CH620679A5 - - Google Patents

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CH620679A5
CH620679A5 CH540977A CH540977A CH620679A5 CH 620679 A5 CH620679 A5 CH 620679A5 CH 540977 A CH540977 A CH 540977A CH 540977 A CH540977 A CH 540977A CH 620679 A5 CH620679 A5 CH 620679A5
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CH
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radical
general formula
amino
lower alkyl
phenyl
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CH540977A
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Michel Vincent
Georges Remond
Michel Laubie
Original Assignee
Science Union & Cie
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    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
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Description

La présente invention a pour objet des procédés de préparation de nouvelles 4-amino pipéridines substituées à l'azote du cycle pipéridique par une chaîne alcoylique et répondant à la formule générale:
(I)
dans laquelle Ri est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, Ac est un radical acyle dérivé d'un acide organique alcoyl carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone, R4, Rs et Rö identiques ou différents représentent de l'hydrogène, un radical halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alcoylène dioxy inférieur, R est un radical alcoylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle inférieur, X est du soufre ou un groupe
—N—
30
dans laquelle Z est un radical imino -NH- et p est un nombre entier variant de 0 à 2, ou Z est un atome de soufre et p est un nombre entier variant de 1 à 3, et le trait pointillé représente une double liaison éventuelle, ou c) un radical thiényle éventuellement substitué par un radical alcoyle.
Selon l'invention, on fait réagir une 4-amino pipéridine de formule générale:
35
rv
H
40
Ac -
di)
dans laquelle Ri, Ac, R4, Rs et Re ont la signification ci-dessus, avec un ester d'arylalcoyle de formule générale:
Ar-X-R-Y
(III)
50
a) un radical phényle de formule générale:
dans laquelle Ar, X et R ont la signification ci-dessus et Y est un atome d'halogène ou le radical acyloxy d'un acide alcoyl-ou aryl-sulfonique.
On peut ensuite, le cas échéant, salifier le composé obtenu ss (I) par addition d'un acide minéral ou organique, ou le dédoubler en ses isomères optiques ou en ses diastéréo isomères à l'aide de méthodes physiques ou chimiques, ou l'acyler à l'aide d'un acide alcanoïque inférieur lorsque X représente un groupement -NH-.
60 Selon un mode d'exécution préféré, le procédé de l'invention est mis en œuvre dans un solvant inerte, en présence ou en l'absence d'un agent basique. Le solvant est de préférence un solvant polaire comme le diméthyl formamide, le diméthyl acétamide, le diméthyl sulfoxyde, l'hexaméthyl phosphoramide 65 ou l'acétonitrile. On peut également utiliser un solvant halo-géné comme le chlorure de méthylène ou le dichloroéthane, un solvant hydrocarboné aromatique comme le benzène ou le toluène, ou un cycloalcane comme le cyclohexane.
620 679
4
Les esters de formule générale II sont de préférence ceux dont le composant acide est aisément clivable comme par exemple l'acide méthane sulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide benzène sulfonique ou l'acide p-toluène sulfonique. On peut utiliser aussi bien un halogénure, comme un chlorure ou un bromure. Dans le cas où on utilise un bromure, il peut être préférable d'effectuer la condensation en présence d'un iodure de métal alcalin et d'une dialcoylcétone comme par exemple l'acétone ou la méthyl isobutylcétone.
L'agent basique peut être une trialcoylamine comme la triéthylamine, ou une dialcoyl arylamine comme la diméthyl aniline, ou une base pyridique comme la pyridine, la collidine, la lutidine ou la 4-diméthylamino pyridine.
L'agent basique peut également être un excès de l'amino pipéridine de formule générale II, ou le solvant de la réaction lorsque celui-ci est basique, comme par exemple le diméthyl formamide ou un phosphoramide.
L'invention comprend aussi un procédé d'obtention des composés de formule générale I, caractérisé en ce que l'on condense un aryl alcanol de formule générale:
Ar-X-R-OH
(VIII)
dans laquelle les substituants Ar, X et R gardent les significations antérieures, avec une 4-amino pipéridine de formule générale II donnée ci-dessus et dans laquelle Ac, Ri, R4, Rs et Rö sont définis comme précédemment, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, pour obtenir Je composé de formule générale I désiré.
D'une manière préféré, le catalyseur d'hydrogénation est le nickel de Raney et notamment le nickel de Raney WR.
L'invention s'étend encore à l'obtention des composés de formule générale I par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une 4-amino pipéridine de formule générale II donnée ci-dessus, mais dans laquelle X représente seulement l'atome de soufre, avec un dérivé alcoylique bifonctionnel de formule générale:
Dans ce procédé, l'agent d'halogénation est de préférence un dérivé halogéné d'oxyacide comme par exemple le tribro-mure de phosphore, l'oxachlorure de phosphore, le chlorure de sulfuryle, le chlorure de thionyle; un halogénure d'aryl sulfonyl s comme le chlorure de tosyle ou un halogénure métallique comme le chlorure de vanadium.
La condensation entre le dérivé halogéné de formule générale XI et le dérivé arylé de formule générale IV est effectuée de préférence en milieu basique et notamment en présence io d'un agent alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou I'hy-droxyde de potassium.
L'invention s'étend également à la préparation des sels des composés de formule générale I avec un acide minéral ou organique, de préférence avec un acide thérapeutiquement 15 compatible.
L'invention comprend aussi la préparation des composés de formule générale I sous une forme optiquement active lorsque R représente une chaîne alcoylène ramifiée ou lorsque Ri représente un radical alcoyle inférieur.
20 En outre, le carbone porteur de la fonction amine en 4 de la pipéridine est asymétrique et les composés de formule générale I peuvent être dédoublés en leurs isomères optiques, notamment par salification au moyen d'un acide organique carboxy-lique, sulfonique ou phosphorique optiquement actif. 25 Parmi les composés de formule générale I, on pourra citer plus particulièrement:
- Les arylthioalcoylène pipéridines substituées de formule générale:
30
Ar - S - fi -
\+A
m
Y-R-OH
(IX)
dans laquelle R et Y sont définis comme précédemment, pour former un 4-aminopipéridino alcanol de formule générale:
-OH
puis soumet celui-ci à l'action d'un agent d'halogénation pour former un halogénure de (4-aminopipéridino) alcoyle de formule générale:
-R Hai
6 Ac dans laquelle Hai représente un atome d'halogène, et fait réagir celui-ci avec un dérivé arylé de formule générale:
40
dans laquelle Ar, R, Ri, Ac, R4, Rs et Rs sont définis comme précédemment;
- Les arylthioalcoylène pipéridines substituées de formule:
45
(x)
50
(XI)
(D)
m
(IÀ) H4 "5
• R,
dans laquelle les substituants D, m, R, Ri, AC, R4, Rs et R6 sont définis comme ci-dessus; les arylthioalcoylène pipéridines substituées de formule:
|T>s-R-
, H
ÇX.
/
Ac
(IB)
Vf
Ar-SH
(IV)
5
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dans laquelle les substituants R, Ri, Ac, R4, Rs et Ró sont définis comme ci-dessus,
et spécifiquement:
- la l-[2-(thiényl-2 thio) éthyl] 4-(N-phényl-N-propionylamino)pipéridine;
- la [2-(2,6-diméthyl phényl thio) éthyl-1]-4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine, et
- les arylamino alcoylène pipéridines substituées de formule générale:
Ar - H - R -I
S*
dans laquelle les substituants Ar, R', R, Ri, Ac, R4, Rs et Re sont définis comme précédemment, et notamment les composés de formule:
o-i-'ÇÇ' r
(S), T 4
R,
dans laquelle les substituants D, m, R, Ri, Ac, R4, Rs, R6 sont définis comme précédemment,
et R' représente de l'hydrogène, un radical méthyle, éthyle ou allyle ou un reste acétyle;
et plus spécifiquement:
- la l-(N-phényl N-méthylamino éthyl) 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine;
- la l-[2-(2,6-dichlorophénylamino) éthyl] 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine;
- la l-[(N-phényl N-acétylamino) éthyl] 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine;
- la l-[2-(2,6-diméthylphénylamino) éthyl] 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine; et
- la l-[(N-phényl N-allylamino) éthyl] 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine.
Le terme alcoyle inférieur désigne une chaîne carbonée droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substituée par un hydroxy, un acyloxy, un alcoxy, ou un dialcoyl amino comme par exemple méthyle, éthyle, isopro-pyle, sec-butyle, néo-pentyle, terbutyle, n-hexyle, ß-hydroxy éthyle et diéthyl amino éthyle.
Le terme halogène désigne de préférence un fluor ou un chlore. Il peut également désigner l'iode ou le brome.
Le terme alcényle désigne un radical éthylénique comportant une ou plusieurs double liaisons ayant de 2 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée comme par exemple, allyle, méthallyle, isopentényle, diméthyl allyle, butényle, triallyl méthyl, et pentadiényle.
Le terme alcynyle inférieur désigne une chaîne hydrocarbonée comportant une triple liaison et ayant de 2 à 6 atomes de carbone comme par exemple éthynyle, propyn-2-yl,
propyn-l-yl ou méthyl-1 butyn-2-yl.
Le reste acyle est de préférence celui dérivé d'un acide organique inférieur comme par exemple l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide di n-propylacé-s tique, l'acide isovalérique, l'acide caproïque, l'acide diéthyla-mino acétique, l'acide pimélique, l'acide succinique, l'acide ß-éthoxy éthoxy acétique.
Lorsque Ar représente un radical bicyclique, on peut avoir selon la signification des substituents Z, A, B et p un radical 10 indolinyl, indolyl, azadihydronaphtalénique, azatétrahydro-naphtalénique, un radical benzothiényl, un radical dihydroben-zothiényl, un radical benzothiopyranyl ou dihydrobenzothiopy-ranyl.
Lorsque Ar représente un radical thiényl éventuellement 15 substitué par un radical alcoyle inférieur, il peut s'agir des radicaux 3-méthyl thiényl, 4-méthyl thiényl, 5-éthyl thiényl ou 2-isopropyl thiényl. Dans le cas où Ar représente un radical thiényle, le groupe thio est de préférence fixé sur le carbone 2 ou le carbone 3.
20 Les composés de formule générale I ainsi que leurs sels possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils manifestent en particulier des propriétés anti-hypertensives. Ces propriétés les différencient de celles des 4-amino pipéridines antérieurement décrites, notamment dans les BSM 25 2429 M, 2430 M et 2431 M, qui sont présentées comme possédant des propriétés neuroleptiques et analgésiques puissantes. Les composés de formule générale I sont dépourvus pratiquement d'effet analgésique. Ils peuvent donc trouver un emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire comme médicament s» de l'hypertension sans risque d'effets secondaires fâcheux.
En vue de l'administration thérapeutique, les composés de formule générale I sont présentés sous forme de composition pharmaceutiques.
Les composés de formule générale I qui comportent au 35 moins un atome de carbone asymétrique peuvent être dédoublés par salification à l'aide d'un acide optiquement actif comme par exemple l'acide d-tartrique, l'acide 1-cétogluto-nique, l'acide ascorbique, l'acide 1-menthoxy acétique, l'acide abiétique, l'acide N,N-diméthyl d-tartramique, l'acide d-cam-40 phosulfonique, l'acide glucose 1-phosphorique ou l'acide glucose 1,6-diphosphorique.
Les composés de départ répondant à la formule générale III sont obtenus à partir d'un thiophénol Ar-SH ou d'une aniline Ar-NH-R' par action d'un époxyalcane pour former l'aryl 45 alcanol de formule générale:
Ar-X-R-OH
(VIII)
puis on transforme ce dernier en dérivé fonctionnel par action se d'un agent d'halogénation comme le tribromure de phosphore ou l'acide iodhydrique ou par action d'un agent sulfonant comme le chlorure de l'acide p.toluène sulfonique ou le chlorure de l'acide benzène sulfonique ou le chlorure de l'acide méthane sulfonique.
55 Les 4-amino pipéridines de formule générale II sont obtenues par les procédés décrits dans la littérature et notamment par le procédé décrit dans le brevet allemand 1 470 357.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
60 Exemple 1
l-[2-(thiényl-2 thio) éthyl] 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine Stade A 2-thiényl thiol
65 Dans un ballon à trois tubulures, on introduit 100 ml de tétrahydrofuran et 10,6 ml de thiophène. On refroidit la solution à -40° puis ajoute en 5 mn 59 ml d'une solution de butyl-lithium à 2,35 M dans le n-hexane. On laisse une heure en
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6
contact en maintenant la température vers -30° puis on refroidit à -70° et ajoute 4 g 1 de soufre. On laisse en contact pendant une heure et demie. On verse ensuite le mélange réactionnel devenu brun, tout en agitant dans 200 ml d'eau glacée. On décante la phase aqueuse et épuise la phase hexa-nique avec quelques ml d'eau. Les solutions aqueuses sont réunies, refroidies vers 0° et acidifiées par addition d'acide sulfurique 4N. On épuise la solution aqueuse à l'éther à trois reprises, réunit les phases éthérées que l'on lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec. Le résidu est purifié par distillation fractionnée. On recueille 3g6 de 2-thiényl thiol distillant à 60-65° sous 15 mm Hg.
Le produit est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
Stade B
l-[2-(thiényl-2 thio) éthyl] 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine
Dans un ballon à trois tubulures pourvu d'une agitation mécanique, on introduit successivement 3g6 de 2-thiényl thiol, 3g6 de soude et 15 ml d'eau. On ajoute à cette solution 6g de chlorhydrate de l-(N-P-chloroéthyl) 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine dissous dans 25 ml d'eau. On porte le mélange au reflux pendant 3 heures. Il apparaît un précipité huileux que l'on épuise après refroidissement, à l'éther à trois reprises. Les solutions éthérées sont réunies, lavées avec une solution aqueuse alcaline puis 2 fois à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et filtrées. Le solvant est évaporé à sec et on obtient 6g7 de produit brut à consistance huileuse.
On dissout le produit brut dans une solution aqueuse d'acide méthane sulfonique, sépare l'insoluble par épuisement à l'éther puis alcalinise la phase aqueuse par addition d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium. On épuise alors à l'éther la phase aqueuse, sépare la phase éthérée, la sèche et la filtre. Après évaporation à sec, on récupère 5g4 de produit purifié.
Pour l'analyse, le produit est cristallisé successivement de l'éther de pétrole puis du cyclohexane.
La l-[2-(thiényl-2 thio) éthyl] 4-(N-phényl N-propionyla-mino) pipéridine est obtenue avec un rendement de 58%, fondant à 78°.
Analyse pour C20H26N2OS2 = 374,57:
C H N S
Calculé: 64,13% 7,00% 7,48% 17,12%
Trouvé: 64,07% 7,05% 7,40% 17,18%
De la même manière, au départ du 3,4-diméthoxy thio-phénol, on obtient la l-[2-(3,4-diméthoxy phényl thio) éthyl] 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine;
- au départ du 4-diméthylamino thiophénol, on obtient la l-[2-(4-diméthylamino phénylthio) éthyl] 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine;
- au départ du 3,4-méthylène dioxy thiophénol, on obtient la l-[2-(3,4-méthylène dioxy phényl thio) éthyl]
4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine;
- au départ du 2,5-diméthyl thiophénol, on obtient la l-[2-(2,5-diméthyl phényl thio) éthyl] 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine;
- au départ du 2-éthoxy carbonyl thiophénol, on obtient la l-[(2-éthoxy carbonyl phényl thio) éthyl] 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine;
- au départ du 2-méthoxy thiophénol, on obtient la l-[(2-méthoxy phénylthio) éthyl] 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine;
- au départ du 2-méthoxy 5- chloro thiophénol, on obtient la l-[(2-méthoxy 5-chloro phényl thio) éthyl]
4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine.
La l-N-(P-chloroéthyl) 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine (F = 260°) est obtenue par chloration au moyen du chlorure de thionyle de la (ß-hydroxy éthyl) 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine, elle-même obtenue par action de l'oxyde d'éthylène sur la 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine.
Exemple 2
l-[2-(2,6-diméthyl phényl thio) éthyl] 4-(N-phényl N-propionylamino)pipéridine
Stade A
2-(2,6-diméthyl phényl thio) 1-hydroxy éthane On dissout 35 g de 2,6-diméthyl thiophénol dans une solution de 15,6 g de pastilles de soude dans 210 ml d'eau, sous agitation et atmosphère inerte. On ajoute ensuite par petites portions 34 g de chloroéthanol et porte à reflux du solvant pendant une heure la suspension opalescente.
On laisse ensuite refroidir le mélange, sépare le produit huileux formé par épuisement à l'éther à plusieurs reprises. Les solutions éthérées sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec. On obtient le 2-(2,6-diméthyl phényl thio) 1-hydroxy éthane avec un rendement de 95%. On l'utilise tel quel pour la suite de la synthèse.
Stade B
2-(2,6-diméthyl phényl thio) 1-bromoéthane On introduit dans un ballon, 18g2 de 2-(2,6-diméthyl phényl thio) 1-hydroxy éthane et 50 ml de chloroforme. On refroidit après complète dissolution, à 0° et ajoute 14g3 de tribromure de phosphore en maintenant le mélange réactionnel à 0°. A la fin de l'addition, on laisse remonter la température du mélange réactionnel à la température ambiante puis porte au reflux du solvant pendant une heure.
On laisse ensuite refroidir à température ordinaire, coule le mélange dans de l'eau glacée et extrait le précipité par un mélange éther-chloroforme. On sépare les phases organiques que l'on lave avec une solution de carbonate de soude à 5 %, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec. On obtient un résidu sec pesant 24g2. Le produit brut est purifié par distillation sous vide. On recueille 21g2 de 2-(2,6-diméthyl phényl thio) 1-bromoéthane, soit un rendement de 86%. Le produit distille à 155° sous 16 mm Hg
Analyse pour C10H13 Br S = 245,18:
C H S Br
Calculé: 48,99% 5,34% 13,08% 32,59%
Trouvé: 49,58% 5,33% 13,22% 32,35%
Spectre I.R.: compatible avec la structure, absence de produit hydroxyéthyle de départ
Stade C
l-[2-(2,6-diméthyl phényl thio) éthyl] 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine On dissout 8g5 de 2-(2,6-diméthyl phényl thio) 1-bromo-éthane dans 200 ml de méthyl isobutyl cétone. On y ajoute 8gl de 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine puis llg2 de carbonate de sodium anhydre et quelques mg d'iodure de potassium. On porte le mélange au reflux du solvant pendant 2 heures, puis sépare par filtration le précipité et évapore à sec le filtrat. On obtient ainsi un résidu sec pesant 14g6 que l'on dissout dans le minimum d'éther. La solution éthérée est épuisée à l'acide chlorhydrique normal. Le chlorhydrate de 1-[2-(2,6-diméthyl phényl thio) éthyl] 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine précipite. Le précipité est séparé par filtration, remis en suspension dans l'eau puis additionné d'une s
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15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
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solution de soude 2N jusqu'à franche alcalinité. On épuise la phase aqueuse à l'éther à 3 reprises, sépare les phases éthérées que l'on réunit, lave à l'eau puis sèche et évapore à sec sous vide.
On obtient 9g4 de base qui cristallise après trituration avec quelques gouttes d'éther isopropylique.
Le produit est recristallisé de l'éther isopropylique. On obtient ainsi un premier jet pesant 6g6 et fondant à 85°.
Analyse pour C24H32N2 OS = 396,58:
C H N S
Calculé: 72,69% 8,13% 7,07% 8,09%
Trouvé: 72,90% 7,98% 7,06% 8,49%
Spectre infra-rouge: comptabile avec la structure bande amide tertiaire à 1640 cm-1
La matière première, le 2,6-diméthyl thiophénol, est obtenue à partir de la xylidine par diazotation puis décomposition du sel de diazonium en présence d'éthyl xanthate de potassium. Finalement le dérivé xanthique ainsi formé est décomposé par la potasse puis acidifié.
Le produit distille à 94-96° sous 20 mm Hg
Analyse pour CsHio S = 138:
CHS
Calculé: 69,52% 7,29% 23,20%
Trouvé: 69,80% 7,49% 20,81%
Exemple 3 l-(2-phényl thio éthyl) 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine En utilisant le procédé de l'exemple 2, au départ du benzène thiol, on obtient successivement:
- le (2-hydroxy éthyl) thiophénol
- le (2-bromoéthyl thio) benzène Ebi3 = 132-136°.
Analyse pour CsH9 Br S = 217,12:
C H S Br
Calculé: 44,26% 4,18% 14,76% 36,80%
Trouvé: 44,58% 4,20% 15,00% 36,41%
- la l-(2-phénylthio éthyl) 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine, dont le chlorhydrate fond à 183°. Le chlorhydrate de l-(2-phénylthio éthyl) 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine est soluble dans l'eau.
Exemple 4
l-[2-(2,6-dichlorophénylamino) éthyl ] 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine En utilisant le mode opératoire de l'exemple 2, au départ de la 2,6-dichloro aniline, on obtient successivement:
- la N-(2-hydroxy éthyl) 2,6-dichloro aniline;
- la N-(2-bromoéthyl) 2,6-dichloro aniline;
- la l-[2-(2,6-dichlorophénylamino) éthyl]
4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine,
fondant à 82-84° (éther de pétrole).
Analyse pour C22H27CI2ON3 = 420,38:
C H N Cl
Calculé: 62,85% 6,47% 9,99% 16,86%
Trouvé: 63,10% 6,57% 9,97% 16,68%
Spectre IR: compatible avec la structure bande NH à 3320 cm-1
bande carbonyle d'amide tertiaire à 1640 cm-1 Exemple 5
l-[2-(2,6-diméthyl phénylamino) éthyl] 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 2, au départ de la xylidine, on obtient successivement:
- le N-(ß-hydroxy éthylamino) 2,6-diméthyl benzène distillant à 105-110° sous 0,15 mmHg;
- le N-(P-bromoéthylamino) 2,6-diméthyl benzène, fondant à 240-250° (avec sublimation) sous forme de bromhydrate.
Analyse pour CioHw N Br, Br H = 309,06:
C H N Br
Calculé: 38,86% 4,89% 4,53% 51,71%
Trouvé: 38,98% 5,17% 4,64% 51,60%
- la l-[2-(2,6-diméthyl phénylamino) éthyl] 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine, fondant à 68-70°. Ce composé est soluble dans la quantité stoéchiométrique d'acide méthane sulfonique fournissant le méthane sulfonate par évaporation du solvant.
Analyse pour C24H33N3O = 379,55:
C H N
Calculé: 75,94% 8,76% 11,07%
Trouvé: 75,55% 8,52% 11,00%
Exemple 6
l-[2-(N-phényl N-méthylamino) éthyl] 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 2, au départ de la N-méthyl aniline, on obtient successivement:
- le N-(ß-hydroxy éthyl) N-méthylamino benzène;
- le N-(ß-chlorethyl) N-méthylamino benzène;
- la l-[2-(N-phényl N-méthylamino) éthyl] 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine,
fondant à 88-90° (éther isopropylique).
Le produit est soluble dans une solution aqueuse d'acide méthane sulfonique, donnant par évaporation un résidu de méthane sulfonate.
Analyse pour C23H31N3O = 365,52:
C H N
Calculé: 75,57% 8,54% 11,49%
Trouvé: 75,70% 8,51% 11,41%
Le même produit peut aussi être obtenu au départ de la 1-(2-phényl amino éthyl) 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine par méthylation à l'aide d'un mélange de formol et d'acide formique.
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Exemple 7 l-[2-(phényl amino) éthyl] 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 2, au départ de l'aniline, on obtient successivement:
- la (ß-hydroxy éthyl) aniline;
- la (ß-bromo éthyl) aniline;
- la l-[2-(phénylamino) éthyl] 4-(N-phényl N-propionyla-mino) pipéridine, fondant à 74-76°C.
Le produit est soluble dans l'acide méthane sulfonique en solution dans un mélange d'eau et de propylène glycol.
Analyse pour C22H29N3O = 351,49:
C H N
Calculé: 75,17% 8,31% 11,95%
Trouvé: 75,06% 8,50% 11,94%
Exemple 8
l-[2-(N-acétyl N-phénylamino) éthyl] 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine Par action de l'anhydride acétique sur la l-[2-(phénylamino) éthyl] 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine, on obtient la l-[(N-phényl N-acetyl amino) éthyl] 4-(N-phényl N-propio-nylamino) pipéridine, fondant à 146° (cyclohexane).
Le produit est soluble dans la quantité stoéchiométrique d'acide chlorhydrique.
Spectre IR: absence de bande NH présence d'une bande carbonyle plus intense à 1640 cm-1
Analyse pour C24H31N3O2 = 393,53:
C H N
Calculé: 73,25% 7,95% 10,67%
Trouvé: 73,49% 8,05% 10,69%
De la même manière, au départ de la l-[2-(2,6-diméthyl phénylamino) éthyl] 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine,
on obtient par action du chlorure de butyryle, la l-[2-(N-2,6-diméthyl phényl N-butyryl amino) éthyl] 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine et par action du chlorure de dipropylacétyle on obtient la l-[2-(N-2,6-diméthyl phényl N-dipropyl acétylamino) éthyl] 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine.
Exemple 9
l-[2-(N-phényl N-allylamino) éthyl] 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine En utilisant le mode opératoire de l'exemple 2, on obtient successivement:
- la N-allyl aniline;
- la N-allyl N-ß-hydroxy éthyl aniline;
- la N-allyl N-ß-bromo éthyl aniline;
- la l-[2-(N-phényl N-allyl amino) éthyl] 4-(N-phenyl N-propionylamino) pipéridine.
Le même produit peut également être obtenu au départ de la N-allyl aniline par action du sodium dans l'ammoniac liquide, puis action de la l-(ß-chloroethyl) 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine sur le dérivé sodé ainsi formé.
Exemple 10
eis dl l-[2-(2,6-diméthyl phénylamino) éthyl] 3-méthyl 4-(N-phènyl N-propionylamino) pipéridine
Par action de l'anhydride propionique sur 2g7 de eis dl 3-méthyl 4-phénylamino pipéridine, on obtient 2g6 de eis dl 3-méthyl 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine.
Celle-ci est condensée avec le N-(ß-bromo0thyl amino) 2,6-diméthyl benzène pour former la eis dl l-[2-(2,6-diméthyl phénylamino) éthyl] 3-méthyl 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine.
Etude pharmacologique des composés de formule I
a) Toxicité aiguë des composés
La dose léthale moyenne des composés a été déterminée sur des lots de souris mâles (souche swiss) pesant 20g environ, qui reçoivent par voie intrapéritonéale le produit étudié en suspension dans un solvant aqueux ou par voie buccale en solution dans l'eau gommée.
Les animaux sont gardés en observation pendant 8 jours et les morts sont dénombrées pour chaque lot. La dose léthale moyenne est déterminée graphiquement selon la méthode de Tainter et Miller.
Par voie intrapéritonéale, la dose léthale moyenne se situe entre 30 et 200 mg/kg. Par voie buccale, la dose léthale moyenne est comprise entre 250 et 1000 mg/kg.
b) Activité hypotensive
Les produits de formule I ont été administrés à des lots de chiens normaux préalablement anesthésiés au Nembutal à doses croissantes par voie intraveineuse. Les doses expérimentées s'échelonnent entre 0,5 et 5 mg/kg. On constate selon les produits une baisse de la pression artérielle moyenne de 20 à 40% et une baisse du rythme cardiaque de 30 à 40%. La durée de ces effets est de 20 à 45 minutes.
c) Recherche d'un effet neurologique
Chez la souris (souche C.D) la première dose produisant des effets sur le système nerveux central se situe à 5-10 mg/kg par voie intrapéritonéale. A cette dose, la motricité est un peu augmentée. A la dose de 25 mg/kg I.P., les syndromes neurologiques restent très discrets (tonus musculaire un peu augmenté, sensibilité et réflexes diminués).
Chez le rat, on constate que les réflexes et la force musculaire sont diminués.
En outre, par voie buccale, les effets neurologiques sont encore plus atténués. La première dose active chez la souris se situe vers 50 mg/kg avec une légère augmentation du tonus musculaire. A 100 mg/kg, la respiration est un peu diminuée et on constate de la mydriase. Des doses plus élevées entrainent de la mortalité.
Les composés de formule I ne manifestent donc pas d'effet neurologique déterminé. Ils ne sont ni neuro-dépresseurs ni dépresseurs du centre respiratoire à un degré significatif.
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B

Claims (10)

  1. 620 679
    REVENDICATIONS 1. Procédé pour préparer les arylalcoyl pipéridines de formule générale I ou leurs sels:
    Ar X
    H
    Vp
    R.
    (I)
    R'
    dans lequel R' est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle en C2-C10 ou un radical acyle dérivé d'un acide alcanoïque inférieur, et Ar est un radical cyclique à caractère aromatique homo- ou hétérocyclique, choisi dans le groupe constitué par:
    a) un radical phényle de formule générale:
    25
    30
    35
    40
    dans laquelle D est un halogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle en C2-C10, un radical alcényloxy en C2-C10, alcoyloxy inférieur, un radical alcynyloxy inférieur, un radical alcoylthio inférieur, un carboxyle, un radical alcoxy car-bonyle inférieur, un radical nitro, amino, alcoyle inférieur amino, di(alcoyl inférieur) amino, acyle inférieur amino, sulf-amido, alcoyl inférieur amino sulfonyle, di(alcoyl inférieur amino) sulfonyle, alcoyl sulfonyle inférieur, amino carbonyle, cyano, trifluorméthyle et alcoylène dioxy, et m est un nombre entier de 0 à 5,
    b) un radical bicyclique de formule générale:
    dans laquelle Z est un radical imino -NH- et p est un nombre entier variant de 0 à 2, ou Z est un atome de soufre et p est un nombre entier variant de 1 à 3„ et le trait pointillé représente une double liaison éventuelle, ou c) un radical thiényle éventuellement substitué par un radical alcoyle, caractérisé en se que l'on fait réagir une 4-amino pipéridine de formule générale:
    E6
    (II)
    10
    dans laquelle Ri, Ac, R4, Rs et R& ont la signification ci-dessus, avec un ester d'arylalcoyle de formule générale:
    dans laquelle Ri est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, Ac est un radical acyle dérivé d'un acide organique alcoyl 15 carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone, R4, Rs et R6, identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alcoylène dioxy inférieur, R est un radical alcoylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plu- 20 sieurs radicaux alcoyle inférieur, X est du soufre ou un groupe
    -N-
    Ar-X-R-Y
    (III)
    dans laquelle Ar, X et R ont la signification ci-dessus et Y est un atome d'halogène ou le radical acyloxy d'un acide alcoyl-ou aryl-sulfonique.
  2. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on effectue la salification d'un composé de formule générale I par addition d'un acide minéral ou organique.
  3. 3
    620679
    Ar-SH
    (IV)
    3. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on effectue l'étape de dédoublement en isomère optiquement actifs par salification du composé de formule générale I, au moyen d'un acide organique optiquement actif.
  4. 4. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on effectue une acylation du composé de formule générale I obtenu, dans laquelle X représente un radical imino -NH-, à l'aide d'un acide alcanoïque inférier.
  5. 5. Procédé de préparation des composés de formule générale I définie à la revendication 1 mais dans laquelle X représente seulement du soufre, ou de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir une 4-aminopipéridine de formule générale II définie à la revendication 1, avec un dérivé alcoylique bifonc-tionnel de formule générale:
    Y-R-OH
    (IX)
    dans laquelle R et Y sont définis comme à la revendication 1, pour former un 4-aminopipéridino alcanol de formule générale:
    45
    50
    -0H
    (X)
    55
    60
    65
    puis soumet celui-ci à l'action d'un agent d'halogénation pour former un halogénure de (4-aminopipéridino) alcoyle de formule générale:
    -Hai
    (XI)
    dans laquelle Hai représente un atome d'halogène, et fait réagir celui-ci avec un dérivé arylé de formule générale:
  6. 6. Procédé selon la revendication 5, dans lequel on effectue la salification d'un composé de formule générale I par addition d'un acide minéral ou organique.
  7. 7. Procédé selon la revendication 5, dans lequel on effectue l'étape de dédoublement en isomères optiquement actifs par salification du composé de formule générale I, au moyen d'un acide organique optiquement actif.
  8. 8. Procédé de préparation des composés de formule générale définie à la revendication 1 ou de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir une 4-aminopipéridine de formule générale II définie à la revendication 1, avec un aryl alcanol de formule générale:
    Ar-X-R-OH
    (VIII)
    Ar—X—R
    Ac
    \TVr4
    R'
    dans lequel R' est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle en C2-C10 ou un radical acyle dérivé d'un acide alcanoïque inférieur, et Ar est un radical cyclique à caractère aromatique homo- ou hétérocyclique, choisi dans le groupe constitué par:
    —jj—(D)
    in en présente d'un catalyseur d'hydrogénation.
  9. 9. Procédé selon la revendication 8, dans lequel on effectue la salification d'un composé de formule générale I par addition d'un acide minéral ou organique.
  10. 10. Procédé selon la revendication 8, dans lequel on effectue l'étape de dédoublement en isomères optiquement atifs par salification du composé de formule générale I, au moyen d'un acide organique optiquement actif.
    dans laquelle D est un halogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle en C2-C10, un radical alcényloxy en C2-1# C10, alcoyloxy inférieur, un radical alcynyloxy inférieur, un radical alcoylthio inférieur, un carboxyle, un radical alcoxy carbonyle inférieur, un radical nitro, amino, alcoyle inférieur amino, di(alcoyl inférieur) amino, acyle inférieur amino, sulf-amido, alcoyl inférieur amino sulfonyle, di(alcoyle inférieur 15 amino) sulfonyle, alcoyl sulfonyle inférieur, amino carbonyle, ■cyano, trifluorométhyle et alcoylène dioxy, et m est un nombre entier de 0 à 5,
    b) un radical bicyclique de formule générale:
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