CH620908A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
CH620908A5
CH620908A5 CH35780A CH35780A CH620908A5 CH 620908 A5 CH620908 A5 CH 620908A5 CH 35780 A CH35780 A CH 35780A CH 35780 A CH35780 A CH 35780A CH 620908 A5 CH620908 A5 CH 620908A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
pyridinyl
pyridinone
acid
oxo
dihydro
Prior art date
Application number
CH35780A
Other languages
English (en)
Inventor
George Yohe Lesher
Chester Joseph Opalka
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/621,763 external-priority patent/US4004012A/en
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of CH620908A5 publication Critical patent/CH620908A5/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

La présente invention est relative à la préparation des 3-amino-5-(pyridinyl)-2-(lH)-pyridinones, utiles comme agents cardiotoniques.
Le brevet britannique N° 1322318 décrit comme intermédiaires le l,2-dihydro-2-oxo-6-(4- ou 3-pyridinyl)nicotinonitrile, la 6-(4- ou 3-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone et la 6-(4- ou 3-pyridinyl)-2-pyridinamine. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3838156 décrit comme intermédiaires les acides l,2-dihydro-2-oxo-6-Q"'-nicotiniques où Q'" est un groupe 4-(ou 3)-pyridinyle ou 4- (ou 3)-
2
pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieurs. Le brevet japonais N° 20295/67, publié le 11 octobre 1967 décrit des l-(x'-amino-2'-pyridinyl)-2-pyridinones comme ayant une activité analgésique et antiphlogistique. D'une manière spécifique, il décrit 5 la l-(5'-amino-2'-pyridinyl)-2-pyridinone.
La présente invention concerne la préparation des composés ayant la formule I
(I)
R
où PY est un groupe 4- ou 3- ou 2-pyridinyle ou 4- ou 3- ou 2-pyri-20 dinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieurs, R est l'hydrogène, un alkyle inférieur ou un hydroxyalkyle inférieur et Q est un groupe amino, alkylamino inférieur, di(alkyl)amino inférieur, NHAc où Ac est un alcanoyle inférieur ou un carbalcoxy inférieur ou —NHCH=C(COOR4)2 où R4 est un alkyle inférieur, 25 ou leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule I où Q est un groupe amino, alkylamino inférieur, di(alkyl)amino inférieur ou NHAc sont utiles comme agents cardiotoniques, comme déterminé au moyen de modes d'évaluation pharmacologique standards. Les composés de 30 formule I où Q est un groupe nitro sont utiles comme intermédiaires pour la préparation des composés précités où Q est un groupe amino. Les composés préférés sont ceux de formule I où Q est un groupe amino, R est de l'hydrogène et PY est un groupe 4-pyridinyle ou 3-pyridinyle. Un composé qu'on préfère en par-35 ticulier est la 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone. Un autre composé préféré est le N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]aminométhylènemalonate de diéthyle.
Pour préparer les composés de départ, on peut d'abord faire réagir l'a-PY-3-(R1R2N)-acroléine (II) ou l'a-PY-malonaldéhyde 4o (II') avec de l'a-cyanacétamide de manière à produire le 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile (III=I, Q est CN, R est H) où PY a la signification comme indiquée dans I ci-dessus et Rx et R2 sont chacun des groupes alkyle inférieurs, de préférence des groupes méthyle ou éthyle.
45 On peut produire une 3-amino-l-R-5-PY-2-(lH)-pyridmone (Ib) en chauffant d'abord de l'acide l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinique (IV) avec un mélange d'acide sulfurique concentré et d'acide nitrique concentré de manière à produire la 3-nitro-5-PY-2-(lH)-pyridinone (le) et en réduisant ensuite la 3-nitro-5-PY-2-50 (lH)-pyridinone (le) de manière à produire la 3-amino-5-PY-2-(lH)-pyridinone (Ib), où R est de l'hydrogène dans les composés précités, ou en faisant réagir d'abord la 3-nitro-5-PY-2-(lH)-pyridinone (le) avec un agent d'alkylation de formule R'—An de manière à produire la l-R'-3-nitro-5-PY-2-(lH)-pyridinone (Id) et 55 en réduisant la l-R'-3-nitro-5-PY-2-(lH)-pyridinone (Id) de manière à produire la l-R'-3-amino-5-PY-2-(lH)-pyridinone (Ib), où R et PY ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour la formule I et R' est un groupe alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur et An est un anion d'un acide inorganique fort ou d'un 60 acide sulfonique organique. En variante, le stade d'alkylation peut être effectué sur l'un quelconque des composés des formules I, III et IV où R est de l'hydrogène de manière à préparer le composé correspondant où R est égal à R', de manière à être antérieur à l'un des stades de conversion décrits.
65 Les procédés ci-dessus sont représentés par le schéma réac-tionnel suivant qui montre également la conversion de 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile (III) en acide l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinique (IV) par hydrolyse avec de l'acide sulfurique aqueux :
3
620 908
PY-CH
^CHO ^CHO
CHO
CHNRlR2
NC-CH2C30N»2
R* -An
III
H2S04 aq. R=R
(S
le
En variante, en utilisant le procédé décrit ci-dessous, le 1,2-di-hydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile (III) est transformé en 3-nitro-5-PY-2-(lH)-pyridinone (le) en passant par la 5-PY-2-(lH)-pyridinone (le), en chauffant d'abord au reflux le composé III avec de l'acide sulfurique aqueux de manière à obtenir l'acide 1,2-di-hydro-2-oxo-5-PY-nicotinique (IV), puis en chauffant au reflux le composé IV en solution (sans isolement) de manière à obtenir le composé le qui est alors chauffé avec un mélange d'acide sulfurique concentré et d'acide nitrique concentré de manière à obtenir le.
Un procédé pour préparer la 3-(alkyl-inférieur-amino)-5-PY-2-(lH)-pyridinone (Ig où R! est un alkyle inférieur et R2 est de l'hydrogène) ou la 3-di(alkyl-inférieur)-amino-5-PY-2-(lH)-pyridi-none (Ig où chacun des radicaux Ri et R2 est un alkyle inférieur)
Id comprend la réaction de 3-amino-5-PY-2-(LH)-pyridinone avec un ou deux équivalents molaires d'un agent d'alkylation inférieur. Un mode de réalisation préféré comprend la réaction de 3-amino-5-PY-2-(lH)-pyridinone avec un mélange de méthylation constitué 60 par de l'acide formique et du formaldéhyde de manière à produire la 3-diméthylamino-5-PY-2-(lH)-pyridinone où PY a la signification indiquée ci-dessus pour I.
Les procédés ci-dessus sont représentés par le schéma réac-65 tionnel supplémentaire suivant qui montre également la transformation de l-R-3-amino-5-PY-2-(lH)-pyridinone (Ib) en N-[l,2-dihydro-l-R-2-oxo-5-PY-3-pyridinyl]aminométhylène-malonate de dialkyle inférieur (V):
ig
SIS
R3OCH=C (OOOR4 )
NHCH«=C ( COOR4 >2
Ib
Dans les formules du schéma réactionnel ci-dessus, PY a la signification indiquée ci-dessus pour la formule I, R! est un alkyle inférieur, R2 est de l'hydrogène ou un alkyle inférieur et R3 et R4 sont chacun des alkyles inférieurs.
L'invention concerne également le procédé de production de l-R-3-Q'-5-PY-2-(lH)-pyridinone qui comprend la réaction de l-R-3-amino-5-PY-2-(lH)-pyridinone (Ib) avec un agent d'alca-noylation inférieur ou un agent de carbalcoxylation inférieur, où PY et R ont les significations indiquées ci-dessus pour les composés de formule I et Q' est un groupe NHAc où Ac est respectivement un groupe alcanoyle inférieur ou carbalcoxy inférieur.
Certains composés obtenus selon l'invention sont utiles dans une composition cardiotonique pour augmenter la contractilité cardiaque, la composition précitée comprenant un excipient phar-maceutiquement acceptable. Le constituant actif d'une telle composition est une l-R-3-Q-5-PY-2-(lH)-pyridinone cardiotonique ayant la formule I où PY et R ont la signification indiquée ci-dessus en ce qui concerne la formule I et Q est un groupe amino, alkylamino inférieur, di(alkyl)amino inférieur ou NHAc où Ac est un alcanoyle inférieur, un carbalcoxy inférieur ou un groupe —NHCH=C-(COOR4)2, ou son sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
Les composés actifs ci-dessus peuvent être utilisés pour augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement qui comprend l'administration à ce patient d'une quantité efficace d'une l-R-3-Q-5-PY-2-(lH)-pyridinone cardiotonique ayant la formule I où PY et R ont la signification indiquée ci-dessus pour la formule I et Q est un groupe amino, alkylamino inférieur, di(alkyl)amino inférieur ou NHAc où Ac est un groupe alcanoyle inférieur ou carbalcoxy inférieur, ou de son sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
L'expression alkyle inférieur telle qu'elle est utilisée dans la présente description, par exemple comme l'une des significations de R ou comme substituant de PY dans la formule I ou telle qu'elle est utilisée dans le substituant Q lorsqu'il est un groupe alkylamino inférieur ou di(alkyl)amino inférieur, désigne des radicaux alkyle v [I,Q= -NHCH=
C(COOR4)2]
ayant de 1 à 6 atomes de carbone qui peuvent être sous forme de chaînes droites ou ramifiées, et sont constitués par exemple par les 35 groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, butyle secondaire, butyle tertiaire, isobutyle, n-amyle, n-hexyle et les groupes analogues.
L'expression hydroxyalkyle inférieur, telle qu'elle est utilisée dans la présente description, par exemple comme l'une des signi-40 fications de R dans la formule I, désigne des radicaux hydroxyalkyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone et ayant leur groupe hydroxy et leur liaison de valence libre (ou leur liaison de fixation) sur des atomes de carbone différents, comme par exemple les groupes 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle, 3-hydroxy-45 propyle, 2-hydroxy-2-méthylpropyle, 3-hydroxypropyle, 2-hydroxy-l,l-diméthyléthyle, 4-hydroxybutyle, 5-hydroxyamyle, 6-hydroxyhexyle et les groupes analogues.
Comme exemples de PY dans la formule I où PY est un groupe 4-, 3- ou 2-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieurs, 50 on peut mentionner les groupes suivants (remarquer que pyridinyle tel qu'utilisé dans la présente description est identique à pyridyle, le premier terme étant maintenant utilisé de préférence dans «Chemical Abstracts»): 2-méthyl-4-pyridinyle, 2,6-diméthyl-4-pyridinyle, 3-méthyl-4-pyridinyle, 2-méthyl-3-pyridinyle, 6-méthyl-55 3-pyridinyle (nommé en variante 2-méthyl-5-pyridinyle), 4-méthyl-2-pyridinyle, 6-méthyl-2-pyridinyle, 2,3-diméthyl-4-pyridinyle, 2,6-diméthyl-4-pyridinyle, 4,6-diméthyl-2-pyridinyle, 2-éthyl-4-pyridinyle, 2-isopropyl-4-pyridinyle, 2-n-butyl-4-pyridinyle, 2-n-hexyl-4-pyridinyle, 2,6-diéthyl-4-pyridinyle, 2,6-diéthyl-3-60 pyridinyle, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyle, 2,6-di-n-hexyl-4-pyri-dinyle et les groupes analogues.
L'expression alcanoyle inférieur, telle qu'elle est utilisée dans la présente description, par exemple comme l'une des significations de Ac dans la formule I, désigne des radicaux alcanoyle ayant de 651 à 6 atomes de carbone, comprenant les radicaux à chaîne droite et ramifiée, comme par exemple les groupes formyle, acétyle, propionyle (n-propanoyle), butyryle (n-butanoyle), isobutyryle (2-méthyl-n-propanoyle) et caproyle (n-hexanoyle).
5
620 908
L'expression carbalcoxy inférieur telle qu'elle est utilisée dans la présente description, par exemple comme l'une des significations de Ac dans la formule I, désigne les radicaux carbalcoxy où le groupe alcoxy peut être à chaîne droite ou ramifiée et a de 1 à 6 atomes de carbone, comme par exemple les groupes carbométhoxy, carb-éthoxy, carbo-n-propoxy, carbisopropoxy, carbo-n-butoxy, carbo-tert.-butoxy et carbo-n-hexoxy.
Les composés des formules I et V sont utiles à la fois sous forme de base libre et sous forme de sels d'addition d'acide; et les deux formes entrent dans le cadre de la présente invention. Les sels d'addition d'acide constituent simplement une forme plus commode pour l'utilisation; et, dans la pratique, l'utilisation de la forme saline revient à utiliser la forme basique. Comme acides qui peuvent être utilisés pour préparer les sels d'addition d'acide, on peut mentionner de préférence les acides qui produisent, lorsqu'ils sont combinés avec la base libre, des sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des sels dont les anions présentent une innocuité relativement à l'organisme animal dans les doses pharmaceutiques des sels, de sorte que les propriétés cardiotoniques avantageuses inhérentes à la base libre ne sont pas viciées par les effets secondaires attribuables aux anions. Dans la mise en œuvre de l'invention, on a trouvé commode de former le sulfate, le phosphate, le méthanesulfonate ou le lactate. Cependant, d'autres sels pharmaceutiquement acceptables appropriés entrant dans le cadre de l'invention sont dérivés d'acides minéraux tels que l'acide chlor-hydrique et l'acide sulfamique; et d'acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide cyclohexylsulfamique, l'acide quinique, et les acides analogues, qui donnent respectivement le chlorhydrate, le sulfamate, l'acétate, le citrate, le tartrate, l'éthanesulfonate, le benzène-sulfonate, le p-toluènesulfonate, le cyclohexylsulfamate et le quinate.
Les sels d'addition d'acide du composé basique précité sont préparés par dissolution de la base libre dans une solution aqueuse ou aqueuse/alcoolique ou dans d'autres solvants appropriés contenant l'acide approprié et isolement du sel par évaporation de la solution, ou par réaction de la base libre et de l'acide dans un solvant organique et, dans ce cas, le sel se sépare directement ou peut être obtenu par concentration de la solution.
Bien que les sels pharmaceutiquement acceptables des composés basiques précités soient préférés, tous les sels d'addition d'acide sont utiles comme sources de la forme basique libre, même si l'on ne désire le sel particulier en lui-même que comme produit intermédiaire, comme par exemple lorsque le sel est formé uniquement dans des buts de purification ou d'identification ou lorsqu'il est utilisé comme intermédiaire pour la préparation d'un sel pharmaceutiquement acceptable au moyen de procédés d'échange d'ions. Tous les sels d'addition d'acide sont compris dans l'étendue de protection conférée par l'invention.
Les structures moléculaires des composés I de l'invention ont été attribuées en se fondant sur les preuves fournies par les spectres infrarouge, ultraviolet, de résonance magnétique nucléaire et les spectres de masse, par les mobilités chromatographiques et par la correspondance entre les valeurs calculées et trouvées des analyses élémentaires pour les exemples représentatifs.
On décrira maintenant le mode de production et d'utilisation de la présente invention de manière générale afin de permettre à un spécialiste de chimie pharmaceutique de préparer et d'utiliser celle-ci, conne suit:
Les a-PY-ß-(R1R2N) acroléines intermédiaires (II) mentionnées ci-dessus sont généralement connues et sont préparées au moyen de procédés classiques. On produit par exemple II en faisant réagir de l'acide a-PY-acétique avec le produit réactionnel obtenu en faisant réagir le diméthylformamide avec de l'oxyhalogénure de phosphore, de préférence de l'oxychlorure ou de l'oxybromure de phosphore. La réaction du diméthylformamide avec l'oxyhalogénure de phosphore est de préférence effectuée au-dessous de 10°C et le produit réactionnel résultant est chauffé avec l'acide a-PY-
acétique à environ 50 à 80° C de manière à obtenir II. Les acides a-PY-acétiques intermédiaires sont en général des composés connus qui sont préparés au moyen de procédés classiques; ils sont par exemple produits aisément en chauffant l'acétylpyridine correspondante de formule PY-COCH3 avec du soufre et de la morpholine de manière à obtenir le PY-thioacétomorpholinamide correspondant qui, par chauffage au reflux avec l'acide chlorhydrique 12N, donne l'acide a-PY-acétique; par exemple l'acide a-(3-éthyl-4-pyridinyl)acétique est produit à partir de 4-acétyl-3-éthylpyridine en passant par le 3-éthyl-4-pyridinylthioacétomorpholinamide [Jain et coll., «Indian Journal of Chemistry», 10,455 (1972)]. Les acétylpyridines, c'est-à-dire PY—COCH3, sont également généralement des composés connus qui sont préparés au moyen de modes opératoires classiques, par exemple par production des cyanopyridines correspondantes, c'est-à-dire de PY—CN, [Reilly Tar & Chem. Corp., brevet britannique N° 920303, publié le 6 mars 1963; Case et ai, «J. Am. Chem. Soc.», 78, 5842 (1956)].
La réaction d'a-PY-ß-(R1R2N) acroléine (II) avec de l'a-cyan-acétamide pour obtenir le l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotino-nitrile (III) est effectuée de préférence en mélangeant les réactifs dans un solvant approprié en présence d'un agent de condensation basique. La réaction est commodément réalisée en utilisant un alcanol inférieur comme solvant, de préférence du méthanol ou de l'éthanol, et un alcanolate inférieur de métal alcalin, de préférence du méthanolate de sodium ou de l'éthanolate de sodium, comme agent de condensation basique. Dans la mise en œuvre de l'invention, on a effectué la réaction dans du méthanol chauffé au reflux en utilisant du méthanolate de sodium. Comme autres agents de condensation basiques, on peut mentionner l'hydrure de sodium, le lithium diéthylamide, le lithium diisopropylamide et les dérivés analogues dans un solvant aprotique, par exemple le tétrahydro-furanne, l'acétonitrile, l'éther, le benzène, le dioxanne et les solvants analogues.
La réaction d'a-PY-malonaldéhyde (II') avec l'a-cyanacétamide pour obtenir le l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile (III) est effectuée en chauffant les réactifs en présence d'un agent de condensation catalytique, de préférence de la morpholine ou de la pipé-ridine et/ou leur acétate. La réaction est commodément effectuée en chauffant au reflux une solution benzénique contenant les réactifs en présence de morpholine, de pipéridine, d'acétate de morpholine, d'acétate de pipéridine ou de leurs mélanges, de préférence avec un séparateur d'eau fixé au récipient réactionnel pour recueillir l'eau produite par la réaction.
L'hydrolyse partielle de l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotino-nitrile (III) pour produire le l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotin-amide (la) est effectuée en chauffant III avec de l'acide sulfurique concentré. Bien que la réaction soit commodément et de préférence effectuée en chauffant les réactifs sur un bain de vapeur, la température pour la réaction peut varier entre environ 25 et 135°C. En variante, la transformation de III en la peut être effectuée en chauffant III à environ 100 à 175°C avec un acide polyphospho-rique pendant environ 1 à 5 h.
L'hydrolyse de l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile (III) pour produire l'acide l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinique (IV) est commodément effectuée en chauffant III sur un bain de vapeur avec un acide minéral aqueux, de préférence de l'acide sulfurique à 50%.
La transformation de l'acide l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinique (IV) en 3-nitro-5-PY-2-( 1 H)-pyridinone (le) est effectuée en chauffant IV avec un mélange d'acide sulfurique concentré et d'acide nitrique concentré. Le chauffage des réactifs est effectué à environ 60 à 100° C, de préférence à environ 70 à 90° C.
En variante, le l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile (III) est aisément transformé par stades en 3-nitro-5-PY-2-(lH)-pyridinone (le) en chauffant d'abord III avec de l'acide sulfurique aqueux pendant une période plus longue (voir ci-dessus) que celle requise pour former l'acide 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinique (IV) et ensuite IV est d'abord formé et ensuite est décarboxylé en poursuivant le chauf5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
620 908
6
fage de manière à obtenir la l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-pyridine qui est alors nitrée dans les mêmes conditions réactionnelles que celles mentionnées ci-dessus pour transformer IV en le, c'est-à-dire par chauffage de l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-pyridine avec un mélange d'acide sulfurique concentré et d'acide nitrique concentré pour produire la 3-nitro-5-PY-2-{lH)-pyridinone (le).
La réaction de 3-nitro-5-PY-2-(lH)-pyridinone (le) avec un agent d'alkylation à groupe alkyle inférieur pour produire la l-R'-3-nitro-5-PY-2-(lH)-pyridinone (Id) est en général effectuée en faisant réagir le avec un ester alkylique inférieur ou hydroxy-alkylique inférieur d'un acide inorganique fort ou d'un acide sulfo-nique organique, l'ester précité ayant la formule R'—An, où An est un anion d'un acide inorganique fort ou d'un acide sulfonique organique, par exemple le chlorure, le bromure, l'iodure, le sulfate, le méthanesulfonate, le benzènesulfonate et le paratoluènesulfonate (ou tosylate) et R' est un groupe alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur. Cette alkylation est de préférence effectuée en utilisant un léger excès de l'agent d'alkylation bien que des quantités équi-moléculaires donnent des résultats satisfaisants. On préfère le chlorure, le bromure, l'iodure ou le tosylate du fait qu'on se procure aisément les halogénures ou les tosylates d'alkyle inférieur requis ; la réaction est effectuée de préférence en présence d'un accepteur d'acide. L'accepteur d'acide est une substance basique qui forme de préférence des sous-produits solubles dans l'eau, aisément sépa-rables du produit de la réaction, et comprend par exemple l'hydro-xyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, les alcanolates de sodium, les alca-nolates de potassium, l'amidure de sodium et des dérivés analogues. L'accepteur d'acide fixe l'hydracide ou le tosylate (ou HAn) qui est éliminé au cours de la réaction. La réaction est de préférence effectuée en présence d'un solvant approprié qui est inerte dans les conditions réactionnelles, par exemple un solvant tel qu'un alcanol inférieur, de l'acétone, du dioxanne, du diméthylformamide, du sulfoxyde de diméthyle, de l'hexaméthylphosphoramide ou un mélange de solvants, par exemple un mélange d'eau et d'un alcanol inférieur. La réaction est en général effectuée à une température comprise entre environ la température ambiante (environ 20 à 25° C) et 150°C, de préférence par chauffage sur un bain-marie bouillant dans un mélange agité de diméthylformamide et de carbonate de potassium anhydre.
La réduction de 3-nitro-5-PY-2-(lH)-pyridinone ou de l-R'-3-nitro-5-PY-2-(lH)-pyridinone (Id) de manière à obtenir la. l-R-3-amino-5-PY-2-(lH)-pyridinone (Ib) peut être effectuée soit par des moyens catalytiques, soit par des moyens chimiques. Dans la mise en œuvre de l'invention, l'hydrogénation de le ou de Id pour obtenir Ib a été effectuée commodément dans un solvant approprié, par exemple le diméthylformamide en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple du palladium sur charbon à température ambiante (environ 20 à 25° C) jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. Comme autres solvants appropriés, on peut mentionner le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le méthanol, l'éthanol, l'eau (contenant une base, par exemple de l'hydroxyde de sodium, de l'hydroxyde de potassium, de la triéthylamine, etc.) et les solvants analogues. Comme autres catalyseurs d'hydrogénation appropriés, on peut mentionner le nickel de Raney, l'oxyde de platine et les catalyseurs analogues. Comme réducteurs chimiques utiles pour la réduction de le ou de Id, pour obtenir Ib on peut mentionner le fer et l'acide acétique, le zinc et l'acide chlor-hydrique et les mélanges réducteurs analogues.
L'acylation de l-R-3-amino-5-PY-2-(lH)-pyridinone (Ib)
pour obtenir la l-R-3-Q'NH-5-PY-2-(lH)-pyridinone est effectuée en faisant réagir Ib avec un agent d'alcanoylation inférieur ou un agent de carbalcoxylation inférieur, par exemple un halogénure d'alcanoyle inférieur, de préférence le chlorure, un anhydride alcanoïque inférieur, un halogénoformiate d'alkyle inférieur et les agents analogues, de préférence en présence d'un accepteur d'acide, comme indiqué ci-dessus pour la réaction d'alkylation inférieure. La réaction de carbalcoxylation inférieure peut être effectuée par stades, en faisant d'abord réagir la l-R-3-amino-5-PY-l-R-2-(lH)-pyridinone (Ib) avec le l,l'-carbonyldiimidazole en présence d'un solvant approprié, par exemple le diméthylformamide de manière à obtenir le N-(l-R-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-3-pyridinyl)-5 imidazole-l-carboxamide qui est alors chauffé avec un alcanol inférieur de manière à obtenir le N-(l-R-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-3-pyridinyl)carbamate d'alkyle inférieur.
Un procédé préféré de préparation de 3-diméthylamino-5-PY-2-(lH)-pyridinone consiste à faire réagir la 3-amino-5-PY-2-io (lH)-pyridinone (Ib) avec un mélange de formaldéhyde et d'acide formique pour effectuer la diméthylation du groupe 3-amino primaire. Cette réaction est commodément effectuée en chauffant au reflux la 3-amino-5-PY-2-(lH)-pyridinone (Ib) avec un excès de formaldéhyde (de préférence ime solution aqueuse de formal-15 déhyde) et d'acide formique, de préférence plus de deux moles de chacun de ces réactifs par rapport à la 3-amino-5-PY-2-(lH)-pyridinone (Ib).
La conversion de l-R-3-amino-5-PY-2-(lH)-pyridinone (Ib) en l-R-N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-3-pyridinyl]aminométhylène-20 malonate de dialkyle inférieur (V) est commodément effectuée en agitant à température ambiante (environ 20 à 25° C) ou en chauffant jusqu'à une température d'environ 80 à 120° C les réactifs, c'est-à-dire la l-R-3-amino-5-PY-2-(lH)-pyridinone (Ib) et l'a-(alcoxy inférieur-méthylène)malonate de dialkyle inférieur de formule 25 RjOCH=C(COOR4), de préférence dans un rapport molaire de 1:1 et de préférence en présence d'un solvant inerte approprié, par exemple un alcanol inférieur, de préférence du méthanol ou de l'éthanol. On peut utiliser d'autres solvants inertes, par exemple l'acétonitrile, l'alcool isopropylique, le diméthylformamide, le 30 benzène et les solvants analogues. En variante, cette réaction peut être effectuée en préparant l'a-(alcoxy-inférieur-méthylène)-malonate de dialkyle inférieur in situ sans l'isoler effectivement par chauffage d'un mélange de quantités équimoléculaires de l-R-3-amino-5-PY-2-(lH)-pyridinone, d'orthoformiate de trialkyle 35 inférieur, de préférence l'ester triéthylique et de malonate de dialkyle inférieur en utilisant des conditions réactionnelles similaires à celles indiquées ci-dessus, bien que, dans ce cas, les réactifs soient de préférence chauffés dans un solvant inerte approprié, de préférence un alcanol inférieur, par exemple l'éthanol à environ 60 à 90° C. 40 Les exemples non limitatifs suivants décriront l'invention plus en détail. Les exemples A-C concernent la préparation de composés de départ, les composés D à G illustrent l'invention.
A. 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(pyridinyï)nicotinonitriles 45 A-l. l,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile
On chauffe au reflux un mélange réactionnel contenant 35 g d'a-(4-pyridinyl)-p-diméthylaminoacroléine, 21,6 g de méthanolate de sodium, 500 ml de méthanol et 17 g d'a-cyanacétamide en agitant et il s'ensuit une réaction exothermique suffisante pour so produire le reflux du mélange réactionnel sans utiliser de chauffage extérieur. On laisse alors le chauffage au reflux du mélange réactionnel se poursuivre en agitant pendant 30 mn supplémentaires, un solide précipitant après environ 5 mn de reflux. On refroidit le mélange réactionnel et on recueille le précipité, on le lave à l'éther 55 éthylique et on le sèche. On fait cristalliser le produit solide dans le méthanol et on le sèche sous vide à 80° C avec obtention de 13 g de l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrilesouslaformede son sel de sodium, P.F.: >300°C. Au moyen de concentrations successives de la liqueur mère, on obtient des fractions supplémentaires 60 de 10 g, 6,5 g et de 3 g du produit recherché, en obtenant ainsi au total 32,5 g du sel de sodium précité qui est aisément transformé par traitement avec de l'acide chlorhydrique comme dans l'exemple A-2 en composé N—H correspondant, c'est-à-dire en l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile.
65 On indique ci-dessous une variante de la préparation de 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile:
On chauffe au reflux un mélange contenant 15 g d'oc-(4-pyridyl)-malonaldéhyde, 9,3 g d'a-cyanacétamide, 11 g de morpholine,
7
620 908
13 g d'acide acétique et 11 de benzène pendant environ 24 h avec un séparateur d'eau relié au récipient réactionnel, on laisse ensuite séjourner pendant la fin de semaine. On recueille le solide qui s'est séparé, on le fait recristalliser dans le diméthylformamide et on sèche sous vide à 90° C pendant environ 15 h avec obtention de 5 g de l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile,
P.F. >300°C.
A-2. l,2-Dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyï)nicotinonitrile
On chauffe un mélange contenant 93 g d'a-(3-pyridinyl)-ß-diméthylaminoacroléine, 54 g d'a-cyanacétamide, 65 g de méthanolate de sodium et 900ml de méthanol en agitant pendant 2 h et on laisse ensuite reposer à température ambiante pendant la nuit. On refroidit le gâteau semi-solide résultant et on recueille le solide, on le lave à l'alcool isopropylique et ensuite à l'éther éthylique et on sèche. On dissout le solide (sel de sodium) dans l'eau, on neutralise la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 6N et on refroidit la solution acide. On recueille le solide séparé, on le lave successivement avec de l'alcool isopropylique et de l'éther et on sèche sous vide à 80°C avec obtention de 41 g de l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinonitrile, P.F.: >300°C.
L'intermédiaire ci-dessus, c'est-à-dire l'a-(3-pyridinyl)-P-diméthylaminoacroléine, a été préparé comme suit: à 740 ml de diméthylformamide maintenu à une température inférieure à 10° C, on ajoute goutte à goutte en agitant 294 g d'oxychlorure de phosphore et on poursuit l'agitation pendant encore 15 mn, ensuite on ajoute 88 g d'acide a-3-(pyridinyl)acétique et on agite le mélange résultant à température ambiante pendant 1 h et ensuite on chauffe en agitant à environ 70° C pendant 2 h et ensuite on refroidit. On évapore alors le mélange réactionnel sous vide pour éliminer toute la matière volatile et on ajoute lentement le résidu à 1,241 d'une solution saturée de carbonate de potassium et 500 ml de benzène en refroidissant. On laisse le mélange reposer pendant la nuit et on l'extrait alors à l'éther avec 4 portions de benzène/éthanol 50/50 (volume/volume). On sèche les extraits combinés sur du carbonate de potassium anhydre et on évapore sous vide de manière à éliminer le solvant et à obtenir ainsi 136 g d'une matière huileuse foncée contenant de l'a-(3-pyridinyl)-P-diméthylacroléine.
A-3. l,2-Dihydro-2-oxo-5-{2-pyridinyl)nicotinonitrile
On chauffe au reflux un mélange contenant 51 g d'a-(2-pyridinyl)-p-diméthylaminoacroléine, de 24 g d'a-cyanacétamide, de 31 g de méthanolate de sodium et de 500 ml de méthanol en agitant pendant 4 h et on laisse ensuite séjourner à température ambiante pendant la nuit. On filtre le mélange et on évapore le filtrat sous vide de manière à éliminer les matières volatiles. On dilue le résidu à l'eau et on neutralise le mélange avec de l'acide chlorhydrique 6N. On recueille le solide séparé, on le lave successivement à l'eau, à l'éthanol et à l'éther et ensuite on le sèche à 80° C sous vide avec obtention de 18 g de l,2-dihydro-2-oxo-5-(2-pyridinyl)-nicotinonitrile.
L'a-(2-pyridinyl)-P-diméthylaminoacroléine intermédiaire ci-dessus est préparée en opérant comme décrit dans l'exemple A-2 et en utilisant 50 g de chlorhydrate d'acide a-(2-pyridinyl)-acétique, 336 ml de diméthylformamide et 80 ml d'oxychlorure de phosphore anhydre.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple A-2, mais en utilisant à la place d'a-(3-pyridinyl)-P-diméthylaminoacro-léine une quantité molaire équivalente de l'a-PY-P-diméthylamino-acroléine appropriée, on obtient les l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitriles des exemples A-4 à A-7. Les a-PY-P-diméthyl-aminoacroléines intermédiaires utilisées dans les exemples A-4 à A-7 sont préparées en suivant le mode opératoire décrit dans le second paragraphe de l'exemple A-2 pour produire l'a-(3-pyridinyl)-P-diméthylaminoacroléine, mais en utilisant à la place d'acide a-(3-pyridinyl)acétique une quantité molaire équivalente d'acide a-PY-acétique approprié.
A-4. Le 12-dihydro-2-oxo-5-(2-méthyl-3-pyridinyï)nicotino-nitrile en utilisant l'a-(2-méthyl-3-pyridinyl)-P-diméthyl-acroléine, préparée de son côté à partir d'acide a-(2-méthyl-3-pyridinyl)acétique.
A-S.Le l,2-dihydro-2-oxo-5-(5-méthyl-3-pyridinyl)nicotino-nitrile en utilisant Pa-(5-méthyl-3-pyridinyl)-P-diméthylaminoacro-léine préparée de son côté à partir d'acide a-(5-méthyl-3-pyridinyl)-acétique.
A-6. Le l,2-dihydro-2-oxo-5-{3-éthyl-4-pyridinyl)nicotinonitrile en utilisant Pa-(3-éthyl-4-pyridinyl)-P-diméthylaminoacroléine préparée de son coté à partir d'acide a-(3-éthyl-4-pyridinyl)acétique.
A-7. Le l,2-dihydro-2-oxo-5-(4,6-diméthyI-2-pyridinyl)-nicotinonitrile en utilisant l'o-(4,6-diméthyl-2-pyridinyl)-p-diméthyl-aminoacroléine, préparée de son côté à partir d'acide a-(4,6-diméthyl-2-pyridinyl)acétique. *
A-8. Le l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-méthyl-4-pyridinyl)nicotino-nitrile, P.F. 299-304° C avec décomposition, en utilisant l'a-(3-méthyl-4-pyridinyl)diméthylaminoacroléine, préparée de son côté à partir d'acide a-(3-méthyl-4-pyridinyl)acétique.
B. Acides l,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotiniques
B-l. Acide l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridiny[)nicotinique
On chauffe au reflux un mélange contenant 227 g de 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile et 2,61 d'acide sulfurique aqueux à 50% pendant 5 h, et ensuite on laisse reposer à température ambiante pendant la nuit (pendant environ 15 h).
On verse alors le mélange réactionnel dans 1 1 d'eau et on refroidit ce mélange. On recueille le précipité, on le lave successivement à l'eau, à l'éthanol et à l'éther, et on sèche pendant la nuit dans une étuve à vide à 80° C avec obtention de 206 g d'un produit brut sous la forme d'un solide rose. On mélange 40 g d'une portion du produit brut avec de l'eau et on neutralise le mélange par addition de carbonate de potassium. On recueille le solide, on le lave successivement à l'eau, au méthanol et à l'éther et on le fait ensuite recristalliser dans le diméthylformamide, puis on lave successivement au méthanol et à l'éther et on sèche ensuite sous vide à 80° C avec obtention de 27 g d'acide l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinique, sous la forme d'un solide blanc, P.F. > 300° C.
B-2. Acide l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinique
On chauffe au reflux un mélange contenant 41 g de 1,2-dihydro-
2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinonitrile et de 410 ml d'acide sulfurique aqueux à 50% pendant 2 h et on le verse alors dans 1,5 kg d'un mélange de glace et d'eau. On neutralise le mélange acide avec une solution aqueuse à 35% d'hydroxyde de sodium et on refroidit le mélange. On recueille le solide séparé, on le lave à l'eau et on sèche sous vide à 80° C avec obtention de 47 g d'acide l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinique qu'on utilise directement sans autre purification dans le stade suivant décrit ci-dessous dans l'exemple C-2.
B-3. Acide l,2-dihydro-2-oxo-5-(2-pyridinyï)nicotinique
On obtient 14 g en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple B-2 et en utilisant 18 g de l,2-dihydro-2-oxo-5-(2-pyri-dinyl)nicotinonitrile, 180 ml d'acide sulfurique aqueux à 50% et une durée de reflux de 4 h.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple B-2, mais en utilisant à la place de l,2-dihydro-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicotino-nitrile, une quantité molaire équivalente d'un l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile, on obtient les acides l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotiniques correspondants des exemples B-4 à B-7.
B-4. Acide l,2-dihydro-2-oxo-5-{2-méthyl-3-pyridiny[)-nicotinique obtenu en utilisant le l,2-dihydro-2-oxo-5-(2-méthyl-
3-pyridinyl)nicotinonitrile.
B-5. Acide l,2-dihydro-2-oxo-5-[5-méthyl-3-pyridinyl)-nicotinique obtenu en utilisant le l,2-dihydro-2-oxo-5-(5-méthyl-3-pyridinyl)nicotinonitrile.
B-6. Acide l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-éthyl-4-pyridinyl)-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
620 908
nicotinique obtenu en utilisant le l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-éthyl-4-pyridinyl)nicotinonitrile.
B-7. Acide l,2-dihydro-2-oxo-5-(4,6-diméthyl-2-pyridinyl)-nicotinique obtenu en utilisant le l,2-dihydro-2-oxo-5-(4,6-diméthyl-2-pyridinyl)nicotinonitrile.
C. 3-Nitro-5-{pyridinyl)-2-(lH)-pyridinones
C-1.3-Nitro-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone
A une solution agitée maintenue à 5-10°C et contenant 154 g d'acide l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinique dans 450 ml d'acide sulfurique concentré, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 45 ml d'acide sulfurique concentré et 160 ml d'acide nitrique à 90%. On chauffe le mélange réactionnel prudemment à 80° C pendant 3 h et on le verse alors dans 3,31 d'un mélange de glace et d'eau. On filtre le mélange et on lave le précipité à l'eau. On ajoute lentement les filtrats combinés à 11 d'une solution aqueuse à 10% de carbonate de potassium en agitant. On neutralise la solution en ajoutant du carbonate de potassium et on rend ensuite alcalin par addition d'une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium. On recueille le produit précipité, on lave successivement avec une petite quantité d'eau froide, de l'alcool isopropylique et de l'éther et on sèche ensuite sous vide à 80° C avec obtention de 89 g du produit recherché. On fait recristalliser une portion de 30 g de ce produit dans le diméthylformamide avec obtention de 20 g de 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone, P.F. >300°C.
En variante, on prépare la 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone par stades au départ de l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, comme suit: on chauffe au reflux un mélange contenant 197 g de l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitrile, 600 ml d'acide sulfurique concentré et 1501 d'eau pendant 24 h, on refroidit et on verse dans 101 d'un mélange de glace et d'eau. On neutralise le mélange à l'hydroxyde d'ammonium et on recueille le précipité séparé, on le lave avec une petite quantité d'eau froide et on sèche sous vide à 80° C avec obtention de 148 g de 5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone, P.F. 258-260°C. On ajoute une portion de 80 g de 5-(4-pyridinyl)-2-( 1 H)-pyridinone à 288 ml d'acide sulfurique concentré et on chauffe le mélange à 70e C. A cette solution agitée maintenue à 70-80° C, on ajoute goutte à goutte un mélange contenant 102 ml d'acide nitrique à 90% et 29 ml d'acide sulfurique concentré. On chauffe le mélange réactionnel à environ 80° C pendant 3 h après l'addition du mélange des acides. On refroidit le mélange réactionnel et on le verse dans un mélange de glace et d'eau en agitant. On recueille le précipité et on le sèche. On le met alors en suspension dans de l'eau et on neutralise avec une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de potassium. On recueille le précipité, on le lave à l'eau et on sèche sous vide à 80° C avec obtention de 56 g de 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone.
En suivant le mode opératoire décrit dans le paragraphe immédiatement précédent, mais en partant d'une quantité molaire équivalente du l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile approprié à la place du l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, on obtient d'abord les 5-PY-2-(lH)-pyridinones suivantes: 5-(3-pyridinyl)-2-( 1 H)-pyridinone ; 5-(2-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone ; 5-(2-méthyl-3-pyridinyl)-2-( 1 H)-pyridinone ; 5-(5-méthyl-3-pyridinyl)-2-( 1 H)-pyridinone ; 5-(3-éthyl-4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone; et 5-(4,6-diméthyl-2-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone. Dans le second stade qui suit, c'est-à-dire le traitement de la 5-PY-2-(lH)-pyridinone appropriée avec de l'acide sulfurique concentré et de l'acide nitrique concentré comme ci-dessus, on obtient les composés 3-nitro correspondants.
C-2. La 3-nitro-5-(3-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone, (14 g, P.F. >300°C) est préparée en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple C-l et en utilisant 25 g d'acide l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinique, 76,4 ml d'acide sulfurique concentré, 26,6 ml d'acide nitrique à 90% et 7,6 ml d'acide sulfurique concentré.
C-3. La 3-nitro-5-(2-pyridinyï)-2-[lH)-pyridinone (10 g, P.F. >300°C), est préparée en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple C-l et en utilisant 14 g d'acide l,2-dihydro-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicotinique, 44 ml d'acide sulfurique concentré, 15 ml d'acide nitrique à 90% et 4,4 ml d'acide sulfurique concentré.
C-4. l-Méthyl-3-nitro-5-{4-pyridinyl)-2-{lH)-pyridinone
On agite sous de l'azote un mélange contenant 4,3 g de 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2-( 1 H)-pyridinone, 2,8 g de carbonate de potassium anhydre et 40 ml de diméthylformamide sec et on chauffe sur bain-marie bouillant pendant 30 mn. On refroidit la fine suspension résultante à température ambiante et on lui ajoute goutte à goutte et en agitant, 3,7 g de tosylate de méthyle. On agite alors le mélange résultant à température ambiante pendant 18 h, à la température du bain-marie bouillant pendant 90 mn, on refroidit et on verse sur de la glace. On recueille les solides séparés, on lave bien à l'eau et on sèche à 60° C et à une pression de lA atm pendant 8 h. On fait cristalliser la poudre résultante (3,2 g) dans de l'éthanol aqueux à 50% avec obtention de fines aiguilles qu'on lave bien à l'eau et qu'on sèche sous vide pendant 3 h à 100° C et 10 mm avec obtention de 2,2 g de l-méthyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone, P.F. 250-252° C. Afin de prouver que le produit obtenu dans ce cas est le composé N-méthyl et non le composé O-méthyl, on effectue l'expérience suivante: à 300 mg du produit dissous dans 10 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 2 ml d'acide bromhydrique à 48% et on chauffe la solution résultante sur bain-marie bouillant pendant environ 75 mn, on refroidit et on distille les solvants sous pression réduite. On triture le solide jaune résiduel avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde d'ammonium, on le recueille par filtration, on le lave à l'eau et on sèche à 80° C et à une pression de 'A atm pendant 20 h avec obtention de 0,30 g de la matière de départ, P.F. 252-254° C. Si le produit était le composé O-méthyl, c'est-à-dire la 2-méthoxy-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine, le chauffage au reflux précédent avec l'acide bromhydrique dans l'acide acétique aurait donné le composé déméthylé, c'est-à-dire la 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone.
Dans une autre opération dans laquelle on suit le mode opératoire décrit ci-dessus, on obtient 11,2 g de l-méthyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone, P.F. 151-152°C, en utilisant 21,7 g de 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone, 13,8 g de carbonate de potassium anhydre, 300 ml de diméthylformamide, 18,6 g de tosylate de méthyle dans 50 ml de diméthylformamide ajoutés en une fois, et par recristallisation dans l'éthanol aqueux.
C-5. l-Ethyl-3-nitro-5-(4-pyridinyi)-2-(lH)-pyridinone
Un mélange contenant 21,7 g de 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone, 13,8 g de carbonate de potassium anhydre et 400 ml de diméthylformamide sec est agité à température ambiante pendant 1 h, sur bain-marie bouillant pendant 1 h et on le laisse alors refroidir à température ambiante. A la suspension jaune agitée, on ajoute une solution contenant 20 g de tosylate d'éthyle dans 10 ml de diméthylformamide et on agite le mélange résultant à température ambiante pendant la nuit (environ 15 h) et ensuite sur un bain-marie bouillant pendant 90 mn. On concentre le filtrat presque à sec sous pression réduite et on ajoute 400 ml d'eau. On recueille le solide jaune par filtration, on le lave à l'eau et on sèche à 50° C sous vide pendant 18 h avec obtention de 5,5 g d'aiguilles jaune pâle, P.F. 124-126°C (voir ci-dessous pour la recristallisation et l'identification). On conserve le filtrat à 0° C et on recueille le précipité cristallin jaune résultant et on le sèche à 100° C et à une pression de 10 mm pendant 4 h avec obtention de 8,0 g de produit recherché, c'est-à-dire de l-éthyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone, P.F. 175-176°C. On fait recristalliser un échantillon de ce produit dans de l'éthanol à 95% de manière à obtenir le composé 1-éthyl jaune cristallin, P.F. 175-176° C dont le spectre de résonance magnétique nucléaire ( 10% dans CF3COOD) est en accord avec la structure N-éthyl attribuée. On fait recristalliser une partie des aiguilles jaune pâle mentionnées ci-dessus, fondant à 124-126°C dans un mélange d'éthanol/eau (3/1, volume/volume) avec obtention d'aiguilles blanches, P.F. 126-127° C, qu'on identifie au moyen du spectre de résonance
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
620 908
magnétique nucléaire (10% dans CF3COOD) comme étant la 2-éthoxy-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine.
En procédant comme décrit dans l'exemple C-l, mais en utilisant à la place de l'acide l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinique, une quantité molaire équivalente d'acide l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinique approprié, on obtient les 3-nitro-5-PY-2-(lH)-pyridi-nones correspondantes des exemples C-6 à C-9.
C-6. La 3-nitro-5-(2-méthyl-3-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone en utilisant l'acide l,2-dihydro-2-oxo-5-(2-méthyl-3-pyridinyl)-nicotinique.
C-7. La 3-nitro-5-(5-méthyl-3-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone en utilisant l'acide l,2-dihydro-2-oxo-5-(5-méthyI-3-pyridinyl)-nicotinique.
C-8. La 3-nitro-5-{3-éthyl-4-pyridinyî)-2-(lH)-pyridinone en utilisant l'acide l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-éthyl-4-pyridinyl)-nicotinique.
C-9. La 3-nitro-5-(4,6-diméthyl-2-pyridiny[)-2-(lH)-pyridinone en utilisant l'acide l,2-dihydro-2-oxo-5-(4,6-diméthyl-2-pyridinyl)-nicotinique.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple C-5 mais en utilisant à la place de tosylate d'éthyle une quantité molaire équivalente de tosylate d'alkyle inférieur ou d'autres agents d'alkylation inférieurs, on obtient les l-(alkyl inférieur)-3-nitro-5-PY-2-(lH)-pyridinones des exemples C-10, C-ll, C-12 et C-13.
C-10. La 3-nitro-l-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone en utilisant la 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone et le tosylate de n-propyle.
C-ll. La l-isobutyl-5-(2-méthyl-3-pyridinyl)-3-nitro-2-(lH)-pyridinone en utilisant la 5-{2-méthyl-3-pyridinyl)-3-nitro-2-(lH)-pyridinone et du tosylate d'isobutyle.
C-12. La l-n-hexyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2-{lH)-pyridinone en utilisant la 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone et le tosylate de n-hexyle.
C-13. La l-(2-hydroxyéthyl)-3-nitro-5-(4-pyridiny[)-2-{lH)-pyridinone en utilisant la 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone et le tosylate de 2-hydroxyéthyle.
C-l4. La 3-nitro-l-n-propyl-5-{4-pyridinyî)-2-{lH)-pyridinone
On agite une suspension contenant 62,5 g de 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone de 41,5 g de carbonate de potassium anhydre et de 11 de diméthylformamide et on chauffe sur bain-marie bouillant pendant 30 mn. On refroidit alors le mélange réactionnel à environ 40° C et on ajoute 51,0 g d'iodure de n-propyle en une fois et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 90 mn et ensuite à 100° C pendant 4 h. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat à environ % de son volume sous pression réduite. On verse le mélange résultant dans 11 d'eau froide et il se sépare une huile rouge visqueuse. On extrait le mélange avec 3 portions de 150 ml de chloroforme et on lave les extraits combinés successivement avec deux portions de 150 ml d'eau et deux portions de 150 ml de saumure saturée et ensuite on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on traite avec du charbon actif et on filtre. On distille le filtrat sous pression réduite de manière à éliminer le chloroforme en laissant subsister 66,5 g d'une huile visqueuse foncée. On dissout une portion de 60 g de cette huile visqueuse foncée dans 200 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 100 ml d'acide bromhydrique à 48% et on agite la solution sur bain-marie bouillant pendant 6 h. Après distillation de la plus grande partie des solvants sous pression réduite, on ajoute 200 ml d'eau et 200 ml de chlorure de méthylène et on rend le mélange basique (pH d'environ 10) avec une solution d'hydroxyde de potassium 2N. On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse avec deux portions de 100 ml de chlorure de méthylène. On secoue les couches organiques combinées avec de la saumure et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On dissout le chlorure de méthylène sous pression réduite de manière à laisser subsister 35,6 g d'une huile visqueuse jaune pâle qui cristallise complètement par repos à température ambiante. On fait recristalliser le produit cristallin dans de l'eau bouillante et on sèche à 80° C et à une pression de 'A atm pendant 18 h avec obtention d'une première récolte de 30,2 g de 3-nitro-l-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone, P.F. 139-140° C. On obtient une seconde récolte de 3,8 g de produit, P.F. 138-140° C.
D. 3-Amino-5-(pyridinyt)-2-{lH)-pyridinones (à partir de composés 3-nitro)
D-l. 3-Amino-5-(4-pyridinyî)-2-{lH)-pyridinone
Un mélange contenant 10 g de 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone, 200 ml de diméthylformamide et 1,5 g de catalyseur à 10% de palladium sur charbon est hydrogéné à une pression de 3,5 kg/cm2 à température ambiante jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse (après environ 30 mn). On filtre le mélange réactionnel à travers de la terre d'infusoires et on chauffe le filtrat sous vide de manière à éliminer le solvant. On fait cristalliser la matière résiduelle dans du diméthylformamide, on lave successivement à l'éthanol et à l'éther et on sèche dans une étuve à vide à 80° C pendant 8 h avec obtention de 6 g de 3-amino-5-(4-pyridinyl)-
2-(lH)-pyridinone, P.F. 294-297°C avec décomposition.
On indique dans les paragraphes suivants les préparations de plusieurs sels d'addition d'acide de 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone.
Méthanesulfonate
On met en suspension une portion de 20 g de 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone dans 250 ml de méthanol chaud et on ajoute de l'acide méthanesulfonique en un courant fin jusqu'à ce que le pH du courant tombe à environ 2 à 3. On refroidit le mélange et on recueille le solide orangé séparé. On fait recristalliser le solide cristallin deux fois dans du méthanol aqueux avec obtention de 14 g de méthanesulfonate de 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone sous forme de cristaux dorés, P.F. 280-282° C avec décomposition, après séchage sous vide à 80° C.
Sulfate
A une solution contenant 10 g de 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone dans environ 250 ml de méthanol aqueux, on ajoute soigneusement de l'acide sulfurique concentré jusqu'à ce que le pH de la solution devienne 3. Il se forme un solide jaune et on refroidit le mélange. On recueille le solide séparé, on le fait recristalliser dans l'eau et on sèche à 80° C et à une pression de 0,11 mm avec obtention de 16,0 g de sulfate de 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone, P.F. 287-288° C avec décomposition.
Phosphate
On dissout une portion de 10 g de 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone dans un mélange de méthanol/eau et on rend la solution acide par addition d'acide phosphorique concentré jusqu'à pH 2 et on agite bien le mélange et ensuite on laisse reposer pendant la fin de la semaine. On refroidit le mélange, on recueille le solide séparé et on le lave successivement à l'éthanol et à l'éther et ensuite on le sèche sous vide à 70° C avec obtention de 4 g de phosphate de 3-amino-5-{3-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone, P.F. 270-272° C avec décomposition.
D-2.3-Amino-5-( 3-pyridinyl)-2-{ 1 H)-pyridinone
On soumet à l'hydrogénation un mélange contenant 14 g de
3-nitro-5-(3-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone, 300 ml de diméthylformamide et 1,75 g de catalyseur à 10% de palladium sur charbon à une pression d'hydrogène de 3,5 kg/cm2 à température ambiante pendant 2 h et ensuite on filtre. On élimine le solvant par distillation sous vide et on met le résidu en suspension dans de l'alcool isopropylique. On recueille le solide par filtration et on le lave à l'éther et ensuite on le sèche. On dissout le solide dans de l'acide chlor-hydrique aqueux dilué ; on traite la solution avec du charbon actif et on filtre; on évapore le filtrat sous vide. On met en suspension le résidu dans de l'alcool isopropylique, on recueille le solide par
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
620 908
10
filtration, on le lave à l'éther et on le sèche à 80° C sous vide avec obtention de 11 g de chlorhydrate de 3-amino-5-(3-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone, P.F. 280-290° C avec décomposition.
D-3.3-Amino-5-(2-pyridinyl)-2-{lH)-pyridinone
On hydrogène un mélange contenant 10 g de 3-nitro-5-(2-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone, 150 ml de diméthylformamide et 1,5 g de catalyseur à 10% de palladium sur charbon sous une pression d'hydrogène de 3,5 kg/cm2 à température ambiante pendant 1 h et on filtre. On lave le gâteau de filtration avec du diméthylformamide. On évapore le filtrat et les liqueurs de lavage combinés sous vide et on reprend la matière résiduelle dans de l'acide chlor-hydrique aqueux 6N. On évapore la solution acide sous vide et on fait recristalliser le résidu dans du diméthylformamide, on lave successivement avec de l'alcool isopropylique et de l'éther et on sèche à 80° C sous vide avec obtention de 2 g de 3-amino-5-(2-pyri-dinyl)-2-(lH)-pyridinone sous la forme de son monochlorhydrate, P.F. 259-262° C avec décomposition.
D-4.3-Amitio-l-méthyl-5-{4-pyridinyl)-2-(lti)-pyridinone
On chauffe un mélange contenant 10,7 g de l-méthyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2-{lH)-pyridinone et 200 ml de diméthylformamide afin de dissoudre la nitropyridinone et on filtre la solution sur de la terre d'infusoires. On charge le filtrat dans une bouteille de Parr de 500 ml avec 1,2 g de catalyseur à 10% de palladium sur charbon et on secoue le mélange sous une pression de 2,8 kg/cm2 d'hydrogène à température ambiante pendant 3 h et, après cette période de temps, il n'y a plus aucune absorption d'hydrogène. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat à siccité sous pression réduite (0,1 mm) sur bain-marie bouillant à 40° C et il subsiste 10,1 g de solide cristallin brun. On fait recristalliser le solide trois fois dans un mélange de benzène/éthanol, la troisième fois en utilisant du charbon actif avec obtention de 4,5 g de 3-amino-l-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone, P.F. 175-176° C après séchage à température ambiante sous vide pendant 20 h.
D-5.3-Amino-l-éthyl-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone
On charge une solution contenant 8,3 g de l-éthyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone dans 200 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'éthanol à 95% dans une bouteille de Parr de 500 ml avec 1,8 g de catalyseur à 10% de palladium sur charbon et on secoue le mélange sous une pression de 2,95 kg/cm2 d'hydrogène à température ambiante pendant 15 mn et, après cette période de temps, il n'a plus aucune absorption d'hydrogène. On filtre le catalyseur et on évapore la solution sous vide et il reste 7,5 g d'un solide cristallin blanc. On fait recristalliser le solide dans du benzène avec obtention de 5,8 g de 3-amino-l-éthyl-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone sous forme d'aiguilles blanches, P.F. 181-182° C après séchage à température ambiante sous vide pendant 50 h et à 55° C et une pression de 0,001 mm pendant 5 h.
En procédant comme décrit dans l'exemple D-4, mais en utilisant à la place de l-méthyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone une quantité molaire équivalente de la l-R-3-nitro-5-PY-2-(lH)-pyridinone appropriée, on obtient les l-R-3-amino-5-PY-2-(lH)-pyridinones des exemples D-6 à D-13.
D-6. La 3-amino-l-n-propyl-5-(4-pyridiny[}-2-(lH)-pyridinone en utilisant la l-n-propyl-3-nitro-5-{4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone.
D-7. La 3-amino-l-isobutyl-5-(4-pyridinyl\-2-(lH)-pyridinone en utilisant la l-isobutyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone.
D-8. La 3-amino-l-n-hexyl-5-(4-pyridinyt)-2-(lH)-pyridinone en utilisant la l-n-hexyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone.
D-9. La 3-amino-5-{2-méthyl-3-pyridinyî)-2-(lH)-pyridinone en utilisant la 3-nitro-5-(2-méthyl-3-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone.
D-10. La 3-amino-5-(5-méthyl-3-pyridinyt)-2-(lH)-pyridinone en utilisant la 3-nitro-5-(5-méthyl-3-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone.
D-ll.La 3-amino-5-{3-éthyl-4-pyridinyl}-2-(lH)-pyridinone en utilisant la 3-nitro-5-(3-éthyl-4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone.
D-12. La 3-amino-5-(4,6-diméthyl-2-pyridinyl)-2-{lH)-
pyridinone en utilisant la 3-nitro-5-(4,6-diméthyl-2-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone.
D-13. La 3-amino-l-(2-hydroxyéthyl)-5-(4-pyridinyî)-2-(lH)-pyridinone en utilisant la l-(2-hydroxyéthyl)-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2-( 1 H)-pyridinone.
D-14. La 3-amino-l-n-propyl-5-{4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone
On introduit une solution contenant 15,1 g de 3-nitro-l-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone dans 400 ml de diméthylformamide dans une bouteille de Parr de 800 ml avec une cuillerée et demie (cuiller à café) de nickel de Raney et on agite le mélange sous une pression de 45,5 kg/cm2 d'hydrogène à température ambiante pendant 4 h et, pendant cette période, la température réactionnelle ne dépasse pas 50° C. On filtre le catalyseur, on traite le filtrat avec du charbon actif et on filtre; on distille le solvant sous pression réduite et il reste 12,7 g d'un solide cristallin. On fait recristalliser le solide dans du méthanol avec obtention de 7,2 g de 3-amino-l-n-propyl-5-{4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone cristalline, P.F. 171-173° C après séchage à 70°C et à une pression de 0,001 mm pendant 6 h.
E. 1,2-Dihydro-3-{acylamido)-5-{pyridinyl)-2-{l H)-pyridinones
E-l. N-[l ,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyî]-3-pyridinyï\-acétamide
On chauffe un mélange contenant 9,4 g de 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone, 5,6 g d'anhydride acétique et 120 ml de pyridinesur bain-marie bouillant pendant 1 h et ensuite on laisse refroidir. On recueille le produit séparé, on le lave à l'éther et on le sèche et on fait recristalliser deux fois dans le diméthylformamide avec obtention de 8 g de N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]acétamide, P.F. 300° C.
E-2. N-\_l ,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyt)-3-pyridinyr\-carbamate de méthyle
On agite à température ambiante pendant 2 h un mélange contenant 10 g de 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone, 100 ml de diméthylformamide et 24 g de l.l'-carbonyldiimidazole et on distille alors le solvant sous vide. On ajoute de l'eau froide au résidu et on agite le mélange jusqu'à ce que le dégagement de gaz carbonique s'arrête. On recueille le solide, on le lave à l'eau et on le sèche. On met ensuite le solide en suspension dans de l'acétone, on le recueille et le sèche. On dissout le solide dans 200 ml de diméthylformamide, on traite la solution avec du charbon actif et on filtre le mélange. On chauffe le filtrat sous vide de manière à éliminer le diméthylformamide. On chauffe la matière restante qui consiste essentiellement en N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]imidazole-l-carboxamide, avec du méthanol et il s'ensuit une réaction. On laisse le mélange réactionnel refroidir et on recueille le produit séparé et on le sèche avec obtention de 3,5 g de N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]-carbamate de méthyle, P.F. > 300° C.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple E-l, mais en utilisant à la place de l'anhydride acétique une quantité molaire équivalente d'un agent d'acylation approprié, on obtient les composés des exemples E-3 à E-5.
E-3. Le N-\_l,2-dihydro-2-oxo-5-{4-pyridinyl)-3-pyridinyï\-propionamide en utilisant l'anhydride propionique.
E-4. Le N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridiny[)-3-pyridinyl]-isobutyramide en utilisant l'anhydride isobutyrique.
E-5. Le N-\l,2-dihydro-2-oxo-5-{4-pyridinyî)-3-pyridinyï\-caproamide en utilisant l'anhydride caproïque.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple E-2 mais en utilisant d'abord, à la place de 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone, une quantité molaire équivalente correspondante de la 3-amino-5-PY-2-(lH)-pyridinone appropriée de manière à obtenir leN-{l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-3-pyridinyl)imidazole-l-carboxamide correspondant et en faisant réagir cet imidazole-1-carboxamide avec l'alcanol approprié à la place du méthanol, on
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
620 908
obtient les N-{l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-3-pyridinyl)carbamates d'alkyle inférieur des exemples E-6 à E-8.
E-6. Le N-\l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyI)-3-pyridinyl]-carbamate d'éthyle en utilisant d'abord de la 3-amino-5-{4-pyri-dinyl)-2-{lH)-pyridinone et en utilisant ensuite de l'éthanol.
E-l. Le N-\_l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyî)-3-pyridinyï]-carbamate de n-hexyle en utilisant la 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone et en faisant réagir ensuite le N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]imidazole-l-carboxamide résultant avec du n-hexanol.
E-8. Le N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl}-3-pyridinyf\-carbamate d'isobutyle en utilisant d'abord la 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2-{lH)-pyridinone et en faisant réagir ensuite le N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-{4-pyridinyl)-3-pyridinyl]-l-imidazole-l-carboxamide résultant avec de l'alcool isobutylique.
E-9. N-\l,2-dihydro-2-oxo-5-{4-pyridinyî)-3-pyridinyï\-formamide (également dénommé N-(l,6-dihydro-6-oxo-[3,4'-bipyri-dine]-5-yl)formamide). On chauffe sur un bain-marie bouillant un mélange réactionnel contenant 28 g de 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2-{lH)-pyridinone et 200 ml d'acide formique à 97% pendant 3 h, on refroidit et on distille l'excès d'acide formique sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'eau et on rend la solution aqueuse alcaline avec de l'hydroxyde d'ammonium. On recueille le produit précipité, on le lave à l'eau, on le sèche, on le fait recristalliser dans du diméthylformamide, on le lave à l'éther et on sèche avec obtention de 26 g de N-[l'2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridmyl)-3-pyridinyljformamide, P.F. 299-300° C avec décomposition.
F. 3-(Alkyl inférieur amino)- et 3-[di-(alkyl inférieur)-amino\-
5-(pyridinyl)-2-{lH)-pyridinones
F-l. 3-Diméthylamino-5-{4-pyridiny[)-2-{lH)-pyridinone (dénommée également 5-(diméthylamino)-[3,4-bipyridine]-6-(lH)-one). On chauffe au reflux un mélange contenant 36 g de 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone, 40 g d'une solution aqueuse à 30% de formaldéhyde et 400 ml d'acide formique pendant 2 Vi h et on refroidit. On chauffe le mélange réactionnel sous vide de manière à éliminer l'excès de formaldéhyde et d'acide formique et on neutralise la matière restante avec une solution à 10% de bicarbonate de potassium et on laisse reposer à température ambiante pendant la fin de la semaine. On extrait le mélange aqueux avec trois portions de 150 ml de chlorure de méthylène et on sèche les extraits combinés sur du sulfate de magnésium anhydre et on traite avec du charbon actif, on filtre et on chauffe le filtrat sous vide de manière à éliminer le chlorure de méthylène. On fait recristalliser le résidu deux fois dans l'acétonitrile, on lave à l'éther et on sèche dans une étuve à vide à 80° C avec obtention de 11,5 g de 3-diméthylamino-5-(4-pyri-dinyl)-2-(lH)-pyridinone, P.F. 190-194° C.
G. N-[l ,2-Dihydro-2-oxo-5-{pyridinyi)-3-pyridinyï\amino-
méthylènemalonate de dialkyle inférieur
G-l. N-[l ,2-dihydro-2-oxo-5-{4-pyridinyî)-3-pyridinyï\-aminométhylènemalonate de diéthyle (également dénommé [1,6-dihydro-6-oxo-(3,4'-bipyridin)-5-ylaminométhylène]propane-dioate de diéthyle). On chauffe au reflux un mélange contenant 9,4 g de 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone, 10,8 g d'éthoxy-méthylènemalonate de diéthyle et 100 ml d'éthanol en agitant, sur un bain-marie bouillant pendant 6 Vi h. On filtre le mélange réactionnel sur de la terre d'infusoires et on distille le filtrat sous vide de manière à éliminer le solvant. On fait recristalliser le solide une fois dans l'éthanol et ensuite une fois dans le méthanol en utilisant du charbon actif, on lave successivement à l'alcool isopropylique et à l'éther et on sèche ensuite avec obtention de 22 g de la N-[l,2-di-hydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]aminométhylènemalo-nate de diéthyle, P.F.: 218-222° C.
On suit le mode opératoire décrit dans l'exemple G-l, mais on utilise à la place d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle une quantité molaire équivalente d'(alcoxy inférieur)méthylènemalonate de dialkyle inférieur approprié et/ou on utilise à la place de
3-amino-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone une quantité molaire équivalente de 3-amino-5-{pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone appropriée et on obtient les composés des exemples G-2 à G-6.
G-2. Le N-\_l,2-dihydro-2-oxo-5-{2-méthyl-4-pyridinyï)-3-pyridinyl\aminométhylènemalonate de diméthyle en utilisant du méthoxyméthylènemalonate de diméthyle et de la 3-amino-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)-2-( 1 H)-pyridinone.
G-3. Le N-\_l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-3-pyridinyl]-aminométhylènemalonate de diéthyle en utilisant de l'éthoxy-méthylènemalonate de diéthyle et de la 3-amino-5-(3-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone.
G-4. Le N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-(5-méthyl-3-pyridinyl) 3-pyridinyï\aminométhylènemalonate de diisopropyle en utilisant l'isopropoxyméthylènemalonate de diisopropyle et la 3-amino-5-(5-méthyl-3-pyridinyl)-2-( 1 H)-pyridinone.
G-5. Le N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-{2-méthyl-4-pyridiny1)-3-pyridinyQaminométhylènemalonate de di-n-butyle en utilisant le n-butoxyméthylènemalonate de di-n-butyle et la 3-amino-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone.
G-6. Le N-\_l,2-dihydro-2-oxo-5-{2,6-diméthyl-4-pyridinyî)-3-pyridinyQaminométhylènemalonate de di-n-hexyle en utilisant le n-hexoxyméthylènemalonate de di-n-hexyle et la 3-amino-5-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-2-( 1 H)-pyridinone.
L'utilité des composés de formule I où Q est un groupe amino (préféré), alkylamino inférieur, di(alkyl)amino inférieur, NHAc, et les composés de formule V comme agents cardiotoniques est démontrée par leur efficacité dans des essais pharmacologiques standards, par exemple du fait qu'ils produisent une augmentation notable de la force contractile du muscle papillaire et atrial isolé du chat et du fait qu'ils produisent une augmentation notable de la force contractile cardiaque chez le chien anesthésié avec des modifications faibles ou minimales du rythme du cœur et de la tension sanguine. Les modes opératoires des essais sont décrits dans les paragraphes suivants.
X-l.Mode opératoire d'essai pour le muscle papillaire et les oreillettes isolées du chat
On anesthésie des chats des deux sexes pesant 1,5 à 3,5 kg en administrant intrapéritonéalement à chacun 30 mg/kg de pento-barbital de sodium et on les rend exsangues. On ouvre la poitrine de chaque chat, on effectue l'excision du cœur, on rince avec une solution saline et on effectue la dissection des deux oreillettes et d'un ou plusieurs petits muscles papillaires minces du ventricule droit. On met les tissus dans une boîte de Pétri remplie de solution froide modifiée de Tyrode et on y fait barboter 02. On attache un fil en argent à chacune des deux extrémités opposées du tissu et on forme un crochet avec l'un des fils en argent pour le fixer sur une électrode en verre. On monte alors immédiatement la préparation dans un bain à organe de 40 ou 50 ml rempli de solution modifiée de Tyrode à 37° C. On fixe le second fil métallique à un transducteur de déplacement par une force et on règle la tension pour obtenir une force contractile maximale (muscle papillaire 1,5+0,5 g, oreillette gauche 3,0+0,6 g, oreillette droite 4,5+0,8 g). Le transducteur est relié à un polygraphe de Grass et la force et le rythme de contraction sont enregistrés de manière continue. L'oreillette droite bat spontanément en raison de la présence du nœud sino-auriculaire, tandis que l'oreillette gauche et le muscle papillaire sont stimulés électriquement à une cadence de 2 battements/s au moyen d'une impulsion rectangulaire à seuil supérieur d'une durée de 0,5 ms.
La solution modifiée de Tyrode constituant le bain de la préparation a la composition suivante (en millimoles): NaCl 136,87, KCl 5,36, NaH2P04 0,41, CaCl2 1,8, MgCl2 6H20 1,05, NaHC03 11,9, glucose 5,55 et acide éthylènediaminetétracétique 0,04. La solution est équilibrée par un mélange gazeux consistant en 95% de 02 et 5% de C02 et le pH est réglé à 7,4 au moyen d'une solution diluée de bicarbonate de sodium.
On laisse la solution s'équilibrer pendant 1 h avant l'administra-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
620 908
12
tion d'un composé quelconque et le fluide constituant le bain est changé 3 à 4 fois pendant la durée de formation de l'équilibre. Le composé dissous dans un véhicule (par exemple la solution de Tyrode ou une solution aqueuse de sel d'addition d'acide du composé essayé) ou le véhicule seul est ajouté au bain de tissu et on enregistre la réponse complète. Les tissus sont lavés entre l'administration des doses jusqu'à obtention de valeurs témoins avant médication concernant la cadence et la force de contraction. On traite la même préparation par 4 à 6 doses en l'espace d'une période de 4 à 6 h.
Lorsqu'on examine les composés de formule I où Q est un groupe amino, NHAc, alkylamino inférieur, di(alkyl)amino inférieur, et les composés de formule V au moyen du mode opératoire de l'essai des muscles papillaires et des oreillettes isolées de chat, et lorsqu'on utilise des doses de 3 à 100 fig/ml, on constate qu'ils produisent une augmentation notable, c'est-à-dire supérieure à 25%, en ce qui concerne la force des muscles papillaires et une augmentation notable, c'est-à-dire supérieure à 25%, en ce qui concerne la force atriale droite, tandis qu'ils ne produisent qu'une augmentation de faible pourcentage (environ 'A ou moins du pourcentage d'augmentation de la force du muscle papillaire ou de l'oreillette droite) en ce qui concerne le rythme de l'oreillette droite.
X-2. Mode opératoire de l'essai sur le chien anesthésié
On utilise des chiens bâtards des deux sexes pesant de 9 à 15 kg dans cet essai. Les chiens sont anesthésiés chacun au moyen de 30 mg/kg de pentobarbital de sodium intraveineux. On administre des doses supplémentaires de pentobarbital lorsque cela est nécessaire. Une canule intratrachéale est insérée et on effectue une ventilation au moyen d'une pompe à pression positive et à volume constant de Harvard en utilisant l'air de la pièce. On introduit la canule dans l'artère fémorale droite et la canule est fixée à un transducteur de pression Statham P23A pour la mesure de la pression sanguine artérielle. On introduit une canule dans la veine fémorale droite et on l'utilise pour l'administration intraveineuse des composés à essayer. On fixe des électrodes constituées par des aiguilles dans le membre avant droit, le membre arrière droit et le membre arrière gauche et on contrôle l'électrocardiogramme du fil conducteur II.
On effectue une incision ventro-dorsale au troisième espace intercostal, on met le cœur à nu et on fixe par une suture une jauge de contrainte sur la paroi du ventricule droit pour mesurer la force contractile cardiaque, c'est-à-dire la contractilité cardiaque. On mesure le débit sanguin aortique et coronaire au moyen d'une sonde de débit électromagnétique à champ à impulsions (Carolina Medicai Electronics), inséré autour du vaisseau sanguin en question. On utilise le débit sanguin aortique comme un indice approximatif du rendement cardiaque et la résistance périphérique totale est calculée à partir du débit aortique et de la pression artérielle moyenne. Tous les paramètres mesurés ci-dessus sont enregistrés simultanément sur un polygraphe de Grass à multiples canaux.
Un composé donné est infusé dans la veine fémorale à raison de 0,03 à 0,10 mg/kg/mn jusqu'à ce qu'on obtienne un effet inotrope maximal. L'infusion du composé est alors poursuivie pendant encore 10 mn pour maintenir un équilibre au moment de cet effet inotrope maximal. A la fin de la période d'équilibre, on arrête l'infusion et on observe le taux de déclin de la force de contraction cardiaque. En variante, le composé est administré par voie intraveineuse sous la forme d'une injection en une seule dose de 0,30 à 30 mg/kg.
Lorsqu'on examine les composés de formule I où Q est un groupe amino (préféré), alkylamino inférieur, di(alkyl)amino inférieur, NHAc et les composés de formule V au moyen du mode opératoire de l'essai au chien anesthésié décrit ci-dessus, et lorsque ces composés sont administrés par voie intraveineuse à raison d'environ 0,03 à 0,10 mg/kg/mn ou sous la forme d'une injection d'une dose unique de 0,30 à 30 mg/kg, ils produisent une augmentation notable, c'est-à-dire supérieure à 25%, de la force de contraction cardiaque ou de la contractilité cardiaque avec des changements uniquement faibles ou minimaux (inférieurs à 25%) en ce qui concerne le rythme du cœur et la pression sanguine.
La détermination effective des données cardiotoniques numériques définitives pour un composé particulier de l'invention est effectuée aisément suivant les modes opératoires d'essais standards décrits ci-dessus par des techniciens versés dans les modes opératoires d'essais pharmacologiques, sans aucune nécessité d'expérimentation étendue.
Les composés préférés sont soumis à d'autres modes opératoires d'essais standards. La 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone, par exemple, c'est-à-dire un composé qu'on préfère en particulier, lorsqu'elle est examinée par administration par voie orale au chien non anesthésié à une dose de 1,9,3,8,7,5 ou 10 mg/kg, produit une augmentation respective de 39,44,47 ou 98 % de la force de contraction cardiaque avec une durée d'action supérieure à 3 h; on n'observe aucune modification notable de la pression sanguine pour ces doses et on n'observe une augmentation notable du rythme cardiaque que pourladoselaplus élevée de 10 mg/kg par voie orale.
Une composition cardiotonique pour augmenter la contractilité cardiaque peut comprendre un excipient pharmaceutiquement acceptable et, comme constituant actif, une 1-R-3-Q-5-PY-2-(lH)-pyridinone cardiotonique de formule I, où Q est un groupe amino (préféré), alkylamino inférieur, di(alkyl)amino inférieur, NHAc ou un N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-3-pyridinyl]-aminométhylènemalonate de dialkyle inférieur de formule V, cardiotonique, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ces composés. On peut augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement par l'administration à ce patient d'une quantité efficace de la 1-R-3-Q-5-PY-2-(lH)-pyridinone précitée de formule I où Q est un groupe amino (préféré), alkylamino inférieur, di(alkyl)amino inférieur, NHAc ou d'un N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-3-pyridinyl]amino-méthylènemalonate de dialkyle inférieur de formule V ou de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. Dans la pratique clinique, les composés précités de formule I ou V sont normalement administrés par voie orale ou parentérale sous une grande variété de formes de posologie.
Comme compositions solides pour l'administration orale, on peut mentionner les comprimés, les pilules, les poudres et les granules. Dans ces compositions solides, au moins l'un des composés actifs est en mélange avec au moins un diluant inerte, tel que l'amidon, le carbonate de calcium, le saccharose ou le lactose. Ces compositions peuvent aussi contenir des substances supplémentaires autres que les diluants inertes, par exemple des agents de lubrification tels que du stéarate de magnésium, du talc et des agents analogues.
Comme compositions liquides pour l'administration orale on peut mentionner les émulsions, les solutions, les suspensions, les sirops et les élixirs pharmaceutiquement acceptables, contenant des diluants inertes habituellement utilisés dans la technique, tels que de l'eau et de la paraffine liquide. En outre des diluants inertes, ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants, tels que des agents mouillants et des agents de mise en suspension, ainsi que des agents édulcorants, des agents conférant un arôme, des agents parfumants et des agents de préservation. Les composés pour l'administration orale comprennent également des capsules de matière absorbable, telle que la gélatine, contenant le constituant actif précité additionné ou non de diluants ou d'excipients.
Comme préparations pour l'administration parentérale, on peut mentionner les solutions, les suspensions et les émulsions aqueuses, aqueuses-organiques et organiques stériles. Comme exemples de solvants organiques ou de milieux de suspensions, on peut mentionner le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive et les esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants tels que des stabilisants, des agents de préservation, des agents mouillants, émulsionnants et des agents de dispersion.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Elles peuvent être stérilisées, par exemple par filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorporation aux compositions d'agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent aussi être fabriquées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes dans de l'eau stérile ou un autre milieu s stérile injectable, immédiatement avant l'utilisation.
On peut faire varier le pourcentage de constituant actif dans la composition précitée ainsi que le procédé d'augmentation de la
620 908
contractilité cardiaque de sorte qu'on obtienne une posologie appropriée. La dose administrée à un patient particulier est variable, suivant le jugement du médecin utilisant comme critères: la voie d'administration, la durée du traitement, le poids et l'état du patient, la puissance du constituant actif et la réponse du patient. Une dose efficace du constituant actif peut ainsi uniquement être déterminée par le médecin prenant en considération tous les critères et utilisant son meilleur jugement pour le profit du malade.
R

Claims (9)

  1. 620 908
    REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de 2-(lH)-pyridinones de formule dans laquelle PY représente un radical 4-, 3- ou 2-pyridinyle pouvant être substitué par un ou deux groupements alkyle inférieur, R représente de l'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle inférieur, et Q est un groupe amino, ou d'un de leurs sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'on réduit un composé correspondant de la formule I où Q est un groupement nitro.
  2. 2. Procédé de préparation d'un composé de formule I dans laquelle Q représente un radical — NHAc où Ac est un groupement alcanoyle ou carbalcoxy inférieur, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé de la revendication 1 et qu'on fait réagir l'amine obtenue de formule I avec un agent d'acylation correspondant.
  3. 3. Procédé de préparation d'un composé de formule I dans laquelle Q est un radical diméthylamino, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé de la revendication 1 et qu'on fait réagir l'amine obtenue de formule I avec une quantité plus de deux fois molaire de formaldéhyde et d'acide formique.
  4. 4. Procédé de préparation d'un composé de formule I dans laquelle Q est un groupement — NHCH = C(COOR4)2 où R4 est un radical alkyle inférieur, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé de la revendication 1 et qu'on fait réagir l'amine obtenue de formule I avec un composé de formule R3OCH=C(COOR4)2, R3 étant un alkyle inférieur.
  5. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare de la 3-amino-5-(4-pyridinyl)2-(lH)-pyridinone par réduction de la 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone.
  6. 6. Procédé selon la revendication 1 ou 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir une base libre obtenue avec un acide pour préparer un sel d'addition d'acide.
  7. 7. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir une base libre obtenue avec un acide pour préparer un sel d'addition d'acide.
  8. 8. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir une base libre obtenue avec un acide pour préparer un sel d'addition d'acide.
  9. 9. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir une base libre obtenue avec un acide pour préparer un sel d'addition d'acide.
CH35780A 1975-10-14 1980-01-16 CH620908A5 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/621,763 US4004012A (en) 1975-10-14 1975-10-14 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US05/707,235 US4072746A (en) 1975-10-14 1976-07-21 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH620908A5 true CH620908A5 (fr) 1980-12-31

Family

ID=27089047

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1297876A CH618969A5 (fr) 1975-10-14 1976-10-13
CH35780A CH620908A5 (fr) 1975-10-14 1980-01-16
CH35880A CH619936A5 (fr) 1975-10-14 1980-01-16

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1297876A CH618969A5 (fr) 1975-10-14 1976-10-13

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH35880A CH619936A5 (fr) 1975-10-14 1980-01-16

Country Status (22)

Country Link
US (5) US4072746A (fr)
AR (3) AR220512A1 (fr)
AT (3) AT359494B (fr)
BE (1) BE847196A (fr)
CA (3) CA1089860A (fr)
CH (3) CH618969A5 (fr)
DE (1) DE2646469A1 (fr)
DK (1) DK151331C (fr)
ES (1) ES452405A1 (fr)
FI (1) FI66849C (fr)
FR (1) FR2327779A1 (fr)
GB (1) GB1512129A (fr)
GR (1) GR64513B (fr)
IE (1) IE43956B1 (fr)
IL (1) IL50632A (fr)
LU (1) LU76011A1 (fr)
NL (1) NL186694C (fr)
NO (2) NO147025C (fr)
NZ (1) NZ182270A (fr)
PH (2) PH12507A (fr)
PT (1) PT65708B (fr)
SE (2) SE430335B (fr)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4223149A (en) * 1979-07-26 1980-09-16 Sterling Drug Inc. Process for producing 3-cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4304777A (en) * 1979-08-30 1981-12-08 Sterling Drug Inc. 6-(Pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics
US4225601A (en) * 1979-09-10 1980-09-30 Sterling Drug Inc. 3-Hydroxy or hydroxymethyl-5-(4-pyridinyl)2(1H)-pyridinones, useful as cardiotonic agents and their preparation
NZ195564A (en) * 1979-11-26 1983-09-30 Sterling Drug Inc 5-pyridinyl-2(1h)-pyridinones pharmaceutical compositions intermediate pyridine compounds
AT379386B (de) * 1979-11-26 1985-12-27 Sterling Drug Inc Verfahren zur herstellung von neuen 1-pyridinyl-2-(dialkylamino)-aethenyl-nied.-alky ketonen
US4313951A (en) * 1979-11-26 1982-02-02 Sterling Drug Inc. 3-Substituted-6-(lower-alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and intermediates therefor
US4297360A (en) * 1980-03-28 1981-10-27 Sterling Drug Inc. 5-(Pyridinyl)pyridine-2,3-diamines, preparation thereof and their cardiotonic use
US4365065A (en) * 1979-11-26 1982-12-21 Sterling Drug Inc. 1-(Pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl lower-alkyl ketones
US4304775A (en) * 1979-12-13 1981-12-08 Sterling Drug Inc. 3-Hydrazino-6-(pyridinyl) pyridazines and cardiotonic use thereof
US4271168A (en) * 1979-12-26 1981-06-02 Sterling Drug Inc. Selected 3-acylamino-5-[4(or 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinones
US4310670A (en) * 1980-02-26 1982-01-12 Sterling Drug Inc. Low-temperature, aqueous conversion of 4-picoline derivative to 5-cyano-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-one
US4264609A (en) * 1980-02-26 1981-04-28 Sterling Drug Inc. N-[3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylidene]-N-methylmethaniminium chloride hydrochloride, its use in preparing 5-(cyano or carbamyl)-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-one and its use as a cardiotonic
DE3106460A1 (de) * 1980-03-03 1982-01-28 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 2(1h)-pyridinon-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US4265895A (en) * 1980-03-17 1981-05-05 Sterling Drug Inc. 1,2-Dihydro-5-pyridinyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ones and their use as cardiotonics
IL62306A0 (en) * 1980-03-17 1981-05-20 Sterling Drug Inc Pyrazolopyridinones and pyridinylnicotinates,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4264612A (en) * 1980-03-17 1981-04-28 Sterling Drug Inc. Lower-alkyl 2-halo-5-(pyridinyl)nicotinates, their preparation and use as cardiotonics
US4264603A (en) * 1980-03-17 1981-04-28 Sterling Drug Inc. 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amines, their use as cardiotonics and their preparation
US4317909A (en) * 1980-03-24 1982-03-02 Sterling Drug Inc. Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones
US4294836A (en) * 1980-03-24 1981-10-13 Sterling Drug Inc. 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4337253A (en) * 1980-04-28 1982-06-29 Sterling Drug Inc. 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic
US4305943A (en) * 1980-04-28 1981-12-15 Sterling Drug Inc. 4-Amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics
US4338446A (en) * 1980-04-28 1982-07-06 Sterling Drug Inc. Di-(lower-alkyl)hydroxy-[2-oxo-2-(pyridinyl)ethyl]-propanedioates
US4335131A (en) * 1980-11-24 1982-06-15 Sterling Drug Inc. Amrinone-N-glucuronide, salts and cardiotonic use thereof
US4305948A (en) * 1980-12-22 1981-12-15 Sterling Drug Inc. N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide and their cardiotonic use
US4339584A (en) * 1980-12-22 1982-07-13 Sterling Drug Inc. Process for preparing 3-amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones via N-hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide by reaction with polyphosphoric acid
IL65278A0 (en) * 1981-03-30 1982-05-31 Sterling Drug Inc 3-amino-5-(substituted)-2(1h)-pyridinones and corresponding 3-cyano compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4559352A (en) * 1981-03-30 1985-12-17 Sterling Drug Inc. 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(hydroxy-and/or amino-phenyl)-nicotinonitriles and cardiotonic use thereof
US4397854A (en) * 1981-05-14 1983-08-09 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
US4404203A (en) * 1981-05-14 1983-09-13 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
US4374141A (en) * 1981-08-17 1983-02-15 Sterling Drug Inc. 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use
US4362734A (en) * 1981-08-26 1982-12-07 Sterling Drug Inc. 2-(Substituted-amino)-5-(pyridinyl-nicotinonitriles, and their cardiotonic use
US4362735A (en) * 1981-08-31 1982-12-07 Sterling Drug Inc. 3-[(3-Oxo-1-butenyl)amino]-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use
US4465686A (en) * 1981-09-08 1984-08-14 Sterling Drug Inc. 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation
US4515797A (en) * 1981-09-08 1985-05-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(hydroxy- and/or aminophenyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones and cardiotonic use thereof
US4590194A (en) * 1981-10-05 1986-05-20 Sterling Drug Inc. 3-[methyl or dimethyl)amino]-6-(pyridinyl)pyridazines and their cardiotonic use
US4593028A (en) * 1981-10-26 1986-06-03 William H. Rorer, Inc. 5-hetero aryl-substituted-2-pyridones useful as cardiotonic agents for treatment of congestive heart failure
US4432979A (en) * 1981-10-26 1984-02-21 William H. Rorer, Inc. Pyridone compounds
US4514400A (en) * 1981-10-26 1985-04-30 William H. Rorer, Inc. Cardiotonic 5-heteroaryl-pyridone
US4539321A (en) * 1981-10-26 1985-09-03 William H. Rorer, Inc. 5-Diaza-aryl-3-substituted pyridone compounds
US4599423A (en) * 1982-04-26 1986-07-08 Sterling Drug Inc. Preparation of 5-(hydroxy- and/or aminophenyl-6-lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones
DE3217583A1 (de) * 1982-05-11 1983-11-17 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 2-aryl-tetraazaindene
AT384021B (de) * 1982-05-18 1987-09-25 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung neuer 2(1h)-pyridinon- derivate und ihrer salze
NO163008C (no) * 1982-05-24 1990-03-21 Sterling Drug Inc 2-(laverealkoksy)-1-(pyridinyl)etenyl-lavere-alkylketon og fremgangsmaate for fremstilling av pyridinylnikotinderivater.
FR2529891A1 (fr) * 1982-07-12 1984-01-13 Nativelle Sa Ets Derives du pyridyl-3 alcoxy-5 pyrazole, procede de preparation et application en therapeutique
US4415580A (en) * 1982-08-02 1983-11-15 Sterling Drug Inc. Certain 2-(1H)-pyridinones cardiotonic compositions containing same and method of using same
IT8367883A0 (it) * 1982-08-23 1983-08-22 Rorer Int Overseas Composti cardiotonici del 2 piridone 5 biciclico eteroaril sostituito e relative composizioni farmaceutiche
US4469699A (en) * 1982-08-25 1984-09-04 Sterling Drug Inc. 5-(4-Thiazolyl)-6-alkyl-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use
US4595762A (en) * 1982-08-25 1986-06-17 Sterling Drug Inc. 5-α-bromoalkanoyl-2-oxo-3-pyridinecarbonitriles
US4539327A (en) * 1982-08-25 1985-09-03 Sterling Drug Inc. 5-(2-Substituted-4-thiazolyl)-6-alkyl-2(1H)-pyridinones and cardiotonic use thereof
US4463008A (en) * 1982-11-10 1984-07-31 Sterling Drug Inc. 2-Alkoxy-5-(pyridinyl)pyridines and cardiotonic use thereof
US4431651A (en) * 1982-11-18 1984-02-14 Sterling Drug Inc. 2-Pyridinones and their use as cardiotonic agents
US4451469A (en) * 1982-12-16 1984-05-29 Sterling Drug Inc. Selected 6-alkyl-and 4,6-dialkyl-2(1H)-pyridinones as cardiotonics
ES521644A0 (es) * 1983-04-20 1985-10-16 Quimicos Y Farmaceuticos Abel Un nuevo procedimiento para la preparacion de 5-azinil-1,2-dihidroazin-2-onas.
US4568751A (en) * 1983-04-29 1986-02-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones
US4505910A (en) * 1983-06-30 1985-03-19 American Home Products Corporation Amino-pyrimidine derivatives, compositions and use
US4507304A (en) * 1983-06-30 1985-03-26 American Home Products Corporation Use of 6-amino-5-pyrimidinecarbonitrile derivatives as cardiotonic agents
DE3406329A1 (de) * 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
US4563528A (en) * 1984-04-19 1986-01-07 Fabrica De Productos Quimicos Y Farmaceuticos Abello, S.A. Process for preparing 5 pyridyl pyridine-2 (1H)-ones
DE3685840D1 (de) 1985-04-30 1992-08-06 Dresden Arzneimittel 3-cyan-pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung.
US4617393A (en) * 1985-07-19 1986-10-14 American Home Products Corporation 5-substituted-6-aminopyrimidines, composition and uses as cardiotonic agents for increasing cardiac contractility
US4666913A (en) * 1985-11-22 1987-05-19 William H. Rorer, Inc. Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
US4743608A (en) * 1986-07-15 1988-05-10 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyridone-pyridyl-imidazolyl and triazolyl compounds and their use as cardiotonic agents
CN1038249C (zh) * 1991-08-28 1998-05-06 罗姆和哈斯公司 含有二氢哒嗪酮及其相关化合物的杀菌组合物
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2543644A1 (fr) * 2003-10-27 2005-05-06 Astellas Pharma Inc. Derives de pyrazine et utilisation pharmaceutique de ce derive
US8101770B2 (en) * 2004-12-16 2012-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridones useful as inhibitors of kinases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
DK2681236T3 (en) 2011-03-01 2018-04-16 Synergy Pharmaceuticals Inc PROCEDURE FOR MANUFACTURING GUANYLATE CYCLASE-C-AGONISTS
CN102442946B (zh) * 2011-11-07 2013-12-11 武汉工程大学 3-氰基-5-(4-吡啶基)-n-正丙基-吡啶酮及其制备方法和应用
WO2013097052A1 (fr) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Inhibiteurs de bromodomaine
WO2014131024A2 (fr) 2013-02-25 2014-08-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistes de la guanylate cyclase et applications associées
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
US9695147B2 (en) 2013-07-25 2017-07-04 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Process for the preparation of perampanel
AU2014305843B2 (en) 2013-08-09 2019-08-29 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
PT3442972T (pt) 2016-04-15 2020-05-29 Abbvie Inc Inibidores de bromodomínio
EP4706758A3 (fr) 2019-05-21 2026-05-06 Ardelyx, Inc. Procedes d'inhibition du transport de phosphate
WO2021116487A1 (fr) 2019-12-13 2021-06-17 Som Innovation Biotech, S.A. Composés destinés à être utilisés dans le traitement d'une maladie de niemann-pick de type c

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3814771A (en) * 1970-11-19 1974-06-04 T Shen 5-phenyl-2-piperidones and 5-phenyl-2-thiopiperidones
GB1322318A (en) 1971-05-19 1973-07-04 Sterling Drug Inc 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters
DE2125310A1 (en) 1971-05-21 1972-11-30 Sterling Drug Inc , New York, NY (V St A) 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine 3-carboxylic acids antibac
US3853896A (en) * 1971-06-25 1974-12-10 Merck & Co Inc Certain dilioweralkylamino-methylene(or ethylene)-2(ih)pyridones
US3838155A (en) * 1972-08-17 1974-09-24 Rohm & Haas N-aryl 5-(or 6-)methylpyrid-2-ones
US3838156A (en) * 1973-03-29 1974-09-24 Sterling Drug Inc Certain 2-substituted-6-(3 or 4-pyridyl)-nicotinic acid derivatives
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones

Also Published As

Publication number Publication date
US4225715A (en) 1980-09-30
FR2327779A1 (fr) 1977-05-13
US4199586A (en) 1980-04-22
CA1103254A (fr) 1981-06-16
SE8102022L (sv) 1981-03-30
NO148187C (no) 1983-08-24
GB1512129A (en) 1978-05-24
CH619936A5 (fr) 1980-10-31
NO148187B (no) 1983-05-16
IE43956B1 (en) 1981-07-15
AT362375B (de) 1981-05-11
ATA767476A (de) 1980-04-15
IL50632A (en) 1979-11-30
NZ182270A (en) 1978-07-28
NO813710L (no) 1977-04-15
US4137233A (en) 1979-01-30
NO147025B (no) 1982-10-11
IL50632A0 (en) 1976-12-31
GR64513B (en) 1980-04-09
FI66849C (fi) 1984-12-10
DK151331B (da) 1987-11-23
FR2327779B1 (fr) 1980-04-11
FI762919A7 (fr) 1977-04-15
IE43956L (en) 1977-04-14
PH20254A (en) 1986-11-10
NL186694C (nl) 1991-02-01
ATA48979A (de) 1979-12-15
ATA4380A (de) 1980-10-15
NO147025C (no) 1983-01-19
DK455876A (da) 1977-04-15
AR223137A1 (es) 1981-07-31
AR231541A1 (es) 1984-12-28
ES452405A1 (es) 1977-11-01
DK151331C (da) 1988-04-25
NL186694B (nl) 1990-09-03
PH12507A (en) 1979-04-18
CH618969A5 (fr) 1980-08-29
NL7611394A (nl) 1977-04-18
NO763480L (fr) 1977-04-15
AT357534B (de) 1980-07-10
FI66849B (fi) 1984-08-31
LU76011A1 (fr) 1977-05-25
CA1089860A (fr) 1980-11-18
DE2646469A1 (de) 1977-04-28
AT359494B (de) 1980-11-10
SE430335B (sv) 1983-11-07
SE7611376L (sv) 1977-06-22
US4072746A (en) 1978-02-07
PT65708B (en) 1978-04-17
CA1103253A (fr) 1981-06-16
SE441744B (sv) 1985-11-04
US4107315A (en) 1978-08-15
AR220512A1 (es) 1980-11-14
BE847196A (fr) 1977-04-13
PT65708A (en) 1976-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH620908A5 (fr)
EP3828173B1 (fr) Pyrazoles substitués en tant qu`inhibiteurs de la kallicréine plasmatique humaine
RU2456265C2 (ru) Биологически доступная для перорального применения кофейная кислота, относящаяся к противоопухолевым лекарственным средствам
JP5564251B2 (ja) キナーゼカスケードを調節するためのビアリール組成物および方法
CH649535A5 (fr) 5-(pyridinyl)-2(1h)pyridinones, leur preparation et composition cardiotonique les contenant.
JP2009542680A5 (fr)
LU82728A1 (fr) 6-(pyridinyl)-3(2h)pyridazinones,leur preparation et leur utilisation therapeutique
JPS6032630B2 (ja) ピリジニル−２（１ｈ）−ピリジノン類、その製法、及びそれからなる強心剤
CA2481178A1 (fr) Inhibiteur de phosphodiesterase iv contenant un derive de pyridylacrylamide
FR2478100A1 (fr) Derives de pyrazolopyridine, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques
LU83032A1 (fr) 3-acylamino-5(pyridinyl)-2(1h)-pyridinones,leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques
FR2465722A1 (fr) 3-(hydroxy ou hydroxymethyl)-5-(4-pyridinyl)-2(1h)-pyridinones, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques
FR2496659A1 (fr) Derives de 1,2 dihydro-5(pyridinyl)nicotinamide, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques et intermediaires
FR2483233A1 (fr) Compositions cardiotoniques contenant des aminophenylpyridines, nouvelles aminophenylpyridines et leur preparation
LU82997A1 (fr) 6-(pyridinyl)-pyridazines,leur preparation et leur utilisation therapeutique
US4304776A (en) 4-Substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones and their use as intermediates and cardiotonics
BE886336A (fr) 5-(pyridinyl)-2(1h)pyridinones, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques
BE884859A (fr) 6-(pyridinyl)-3 (2h)pyridazinones, leur preparation et leur utilisation therapeutique
HK40093183A (en) Substituted pyrazoles as human plasma kallikrein inhibitors
CH647509A5 (fr) Sels de n-(3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylidene)-n-methylmethaniminium, leur preparation et composition pharmaceutique les contenant.
LU83322A1 (fr) 6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones 4-substitutees,leur preparation,leur utilisation comme agents cardiotoniques,et composes intermediaires.
FR2494690A1 (fr) Derives de (pyridinyl)benzene, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased