CH620668A5 - Process for the preparation of 2-aminobenzylamines - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-BenzyIami-uen der Formel I

•CH2~N

/R2

V

(I),

(I),

10

Hai

Hai worin

Hai ein Chlor- oder Bromatom;

Rx ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom;

R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; und

R3 den Hydroxycyclohexyl- oder Morpholinocarbonyl-methylrest bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II

worin

Hai ein Chlor- oder Bromatom;

Rj ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom;

R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 15 Kohlenstoffatomen; und

R3 den Hydroxycyclohexyl- oder Morpholinocarbonyl-methylrest bedeuten, deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und Verfahren zu ihrer Her-20 Stellung beschrieben. Diese Verbindungen zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere durch sekretolytische und/oder hustenstillende Wirkungen, aus.

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass sich 25 die Verbindungen der Formel I in ausgezeichneten Ausbeuten herstellen lassen, wenn man Verbindungen der Formel II

(II)

30

CH20H

Hai mit Aminen der Formel III R2

35

(II)

Hai mit Aminen der Formel III

H-N;

(III)

40

R.i

H-N;

(III)

R,

in Gegenwart einer organischen Säure umsetzt und die Verfahrensprodukte der Formel I gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen von 100 bis 220°C durchführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel einen Überschuss des verwendeten Amins der Formel III und/oder einen Überschuss der verwendeten organischen Säure verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als organische Säure Essigsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Trimethylessigsäure oder Capronsäure verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II in Form des rohen Reaktionsproduktes, wie man es durch Reduktion der entsprechenden Aldehyde mit Natriumborhydrid erhält, einsetzt.

In den US-PSen 3 546 713 und 3 712 924 werden u.a. 2-Aminobenzylamine der Formel I

in Gegenwart einer organischen Säure umsetzt und die Ver-45 fahrensprodukte der Formel I gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.

Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Tetralin oder Xylol, bei Tem-50 peraturen von 100 bis 220°C und in Gegenwart einer organischen Säure, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, durchgeführt. Bei der Umsetzung kann jedoch auch ein Überschuss des verwendeten Amins der Formel III als Lösungsmittel verwendet werden.

55 Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von 140 bis 180°C durchgeführt.

Bei der Umsetzung haben sich als organische Säuren insbesondere aliphatische Säuren, wie Essigsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Trimethylessigsäure oder Capronsäure, als 6o besonders geeignet erwiesen.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren haben sich hierbei Salzsäure, 65 Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II lassen sich aus den entsprechenden Benzylalkoho-

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len, welche ihrerseits durch Reduktion der entsprechenden Aldehyde mit Natriumborhydrid erhalten werden, herstellen. Die erhaltenen Ausgangsstoffe der Formel II können auch in Form des rohen Reaktionsproduktes ohne vorhergehende Isolierung eingesetzt werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren konnte nicht vorhergesehen werden, da die gleiche Umsetzung, jedoch in Abwesenheit einer organischen Säure, nicht das gewünschte Endprodukt der Formel I liefert.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1

2-Amino-3,5-dibrom-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)--benzylamin

5,6 g (0,02 Mol) 2-Amino-3,5-dibrom-benzylalkohol werden mit 11,5 g (0,10 Mol) trans-4-Amino-cyclohexanol und 8,8 g (0,10 Mol) Buttersäure 10 Stunden bei 165°C gerührt. Danach nimmt man die Reaktionslösung in Äther auf, schüttelt zweimal mit Wasser aus, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und engt sie zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in absolutem Äthanol und Äther (1 : 1) und säuert mit äthanolischer Salzsäure an. Es kristallisieren zunächst 1,5 g eines Nebenproduktes und nach weiterem Zusatz von Äther 3,5 g (42% der Theorie) 2-Amino-3,5-di-brom-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin-hydrochlo-rid vom Schmelzpunkt 233-234,5°C (Zers.).

Beispiel 2

2-Amino-6-chlor-N-methyl-N-morpholinocarbonylmethyl--benzylamin

Schmelzpunkt: 116-118°C.

Hergestellt aus 2-Amino-6-chlor-benzylalkohol, Sarkosin-morpholid und Buttersäure analog Beispiel 1.

Beispiel 3

2-Amino-3,5-dibrom-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)--betizylamin

5 Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 233-234,5°C (Zers.). Hergestellt aus 2-Amino-3,5-dibrom-benzylalkohol, trans--4-Amino-cyclohexanol und Essigsäure analog Beispiel 1.

io Beispiel 4

2-Amino-3,5-dibrom-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)--benzylamin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 233-234,5°C (Zers.). 15 Hergestellt aus 2-Amino-3,5-dibrom-benzylalkohoI, trans--4-Amino-cyclohexanol und Valeriansäure analog Beispiel 1.

Beispiel 5

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2-Amino-3,5-dibrom-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)--benzylamin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 233-234,5°C (Zers.). Hergestellt aus 2-Amino-3,5-dibrom-benzylalkohol, trans-25 -4-Amino-cyclohexanol und Capronsäure analog Beispiel 1.

Beispiel 6

2-A mino-3,5-dibrom-N-( trans-4-hydroxy-cyclohexyl)--benzylamin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 233 bis 234,5°C (Zers.). Hergestellt aus 2-Amino-3,5-dibrom-benzylalkohol, trans--4-Amino-cyclohexanol und Trimethylessigsäure analog Bei-35 spiel 1.