CH618969A5 - - Google Patents

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CH618969A5
CH618969A5 CH1297876A CH1297876A CH618969A5 CH 618969 A5 CH618969 A5 CH 618969A5 CH 1297876 A CH1297876 A CH 1297876A CH 1297876 A CH1297876 A CH 1297876A CH 618969 A5 CH618969 A5 CH 618969A5
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pyridinone
dihydro
oxo
amino
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CH1297876A
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George Yohe Lesher
Chester Joseph Opalka Jr
Original Assignee
Sterling Drug Inc
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Description

La présente invention est relative à la préparation de nouvelles 3-amino-5-(pyridinyl)-2(lH)-pyridinones, utiles comme agents cardiotoniques.
Le brevet britannique N° 1322318 décrit comme intermédiaires le l,2-dihydro-2-oxo-6-(4- ou 3-pyridinyl)nicotinonitrile, la 6-(4-ou 3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone et la 6-(4- ou 3-pyridinyl)-2-pyridinamine. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3838156 décrit comme intermédiaires les acides l,2-dihydro-2-oxo-6-Q"'-nicotiniques où Q"' est un groupe 4- (ou 3)-pyridinyle ou 4- (ou 3)-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieurs. Le brevet japonais N° 20295/67, publié le 11 octobre 1967, décrit des l-(x/-amino-2'-pyridinyl)-2-pyridinones comme ayant une activité analgésique et antiphlogistique. D'une manière spécifique, il décrit la l-(5'-amino-2'-pyridinyl)2-pyridinone.
La présente invention concerne la préparation des composés ayant la formule I
PY.
R
où PY est un groupe 4- ou 3- ou 2-pyridinyle ou 4- ou 3- ou 2-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieurs, R est l'hydrogène, un alkyle inférieur ou un hydroxyalkyle inférieur, et Q est un groupe amino, alkylamino inférieur, di(alkyl)amino inférieur, NHAc où Ac est un alcanoyle inférieur ou un carbalcoxy inférieur ou — NHCH=C(COOR4)2 où R4 est un alkyle inférieur, ou leurs sels d'addition d'acide, y compris les sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule I où Q est un groupe amino, alkylamino inférieur, di(alkyl)amino inférieur ou NHAc sont utiles comme agents cardiotoniques, comme déterminé au moyen de modes d'évaluation pharmacolo-gique standards. Les composés de formule I où Q est un groupe carbamyle sont des composés de départ pour la préparation des composés précités où Q est un groupe amino. Les composés préférés sont ceux de formule I où Q est un groupe amino, R est de l'hydrogène et PY est un groupe 4-pyridinyle ou 3-pyridinyle. Un composé qu'on préfère en particulier est la 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone. Un composé préféré lorsque Q représente la dernière possibilité ci-dessus est le N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]aminométhylènemalonatede diéthyle.
On peut produire une 3-amino-5-PY-2(lH)-pyridinone (Ib) en faisant réagir une a-PY-ß-(RiR2N)-acrol0ine (II) avec du malona-mide de manière à produire le l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotina-mide (la). Selon l'invention, on oxyde le l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinamide (la) avec un hypohalite capable de transformer le groupe carbamyle en groupe amino de manière à produire la 3-amino-5-PY-2(lH)-pyridinone (Ib), où PY est défini comme dans I ci-dessus, et Ri et R2 sont chacun des groupes alkyle inférieurs, de préférence des groupes méthyle ou éthyle.
Les procédés ci-dessus sont représentés par le schéma réaction-nel suivant qui montre également la conversion de l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile (131) en acide l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinique (TV) par hydrolyse avec de l'acide sulfurique aqueux:
(Formules en tête de la page suivante )
On peut faire réagir un composé obtenu, à savoir une 3-amino-5-PY-2(lH)-pyridinone, avec un ou deux équivalents molaires d'un agent d'alkylation inférieur. Un mode de réalisation préféré de cette variante comprend la réaction de 3-amino-5-PY-2(lH)-pyridinone avec un mélange de méthylation constitué par de l'acide formique et du formaldéhyde, de manière à produire la 3-diméthylamino-5-PY-2(lH)-pyridinone où PY a la signification indiquée ci-dessus pour I.
Les procédés ci-dessus sont représentés par le schéma réaction-nel supplémentaire suivant qui montre également la transformation de l-R-3-amino-5-PY-2(lH)-pyridinone (Ib) en N-[l,2-dihydro-l-R-2-oxo-5-PY-3-pyridinyl]aminométhylènemalonate de dialkyle inférieur (V) :
(Formules en pages suivantes)
Dans les formules du schéma réactionnel ci-dessus, PY a la signification indiquée ci-dessus pour la formule I, Ri est un alkyle inférieur, R2 est de l'hydrogène ou un alkyle inférieur et R3 et R4 sont chacun des alkyle inférieurs.
L'invention concerne également le procédé de production de l-R-3-Q'-5-PY-2(lH)-pyridinone (I') qui comprend la réaction de l-R-3-amino-5-PY-2(lH)-pyridinone (Ib) avec un agent d'alca-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
PY-CH
CHO
^CHO II'
PY-Cjf
CHO
CHNR1R2 II
NC-CH2CONH2 NC-Œ2OONH2 CH2 (CONH2 ) 2
CONH-
R1 - An
^ 0
III
la
H2S04 aq. R=R'
(S
Br-
COOH
+ OH
COOH
H2SO4 Aq
A
>
PY
-0
R le
1
618 969
4
R]_R2NH
r3och=c (ooor4)
?
NHCH=C(COOR4)2
V 1*1,0= -NHCII=
C(COOR4)2]
noylation inférieur ou un agent de carbalcoxylation inférieur, où PY et R ont les significations indiquées ci-dessus pour les composés de formule I et Q' est un groupe NHAc ou Ac est respectivement un groupe alcanoyle inférieur ou carbalcoxy inférieur.
Certains composés sont utiles dans une composition cardiotonique pour augmenter la contractilité cardiaque, la composition précitée comprenant un excipient pharmaceutiquement acceptable. Le constituant actif d'une telle composition est une l-R-3-Q-5-PY-2(lH)-pyridinone cardiotonique ayant la formule I où PY et R ont la signification indiquée ci-dessus en ce qui concerne la formule I et Q est de l'hydrogène, un groupe amino, alkylamino inférieur, di(alkyl)amino inférieur ou NHAc où Ac est un alcanoyle inférieur, un carbalcoxy inférieur ou un groupe —NHCH=C(COOR4)2, ou son sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
Les composés actifs ci-dessus peuvent être utilisés pour augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement qui comprend l'administration à ce patient d'une quantité efficace d'une l-R-3-Q-5-PY-2(lH)-pyridinone cardiotonique ayant la formule I, où PY et R ont la signification indiquée ci-dessus pour la formule I et Q est un groupe cyano, de l'hydrogène, un groupe amino, alkylamino inférieur, di(alkyl)amino inférieur ou NHAc, où Ac est un groupe alcanoyle inférieur ou carbalcoxy inférieur, ou de son sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
L'expression alkyle inférieur telle qu'elle est utilisée dans la présente description, par exemple comme l'une des significations de R ou comme substituant de PY dans la formule I, ou telle qu'elle est utilisée dans le substituant Q lorsqu'il est un groupe alkylamino inférieur ou di(alkyl)amino inférieur, désigne des radicaux alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone qui peuvent être sous forme de chaînes droites ou ramifiées, et sont constitués par exemple par les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-
butyle, butyle secondaire, butyle tertiaire, isobutyle, n-amyle, n-hexyle et les groupes analogues.
L'expression hydroxyalkyle inférieur, telle qu'elle est utilisée dans la présente description, par exemple comme l'une des significo cations de R dans la formule I, désigne des radicaux hydroxyalkyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone et ayant leur groupe hydroxy et leur liaison de valence libre (ou leur liaison de fixation) sur des atomes de carbone différents, comme par exemple les groupes 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle, 3-hydroxypropyle, 2-« hydroxy-2-méthylpropyle, 3-hydroxypropyle, 2-hydroxy-l,l-diméthyléthyle, 4-hydroxybutyle, 5-hydroxyamyle, 6-hydroxy-hexyle et les groupes analogues.
Comme exemples de PY dans la formule I où PY est un groupe 4-, 3- ou 2-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle so inférieurs, on peut mentionner les groupes suivants (remarquer que pyridinyle tel qu'utilisé dans la présente description est identique à pyridyle, le premier terme étant maintenant utilisé de préférence dans Chemical Abstracts): 2-méthyl-4-pyridinyle, 2,6-diméthyl-4-pyridinyle, 3-méthyl-4-pyridinyle, 2-méthyl-3-pyridi-55 nyle, 6-méthyl-3-pyridinyle, (nommé en variante 2-méthyl-5-pyridinyle), 4-méthyl-2-pyridinyle, 6-méthyl-2-pyridinyle, 2,3-diméthyl-4-pyridinyle, 2,6-diméthyl-4-pyridinyle, 4,6-diméthyl-2-pyridinyle, 2-éthyl-4-pyridinyle, 2-isopropyl-4-pyridinyle, 2-n-butyl-4-pyridinyle, 2-n-hexyl-4-pyridinyle, 2,6-diéthyl-4-pyridi-60 nyle, 2,6-diéthyl-3-pyridinyle, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyle, 2,6-di-n-hexyl-4-pyridinyle et les groupes analogues.
L'expression alcanoyle inférieur, telle qu'elle est utilisée dans la présente description, par exemple comme l'une des significations de Ac dans la formule I, désigne des radicaux alcanoyle 65 ayant de 1 à 6 atomes de carbone, comprenant les radicaux à chaîne droite et ramifiée, comme par exemple les groupes formyle, acétyle, propionyle (n-propanoyle), butyryle (n-butanoyle), isobu-tyryle (2-méthyl-n-propanoyle) et caproyle (n-hexanoyle).
L'expression carbalcoxy inférieur telle qu'elle est utilisée dans la présente description, par exemple comme l'une des significations de Ac dans la formule I, désigne les radicaux carbalcoxy où le groupe alcoxy peut être à chaîne droite ou ramifiée et a de 1 à 6 atomes de carbone, comme par exemple les groupes carbomé-thoxy, carbéthoxy, carbo-n-propoxy, carbisopropoxy, carbo-n-butoxy, cartao-tert.-butoxy et carbo-n-hexoxy.
Les composés des formules I et Y sont utiles à la fois sous forme de base libre et sous forme de sels d'addition d'acide, et les deux formes entrent dans le cadre de la présente invention. Les sels d'addition d'acide constituent simplement une forme plus commode pour l'utilisation et, dans la pratique, l'utilisation de la forme saline revient à utiliser la forme basique. Comme acides qui peuvent être utilisés pour préparer les sels d'addition d'acide, on peut mentionner de préférence les acides qui produisent, lorsqu'ils sont combinés avec la base libre, des sels phaimaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des sels dont les anions présentent une innocuité relativement à l'organisme animal dans les doses pharmaceutiques des sels, de sorte que les propriétés cardiotoniques avantageuses inhérentes à la base libre ne sont pas viciées par les effets secondaires attribuables aux anions. Dans la mise en œuvre de l'invention, on a trouvé commode de former le sulfate, le phosphate, le méthanesulfonate ou le lactate. Cependant, d'autres sels pharmaceutiquement acceptables appropriés entrant dans le cadre de l'invention sont dérivés d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique et l'acide sulfamique, et d'acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide éthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide cyclohexylsulfamique, l'acide quinique, et les acides analogues, qui donnent respectivement le chlorhydrate, le sulfamate, l'acétate, le citrate, le tartrate, l'éthanesulfonate, le benzènesulfonate, le p-toluènesulfonate, le cyclohexylsulfamate et le quinate.
Les sels d'addition d'acide du composé basique précité sont préparés par dissolution de la base libre dans une solution aqueuse ou aqueuse-alcoolique ou dans d'autres solvants appropriés contenant l'acide approprié, et isolement du sel par évapora-tion de la solution, ou par réaction de la base libre et de l'acide dans un solvant organique et, dans ce cas, le sel se sépare directement ou peut être obtenu par concentration de la solution.
Bien que les sels pharmaceutiquement acceptables des composés basiques précités soient préférés, tous les sels d'addition d'acide entrent dans le cadre de la présente invention. Tous les sels d'addition d'acide sont utiles comme sources de la forme basique libre, même si l'on ne désire le sel particulier en lui-même que comme produit intermédiaire, comme par exemple lorsque le sel est formé uniquement dans des buts de purification ou d'identification ou lorsqu'il est utilisé comme intermédiaire pour la préparation d'un sel pharmaceutiquement acceptable au moyen de procédés d'échange d'ions.
Les structures moléculaires des composés I de l'invention ont été attribuées en se basant sur les preuves fournies par les spectres infrarouge, ultraviolet, de résonance magnétique nucléaire et les spectres de masse, parles mobilités chromatographiques et par la correspondance entre les valeurs calculées et trouvées des analyses élémentaires pour les exemples représentatifs.
On décrira maintenant le mode de production et d'utilisation de la présente invention de manière générale afin de permettre à un spécialiste de chimie pharmaceutique de préparer et d'utiliser celle-ci comme suit:
La préparation de l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinamide (la) par réaction d'a-PY-ß-(Ri R.2N)acroléine (II) avec du malonamide est effectuée de préférence en mélangeant les réactifs dans un solvant approprié en présence d'un agent de condensation basique. La réaction est commodément effectuée en utilisant un alcanol inférieur comme solvant, de préférence du méthanol ou de l'éthanol, et un alcanolate inférieur alcalin, de préférence du méthanolate de sodium ou de l'éthanolate de sodium comme
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agent de condensation basique. Dans la mise en œuvre de l'invention, la réaction est effectuée en chauffant au reflux le méthanol et en utilisant du méthanolate de sodium. Comme autres agents de condensation basiques, on peut mentionner l'hydrure de sodium, le sel de lithium de diéthylamide, le sel de lithium de diisopropyla-mide et les composés analogues dans un solvant neutre, par exemple du tétrahydrofuranne, de l'acétonitrile, de l'éther, du benzène, du dioxanne et les solvants analogues.
Les <x-PY-P-(RiR2N)acroléines intermédiaires (II) mentionnées ci-dessus sont généralement connues et sont préparées au moyen de procédés classiques. On produit par exemple II en faisant réagir de l'acide a-PY-acétique avec le produit réactionnel obtenu en faisant réagir le diméthylformamide avec de l'oxyhalo-génure de phosphore, de préférence de l'oxychlorure ou de l'oxy-bromure de phosphore. La réaction du diméthylformamide avec l'oxyhalogénure de phosphore est de préférence effectuée au-dessous de 10° C et le produit réactionnel résultant est chauffé avec l'acide a-PY-acétique à environ 50 à 80° C de manière à obtenir II. Les acides a-PY-acétiques intermédiaires sont en général des composés connus qui sont préparés au moyen de procédés classiques ; ils sont par exemple produits aisément en chauffant l'acétylpyridine correspondante de formule PY-COCH3 avec du soufre et de la morpholine de manière à obtenir le PY-thiocétomorpholinamide correspondant qui, par chauffage au reflux avec l'acide chlorhydrique 12N, donne l'acide a-PY-acé-tique; par exemple, l'acide a-(3-éthyl-4-pyridinyl)acétique est produit à partir de 4-acétyl-3-éthylpyridine en passant par le 3-éthyl-4-pyridinylthioacétomorpholinamide [Jain et coll., «Indian Journal of Chemistry» 10, 455 (1972)]. Les acétylpyridines, c'est-à-dire PY-COCH3, sont également généralement des composés connus qui sont préparés au moyen de modes opératoires classiques, par exemple par production des cyanopyridines correspondantes, c'est-à-dire de PY-CN, («Reilly Tar & Chem. Corp.», brevet britannique N° 920303, publié le 6 mars 1963; Case et al., «J. Am. Chem. Soc.» 78, 5842 (1956)).
La transformation de l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinamide (la) en 3-amino-5-PY-2(lH)-pyridinone (Ib) est effectuée en faisant réagir la avec un réactif capable de transformer le groupe carbamyle en groupe amino. Cette réaction est commodément effectuée en chauffant un mélange aqueux contenant un hypohalite de métal alcalin, de préférence de l'hypobromite tel qu'on l'obtient par exemple en utilisant du brome et un hydroxyde de métal alcalin ou de l'hypochlorite, et la, et en acidifiant ensuite le mélange réactionnel, de préférence avec un acide minéral aqueux, par exemple de l'acide chlorhydrique. La réaction peut être effectuée à une température comprise entre environ 25 et 100°C, de préférence entre environ 60 et 100°C.
La réaction d'a-PY-ß-(Ri R2N)acroléine (II) avec de l'a-cyanacétamide pour obtenir le l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotino-nitrile (III) est effectuée de préférence en mélangeant les réactifs dans un solvant approprié en présence d'un agent de condensation basique. La réaction est commodément réalisée en utilisant un alcanol inférieur comme solvant, de préférence du méthanol ou de l'éthanol, et un alcanolate inférieur de métal alcalin, de préférence du méthanolate de sodium ou de l'éthanolate de sodium, comme agent de condensation basique. Dans la mise en œuvre de l'invention, on a effectué la réaction dans du méthanol chauffé au reflux en utilisant du méthanolate de sodium. Comme autres agents de condensation basiques, on peut mentionner l'hydrure de sodium, de lithium diéthylamide, le lithium diisopro-pylamide et les dérivés analogues dans un solvant apathique, par exemple le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, l'éther, le benzène, le dioxanne et les solvants analogues.
La réaction d'a-PY-malonaldéhyde (II') avec l'a-cyanacéta-mide pour obtenir le l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile (III) est effectuée en chauffant les réactifs en présence d'un agent de condensation catalytique, de préférence de la morpholine ou de la pipéridine et/ou leur acétate. La réaction est commodément
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effectuée en chauffant au reflux une solution benzénique contenant les réactifs en présence de morpholine, de pipéridine, d'acétate de morpholine, d'acétate de pipéridine ou de leurs mélanges, de préférence avec un séparateur d'eau fixé au récipient réactionnel pour recueillir l'eau produite par la réaction.
L'hydrolyse partielle de l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinoni-trile (III) pour produire le l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinamide (la) est effectuée en chauffant III avec de l'acide sulfurique concentré. Bien que la réaction soit commodément et de préférence effectuée en chauffant les réactifs sur un bain de vapeur, la température pour la réaction peut varier entre environ 25 et 135°C. En variante, la transformation de III en la peut être effectuée en chauffant III à environ 100 à 175°C avec un acide polyphosphorique pendant environ 1 à 5 h.
L'hydrolyse de l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile (III) pour produire l'acide l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinique (IV) est commodément effectuée en chauffant III sur un bain de vapeur avec un acide minéral aqueux, de préférence de l'acide sulfurique à 50%.
La transformation de l'acide l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicoti-nique (IV) en 3-nitro-5-PY-2(lH)-pyridinone (le) est effectuée en chauffant IV avec un mélange d'acide sulfurique concentré et d'acide nitrique concentré. Le chauffage des réactifs est effectué à environ 60 à 100° C, de préférence à environ 70 à 90° C. Bien que l'on puisse présumer que l'acide nicotinique (IV) est d'abord décarboxylé de manière à obtenir la 5-PY-2(lH)-pyridinone, non substituée en 3, correspondante qui est alors nitrée en position 3, on remarque, comme montré ci-dessus, que le chauffage du nicotinonitrile (III) avec de l'acide sulfurique seul donne une hydrolyse partielle avec obtention du nicotinamide (Ta) correspondant.
En variante, le l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile (III) est aisément transformé par stades en 3-nitro-5-PY-2(lH)-pyridinone (le) en chauffant d'abord III avec de l'acide sulfurique aqueux pendant une période plus longue (voir ci-dessus) que celle requise pour former l'acide l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinique (IV), et IV est d'abord formé et est ensuite décarboxylé en poursuivant le chauffage de manière à obtenir la l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-pyri-dine qui est alors nitrée dans les mêmes conditions réactionnelles que celles mentionnées ci-dessus pour transformer IV en le, c'est-à-dire par chauffage de l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-pyridine avec un mélange d'acide sulfurique concentré et d'acide nitrique concentré pour produire la 3-nitro-5-PY-2(lH)-pyridinone (le).
La réaction de 3-nitro-5-PY-2(lH)-pyridinone (le) avec un agent d'alkylation à groupe alkyle inférieur pour produire la 1-R'-3-nitro-5-PY-2(lH)-pyridinone (Id) est en général effectuée en faisant réagir le avec un ester alkylique inférieur ou hydroxyalky-lique inférieur d'un acide inorganique fort ou d'un acide sulfo-nique organique, l'ester précité ayant la formule R'—An, où An est un anion d'un acide inorganique fort ou d'un acide sulfonique organique, par exemple le chlorure, le bromure, l'iodure, le sulfate, le méthanesulfonate, le benzènesulfonate et le paratoluè-nesulfonate (ou tosylate), et R' est un groupe alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur. Cette alkylation est de préférence effectuée en utilisant un léger excès de l'agent d'alkylation bien que des quantités équimoléculaires donnent des résultats satisfaisants. On préfère le chlorure, le bromure, l'iodure ou le tosylate du fait qu'on se procure aisément les halogénures ou les tosylates d'alkyle inférieur requis ; la réaction est effectuée de préférence en présence d'un accepteur d'acide. L'accepteur d'acide est une substance basique qui forme de préférence des sous-produits solubles dans l'eau, aisément séparables du produit de la réaction, et comprend par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, les alcanolates de sodium, les alcanolates de potassium, l'amidure de sodium et des dérivés analogues. L'accepteur d'acide fixe l'hydracide ou le tosylate (ou HAn) qui est éliminé au cours de la réaction. La réaction est de préférence effectuée en présence d'un solvant approprié qui est inerte dans les conditions réactionnelles, par exemple un solvant tel qu'un alcanol inférieur, de l'acétone, du dioxanne, du diméthylformamide, du sulfoxyde de diméthyle, de l'hexaméthylphosphoramide ou un mélange de solvants, par exemple un mélange d'eau et d'un alcanol inférieur. La réaction est en général effectuée à une température comprise entre environ la température ambiante (environ 20 à 25° C) et 150°C, de préférence par chauffage sur un bain-marie bouillant dans un mélange agité de diméthylformamide et de carbonate de potassium anhydre.
La réduction de 3-nitro-5-PY-2(lH)-pyridinone ou de l-R'-3-nitro-5-PY-2(lH)-pyridinone (Id) de manière à obtenir la l-R-3-amino-5-PY-2(lH)-pyridinone (Ib) peut être effectuée soit par des moyens catalytiques, soit par des moyens chimiques. Dans la mise en œuvre de l'invention, l'hydrogénation de le ou de Id pour obtenir Ib a été effectuée commodément dans un solvant approprié, par exemple le diméthylformamide en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple du palladium sur charbon à température ambiante (environ 20 à 25° C) jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. Comme autres solvants appropriés, on peut mentionner le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le méthanol, l'éthanol, l'eau (contenant une base, par exemple de l'hydroxyde de sodium, de l'hydroxyde de potassium, de la trié-thylamine, etc.) et les solvants analogues. Comme autres catalyseurs d'hydrogénation appropriés, on peut mentionner le nickel de Raney, l'oxyde de platine et les catalyseurs analogues. Comme réducteurs chimiques utiles pour la réduction de le ou de Id, pour obtenir Ib, on peut mentionner le fer et l'acide acétique, le zinc et l'acide chlorhydrique et les mélanges réducteurs analogues.
L'acylation de l-R-3-amino-5-PY-2(lH)-pyridinone (Ib) pour obtenir la l-R-3-Q'NH-5-PY-2(lH)-pyridinone (I') est effectuée en faisant réagir Ib avec un agent d'alcanoylation inférieur ou un agent de carbalcoxylation inférieur, par exemple un halogénure d'alcanoyle inférieur, de préférence le chlorure, un anhydride alcanoïque inférieur, un halogénoformiate d'alkyle inférieur et les agents analogues, de préférence en présence d'un accepteur d'acide, comme indiqué ci-dessus pour la réaction d'alkylation inférieure. La réaction de carbalcoxylation inférieure peut être effectuée par stades en faisant d'abord réagir la l-R-3-amino-5-PY-l-R-2(lH)-pyridinone (Ib) avec le l,r-carbonyldiimidazole en présence d'un solvant approprié, par exemple le diméthylformamide de manière à obtenir le N-(l-R-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-3-pyridinyl)imidazole-l-carboxamide qui est alors chauffé avec un alcanol inférieur de manière à obtenir le N-(l-R-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-3-pyridinyl)carbamate d'alkyle inférieur.
La réaction de 5-PY-2(lH)-pyridinone (le) avec de l'halogène pour obtenir la 3-halogéno-5-PY-2(lH)-pyridinone (If) est effectuée de préférence en mélangeant les réactifs dans un solvant approprié inerte dans les conditions réactionnelles, un solvant préféré étant l'acide acétique. La réaction est commodément effectuée à température ambiante ou en chauffant à des températures modérées allant jusqu'à environ 100° C. Les halogènes préférés sont le brome et le chlore. On peut utiliser un solvant inerte, par exemple le diméthylformamide, le chloroforme, l'éthanol et les solvants analogues.
La réaction de 3-halogéno-5-PY-2(lH)-pyridinone (If) avec une alkylamine inférieure ou une dialkylamine inférieure pour produire la 3-(alkyl inférieur-amino)-5-PY-2(lH)-pyridinone (Ig; Ri est un alkyle inférieur et R2 est de l'hydrogène) ou la 3-[di(al-kyl inférieur)amino]-5-PY-2(lH)-pyridinone (Ig; Ri et R2 sont chacun des alkyle inférieurs), est effectuée en chauffant les réactifs dans un autoclave à environ 100-180° C, de préférence à environ 125-160°C et de préférence en utilisant un solvant approprié, par exemple de l'eau, du diméthylformamide, du dioxanne, du 1,2-diméthoxyéthane ou un solvant analogue, ou leurs mélanges.
Un procédé préféré de préparation de 3-diméthylamino-5-PY-2(lH)-pyridinone consiste à faire réagir la 3-amino-5-PY-(lH)-pyridinone (Ib) avec un mélange de formaldéhyde et d'acide
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formique pour effectuer la diméthylation du groupe 3-amino primaire. Cette réaction est commodément effectuée en chauffant au reflux la 3-amino-5-PY-2(lH)-pyridinone (Ib) avec un excès de formaldéhyde (de préférence une solution aqueuse de formaldéhyde) et d'acide formique, de préférence plus de deux moles de chacun de ces réactifs par rapport à la 3-amino-5-PY-2(lH)-pyridinone (Ib).
La conversion de l-R-3-amino-5-PY-2(lH)-pyridinone (Ib) en l-R-N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-3-pyridinyI]aminométhylènema-lonate de dialkyle inférieur (V) est commodément effectuée en agitant à température ambiante (environ 20 à 25° C) ou en chauffant jusqu'à une température d'environ 80 à 120°C les réactifs, c'est-à-dire la l-R-3-amino-5-PY-2(lH)-pyridinone (Ib) et l'a-(alcoxy inférieur-méthylène)malonate de dialkyle inférieur de formule R30CH=C(C00R4), de préférence dans un rapport molaire de 1:1 et de préférence en présence d'un solvant inerte approprié, par exemple un alcanol inférieur, de préférence du méthanol ou de l'éthanol. On peut utiliser d'autres solvants inertes, par exemple l'acétonitrile, l'alcool isopropylique, le diméthylformamide, le benzène et les solvants analogues. En variante, cette réaction peut être effectuée en préparant l'a-(alcoxy- inférieur-méthylène)malonate de dialkyle inférieur in situ sans l'isoler effectivement par chauffage d'un mélange de quantités équimoléculaires de l-R-3-amino-5-PY-2(lH)-pyridinone, d'orthoformiate de trialkyle inférieur, de préférence l'ester triéthy-lique et de malonate de dialkyle inférieur en utilisant des conditions réactionnelles similaires à celles indiquées ci-dessus, bien que dans ce cas les réactifs soient de préférence chauffés dans un solvant inerte approprié, de préférence un alcanol inférieur, par exemple l'éthanol à environ 60 à 90° C.
Les exemples non limitatifs suivants décriront l'invention plus en détail. Les parties A à E sont des préparations et F à I des exemples illustrant l'invention.
A. 1,2-Dihydro-2-oxo-5- (pyridinyl)nicotinonitriles
A-l. l,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile
On chauffe au reflux un mélange réactionnel contenant 35 g d'a-(4-pyridinyl)-P-diméthylaminoacroléine, 21,6 g de méthanolate de sodium, 500 ml de méthanol et 17 g d'a-cyanacétamide en agitant et il s'ensuit une réaction exothermique suffisante pour produire le reflux du mélange réactionnel sans utiliser de chauffage extérieur. On laisse alors le chauffage au reflux du mélange réactionnel se poursuivre en agitant pendant 30 mn supplémentaires, un solide précipitant après environ 5 mn de reflux. On refroidit le mélange réactionnel et on recueille le précipité, on le lave à l'éther éthylique et on le sèche. On fait cristalliser le produit solide dans le méthanol et on le sèche sous vide à 80° C avec obtention de 13 g de l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinoni-trile sous forme de son sel de sodium, P.F. >300°C. Au moyen de concentrations successives de la liqueur mère, on obtient des fractions supplémentaires de 10 g, 6,5 g et 3 g du produit recherché, en obtenant ainsi au total 32,5 g du sel de sodium précité qui est aisément transformé par traitement avec de l'acide chlorhydrique comme dans l'exemple A-2 en composé N-H correspondant, c'est-à-dire en l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)ni-cotinonitrile.
On indique ci-dessous une variante de la préparation de 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile:
On chauffe au reflux un mélange contenant 15 g d'a-(4-pyri-dyl)malonaldéhyde, 9,3 g d'a-cyanacétamide, 11 g de morpholine, 13 g d'acide acétique et 11 de benzène pendant environ 24 h avec un séparateur d'eau relié au récipient réactionnel; on laisse ensuite séjourner pendant la fin de la semaine. On recueille le solide qui s'est séparé, on le fait recristalliser dans le diméthylformamide et on sèche sous vide à 90° C pendant environ 15 h avec obtention de 5 g de l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinoni-trile, P.F. >300°C.
A-2. 1,2-Dihydro-2-oxo-5- (3-pyridinyl)nicotinonitrile
On chauffe un mélange contenant 93 g d'a-(3-pyridinyl)-J3-diméthylaminoacroléine, 54 g d'a-cyanacétamide, 65 g de méthanolate de sodium et 900 ml de méthanol en agitant pendant 2 h et on laisse ensuite reposer à température ambiante pendant la nuit. On refroidit le gâteau semi-solide résultant et on recueille le solide, on le lave à l'alcool isopropylique et ensuite à l'éther éthylique et on sèche. On dissout le solide (sel de sodium) dans l'eau, on neutralise la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 6N et on refroidit la solution acide. On recueille le solide séparé, on le lave successivement avec de l'alcool isopropylique et de l'éther et on sèche sous vide à 80° C avec obtention de 41 g de l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinonitrile, P.F. >300°C.
L'intermédiaire ci-dessus, c'est-à-dire l'a-(3-pyridinyl)-ß-diméthylaminoacroléine, a été préparé comme suit: à 740 ml de diméthylformamide maintenu à une température inférieure à 10°C, on ajoute goutte à goutte en agitant 294 g d'oxychlorure de phosphore et on poursuit l'agitation pendant encore 15 mn; ensuite on ajoute 88 g d'acide a-3-(pyridinyl)acétique et on agite le mélange résultant à température ambiante pendant 1 h, puis on chauffe en agitant à environ 70° C pendant 2 h et ensuite on refroidit. On évapore alors le mélange réactionnel sous vide pour éliminer toute la matière volatile et on ajoute lentement le résidu à 1,241 d'une solution saturée de carbonate de potassium et 500 ml de benzène en refroidissant. On laisse le mélange reposer pendant la nuit et on l'extrait alors à l'éther avec quatre portions de ben-zène/éthanol 50/50 (volume/volume). On sèche les extraits combinés sur du carbonate de potassium anhydre et on évapore sous vide de manière à éliminer le solvant et à obtenir ainsi 136 g d'une matière huileuse foncée contenant de ra-(3-pyridinyl)-P-diméthy-lacroléine.
A-3. l,2-Dihydro-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicotinonitrile
On chauffe au reflux un mélange contenant 51g d'a-(2-pyridi-nyl)-P-diméthylaminoacroléine, 24 g d'a-cyanacétamide, 31 g de méthanolate de sodium et 500 ml de méthanol en agitant pendant 4 h, et on laisse ensuite séjourner à température ambiante pendant la nuit. On filtre le mélange et on évapore le filtrat sous vide de manière à éliminer les matières volatiles. On dilue le résidu à l'eau et on neutralise le mélange avec de l'acide chlorhydrique 6N. On recueille le solide séparé, on le lave successivement à l'eau, à l'éthanol et à l'éther et ensuite on le sèche à 80° C sous vide avec obtention de 18 g de l,2-dihydro-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicotmoni-trile.
L'a-(2-pyridinyl)-P-diméthylaminoacroléine intermédiaire ci-dessus est préparée en opérant comme décrit dans l'exemple A-2 et en utilisant 50 g de chlorhydrate d'acide a-(2-pyridinyl)acé-tique, 336 ml de diméthylformamide et 80 ml d'oxychlorure de phosphore anhydre.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple A-2, mais en utilisant à la place d'a-(3-pyridinyl)-P-diméthylaminoacroléine une quantité molaire équivalente de l'a-PY-P-diméthylaminoacro-léine appropriée, on obtient les l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotino-nitriles des exemples A-4 à A-7. Les a-PY-P-diméthylaminoacro-léines intermédiaires utilisées dans les exemples A-4 à A-7 sont préparées en suivant le mode opératoire décrit dans le second paragraphe de l'exemple A-2 pour produire ra-(3-pyridinyl)-P-diméthylaminoacroléine, mais en utilisant à la place d'acide a-(3-pyridinyl)acétique une quantité molaire équivalente d'acide a-PY-acétique approprié.
A-4. Le 1,2-dihydro-2-oxo-5-(2-méthyl-3-pyridinyl)nicotinoni-trile en utilisant Fa-(2-méthyl-3-pyridinyl)-P-diméthylacroléine, préparée de son côté à partir d'acide a-(2-méthyl-3-pyridinyl)acé-tique.
A-5. Le 1,2-dihydro-2-oxo-5-(5-méthyl-3-pyridinyl)nicótino-nitrile en utilisant l'a-(5-méthyl-3-pyridinyl)-P-diméthylaminoa-
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croléine préparée de son côté à partir d'acide a-(5-méthyl-3-pyridinyl)acétique.
A-6. Le 1,2-dihydro-%-oxo-5-(3-éthyl-4-pyridinyl)nicotinonitrile en utilisant l'a-(3-éthyl-4-pyridinyl)-P-diméthylaminoacroléine préparée de son côté à partir d'acide a-(3-éthyl-4-pyridinyl)acé-tique.
A-7. Le 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4,6-diméthyl-2-pyridinyl)nicoti-nonitrile en utilisant ro-(4,6-diméthyl-2-pyridinyl)-P-diméthylami-noacroléine, préparée de son côté à partir d'acide a-(4,6-diméthyl-2-pyridinyl)acétique.
B. Acides l,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotiniques
B-l. Acide l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinique
On chauffe au reflux un mélange contenant 227 g de 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitriIe et 2,6 1 d'acide sulfurique aqueux à 50% pendant 5 h et ensuite on laisse reposer à température ambiante pendant la nuit (pendant environ 15 h).
On verse alors le mélange réactionnel dans 11 d'eau et on refroidit ce mélange. On recueille le précipité, on le lave successivement à l'eau, à l'éthanol et à l'éther, et on sèche pendant la nuit dans une étuve à vide à 80° C avec obtention de 206 g d'un produit brut sous forme d'un solide rose. On mélange 40 g d'une portion du produit brut avec de l'eau et on neutralise le mélange par addition de carbonate de potassium. On recueille le solide, on le lave successivement à l'eau, au méthanol et à l'éther et on le fait ensuite recristalliser dans le diméthylformamide puis on lave successivement au méthanol et à l'éther et on sèche ensuite sous vide à 80°C avec obtention de 27 g d'acide l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinique, sous forme d'un solide blanc, P.F. > 300° C.
B-2. Acide l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinique
On chauffe au reflux un mélange contenant 41 g de 1,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinonitrile et de 410 ml d'acide sulfurique aqueux à 50% pendant 2 h et on le verse alors dans 1,5 kg d'un mélange de glace et d'eau. On neutralise le mélange acide avec une solution aqueuse à 35% d'hydroxyde de sodium et on refroidit le mélange. On recueille le solide séparé, on le lave à l'eau et on sèche sous vide à 80° C avec obtention de 47 g d'acide l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinique qu'on utilise directement sans autre purification dans le stade suivant décrit ci-dessous dans l'exemple C-2.
B-3. Acide l,2-dihydro-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicotinique
On obtient 14 g en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple B-2 et en utilisant 18 g de l,2-dihydro-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicotinonitrile, 180 ml d'acide sulfurique aqueux à 50% et une durée de reflux de 4 h.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple B-2, mais en utilisant, à la place de l,2-dihydro-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicoti-nonitrile, une quantité molaire équivalente d'un l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile, on obtient leacides l,2-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotiniques correspondants des exemples B-4 à B-7.
B-4. Acide 1,2-dihydro-2-oxo-5-(2-méthyl-3-pyridinyl)nicoti-nique obtenu en utilisant le l,2-dihydro-2-oxo-5-(2-méthyl-3-pyridinyl)nicotinonitrile.
B-5. Acide 1,2-dihydro-2-oxo-5- (5-méthyl-3-pyridinyl)nicoti-nique obtenu en utilisant le l,2-dihydro-2-oxo-5-(5-méthyl-3-pyridinyl)nicotinonitrile.
B-6. Acide 1,2-dihydro-2-oxo-5- (3-éthyl-4-pyridinyl)nicotinique obtenu en utilisant le l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-éthyl-4-pyridinyl)ni-cotinonitrile.
B-7. Acide 1,2-dihydro-2-oxo-5- (4,6-diméthyl-2-pyridinyl)nico-tinique obtenu en utilisant le l,2-dihydro-2-oxo-5-(4,6-diméthyl-2-pyridinyl)nicotinonitrile.
C. 3-Nitro-5-(pyridinyl)-2(lH)-pyridinones
C-1. 3-Nitro-S- (4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone
A une solution agitée maintenue à 5-10° C et contenant 154 g d'acide l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinique dans 450 ml d'acide sulfurique concentré, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 45 ml d'acide sulfurique concentré et 160 ml d'acide nitrique à 90%. On chauffe le mélange réactionnel prudemment à 80° C pendant 3 h et on le verse alors dans 3,3 1 d'un mélange de glace et d'eau. On filtre le mélange et on lave le précipité à l'eau. On ajoute lentement les filtrats combinés à 11 d'une solution aqueuse à 10% de carbonate de potassium en agitant. On neutralise la solution en ajoutant du carbonate de potassium et on rend ensuite alcalin par addition d'une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium. On recueille le produit précipité, on lave successivement avec une petite quantité d'eau froide, de l'alcool isopropylique et de l'éther, et on sèche ensuite sous vide à 80° C avec obtention de 89 g du produit recherché. On fait recristalliser une portion de 30 g de ce produit dans le diméthylformamide avec obtention de 20 g de 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, P.F. >300°C.
En variante, on prépare la 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone par stades, au départ de l,2-dihydro-2-oxo-5(4-pyridi-nyl)nicotinonitrile, comme suit: on chauffe au reflux un mélange contenant 197 g de l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinoni-trile, 600 ml d'acide sulfurique concentré et 1501 d'eau pendant 24 h, on refroidit et on verse dans 101 d'un mélange de glace et d'eau. On neutralise le mélange à l'hydroxyde d'ammonium et on recueille le précipité séparé, on le lave avec une petite quantité d'eau froide et on sèche sous vide à 80° C avec obtention de 148 g de 5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, P.F. 258-260° C. On ajoute une portion de 80 g de 5-(4-pyridinyl)-(lH)-pyridinone à 288 ml d'acide sulfurique concentré et on chauffe le mélange à 70° C. A cette solution agitée maintenue à 70-80° C, on ajoute goutte à goutte un mélange contenant 102 ml d'acide nitrique à 90% et 29 ml d'acide sulfurique concentré. On chauffe le mélange réactionnel à environ 80° C pendant 3 h après l'addition du mélange des acides. On refroidit le mélange réactionnel et on le verse dans un mélange de glace et d'eau en agitant. On recueille le précipité et on le sèche. On le met alors en suspension dans de l'eau et on neutralise avec une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de potassium. On recueille le précipité, on le lave à l'eau et on sèche sous vide à 80° C avec obtention de 56 g de 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(1 H)-pyridinone.
En suivant le mode opératoire décrit dans le paragraphe immédiatement précédent, mais en partant d'une quantité molaire équivalente du l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile approprié à la place du l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, on obtient d'abord les 5-PY-2( 1 H)-pyridinones suivantes: 5-(3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone; 5-(2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone; 5-(2-méthyl-3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone; 5-(5-méthyl-3-pyridi-nyl)-2(l H)-pyridinone ; 5-(3-éthyl-4-pyridinyl)-2( 1 H)-pyridinone ; et 5-(4,6-diméthyl-2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone. Dans le second stade qui suit, c'est-à-dire le traitement de la 5-PY-2(lH)-pyridi-none appropriée avec de l'acide sulfurique concentré et de l'acide nitrique concentré comme ci-dessus, on obtient les composés 3-nitro correspondants.
C-2. La 3-nitro-5-(3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone (14 g, P.F. >300°Q est préparée en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple C-l et en utilisant 25 g d'acide l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinique, 76,4 ml d'acide sulfurique concentré, 26,6 ml d'acide nitrique à 90% et 7,6 ml d'acide sulfurique concentré.
C-3. La 3-nitro-5-(2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone (10 g, P.F. P.F. >300°C) est préparée en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple C-l et en utilisant 14 g d'acide l,2-dihydro-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicotinique, 44 ml d'acide sulfurique concentré,
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15 ml d'acide nitrique à 90% et 4,4 ml d'acide sulfurique concentré.
C-4. l-Méthyl-3-nitro-5- (4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone
On agite sous de l'azote un mélange contenant 4,3 g de 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, 2,8 g de carbonate de potassium anhydre et 40 ml de diméthylformamide sec et on chauffe sur bain-marie bouillant pendant 30 mn. On refroidit la fine suspension résultante à température ambiante et on lui ajoute goutte à goutte, et en agitant, 3,7 g de tosylate de méthyle. On agite alors le mélange résultant à température ambiante pendant 18 h, à la température du bain-marie bouillant pendant 90 mn, on refroidit et on verse sur de la glace. On recueille les solides séparés, on lave bien à l'eau et on sèche à 60° C et à une pression d'un tiers d'atmosphère pendant 8 h. On fait cristalliser la poudre résultante (3,2 g) dans de l'éthanol aqueux à 50% avec obtention de fines aiguilles qu'on lave bien à l'eau et qu'on sèche sous vide pendant 3 h à 100°C et 10 mm avec obtention de 2,2 g de 1-méthyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, P.F. 250-252° C. Afin de prouver que le produit obtenu dans ce cas est le composé N-méthyl et non le composé O-méthyl, on effectue l'expérience suivante: à 300 mg du produit dissous dans 10 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 2 ml d'acide bromhydrique à 48% et on chauffe la solution résultante sur bain-marie bouillant pendant environ 75 mn, on refroidit et on distille les solvants sous pression réduite. On triture le solide jaune résiduel avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde d'ammonium, on le recueille par filtration, on le lave à l'eau et on sèche à 80° C et à une pression d'un tiers d'atmosphère pendant 20 h avec obtention de 0,30 g de la matière de départ, P.F. 252-254° C. Si le produit était le composé O-méthyl, c'est-à-dire la 2-méthoxy-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine, le chauffage au reflux précédent avec l'acide bromhydrique dans l'acide acétique aurait donné le composé déméthylé, c'est-à-dire la 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
Dans une autre opération dans laquelle on suit le mode opératoire décrit ci-dessus, on obtient 11,2 g de l-méthyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, P.F. 151-152° C, en utilisant 21,7 g de 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, 13,8 g de carbonate de potassium anhydre, 300 ml de diméthylformamide, 18,6 g de tosylate de méthyle dans 50 ml de diméthylformamide ajoutés en une fois, et par recristallisation dans l'éthanol aqueux.
C-5. l-Ethyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone
Un mélange contenant 21,7 g de 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, 13,8 g de carbonate de potassium anhydre et 400 ml de diméthylformamide sec est agité à température ambiante pendant 1 h, sur bain-marie bouillant pendant 1 h, et on le laisse alors refroidir à température ambiante. A la suspension jaune agitée, on ajoute une solution contenant 20 g de tosylate d'éthyle dans 10 ml de diméthylformamide et on agite le mélange résultant à température ambiante pendant la nuit (environ 15 h), et ensuite sur un bain-marie bouillant pendant 90 mn. On concentre le filtrat presque à sec sous pression réduite et on ajoute 400 ml d'eau. On recueille le solide jaune par filtration, on le lave à l'eau et on sèche à 50° C sous vide pendant 18 h avec obtention de 5,5 g d'aiguilles jaune pâle, P.F. 124-126° C (voir ci-dessous pour la recristallisation et l'identification). On conserve le filtrat à 0°C, on recueille le précipité cristallin jaune résultant et on le sèche à 100° C et à une pression de 10 mm pendant 4 h avec obtention de 8,0 g de produit recherché, c'est-à-dire de l-éthyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, P.F. 175-176° C. On fait recristalliser un échantillon de ce produit dans de l'éthanol à 95% de manière à obtenir le composé 1-éthyl jaune cristallin, P.F. 175-176° C dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (10% dans CF3COOD) est en accord avec la structure N-éthyl attribuée. On fait recristalliser une partie des aiguilles jaune pâle mentionnées ci-dessus, fondant à 124-126° C, dans un mélange d'éthanol-eau (3/1, volume/volume) avec obtention d'aiguilles blanches, P.F. 126-127° C, qu'on identifie au moyen du spectre de résonance magnétique nucléaire (10% dans CF3COOD) comme étant la 2-éthoxy-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridine.
En procédant comme décrit dans l'exemple C-l, mais en utilisant à la place de l'acide l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)ni-cotinique, une quantité molaire équivalente d'acide l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinique approprié, on obtient les 3-nitro-5-PY-2(lH)-pyridinones correspondantes des exemples C-6 à C-9.
C-6. La 3-nitro-5-(2-mytbyl-3-pyridmyl)-2(lH)-pyridinone en utilisant l'acide 1,2-dihydro-2-oxo-5-(2-méthyl-3-pyridinyl)nicoti-nique.
C-l. La 3-nitro-5-(5-méthyl-3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone en utilisant l'acide l,2-dihydro-2-oxo-5-(5-méthyl-3-pyridinyl)nicoti-nique.
C-8. La 3-nitro-5-(3-éthyl-4-pyridinyl)-2( 1H)-pyridinone en utilisant l'acide l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-éthyl-4-pyridinyl)nicoti-nique.
C-9. La 3-nitro-5-(4,6-diméthyl-2-pyridinylJ-2(lH)-pyridinone en utilisant l'acide l,2-dihydro-2-oxo-5(4,6-diméthyl-2-pyridinyl)-nicotinique.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple C-5, mais en utilisant à la place de tosylate d'éthyle une quantité molaire équivalente de tosylate d'alkyle inférieur ou d'autres agents d'alkylation inférieurs, on obtient les l-(alkyl inférieur)-3-nitro-5-PY-2(lH)-pyridinones des exemples C-10, C-ll, C-12 et C-13.
C-10. La 3-nitro-l-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone en utilisant la 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone et le tosylate de n-propyle.
C-ll. La l-isobutyl-5-(2-méthyl-3-pyridinyl)-3-nitro-2(lH)-pyridinone en utilisant la 5-(2-méthyl-3-pyridinyl)-3-nitro-2(ÎH)-pyridinone et du tosylate d'isobutyle.
C-12. La l-n-hexyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone en utilisant la 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone et le tosylate de n-hexyle.
C-13. La l-(2-hydroxyéthyl)-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone en utilisant la 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone et le tosylate de 2-hydroxyéthyle.
C-14. La 3-nitro-l-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone
On agite une suspension contenant 62,5 g de 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, 41,5 g de carbonate de potassium anhydre et 11 de diméthylformamide et on chauffe sur bain-marie bouillant pendant 30 mn. On refroidit alors le mélange réactionnel à environ 40° C et on ajoute 51,0 g d'iodure de n-propyle en une fois, on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 90 mn et ensuite à 100° C pendant 4 h. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat à environ 1/3 de son volume sous pression réduite. On verse le mélange résultant dans 11 d'eau froide et une huile rouge visqueuse se sépare. On extrait le mélange avec trois portions de 150 ml de chloroforme et on lave les extraits combinés successivement avec deux portions de 150 ml d'eau et deux portions de 150 ml de saumure saturée, et ensuite on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on traite avec du charbon actif et on filtre. On distille le filtrat sous pression réduite de manière à éliminer le chloroforme en laissant subsister 66,5 g d'une huile visqueuse foncée. On dissout une portion de 60 g de cette huile visqueuse foncée dans 200 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 100 ml d'acide bromhydrique à 48% et on agite la solution sur bain-marie bouillant pendant 6 h. Après distillation de la plus grande partie des solvants sous pression réduite, on ajoute 200 ml d'eau et 200 ml de chlorure de méthylène et on rend le mélange basique (pH d'environ 10) avec une solution d'hydroxyde de potassium 2N. On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse avec deux portions de 100 ml de
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chlorure de méthylène. On secoue les couches organiques combinées avec de la saumure et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On dissout le chlorure de méthylène sous pression réduite de manière à laisser subsister 35,6 g d'une huile visqueuse jaune pâle qui cristallise complètement par repos à température ambiante. On fait recristalliser le produit cristallin dans de l'eau bouillante et on sèche à 80° C et à une pression d'un tiers d'atmosphère pendant 18 h avec obtention d'une première récolte de 30,2 g de 3-nitro-l-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, P.F. 139-140° C. On obtient une seconde récolte de 3,8 g de produit, P.F. 138-140° C.
D. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(lH)-pyridinones (à partir de composés 3-nitro)
D-1. 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone
Un mélange contenant 10 g de 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, 200 ml de diméthylformamide et 1,5 g de catalyseur à 10% de palladium sur charbon est hydrogéné à une pression de 3,5 kg/cm2 à température ambiante jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse (après environ 30 mn). On filtre le mélange réactionnel à travers de la terre d'infusoires et on chauffe le filtrat sous vide de manière à éliminer le solvant. On fait cristalliser la matière résiduelle dans du diméthylformamide, on lave successivement à l'éthanol et à l'éther et on sèche dans une étuve à vide à 80° C pendant 8 h avec obtention de 6 g de 3-amino-5-(4-pyridi-nyl)-2(lH)-pyridinone, P.F. 294-297°C avec décomposition.
On indique dans les paragraphes suivants les préparations de plusieurs sels d'addition d'acide de 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
Méthanesulfonate
On met en suspension une portion de 20 g de 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone dans 250 ml de méthanol chaud et on ajoute de l'acide méthanesulfonique en un courant fin jusqu'à ce que le pH du courant tombe à environ 2 à 3. On refroidit le mélange et on recueille le solide orangé séparé. On fait recristalliser le solide cristallin deux fois dans du méthanol aqueux avec obtention de 14 g de méthanesulfonate de 3-amino-5-(4-pyridi-nyl)-2(lH)-pyridinone sous forme de cristaux dorés, P.F. 280-282° C avec décomposition, après séchage sous vide à 80° C.
Sulfate
A une solution contenant 10 g de 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone dans environ 250 ml de méthanol aqueux, on ajoute soigneusement de l'acide sulfurique concentré jusqu'à ce que le pH de la solution devienne 3. Il se forme un solide jaune et on refroidit le mélange. On recueille le solide séparé, on le fait recristalliser dans l'eau et on sèche à 80° C et à une pression de 0,11 mm avec obtention de 16,0 g de sulfate de 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, P.F. 287-288° C avec décomposition.
Phosphate
On dissout une portion de 10 g de 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone dans un mélange de méthanol/eau et on rend la solution acide par addition d'acide phosphorique concentré jusqu'à pH 2, on agite bien le mélange et on laisse reposer pendant la fin de la semaine. On refroidit le mélange, on recueille le solide séparé, et on le lave successivement à l'éthanol et à l'éther et on le sèche sous vide à 70° C avec obtention de 4 g de phosphate de 3-amino-5-(3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, P.F. 270-272° C avec décomposition.
D-2. 3-Amino-5-(3-pyridiny!)-2(lH)-pyridinone
On soumet à l'hydrogénation un mélange contenant 14 g de 3-nitro-5-(3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, 300 ml de diméthylformamide et 1,75 g de catalyseur à 10% de palladium sur charbon à une pression d'hydrogène de 3,5 kg/cm2 à température ambiante pendant 2 h, et ensuite on filtre. On élimine le solvant par distillation sous vide et on met le résidu en suspension dans de l'alcool isopropylique. On recueille le solide par filtration, on le lave à l'éther et on le sèche. On dissout le solide dans de l'acide chlorhydrique aqueux dilué; on traite la solution avec du charbon actif et on filtre; on évapore le filtrat sous vide. On met en suspension le résidu dans de l'alcool isopropylique, on recueille le solide par filtration, on le lave à l'éther et on le sèche à 80° C sous vide avec obtention de 11 g de chlorhydrate de 3-amino-5-(3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, P.F. 280-290° C avec décomposition.
D-3. 3-Amino-5-(2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinone
On hydrogène un mélange contenant 10 g de 3-nitro-5-(2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, 150 ml de diméthylformamide et 1,5 g de catalyseur à 10% de palladium sur charbon sous une pression d'hydrogène de 3,5 kg/cm2 à température ambiante pendant 1 h et on filtre. On lave le gâteau de filtration avec du diméthylformamide. On évapore le filtrat et les liqueurs de lavage combinés sous vide et on reprend la matière résiduelle dans de l'acide chlorhydrique aqueux 6N. On évapore la solution acide sous vide et on fait recristalliser le résidu dans du diméthylformamide, on lave successivement avec de l'alcool isopropylique et de l'éther et on sèche à 80° C sous vide avec obtention de 2 g de 3-amino-5-(2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone sous forme de son monochlorhydrate, P.F. 259-262° C avec décomposition.
D-4. 3-Amino-l-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone
On chauffe un mélange contenant 10,7 g de l-méthyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2( 1 H)-pyridinone et 200 ml de diméthylformamide afin de dissoudre la nitropyridinone et on filtre la solution sur de la terre d'infusoires. On charge le filtrat dans une bouteille de Parr de 500 ml avec 1,2 g de catalyseur à 10% de palladium sur charbon et on secoue le mélange sous une pression de 2,8 kg/cm2 d'hydrogène à température ambiante pendant 3 h; après cette période de temps, il n'y a plus aucune absorption d'hydrogène. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat à siccité sous pression réduite (0,1 mm) sur bain-marie bouillant à 40° C et il subsiste 10,1 g de solide cristallin brun. On fait recristalliser le solide trois fois dans un mélange de benzène/éthanol, la troisième fois en utilisant du charbon actif avec obtention de 4,5 g de 3-amino-l-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, P.F. 175-176°C après séchage à température ambiante sous vide pendant 20 h.
D-5. 3-Amino-l-éthyl-5-(4-pyridinyl)-2( 1 H)-pyridinone
On charge une solution contenant 8,3 g de l-éthyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone dans 200 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'éthanol à 95% dans une bouteille de Parr de 500 ml avec 1,8 g de catalyseur à 10% de palladium sur charbon et on secoue le mélange sous une pression de 2,95 kg/cm2 d'hydrogène à température ambiante pendant 15 mn; après cette période de temps, il n'a plus aucune absorption d'hydrogène. On filtre le catalyseur et on évapore la solution sous vide et il reste 7,5 g d'un solide cristallin blanc. On fait recristalliser le solide dans du benzène avec obtention de 5,8 g de 3-amino-l-éthyl-5-(4-pyridi-nyl)-2(lH)-pyridinone sous forme d'aiguilles blanches, P.F. 181-182° C après séchage à température ambiante sous vide pendant 50 h et à 55° C et une pression de 0,001 mm pendant 5 h.
En procédant comme décrit dans l'exemple D-4, mais en utilisant à la place de l-méthyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, une quantité molaire équivalente de la l-R-3-nitro-5-PY-2(lH)-pyridinone appropriée, on obtient les l-R-3-amino-5-PY-2(lH)-pyridinones des exemples D-6 à D-13.
D-6. La 3-amino-1-n-propy 1-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone en utilisant la l-n-propyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
D-7. la 3-amino-l-isobutyl-5-(4-pyridinyï)-2(lH)-pyri-dinone en utilisant la l-isobutyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
D-8. La 3-amino-l-n-hexyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone en utilisant la l-n-hexyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
5
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45
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55
60
65
11
618 969
D-9. La 3-amino-5-(2-méthyl-3-pyridinyl)-2( 1H) -pyridinone en utilisant la 3-nitro-5-(2-méthyl-3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
D-10. La 3-amino-5-(5-méthyl-3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone en utilisant la 3-nitro-5-(5-méthyl-3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
D-ll. La 3-amino-5-(3-éthyl-4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone en utilisant la 3-nitro-5-(3-éthyl-4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
D-12. La 3-amino-5-(4,6-diméthyl-2-pyridinyl)-2(lH)-pyridi-none en utilisant la 3-nitro-5-(4,6-diméthyl-2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
D-13. La 3-amino-l-(2-hydroxyéthyl)-5-(4-pyridinyl)-2( 1H)-pyridinone en utilisant la l-(2-hydroxyéthyl)-3nitro-5-(4-pyridi-nyl)-2(l H)-pyridinone.
D-14. La 3-amino-l-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2( 1 H)-pyridinone
On introduit une solution contenant 15,1 g de 3-nitro-l-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone dans 400 ml de diméthylformamide dans une bouteille de Parr de 800 ml avec une cuillerée et demie (cuiller à café) de nickel de Raney et on agite le mélange sous une pression de 45,5 kg/cm2 d'hydrogène à température ambiante pendant 4 h; pendant cette période, la température réactionnelle ne dépasse pas 50° C. On filtre le catalyseur, on traite le filtrat avec du charbon actif et on filtre; on distille le solvant sous pression réduite et il reste 12,7 g d'un solide cristallin. On fait recristalliser le solide dans du méthanol avec obtention de 7,2 g de 3-amino-l-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone cristalline, P.F. 171-173°C après séchage à 70°C et à une pression de 0,001 mm pendant 6 h.
E. 1,2-Dihydro-2-oxo-5- (pyridinyl) nicotinamides
E-l. 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamide (désigné
facultativement par l,6-dihydro-6-oxo[3,4'-bipyridine]-5-
carboxamide)
On chauffe un mélange contenant 10 g de l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile et 100 ml d'acide sulfurique à 90% sur bain-marie bouillant pendant 1 h et on verse alors dans de la glace. On neutralise la solution acide avec une solution aqueuse à 35% d'hydroxyde de sodium et on rend ensuite basique avec une solution à 10% de bicarbonate de potassium. On recueille le produit séparé, on le lave à l'eau, on le sèche et on le fait recristalliser dans du diméthylformamide, on le lave successivement avec de l'éthanol et avec de l'éther éthylique et on le sèche sous vide à 80°C avec obtention de 8,5 g de l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridi-nyl)nicotinamide, P.F. >300°C.
Dans un autre essai, dans lequel on utilise 68 g de 1,2-dihydro-2-oxo-4-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, 700 ml d'acide sulfurique à 90% et dans lequel on chauffe pendant 2 h sur bain-marie bouillant, on isole comme ci-dessus, on fait recristalliser dans du diméthylformamide et on lave au méthanol et à l'éther, puis on sèche; on obtient avec un rendement quantitatif 80 g du produit recherché, c'est-à-dire le l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicoti-namide, P.F. 300° C.
E-2. l,2-Dihydro-5-(4-pyridinyl)nicotinamide
On chauffe au reflux un mélange réactionnel contenant 17,6 g d'a-(4-pyridinyl)-P-diméthylaminoacroléine, 10,0 g de malona-mide, 10,8 g de méthanolate de sodium et 200 ml de méthanol pendant 30 mn et on laisse refroidir. On recueille le produit séparé et on sèche avec obtention de A. On concentre la liqueur mère sous vide de manière à éliminer le solvant et on dilue la matière résiduelle avec de l'eau. On neutralise le mélange avec de l'acide acétique et on recueille le solide, on le lave à l'eau et on le sèche avec obtention de B. On dissout A dans de l'eau, on neutralise la solution avec de l'acide acétique et on refroidit le mélange. On recueille le solide séparé, on le lave à l'eau et on sèche. On combine A et B et on fait recristalliser dans 400 ml de diméthylformamide avec obtention de 13 g de l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinamide, P.F. >300°C. Le produit obtenu au moyen de ce mode opératoire est identique au composé obtenu dans l'exemple E-l immédiatement précédent.
En procédant comme décrit dans l'exemple E-l, mais en utilisant, à la place de l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotino-nitrile, une quantité molaire équivalente de l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile approprié, on obtient les l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinamides des exemples E-3 à E-8.
E-3. Le 1,2-dihydro-2-6xo-5-(3-pyridinyl)nicotinamide en utilisant le l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinonitrile.
E-4. Le l,2-dihydro-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicotinamide en utilisant le l,2-dihydro-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicotinonitrile.
E-5. Le l,2-dihydro-2-oxo-5-(2-méthyl-3-pyridinyl)nicotina-mide en utilisant le l,2-dihydro-2-oxo-5-(2-méthyl-3-pyridinyl)ni-cotinonitrile.
E-6. Le l,2-dihydro-2-oxo-5-(5-méthyl-3-pyridinyl)nicotinamide en utilisant le l,2-dihydro-2-oxo-5-(5-méthyl-3-pyridinyl)ni-cotinonitrile.
E-7. Le l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-éthyl-4-pyridinyl)nicotinamide en utilisant le l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-éthyl-4-pyridinyl)nicotinoni-trile.
E-8. Le 1,2-dihydro-2-oxo-5- (4,6-diméthyl-2-pyridinyl)nicotinamide en utilisant le l,2-dihydro-2-oxo-5-(4,6-diméthyl-2-pyridi-nyl)nicotinonitrile.
On obtient également les produits des exemples E-3 à E-8 en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple E-2 et en utilisant, à la place d'a-(4-pyridinyl)-P-diméthylacroléine, une quantité molaire équivalente d'a-PY-P-diméthylacroléine appropriée, par exemple le l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinamide en utilisant l'a-(3-pyridinyl)-P-diméthylaminoacroléine, et les produits analogues.
F. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(lH)-pyridinones (à partir de composés 3-CONH2)
F-1. 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone
A une solution contenant 50 g d'hydroxyde de sodium dans 1300 ml d'eau maintenue à 0°C, on ajoute, goutte à goutte et en agitant, 23 ml de brome. On ajoute alors au mélange réactionnel 80 g de l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamide et on chauffe le mélange réactionnel résultant sur bain-marie bouillant pendant 3 h. On refroidit le mélange réactionnel à température ambiante, on acidifie lentement avec de l'acide chlorhydrique 6N et on agite le mélange réactionnel résultant pendant encore 30 mn. On neutralise le mélange acide avec une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de potassium et on refroidit ce mélange. On recueille le précipité, on le lave à l'eau et on sèche. On fait recristalliser le produit solide obtenu dans le diméthylformamide, on le lave successivement au méthanol et à l'éther éthylique et on sèche sous vide à 80° C avec obtention de 35 g de 3-amino-5-(4-pyridi-nyl)-2(lH)-pyridinone, P.F. 295-297° C avec décomposition. On obtient encore 7 g de produit par dilution de la liqueur mère avec de l'éther éthylique.
En procédant comme décrit dans l'exemple F-l, mais en utilisant, à la place de l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotina-mide, une quantité molaire équivalente de l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinamide approprié, on obtient les 3-amino-5-PY-2(lH)-pyridinones des exemples F-2 à F-7.
F-2. La 3-amino-5-(3-pyridinyl)-2-( 1H)-pyridinone en utilisant le l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinamide.
F-3. La 3-amino-5-(2-pyridinyl)-2( 1H)-pyridinone en utilisant le 1,2-dihydro-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicotinamide.
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618 969
12
F-4. La 3-amino-5-(2-méthyl-3-pyridinyl)-2( 1 H)-pyridinone en utilisant le l,2-dihydro-2-oxo-5-(2-méthyl-3-pyridinyl)nicotina-mide.
F-5. La 3-amino-5- (5-méthyl-3-pyridinyl)-2(lH) -pyridinone en utilisant le l,2-dihydro-2-oxo-(5-méthyl-3-pyridinyl)nicotinamide.
F-6-. La 3-amino-S-(3-éthyl-4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone en utilisant le l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-éthyl-4-pyridinyl)nicotinamide.
F-7. La 3-amino-5-(4,6-diméthyl-2-pyridinyl)-2(lH)-pyridi-none en utilisant le l,2-dihydro-2-oxo-5-(4,6-diméthyl-2-pyridi-nyl)nicotinamide.
G. 1,2-Dihydro-3- (acylamido )-5-(pyridinyl)-2(lH) -pyridinones
G-l. N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridiny{]acé-tamide
On chauffe un mélange contenant 9,4 g de 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, 5,6 g d'anhydride acétique et 120 ml de pyridine sur bain-marie bouillant pendant 1 h et ensuite on laisse refroidir. On recueille le produit séparé, on le lave à l'éther, on le sèche et on fait recristalliser deux fois dans le diméthylformamide avec obtention de 8 g de N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]acétamide, P.F. 300° C.
G-2. N-[1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinylJcarba-mate de méthyle
On agite à température ambiante pendant 2 h un mélange contenant 10 g de 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, 100 ml de diméthylformamide et 24 g de l,l'-carbonyldiimidazole et on distille alors le solvant sous vide. On ajoute de l'eau froide au résidu et on agite le mélange jusqu'à ce que le dégagement de gaz carbonique s'arrête. On recueille le solide, on le lave à l'eau et on le sèche. On met ensuite le solide en suspension dans de l'acétone, on le recueille et le sèche. On dissout le solide dans 200 ml de diméthylformamide, on traite la solution avec du charbon actif et on filtre le mélange. On chauffe le filtrat sous vide de manière à éliminer le diméthylformamide. On chauffe la matière restante, qui consiste essentiellement en N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridi-nyl)-3-pyridinyl]imidazole-l-carboxamide, avec du méthanol, et il s'ensuit une réaction. On laisse le mélange réactionnel refroidir, on recueille le produit séparé et on le sèche avec obtention de 3,5 g de N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]carba-mate de méthyle, P.F. >300°C.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple G-l, mais en utilisant, à la place de l'anhydride acétique, une quantité molaire équivalente d'un agent d'acylation approprié, on obtient les composés des exemples G-3 à G-5.
G-3. Le N-[ 1,2-dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -3-pyridinyl]pro-pionamide en utilisant l'anhydride propionique.
G-4. Le N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]isobuty-ramide en utilisant l'anhydride isobutyrique.
G-5. Le N-[ 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]ca-proamide en utilisant l'anhydride caproïque.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple G-2 mais en utilisant d'abord, à la place de 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, une quantité molaire équivalente correspondante de la 3-amino-5-PY-2(lH)-pyridinone appropriée de manière à obtenir le N-(l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-3-pyridinyl)imidazole-l-carboxamide correspondant et en faisant réagir cet imidazole-1-carboxamide avec l'alcanol approprié à la place du méthanol, on obtient les N-(l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-3-pyrididinyl)carbamates d'alkyle inférieur des exemples G-6 à G-8.
G-6. Le N-[1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]car-bamate d'éthyle en utilisant d'abord de la 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone et en utilisant ensuite de l'éthanol.
G-7. Le N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]car-bamate de n-hexyle en utilisant la 3-amino-5-(4pyridinyl)-2(lH)-pyridinone et en faisant réagir ensuite le N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]imidazole-l-carboxamide résultant avec du n-hexanol.
G-8. Le N-[l ,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]car-bamate d'isobutyle en utilisant d'abord la 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone et en faisant réagir ensuite le N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]-l-imidazole-l-carboxamide résultant avec de l'alcool isobutylique.
G-9. N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]forma-mide (également dénommé N-(l,6-dihydro-6-oxo-[3,4'-bipyridine]-5-yl)formamide)
On chauffe sur un bain-marie bouillant un mélange réactionnel contenant 28 g de 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone et 200 ml d'acide formique à 97% pendant 3 h, on refroidit et on distille l'excès d'acide formique sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'eau et on rend la solution aqueuse alcaline avec de l'hydroxyde d'ammonium. On recueille le produit précipité, on le lave à l'eau, on le sèche, on le fait recristalliser dans du diméthylformamide, on le lave à l'éther et on sèche avec obtention de 26 g de N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]forma-mide, P.F. 299-300° C avec décomposition.
H. 3-(Alkyl inférieur amino)- et 3-[di(alkyl inférieur) amino]-5-(pyridinyl)-2(lH) -pyridinones
H-1. 3-Méthylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone (également dénommée 5-méthylamino-[3,4'-bipyridine]-6-(lH)one) On traite dans un autoclave un mélange contenant 55 g de 3-bromo-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, 200 ml de monométhyla-mine aqueuse à 40% et 500 ml d'eau à 140° C pendant 120 h. On laisse le mélange réactionnel refroidir à température ambiante, on recueille le solide, on lave à l'eau, on sèche, on fait recristalliser dans le diméthylformamide, on lave successivement au méthanol et à l'éther et on sèche avec obtention de 10 g de 3-méthylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, P.F. 296-299° C avec décomposition. On obtient encore 8 g de produit en éliminant sous pression réduite le filtrat aqueux du mélange réactionnel, et en mettant en suspension le résidu dans une petite quantité d'eau, en recueillant le solide et en le faisant recristalliser dans le diméthylformamide.
H-2. 3-Diméthylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone (dénommée également 5-(diméthylamino)-[3,4-bipyridine]-6-(lH)-one)
On chauffe au reflux un mélange contenant 36 g de 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, 40 g d'une solution aqueuse à 30% de formaldéhyde et 400 ml d'acide formique pendant 2'/i h et on refroidit. On chauffe le mélange réactionnel sous vide de manière à éliminer l'excès de formaldéhyde et d'acide formique, on neutralise la matière restante avec une solution à 10% de bicarbonate de potassium et on laisse reposer à température ambiante pendant la fin de la semaine. On extrait le mélange aqueux avec trois portions de 150 ml de chlorure de méthylène, on sèche les extraits combinés sur du sulfate de magnésium anhydre et on traite avec du charbon actif; on filtre et on chauffe le filtrat sous vide de manière à éliminer le chlorure de méthylène. On fait recristalliser le résidu deux fois dans l'acétonitrile, on lave à l'éther et on sèche dans une étuve à vide à 80° C avec obtention de 11,5 g de 3-diméthylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, P.F. 190-194°C.
On suit le mode opératoire décrit dans l'exemple H-l, mais on utilise, à la place de 3-bromo-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone et/ou de monométhylamine, des quantités molaires équivalentes respectives de 3-halogéno-5-(pyridinyl)-2(lH)-pyridinone appropriée et/ou d'alkylamine inférieure ou de di(alkyl)amine inférieure, et on obtient les composés des exemples H-3 à H-7 :
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
618 969
H-3. La 3-éthylamino-5- (3-pyridinyl)-2(lH) -pyridinone en utilisant la 3-chloro-5-(3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone et la monoé-thylamine.
H-4. La 3-dièthylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone en utilisant la 3-bromo-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone et la diéthy-lamine.
H-5. La 3-n-propylamino-5-(3-éthyl-4-pyridinyl)-2( 1H)-pyridinone en utilisant la 3-chloro-5-(3-éthyl-4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone et la n-propylamine.
H-6. La 3-(diisopropylamino)-5-(5-méthyl-3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone en utilisant la 3-bromo-5-(5-méthyl-3-pyridi-nyl)-2(lH)-pyridinone et la diisopropylamine.
H-7. La 3-n-hexylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone en utilisant la 3-bromo-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone et la mono-n-hexylamine.
I. N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-3-pyridinyl]aminométhyl-ènemalonate de dialkyle inférieur
I-1. N-[1,2-dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -3-pyridinyl]amino-méthylènemalonate de diéthyle (également dénommé [1,6-dihydro-6-oxo-(3,4'-bipyridin)-5-ylaminométhylène]propane-dioate de diéthyle)
On chauffe au reflux un mélange contenant 9,4 g de 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2( 1 H)-pyridinone, 10,8 g d'éthoxyméthylènemalo-nate de diéthyle et 100 ml d'éthanol en agitant, sur un bain-marie bouillant pendant 6'A h. On filtre le mélange réactionnel sur de la terre d'infusoires et on distille le filtrat sous vide de manière à éliminer le solvant. On fait recristalliser le solide une fois dans l'éthanol et ensuite une fois dans le méthanol en utilisant du charbon actif; on lave successivement à l'alcool isopropylique et à l'éther et on sèche ensuite avec obtention de 22 g de la N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]aminométhylènemalo-nate de diéthyle, P.F. : 218-222° C.
On suit le mode opératoire décrit dans l'exemple 1-1, mais on utilise, à la place d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle, une quantité molaire équivalente de (alcoxy inférieur)méthylènemalo-nate de dialkyle inférieur approprié et/ou on utilise, à la place de 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, une quantité molaire équivalente de 3-amino-5-(pyridinyl)-2(lH)-pyridinone appropriée; on obtient les composés des exemples 1-2 à 1-6:
1-2. Le N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)-3-pyridinyljaminométhylènemalonate de diméthyle en utilisant du méthoxyméthylènemalonate de diméthyle et de la 3-amino-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
1-3. Le N-[1,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-3-pyridinyl]ami-nométhylènemalonate de diéthyle en utilisant de l'éthoxyméthylè-nemalonate de diéthyle et de la 3-amino-5-(3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
1-4. Le N-f 1,2-dihydro-2-oxo-5-(5-méthyl-3-pyridinyl)-3-pyridinyljaminométhylènemalonate de diisopropyle en utilisant l'isopropoxyméthylènemalonate de diisopropyle et la 3-amino-5-(5-méthyl-3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
1-5. Le N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)-3-pyridinyl]aminométhylènemalonate de di-n-butyle en utilisant la n-butoxyméthylènemalonate de di-n-butyle et la 3-amino-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
1-6. Le N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-3-pyridinyl]aminométhylènemalonate de di-n-hexyle en utilisant le n-hexoxyméthylènemalonate de di-n-hexyle et la 3-amino-5-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
L'utilité des composés de formule I où Q est un groupe amino (préféré), alkylamino inférieur, di(alkyl)amino inférieur, ou NHAc, et des composés de formule V comme agents cardiotoniques est démontrée par leur efficacité dans des essais pharmaco-logiques standards, par exemple du fait qu'ils produisent une augmentation notable de la force contractile du muscle papillaire et atrial isolé du chat, et du fait qu'ils produisent une augmentation notable de la force contractile cardiaque chez le chien anes-thésié avec des modifications faibles ou minimales du rythme du cœur et de la tension sanguine. Les modes opératoires des essais sont décrits dans les paragraphes suivants.
X-l. Mode opératoire d'essai pour le muscle papillaire et les oreillettes isolées du chat
On anesthésie des chats des deux sexes pesant 1,5 à 3,5 kg en administrant intrapéritonéalement à chacun 30 mg/kg de pento-barbital de sodium et on les rend exsangues. On ouvre la poitrine de chaque chat, on effectue l'excision du cœur, on rince avec une solution saline et on effectue la dissection des deux oreillettes et d'un ou plusieurs petits muscles papillaires minces du ventricule droit. On met les tissus dans une boîte de Pétri remplie de solution froide modifiée de Tyrode et on y fait barboter O2. On attache un fil en argent à chacune des deux extrémités opposées du tissu et on forme un crochet avec l'un des fils en argent pour le fixer sur une électrode en verre. On monte alors immédiatement la préparation dans un bain à organe de 40 ou 50 ml rempli de solution modifiée de Tyrode à 37° C. On fixe le second fil métallique à un transducteur de déplacement par une force et on règle la tension pour obtenir une force contractile maximale (muscle papillaire 1,5±0,5 g, oreillette gauche 3,0±0,6 g, oreillette droite 4,5+0,8 g). Le transducteur est relié à un polygraphe de Grass et la force et le rythme de contraction sont enregistrés de manière continue. L'oreillette droite bat spontanément en raison de la présence du nœud sino-auriculaire, tandis quue l'oreillette gauche et le muscle papillaire sont stimulés électriquement à une cadence de 2 battements/s au moyen d'une impulsion rectangulaire à seuil supérieur d'une durée de 0,5 ms.
La solution modifiée de Tyrode constituant le bain de la préparation a la composition suivante (en millimoles):
NaCl 136,87, KCl 5,36, NaH2P04 0,41, CaCl2 1,8, MgCl2 6H2O 1,05, NaHCÛ3 11,9, glucose 5,55 et acide éthylènediamine-tétracétique 0,04. La solution est équilibrée par un mélange gazeux consistant en 95% de O2 et 5% de CO2, et le pH est réglé à 7,4 au moyen d'une solution diluée de bicarbonate de sodium.
On laisse la solution s'équilibrer pendant 1 h avant l'administration d'un composé quelconque, et le fluide constituant le bain est changé trois à quatre fois pendant la durée de formation de l'équilibre. Le composé dissous dans un véhicule (par exemple la solution de Tyrode ou une solution aqueuse de sel d'addition d'acide du composé essayé), ou le véhicule seul, est ajouté au bain de tissu et on enregistre la réponse complète. Les tissus sont lavés entre l'administration des doses jusqu'à obtention de valeurs témoins avant médication concernant la cadence et la force de contraction. On traite la même préparation par 4 à 6 doses en l'espace d'une période de 4 à 6 h.
Lorsqu'on examine les composés de formule I où Q est un groupe amino, NHAc, alkylamino inférieur, di(alkyl)amino inférieur, un hydrogène, ou un groupe cyano, et les composés de formule V au moyen du mode opératoire de l'essai des muscles papillaires et des oreillettes isolées de chat, et lorsqu'on utilise des doses de 3 à 100 Hg/ml, on constate qu'ils produisent une augmentation notable (c'est-à-dire supérieure à 25%) en ce qui concerne la force des muscles papillaires, et une augmentation notable (c'est-à-dire supérieure à 25%) en ce qui concerne la force atriale droite, tandis qu'ils ne produisent qu'une augmentation de faible pourcentage (environ 'A ou moins du pourcentage d'augmentation de la force du muscle papillaire ou de l'oreillette droite) en ce qui concerne le rythme de l'oreillette droite.
X-2. Mode opératoire de l'essai sur le chien anesthésié
On utilise des chiens bâtards des deux sexes pesant de 9 à
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15 kg dans cet essai. Les chiens sont chacun anesthésiés au moyen de 30 mg/kg de pentobarbital de sodium intra-veineux. On administre des doses supplémentaires de pentobarbital lorsque cela est nécessaire. Une canule intra-trachéale est insérée et on effectue une ventilation au moyen d'une pompe à pression positive et à volume constant de Harvard en utilisant l'air de la pièce. On introduit la canule dans l'artère fémorale droite et la canule est fixée à un transducteur de.pression Staham P23A pour la mesure de la pression sanguine artérielle. On introduit une canule dans la veine fémorale droite et on l'utilise pour l'administration intraveineuse des composés à essayer. On fixe des électrodes constituées par des aiguilles dans le membre avant droit, le membre arrière droit et le membre arrière gauche, et on contrôle l'électro-cardiogramme du fil conducteur II.
On effectue une incision ventro-dorsale au troisième espace intercostal, on met le cœur à nu et on fixe par une suture ime jauge de contrainte sur la paroi du ventricule droit pour mesurer la force contractile cardiaque, c'est-à-dire la contractilité cardiaque. On mesure le débit sanguin aortique et coronaire au moyen d'une sonde de débit électromagnétique à champ à impulsions (Carolina Medicai Electronics), inséré autour du vaisseau sanguin en question. On utilise le débit sanguin aortique comme un indice approximatif du rendement cardiaque et la résistance périphérique totale est calculée à partir du débit aortique et de la pression artérielle moyenne. Tous les paramètres mesurés ci-dessus sont enregistrés simultanément sur un polygraphe de Grass à multiples canaux.
Un composé donné est infusé dans la veine fémorale à raison de 0,03 à 0,10 mg/kg/mn jusqu'à ce qu'on obtienne un effet inotrope maximal. L'infusion du composé est alors poursuivie pendant encore 10 mn pour maintenir un équilibre au moment de cet effet inotrope maximal. A la fin de la période d'équilibre, on arrête l'infusion et on observe le taux de déclin de la force de contraction cardiaque. En variante, le composé est administré par voie intra-veineuse sous forme d'une injection en une seule dose de 0,30 à 30 mg/kg.
Lorsqu'on examine les composés de formule I où Q est un groupe amino (préféré), alkylamino inférieur, di(alkyl)amino inférieur, NHAc, un hydrogène ou un groupe cyano, et les composés de formule V au moyen du mode opératoire de l'essai au chien anesthésié décrit ci-dessus, et lorsque ces composés sont administrés par voie intra-veineuse à raison d'environ 0,03 à 0,10 mg/kg/mn ou sous forme d'une injection d'une dose unique de 0,30 à 30 mg/kg, ils produisent une augmentation notable, c'est-à-dire supérieure à 25%, de la force de contraction cardiaque ou de la contractilité cardiaque avec des changements uniquement faibles ou minimaux (inférieurs à 25%) en ce qui concerne le rythme du cœur et la pression sanguine.
La détermination effective des données cardiotoniques numériques définitives pour un composé particulier de l'invention est effectuée aisément suivant les modes opératoires d'essais standards décrits ci-dessus par des techniciens versés dans les modes opératoires d'essais pharmacologiques, sans aucune nécessité d'expérimentation étendue.
Les composés préférés sont soumis à d'autres modes opératoires d'essais standards. La 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, par exemple, c'est-à-dire un composé qu'on préfère en particulier, lorsqu'elle est examinée par administration par voie orale au chien non anesthésié à une dose de 1,9, 3,8, 7,5 ou 10 mg/kg, produit une augmentation respective de 39, 44, 47 ou 98% de la force de contraction cardiaque avec une durée d'action supérieure à 3 h; on n'observe aucune modification notable de la pression sanguine pour ces doses et on n'observe une augmentation notable du rythme cardiaque que pour la dose la plus élevée de 10 mg/kg par voie orale.
Une composition cardiotonique pour augmenter la contractilité cardiaque comprend un excipient pharmaceutiquement acceptable et, comme constituant actif, une l-R-3-Q-5-PY-2(lH)-pyridinone cardiotonique de formule I, où Q est un groupe amino (préféré), alkylamino inférieur, di(alkyl)amino inférieur, NHAc ou un N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-3-pyridinyl]amino-méthylènemalonate de dialkyle inférieur de formule V, cardiotonique, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ces composés. Dans la pratique clinique, les composés précités de formules I ou V sont normalement administrés par voie orale ou parentérale sous ime grande variété de formes de posologie.
Comme compositions solides pour l'administration orale, on peut mentionner les comprimés, les pilules, les poudres et les granulés. Dans ces compositions solides, au moins l'un des composés actifs est en mélange avec au moins un diluant inerte, tel que l'amidon, le carbonate de calcium, le saccharose ou le lactose. Ces compositions peuvent aussi contenir des substances supplémentaires autres que les diluants inertes, par exemple des agents de lubrification tels que du stéarate de magnésium, du talc et des agents analogues.
Comme compositions liquides pour l'administration orale, on peut mentionner les émulsions, les solutions, les suspensions, les sirops et les élixirs pharmaceutiquement acceptables, contenant des diluants inertes habituellement utilisés dans la technique, tels que de l'eau et de la paraffine liquide. En outre des diluants inertes, ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants,
tels que des agents mouillants et des agents de mise en suspension, ainsi que des agents édulcorants, des agents conférant un arôme, des agents parfumants et des agents de préservation. Les composés pour l'administration orale comprennent également des capsules de matière absorbable, telle que la gélatine, contenant le constituant actif précité additionné ou non de diluants ou d'excipients.
Comme préparations pour l'administration parentérale, on peut mentionner les solutions, les suspensions et les émulsions aqueuses, aqueuses-organiques et organiques stériles. Comme exemples de solvants organiques ou de milieux de suspensions, on peut mentionner le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive et les esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants tels que des stabilisants, des agents de préservation, des agents mouillants, émulsionnants et des agents de dispersion.
Elles peuvent être stérilisées, par exemple par filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorporation aux compositions d'agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent aussi être fabriquées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes dans de l'eau stérile ou un autre milieu stérile injectable, immédiatement avant l'utilisation.
On peut faire varier le pourcentage de constituant actif dans la composition précitée ainsi que le procédé d'augmentation de la contractilité cardiaque, de sorte qu'on obtienne une posologie appropriée. La dose administrée à un patient particulier est variable, suivant le jugement du médecin utilisant comme critères : la voie d'administration, la durée du traitement, le poids et l'état du patient, la puissance du constituant actif et la réponse du patient. Une dose efficace du constituant actif peut ainsi être déterminée uniquement par le médecin prenant en considération tous les critères et utilisant son meilleur jugement pour le profit du malade.
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Claims (5)

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    REVENDICATIONS
    1. Procédé de préparation de nouvelles 2(lH)-pyridinones de formule I
    R
    ou de leurs sels d'addition d'acide, formule où PY est un groupe 4-pyridinyle ou 3-pyridinyle ou 2-pyridinyle, ou un groupe 4-pyridinyle ou 3-pyridinyle ou 2-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieurs, R est un hydrogène, un alkyle inférieur ou un hydroxyalkyle inférieur et Q est un groupe amino, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule I où Q est un groupe carbamyle avec un mélange aqueux contenant un hypohalite pour obtenir le composé correspondant où Q est un groupe amino et, si désiré, on fait réagir la base obtenue avec un acide afin de former un sel d'addition d'acide.
  2. 2. Procédé pour préparer un composé de formule I dans laquelle Q est un groupe — NHAc où Ac est un radical alcanoyle ou carbalcoxy inférieur, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé selon la revendication 1 et qu'on fait réagir le composé obtenu où Q est un groupe amino avec un agent d'alcanoylation inférieur ou avec un agent de carbalcoxylation inférieur et, si désiré, on prépare un sel d'addition d'acide du composé obtenu.
  3. 3. Procédé pour préparer un composé de formule I où Q est un groupe diméthylamino, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé de la revendication 1 et qu'on fait réagir le composé obtenu où Q est un groupe amino avec excès plus de deux fois molaire de chacun des composés constitués par le formaldéhyde et l'acide formique et, si désiré, on prépare un sel d'addition d'acide du composé obtenu.
  4. 4. Procédé pour préparer un composé de formule I où Q est un groupe —NHCH=C(COOR4)2 dans lequel R4 est un radical alkyle inférieur, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé de la revendication 1 et qu'on fait réagir le composé obtenu où Q est un groupe amino avec un composé de formule R30CH=C(C00R4)2 où R3 est un groupe alkyle inférieur et, si désiré, on prépare un sel d'addition d'acide du composé obtenu.
  5. 5. Procédé suivant la revendication 1, pour préparer une 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, caractérisé en ce qu'on fait réagir le l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)mcotinamide avec le mélange hypohalite.
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