämlich des 3''a-Isomers, in Form eines Öls aus den polareren Fraktionen erhielt.
3'ß-Isomer:
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) cmax cm-1:
1732, 3380
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) Sppm: 0,90 (3H, Triplett), 4,03 (2H, Multiplett) 5,61 (2H, Multiplett)
3'a-Isomer:
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmsa cmn1:
1733, 3380
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCI3) Sppm: 0,89 (3H, Triplett), 3,80 (2H, Multiplett) 5,50 (2H, Multiplett)
Beispiel 8
3a,-(2'-T etrahydropyranyloxy)-4$-[3'a-(2"-tetrahydropyranyl-oxy)-V-octenyl]-7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan
12 ml einer Lösung von 500 mg 3a-Hydroxy-4ß-(3'a--hydroxy-r-octenyl)-7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan in wasserfreiem Benzol wurden mit 8 ml Dihydropyran mit einer katalytischen Menge Pikrinsäure versetzt und das erhaltene Gemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch als solches durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Aluminiumoxyd gereinigt, wobei man 800 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhielt. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) jw cm-1;
1740
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC1S) Sppm: 0,90 (3H, Triplett), 4,67 (2H, Multiplett) 5,50 (2H, Multiplett)
Beispiel 9
3a-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-4$-[3'$-(2"-tetrahydropyra-nyloxy)-l'-octenyl]-7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan
Die Umsetzung mit Dihydropyran und die Nachbehandlung des Reaktionsgemisches erfolgten in der gleichen Weise wie beim Präparat 13, wobei man aber 710 mg 3'a-Hy-droxy-4ß-3'ß-hydroxy-l'-octenyl)-7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan verwendete. Auf diese Weise erhielt man 1,247 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) cm-1:
1740
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) Sppm: 0,89 (3H, Triplett), 4,66 (2H, Multiplett) 5,50 (2H, Multiplett)
Beispiel 10
3a-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-4ß-(3'-oxo-9'-methyl-l',8'--decadienyl)-7,7'-äthylendioxy bicyclo-[ 3,3,0 ]-octan
648 mg 52,0%iges Natriumhydrid in Öl wurden mit wasserfreiem Petroläther gewaschen, um das Öl zu entfernen. Dann wurde das erhaltene Material in 25 ml Tetrahydrofu-ran suspendiert. Die Suspension wurde dann tropfenweise mit 15 ml einer Lösung von 5,08 g 2-Oxo-8-methyl-7-no-nenylphosphonat in Tetrahydrofuran versetzt und das erhaltene Gemisch während 3 Stunden weitergerührt. Die Lösung wurde hierauf mit 20 ml einer Lösung von 2,50 g 3a-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-4ß-formyl-7,7'-äthylendioxy-bicyclo-[3,3,0]-octan in Tetrahydrofuran versetzt. Die Herstellung erfolgte in der gleichen Weise wie beim Präparat 10. Das erhaltene Gemisch wurde während weiteren 45 Minuten gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurden Essigsäure und hierauf eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, worauf man mit Äther extrahierte. Nachdem der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Aluminiumoxyd gereinigt, wobei man das gewünschte Produkt in Form eines Öls erhielt. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) ^max CITI * \
1630, 1675, 1700 Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) Sppm: 1,60 (3H, Singulett), 1,78 (3H, Singulett) 3,93 (4H, Singulett), 4,70 (1H, Multiplett) 5,18 (1H, Triplett), 6,50 (2H, Multiplett)
Beispiel 11
3a,-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-4$-(3'-hydroxy-9'-methyl-r ,8'--decadienyl)-7,7'-äthylendioxybicyclo-[ 3,3,0 ]-octan
Die Reduktionsreaktion und die Nachbehandlung des Reaktionsgemisches erfolgte in der gleichen Weise wie in Präparat 11, wobei man aber 290 mg 3a-(2'-Tetrahydropy-ranyloxy)-4ß-(3'-oxo-9'-methyl-l',8'-decadienyl)-7,7'-äthy-lendioxybicyclo-[3,3,0]-octan verwendete. Auf diese Weise erhielt man die gewünschte Verbindung in Form eines Öls. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) cmax cm-1:
3450
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) Sppm: 3,87 (4H, Singulett), 4,62 (1H, Multiplett) 5,10 (1H, Triplett), 5,54 (2H, Multiplett)
Beispiel 12
3a-Hydroxy-4&-(3' ß-hydroxy-9'-methyl-l' ,8'-decadienyl)-7--oxobicyclo-[3,3,0]-octan und 3a,-Hydroxy-4$-(3' z-hydroxy--9'-methyl-l ' ,8'-decadienyl)-7-oxobicyclo-[3,3,0 ]-octan
Die Umsetzung mit einer Salzsäurelösung und die Nachbehandlung des Reaktionsgemisches erfolgten in der gleichen Weise wie im Präparat 12, wobei man aber 3,485 g 3 a-(2'-T etrahydropyranyloxy)-4ß-(3 '-hydroxy-9'-methyl-1',8'--decadienyl)-7,7'-äthylendioxybicyclo-[3,3,0]-octan verwendete. Auf diese Weise erhielt man aus den weniger polaren Fraktionen die gewünschte Verbindung, nämlich das 3'ß-Iso-mer, und aus den polaren Fraktionen die andere gewünschte Verbindung, nämlich das 3'a-Isomer.
3'ß-Isomer:
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax Cm * l 3400, 1735
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) Sppm: 1,80 (3H, Singulett), 1,70 (3H, Singulett) 5,15 (1H, Triplett), 5,61 (2H, Multiplett)
S'aL-ïsomer:
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) cm-1: 3400, 1735
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) Sppm: 1,57 (3H, Singulett), 1,65 (3H, Singulett) 5,10 (1H, Triplett), 5,50 (2H, Multiplett)
5
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12
Beispiel 13
3a-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-4ß-[3'a-(2"-tetrahydropyranyl-oxy)-9'-methyl-1 ' ,8'-decadienyl]-7-oxobicyclo-[3,3,0 ]-octan
Die Umsetzung mit Dihydropyran und die Nachbehandlung des Reaktionsgemisches erfolgten in der gleichen Weise wie im Präparat 13, wobei man aber 910 mg 3a-Hydroxy--4ß-(3'a-hydroxy-9'-methyl-l,,8'-decadienyl)-7-oxobicyclo-- [3,3,0]-octan verwendete. Auf diese Weise gelangte man zur gewünschten Verbindung in Form eines Öls. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:
1740
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) Sppm: 5,10 (1H, Triplett), 5,50 (2H, Multiplett)
Beispiel 14
3a-(2'-Tetrahydropymnyloxy)-4ß-[3'ß-(2"-tetrahydropyranyl-oxy)-9'-methyl-1' ,8'-decadienyl]-7-oxobicyclo-[3,3,0 ]-octan
Die Umsetzung mit Dihydropyran und die Nachbehandlung des Reaktionsgemisches erfolgten in der gleichen Weise wie in Präparat 13, wobei man aber 510 mg 3a-Hydroxy--4ß-(3'ß-hydroxy-9'-methyl-r,8'-decadienyl)-7-oxobicyclo--[3,3,0]-octan verwendete. Auf diese Weise erhielt man die gewünschte Verbindung in Form eines Öls. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) iw cm-1:
1740
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDClj) Sppm: 5,10 (1H, Triplett), 5,60 (2H, Multiplett)
Beispiel 15
3a-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-4ß-(3'-oxo-5'R,9'-dimethyl--l',8'-decadienyl)-7,7'-äthylendioxy-cis-bicyclo-[3,3,0]-octan
Die Umsetzung und die Nachbehandlung erfolgten in der gleichen Weise wie im Präparat 15, wobei man 327 mg 52,9%iges Natriumhydrid in Öl, 2,74 g Dimethyl-2-oxo--4R,8-dimethyl-7-nonenylphosphonat und 1,20 g 3a-(2'-Te-trahydropyranyloxy)-4ß-formyI-7,7'-äthylendioxybicyclo--[3,3,0]-octan, hergestellt nach den Angaben gemäss Präparat 10, verwendete. Auf diese Weise erhielt man die gewünschte Verbindung in Form eines Öls. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) ''max cm
1625, 1665, 1690 Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCI3) Sppm: 0,90 (3H, Dublett), 1,62 (3H, Singulett) 1,67 (3H, Singulett), 3,94 (4H, Singulett) 6,50 (2H, Multiplett)
Beispiel 16
3a-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-4ß-(3'-hydroxy-5'R,9'-dime-thyl-1' ,8'-decadienyl)-7,7'-äthylendioxybicyclo-[3,3,0]-octan
Die Reduktionsreaktion und die Nachbehandlung des Reaktionsgemisches erfolgten in der gleichen Weise wie im Präparat 11, wobei man aber 1,35 g 3a-(2'-Tetrahydropyra-nyloxy)-4ß-(3'-oxo-5'R,9'-dimethyI-l',8'-decadienyl)-7,7'--äthylendioxy-cis-bicyclo-[3,3,0]-octan verwendete. Auf diese Weise erhielt man die gewünschte Verbindung in Form eines Öls.
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) ''max cm 3480
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) Sppm: 3,88 (4H, Singulett), 5,08 (1H, Multiplett) 5,52 (2H, Multiplett)
Beispiel 17
3 a-Hydroxy-4$-(3'-hydroxy-5'R,9'-dimethyl-1' ,8'-decadie-nyl)-7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan
Die Umsetzung mit einer Salzsäurelösung und die Nachbehandlung des Reaktionsgemisches erfolgten in der gleichen Weise wie in Präparat 12, wobei man aber 1,31 g 3a-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-4ß-(3'-hydroxy-5'R,9'-dime-thyl-r,8'-decadienyl)-7,7'-äthylendioxybicyclo-[3,3,0]-octan verwendete. Auf diese Weise erhielt man die gewünschte Verbindung, nämlich eine Mischung der Isomeren bezüglich der 3'-Stellung. Die gewünschte Verbindung wurde in Form eines Öls erhalten.
Diese Umsetzung erfolgte in ähnlicher Weise, wenn man Essigsäure und Wasser verwendete. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) ïw cm-1: 1740, 3400
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCI3) Sppm: 0,91 (3H, Dublett), 1,60 (3H, Singulett) 1,67 (3H, Singulett), 5,02 (1 H,Multiplett) 5,50 (2H, Multiplett)
Beispiel 18
3a-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-4ß-[3'-(2"-tetrahydropyranyl-oxy)-5'R,9'-dimethyl-1' ,8'-decadienyl]-7-oxobicyclo-[3,3,0 ]--octan
Die Umsetzung und die Nachbehandlung des Reaktionsgemisches erfolgte in der gleichen Weise wie in Präparat 13. Man verwendete aber 830 mg 3a-Hydroxy-4ß-(3'-hydroxy--5'R,9'-dimethyl-l',8'-decadienyl)-7-oxobicyclo-[3,3,0]-oc-tan, wobei man zur gewünschten Verbindung in Form eines Öls gelangte.
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:
1740
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) Sppm: 0,92 (3H, Dublett), 4,66 (2H, Multiplett)
Präparat 6 4a,5a,-Dihydroxymethyl-l-cyclohexen
In 100 ml dehydratisiertem Tetrahydrofuran wurden 5 g Lithiumaluminiumhydrid suspendiert, worauf man die Suspension allmählich mit 7 g 4a,5a-Dicarboxy-l-cyclohexen versetzte. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsmittel mittels 33 ml einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung zersetzt und der weisse Niederschlag durch Filtrieren beseitigt. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei man 6,0 g der gewünschten Verbindung in Form einer öligen Substanz erhielt. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) ''max Cm ' C 3320
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) Sppm: 5,61 (2H, Multiplett)
Präparat 7
4a.,5a.-Dimethansulfonyloxymethyl-l-cyclohexen
2,11 ml einer Lösung von 31,2 g Methansulfonylchlorid in Pyridin wurde allmählich und tropfenweise bei — 10°C bis 0°C mit 5 ml einer Lösung von 1,30 g 4a,5œ-Dihydroxy-methyl-l-cyclohexen in Pyridin versetzt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei der gleichen Temperatur stehengelassen und dann mit 56 ml einer verdünnten wässrigen Salzsäurelösung versetzt, wobei man das Reaktionsgemisch auf einer Temperatur von nicht mehr als 0°C hielt.
5
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65
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Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 2,33 g der gewünschten Verbindung erhielt. Dieses Produkt wurde aus einem Mischlösungsmittel, bestehend aus einer Mischung von Äthylacetat und Hexan im Mischungsverhältnis von 1:1 Vol.-Teilen, umkristallisiert, wobei man Kristalle vom Schmelzpunkt 84 bis 85°C erhielt. Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol) ''max CITI 1340
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCI3) Sppm: 3,03 (6H, Singulett), 4,12 (4H, Multiplett) 5,70 (2H, Multiplett)
Präparat 8 4a,5a-Dicyanomethyl-l-cyclohexen
Zu 200 g einer Lösung von 8,5 g Natriumcyanid in Di-methylsulfoxyd gab man 23,3 g 4a,5a-Dimethansulfonyl-hydroxymethyl-l-cyclohexen hinzu, worauf man das Gemisch während 3 Stunden unter Rühren auf 100 bis 105°C erhitzte. Nach dem Kühlen wurde eine Eis-Wasser-Mischung hinzugegeben und das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert. Nachdem der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde aus einem Mischlösungsmittel, bestehend aus Äthylacetat und Hexan, zum Auskristallisieren gebracht, wobei man 9,6 g des gewünschten Produktes erhielt. Dieses Produkt wurde aus einer Mischung von Äthylacetat und Hexan im Mischungsverhältnis von 1:1 Vol.-Teilen umkristallisiert, wobei man Kristalle vom Schmelzpunkt 43 bis 45°C erhielt. Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol) »w cm-1:
2260
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCy 8ppm: 5,68 (2H, Multiplett)
Präparat 9
4a,5a-Diäthoxycarbonylmethyl-l-cyclohexen
Ein Gemisch von 407 mg 4a,5a-Dicyanomethyl-l-cyclo-hexen und 5 ml mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Äthanol wurde unter Eiskühlung während 4% Stunden stehengelassen. Hierauf wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der so erhaltene Rückstand mit Wasser versetzt. Hierauf wurde das Gemisch während 1 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde die wässrige Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel durch Filtrieren entfernt wurde. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 15 g Kieselgel gereinigt, wobei man 308 mg des gewünschten Produktes in Form einer öligen Substanz aus jener Fraktion erhielt, welche mit einer 1 bis 3%igen Äthylacetat-Toluol-Mischung eluiert wurde.
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) iw cm-1:
1735
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCI3) 5ppm: 1,22 (6H, Multiplett), 4,10 (4H, Quartett), 5,59 (2H, Multiplett)
Präparat 10
7 ß-Äthoxycarbonyl-8-oxo-cis-bicyclo-[4,3,0 ]-nonen-3
150 ml einer Lösung von 14,3 g 4a,5a-Diäthoxycarbo-nylmethyl-l-cyclohexen in Dimethylsulfoxyd wurden einer Lösung von Natriumäthoxyd in Äthanol, hergestellt aus 2,2 g metallischem Natrium und 50 ml Äthanol, hinzugegeben und das Gemisch erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und dann mit Eis versetzt. Die dabei ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Insgesamt erhielt man 8,2 g Kristalle, welche man aus einer 50 vol.-%igen wässrigen Äthanollösung ; umkristallisierte. Dabei erhielt man Kristalle vom Schmelzpunkt 40 bis 41°C.
Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol) iw cm-1:
1720, 1743
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCI3) Sppm: 1,25 (3H, Triplett), 4,18 (2H, Quartett) 5,68 (2H, Multiplett)
Präparat 11 8-Oxo-cis-bicyclo-[4,3,3,0 ]-nonen-3
Zu 40 ml einer Lösung von 8,0 g 7ß-Äthoxycarbonyl-8--oxo-cis-bicyclo-[4,3,0]-nonen-3 in Essigsäure wurden 40 ml einer verdünnten wässrigen Salzsäurelösung hinzugegeben und das Gemisch während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung wurde das Gemisch mit Äthanol extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung und hierauf mit Wasser gewaschen und schliesslich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, wobei man 4,00 g der gewünschten Verbindung in Form einer öligen Substanz erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) cmax cm-1:
1740
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) Sppm: 5,64 (2H, Multiplett)
Präparat 12 3a,4a-Dimethoxycarbonylmethyl-cyclopentanon
Zu 20 ml einer Lösung von 1 g 8-Oxo-cis-bicycIo-[4,3,0]--nonen-3 in Tetrahydrofuran gab man 8 ml Wasser und 4,3 g Natrium-metaperjodad hinzu. Hierauf wurde eine ka-talytische Menge Osmiumtetraoxyd hinzugegeben und das Gemisch während V/\ Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dann versetzte man mit einer grossen Menge Äther und trocknete die Ätherschicht über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der so erhaltene Rückstand (Dialdehydverbindung: IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 2720, 1710) in 5 ml Aceton gelöst. Hierauf wurde ein Überschuss an Jones-Reagens hinzugegeben und das Gemisch während 40 Minuten stehengelassen. Nach beendeter Umsetzung wurde die überschüssige Menge an Reagens mit Isopropylalkohol zersetzt. Dann wurde Äther hinzugegeben und die Ätherschicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der so erhaltene Rückstand mit Diazomethan behandelt, worauf man durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 20 g Kieselgel reinigte. Auf diese Weise erhielt man aus der mit einer 15 bis 30%igen Äthylacetat-Hexan-Mischung eluierten Fraktion die gewünschte Verbindung in Form eines Öls. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) ''max Cm * 1 1735
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) Sppm: 3,78 (6H, Singulett)
Präparat 13 S^-Äthylendioxy-cis-btcyclo-^^ßJ-nonenS
Die Acetalysierung und Behandlung des Reaktionsgemisches erfolgten in der gleichen Weise wie im Präparat 5, wobei man aber 1,0 g 8-Oxo-cis-bicyclo-[4,3sO]-nonen-3 ver5
10
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20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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14
wendete. Auf diese Weise erhielt man 870 mg des gewünschten Produktes.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) Sppm: 5,63 (2H, Multiplett)
Präparat 14
l,r-Äthylendioxy-3a,,4a-dimethoxycarbonylmethylcyclo-pentan s Die Oxydation und die Behandlung des Reaktionsgemisches erfolgten in der gleichen Weise wie im Präparat 12, wobei man aber 465 mg 8,8'-Äthylendioxy-cis-bicyclo-[4,3,-0]-nonen-3 verwendete. Auf diese Weise erhielt man die gewünschte Verbindimg in Form einer öligen Substanz, io Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 1740
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC1S) Sppm: 3,70 (6H, Singulett), 3,90 (4H, Singulett).
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