JPS6032630B2 - ピリジニル−２（１ｈ）−ピリジノン類、その製法、及びそれからなる強心剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は強心剤として役立つ３ーアミノー５一（ピリジ
ニル）−２（ＩＨ）−ピリジノン類とその製造方法、及
びその方法で使用される中間体に関する。

イギリス特許第１，３２２，３１８号明細書には中間体
としての１，２ージヒドロ−２ーオキソー６一（４一又
は３ーピリジニル）ーニコチノニトリル，６一（４一又
は３ーピリジニル）−２（ＩＨ）ーピリジノン及び６一
（４−又は３ーピリジニル）−２−ピリジンアミンが開
示されている。

アメリカ特許第３，８３＆ １５６号明細書には中間体
としての１，２ージヒドロー２ーオキソー６一Ｑ川−ニ
コチン酸〔Ｑ川は１〜２個の低級アルキル基を持つ４（
又は３）ーピリジニル基又は４（又は３）−ピリジニル
基である〕が開示されている。特公昭４２−２０２９５
号公報（昭和４２年１０月１１日公告）には１−（Ｘ′
−アミノーをーピリジニル）−２−ピリジノンがい鎮痛
・消炎活性″を持つものとして示されている。明記して
示されているのは１−（５′ーアミノ−２′ーピリジニ
ル）一２ーピリジノンである。本発明は、一般式１： （式中、ＰＹは４一又は３−又は２ーピリジニル基、又
は１〜２個のメチル置換基を持つ４−又は３一又は２ー
ピリジニル基であり；Ｒは水素原子又は炭素原子数１又
は２のアルキル基であり；Ｑはニトロ基、シアノ基、水
素原子、カルバミル基、ハロゲン基、アミノ基、メチル
アミノ基、ジ（メチル）アミノ基、一ＮＨＡｃ（Ａｃは
アセチル基又はカルボェトキシ基である）又は−ＮＨＣ
Ｈ＝Ｃ（ＣＯＯＲ４）２（Ｒ４は炭素原子数１又は２の
アルキル基である）である〕で示される化合物とその薬
学的に許容される酸付加塩とである。

一般式１でＱがアミノ基、メチルアミノ基、ジ（メチル
）アミノ基又は−ＮＨＡｃである化合物は標準のの薬理
学的評価法で確定される様に強心剤として役立つ。一般
式１でＱがニトロ基かカルバミル基である化合物はＱが
アミ／基である化合物の中間体として役立ち、Ｑがハロ
ゲン原子であるものはＱがメチルアミノ基又はジ（メチ
ル）アミノ基である化合物の中間体として役立つ。好ま
しい態様は一般式１でＱがアミノ基、Ｒが水素原子、Ｐ
Ｙが４ーピリジニル基又は３ーピリジニル基であるもの
である。特に好ましい態様は３ーアミノー５−（４ーピ
リジニル）−２（ＩＨ）−ピリジノンである。Ｑが前記
定義の最後のものである時の好ましい態様はＮ−〔１，
２−ジヒドロー２ーオキソー５一（４−ピリジニル）−
３−ピリジニル〕アミノメチレンマロン酸ジエチルであ
る。一般式１でＱが水素原子かシアノ基である化合物は
一般式１でＱがアミノ基である化合物の中間体として役
立つだけでなく、強心剤としても役立ち、又Ｑが水素原
子である場合には、標準の薬理学的方法で確定される様
に気管支拡張剤として役立つ。

３−アミノー５−ＰＹ−２（ＩＨ）ーピリジノン（１ｂ
）は、Ｑ一ＰＹ一８一（Ｒ，Ｒ２Ｎ）アク。

レイン（０）をマロンアミドと反応させて１，２−ジヒ
ドロー２−オキソー５−ＰＹーニコチンアミド（ｌａ）
を製造し、これを、カルバミル基をアミノ基にかえるこ
とのできる薬剤と反応させて３−アミノー５一ＰＹ−２
（ＩＨ）ーピリジノン（１ｂ）を製造することにより製
造できる（ＰＹが前記１の場合と同一に定義され、Ｒ，
とＲ２とが各々低級アルキル基、好ましくはメチル基か
エチル基である場合）。別法ではＱ−ＰＹ−８一（Ｒ，
Ｒ２Ｎ）アクロレィン（ロ）かＱ−ＰＹーマロンアルデ
ヒド（０′）をＱ−シアノァセトアミドと反応させて１
，２−ジヒドロー２ーオキソ−５一ＰＹ−ニコチノニト
リル（ｍ＝１、ＱはＣＮ、ＲはＨ）を製造し、これを部
分加水分解して１，２ージヒドロー２−オキソー５−Ｐ
Ｙーニコチンアミド（ｌａ）を製造する（ＰＹが前記１
の場合と同一に定義され、Ｒ．とＲ２とが各々低級アル
キル基、好ましくはメチル基かエチル基である場合）。

３ーアミノー１一Ｒ−５一ＰＹ一２（ＩＨ）ーピリジノ
ン（１ｂ）は、１，２ージヒドロ−２ーオキソ−５一Ｐ
Ｙーニコチン酸（Ｗ）を濃硫酸と濃硝酸との濃液と共に
加熱して３ーニトロ−５−ＰＹ−２（ＩＨ）ーピリジノ
ン（ｌｃ）を製造し、ついでこれを還元して３−アミノ
ー５一ＰＹ−２（ＩＨ）ーピリジノン（ｌｂ）を製造す
る（Ｒが水素原子である場合）か、まず３−ニトロ−５
−ＰＹ−２（ＩＨ）ーピリジノン（ｌｃ）を一般式：Ｒ
′−Ａｎで示されるアルキル化剤と反応させて１一Ｒ′
一３ーニトロ−５一ＰＹ一２（ＩＨ）ーピリジノン（ｌ
ｄ）を製造し、これを還元して１一Ｒ′−３−アミノー
５一ＰＹ−２（ＩＨ）−ピリジノン（ｌｂ）を製造する
（ＲとＰＹとが一般式１で示されたのと同一の意義を持
ち、Ｒが低級アルキル基か低級ヒドロキシアルキル基で
あり、Ａｎが強無機酸か有機スルホン酸のアニオンであ
る場合）ことにより製造できる。

別法としてアルキル化工程を、例えば上記転化工程のい
ずれかの前で一般式１，ｍ及びＷでＲが水素原子である
化合物のいずれかで実施してＲがＲである対応化合物を
製造できる。以上の方法を次のフローシートで例示する
。

このフローシートは硫酸水溶液での加水分解による１，
２ージヒドロ−２−オキソ−５一ＰＹーニコチノニトリ
ル（ｍ）の１，２−ジヒドロ−２ーオキソ−５−ＰＹ−
ニコチン酸（Ｗ）への転化をも示している。別法として
、下記方法を使って１，２ージヒドロー２ーオキソー５
−ＰＹーニコチノニトリル（ｍ）を、５一ＰＹ一２（Ｉ
Ｈ）ーピリジノン（ｌｅ）を経て３ーニトロ−５−ＰＹ
−２（ＩＨ）ーピリジノン（ｌｃ）にかえる。

即ちまずｍを硫酸溶液と共に還流して１，２ージヒドロ
−２−オキソー５一ＰＹーニコチン酸（Ｗ）を製造し、
ついでＷを溶液中で（即ち単離することなく）還流して
ｌｅを製造し、ついでこれを濃硫酸と濃硝酸との混液と
共に加熱してｌｃを製造する。更に別の方法では１，２
−ジヒドロー２−オキソー５一ＰＹーニコチノニトリル
（ｍ）又は１，２−ジヒドロー２ーオキソー５一ＰＹー
ニコチン酸（Ｗ）を鉱酸水溶液（好ましくは硫酸水溶液
）と共に加熱してｍの加水分解又はＷの脱カルボキシル
化により５−ＰＹ−２（ＩＨ）−ピリジノン（ｌｅ）を
製造し、ｌｅをハロゲン（好ましくは臭素又は塩素）を
反応させて対応する３−ハロー５一ＰＹ−２（ＩＨ）ー
ピＩＪジノン（ｌｆ）を製造し、ｌｆを低級アルキルア
ミン（Ｒ，ＮＨ２）又はジ（低級アルキル）アミン（Ｒ
，Ｒ２ＮＨ）とを反応させて対応する３一（低級アルキ
ルアミノ）５一ＰＹ−２（ＩＨ）−ピリジノン（１ｇで
Ｒ，が低級アルキル基でＲ２が水素原子である化合物）
か３一〔ジ（低級アルキル）アミノ〕−５−ＰＹ一２（
ＩＨ）ーピリジノン（１ｇでＲ，とＲ２の各々が低級ア
ルキル基である化合物）を製造する。

１ｇを製造するための別法では、３ーアミノー５一ＰＹ
−２（ＩＨ）ーピリジノンを等モル量ないしそれ以上の
低級アルキル化剤と反応させる。

この別法の好ましい態様では３ーアミノ−５一ＰＹ−２
（ＩＨ）−ピリジノンをギ酸とホルムアルデヒドとのメ
チル化用混合物と反応させて３ージメチルアミノ−５一
ＰＹ一２（ＩＨ）ーピリジノン（ＰＹは１で示されたと
同一に定義される）を製造する。以上の方法を次の別の
フローシートで例示する。

このフローシートは１一Ｒ一３ーアミノ−５−ＰＹ一２
（ＩＨ）−ピリジノン（ｌｂ）のＮ−〔１，２ージヒド
ロー１一Ｒ一２ーオキソー５一ＰＹ−３−ピリジニル〕
−アミノメチレンマロン酸ジ低級アルキル（Ｖ）への転
化をも示している。上記フローシートの諸一般式におい
て、ＰＹは一般式１のところで示されたと同一の意義を
持ち、Ｒ，は低級アルキル基であり、Ｒ２は水素原子又
は低級ァルキル基であり、Ｒ３とＲ４とは各々低級アル
キル基である。

別の特徴において本発明は、１−Ｒ一３ーアミノー５−
ＰＹ−２（ＩＨ）−ピリジノン（ｌｂ）を低級アルカノ
イル化剤又は低級カーボアルコキシル化剤と反応させる
ことからなる１−Ｒ−３一Ｑ′一５−ＰＹ一２（ＩＨ）
ーピリジノン（１ｅ）の製造方法にある〔ＰＹとＲとは
一般式１の化合物のところで示されたと同一の意義を持
ち、Ｑ′は−ＮＨＡｃ（Ａｃはアセチル基かカルボェト
キシ基である）である〕。

本発明の特定化合物は心臓収縮性を強める強心組成物に
含めるのに役立ち、該組成物は薬学的に許容される担体
を含む。

かかる組成物の活性成分は一般式１でＰＹとＲとが一般
式１のところで各々定義された通りであり、Ｑがシアノ
基、水素原子、アミ／基、メチルアミノ基、ジ（メチル
）アミノ基又は−ＮＨＡｃ（Ａｃはアセチル基又はカル
ボェトキシ基である）又は−ＮＨＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＲ４
）２である強心作用を持つ１一Ｒ−３−Ｑ−５一ＰＹ−
２（ＩＨ）ーピリジノン又はその薬学的に許容される酸
付加塩である。上記活性化合物は、心臓収縮性を強○す
る治療を必要とする患者の心臓収縮性を強心するために
使用でき、これはかかる患者に一般式１でＰＹとＲとが
各々一般式１におけると同一に定義され、Ｑがシアノ基
、水素原子、アミノ基、メチルアミノ基、ジ（メチル）
アミノ基又は−ＮＨＡｃ（Ａｃはアセチル基又はカルボ
ェトキシ基である）である強心作用を持つ１一Ｒ−３−
Ｑ−５一ＰＹ−２（ＩＨ）−ピリジノン又はその薬学的
に許容される酸付加塩を有効量投与することからなる。

ＰＹが１個又は２個のメチル基を持つ４一３一又は又は
２−ピリジニル基である場合の一般式１のＰＹの例は次
の通りである〔記：本明細書で使用されている“ピリジ
ニル基”は“ピリジル基”と同一であり、現在は前者が
ケミカル アブストラクッ（ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔ
ｒａｃｔｓ）で使用されている好ましい用語である〕。

２−メチル−４ーピリジニル基：２，６ージメチル−４
ーピリジニル基；３ーメチルー４ーピリジニル基；２−
メチル−３−ピリジニル基；６−メチル−３ーピリジニ
ル基（２ーメチル−５ーピリジニル基とも命名される）
；４ーメチルー２ーピリジニル基；６ーメチルー２−ピ
リジニル基；２，３ージメチルー４−ピリジニル基；２
，６−ジメチル−４−ピリジニル基；４，６ージメチル
−２ーピリジニル基；等。一般式１とＶで示される化合
物は遊離塩基形及び酸付加塩の形の両方で有用であり、
両者の形が本発明の範囲内にある。

酸付加塩単に使用便利な形であるにすぎない。実際の所
、塩の形の使用は必然的に塩基の形の使用になる。酸付
加塩を製造するのに使用できる酸は遊離塩基と結合した
時に薬学的に許容される塩、即ちそのアニオンが投薬量
で被投薬動物に比較的に無毒であり、それゆえ遊離塩基
に固有の有益な強心特性がアニオンに起因する副作用に
より無に帰さないような塩を製造するものが好ましい。
本発明の実施においてはを硫酸塩、リン酸塩、メタンス
ルホン酸塩、乳酸塩を製造することが便利であることが
発見された。本発明の範囲内にある他の適当な薬学的に
許容される塩は、それぞれ塩酸塩、スルフアミン酸塩、
酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、ェタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ｐートルュンスルホン酸塩、シ
クロヘキシルスルフアミン酸塩、キナ酸塩を与える塩酸
、スルフアミン酸の様な鉱酸：及び酢酸、クエン酸、酒
石酸、ェタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルェンスルホン酸、シクロヘキシルスルフアミン酸、キ
ナ酸等の有機酸から誘導されるものである。該塩基性化
合物の酸付加塩は、遊離塩基を、適当な酸を含む水溶液
又は水性アルコール溶液その他の適当な溶媒に溶解し、
生成溶液を蒸発させることにより生成塩を単離するか、
遊離塩基と酸とを有機溶媒中で反応させる（この場合、
生成塩は直接に分離するか溶液の濃縮により得ることが
できる）ことにより製造する。

該塩基性化合物の薬学的に許容される塩が好ましいが、
全ての酸付加塩が本発明の範囲内にある。

特定の塩は、例えば塩を精製又は確認の目的のためにの
み製造するかイオン交換方法により薬学的に許容される
塩を製造する場合の中間体として使用する時の様に中間
生成物としてのみ望ましいとしても、全ての酸付加塩が
遊離塩基形の供給源として役立つ。本発明の化合物（１
）の分子構造はＩＲ、ＵＶ、ＮＭＲ及び質量のスペクト
ル、クロマトグラフィーでの移動率、代表例の元素分析
での計算値と測定値との対応により与えられる証拠に基
いて定めた。

本発明の実施方法を、当業者が実施できる様に以下に一
般的に記載する。

Ｑ−ＰＹ一８一（Ｒ，Ｒ２Ｎ）アクロレイン（０）をマ
ロンアミドと反応させることによる１，２−ジヒドロ−
２ーオキソー５−ＰＹーニコチンアミド（ｌａ）の製造
は、反応体を塩基性縮合剤の存在下で適当な溶媒中で混
合することにより実施することが好ましい。

この反応は便宜上、溶媒として低級アルカノール（好ま
しくはメタノールかエタノール）を、塩基性縮合剤とし
てアルカリ金属低級アルコキシド（好ましくはナトリウ
ムメトキシドかナトリウムェトキシド）を使用して実施
する。本発明の実施においては、反応はナトリウムメト
キシドを使用して還流メタノール中で実施する。

他の塩基性縮合剤は中性溶媒、例えばテトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、エーテル、ベンゼン、ジオキサン
等、に入れた水素化ナトリウム、リチウムジエチルアミ
ド、リチウムジイソプロピルアミド等である。上記中間
体Ｑ−ＰＹ−８−（Ｒ．Ｒ２Ｎ）アクロレィン（ロ）は
一般的に知られており、又常法により製造される。

例えば、ジメチルホルムアミドをオキシハロゲン化リン
（好ましくはオキシ塩化物かオキシ臭化物）と反応させ
ることにより得られる反応生成物をＱ−ＰＹ−酢酸と反
応させることにより川ま製造される。ジメチルホルムア
ミドとオキシハロゲン化リンとの反応は１０午○未満で
行うことが好ましく、生じた反応生成物をＱ−ＰＹ−酢
酸と共に約５０〜８０ｑ○で加熱して０を生成する。中
間体Ｑ−ＰＹ−酢酸は常法により製造される一般的に知
られた化合物である。例えばそれらは一般式：ＰＹ−Ｃ
ＯＯ日３により示される対応アセチルピリジンをイオウ
及びモルホリンと共に加熱して対応するＰＹ−チオアセ
トモルホリンァミドを製造し、これを１が塩酸と共に還
流してｏ−ＰＹ−酢酸を製造することにより容易に製造
される。例えばＱ−（３−エチル−４ーピリジニル）酢
酸は４−アセチル−３ーエチルピリジンから３ーエチル
−４−ピリジニルチオアセトモルホリンアミドを経て製
造される〔Ｊａｊｎ等著“ＩｎｄｉａｎＪｏｕｍａｌｏ
ｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ’’第１び号、４５５頁（１９７
２王）〕。ァセチルピリジン類即ちＰＹ−ＣＯＣＨ３も
又一般的に知られた化合物であり、常法、例えば対応シ
アノピリジン類則ちＰＹ−ＣＮからの製造、により製造
される〔ＲｅｉｌｌｙＴａｒ ＆ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｒｐ
．に付与されたイギリス特許第９２０，３０３号（１９
６３年３月６日公告）；Ｃａｓｅ等著−Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．ＳｏＣ．″第７８号、５８４２頁（１９５８王）
〕。１，２−ジヒドロー２−オキソー５一ＰＹ−ニコチ
ンアミド（１ａ）の３ーアミノー５−ＰＹ−２（ＩＨ）
−ピリジノン（ｌｂ）への転化は、ｌａは、カルバミル
基をアミノ基にかえることのできる薬剤と反応させるこ
とにより実施する。

この反応は便宜上、アルカリ金属次亜ハロゲン酸塩（好
ましくは臭素とアルカリ金属水酸化物とを使用すること
により得られる次亜臭素酸塩又は次亜塩素酸塩）とｌａ
とを含む水性混合物を加熱し、ついでこの反応混合物を
好ましくは鉱酸水溶液、例えば塩酸で酸性化することに
より実施する。この反応は約２５℃〜１００ｑ０、好ま
しくは約６０℃〜１００ｏｏで実施できる。Ｑ一ＰＹ一
８一（Ｒ，Ｒ２Ｎ）アクロレイン（ロ）とＱ−シァノア
セトアミドとの反応による１，２ージヒドロー２ーオキ
ソー５−ＰＹ−ニコチノニトリル（ｍ）の製造は、反応
体を適当な溶媒中で塩基性縮合剤の存在下で混合するこ
とにより実施することが好ましい。

この反応は便宜上、低級アルカノール（好ましくはメタ
ノール又はェタノ−ル）を溶媒として、又アルカリ金属
低級アルコキシド（好ましくはナトリウムメトキシド又
はナトリウムェトキシド）を塩基性縮合剤として使用し
て行われる。本発明の実施においては、この反応ナトリ
ウムメトキシドを使用して還流メタノール中で実施する
。他の塩基性縮合剤は、適当な中性溶媒（例えばテトラ
ヒドロフラン、アセトニトリル、エーテル、ベンゼン、
ジオキサン等）に入れた水素化ナトリウム、リチウムジ
ェチルアミド、リチウムイソプロピルアミドである。Ｑ
−ＰＹーマロンアルデヒド（０′）とＱ−シアノアセト
アミドとの反応による１，２−ジヒドロー２ーオキソ−
５一ＰＹーニコチノニトリル（ｍ）の製造は、反応体を
触媒としての縮合剤（好ましくはモルホリン又はピべリ
ジン及びノ又はその酢酸塩）の存在下で加熱することに
より実施する。

この反応は便宜上、反応体を含むベンゼン溶液をモルホ
リン、ピベリジン、酢酸モルホリン、酢酸ピベリジン又
はこれらの混合物の存在下で、好ましくは水分機器を反
応容器に取り付けて反応により製造される水を集めなが
ら還流することにより実施する。１，２ージヒドロー２
ーオキソー５−ＰＹ−ニコチノニトリル（ｍ）の部分加
水分解による１，２−ジヒドロ−２−オキソー５一ＰＹ
ーニコチンアミド（ｌａ）の製造は、ｍを濃硫酸と共に
加熱することにより実施する。

この反応は反応体を蒸気格で加熱することにより行うの
が便利かつ好ましいが、反応温度範囲は約２５ｑｏから
約１３５℃の間でかえることができる。別法として、ｍ
のｌａへの転化はｍをポリリン酸と共に約１００〜１７
５℃で約１〜５時間加熱することにより実施できる。１
，２−ジヒドロー２−オキソー５一ＰＹーニコチノニト
リル（ｍ）の加水分解による１，２ージヒドロ−２ーオ
キソ−５一ＰＹーニコチン酸（Ｗ）の製造は、ｍを蒸気
格で鉢酸水溶液（好ましくは５０％硫酸）と共に加熱す
ることにより便宜上行う。

１，２−ジヒドロ−２−オキソー５一ＰＹ−ニコチン酸
（Ｗ）の３ーニトロ−５−ＰＹ−２（ＩＨ）ーピリジノ
ン（ｌｃ）への転化は、Ｗをを濃硫酸と濃硝酸との混液
と共に加熱することにより実施する。

反応体の加熱は約６０〜１００℃、好ましくは約７０〜
９０００で行う。ニコチン酸（Ｗ）がまず脱カルボキシ
ル化して対応３−非置換−５−ＰＹ−２（ＩＨ）−ピリ
ジノンが製造され、ついでその３位がニトロ化されると
推定されるが、前に図示された様に、対応するニコチン
ニトリル（ｍ）を濃硫酸のみと加熱すると部分加水分解
が起こって対応するニコチンアミド（ｌａ）が生ずるこ
とを記す。別法として、１，２−ジヒドロー２−オキソ
−５−ＰＹーニコチノニトリル（ｍ）を、まずｍを硫酸
水溶液と共に、１，２−ジヒドロ−２ーオキソ−５一Ｐ
Ｙーニコチン酸（Ｗ）を製造するのに必要とされるより
も長時間（前記を参照せよ）加熱してまずＷを製造し、
ついで連続して加熱して脱カルボキシル化して１，２−
ジヒドロ−２−オキソー５−ＰＹーピリジンを製造し、
ついでこれを、Ｗをｌｃにかえるのと同一の前記条件下
で、即ち１，２ージヒドロー２ーオキソー５−ＰＹ−ピ
リジンをを濃硫酸と濃硝酸との混合物と共に加熱して３
ーニトロ−５−ＰＹ−２（ＩＨ）−ピリジノン（ｌｃ）
を製造することによりニトロ化することにより３ーニト
ロ−５−ＰＹ−２（ＩＨ）ーピリジノン（ｌｃ）に段階
的に容易にかえる。

３ーニトロー５一ＰＹ一２（ＩＨ）ーピリジノン（ｌｃ
）と低級アルキル化剤との反応による１一Ｒ′−３ーニ
トロー５一ＰＹ−２（ＩＨ）ーピリジノン（ｌｄ）の製
造は、ｌｃを強無機酸又は有機スルホン酸の低級アルキ
ル又は低級ヒドロキシアルキルェステルと反応させるこ
とにより一般に実施する。

該ェステルは一般式：Ｒ′−Ａｎ〔式中、Ａｎは強無機
酸又は有機スルホン酸のアニオンであり、例えば塩素イ
オン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、メタン
スルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン及びｐー
トルェンスルホン酸イオン（即ちトシル酸イオン）であ
り、Ｒは低級アルキル基又は低級ヒドロキシアルキル基
である〕で示される。このアルキル化は、等モル量のア
ルキル化剤の使用により満足すべき結果が得られるがわ
ずかに過剰量を使用して行うことが好ましい。必要な低
級アルキルのハロゲン化物又はトシル酸ェステルが容易
に入手できるので塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオ
ン又はトシル酸イオンが好ましく、又反応は酸受容体の
存在下で実施することが好ましい。この酸受容体は、反
応生成物から容易に分離できる無制限に水落性の創生物
を形成することが好ましい塩基性物質であり、例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキ
シド、ナトリウムアミド等である。この酸受容体は反応
過程中に分離される水素のハロゲン化物又はトシル酸塩
（即ちＨＡｎ）を吸収する。

この反応は反応条件下で不活性である適当な溶媒、例え
ば低級アルカノ−ル、アセトン、ジオキサン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキド、ヘキサメチルホス
ホルアミドの様な溶媒、又は溶媒混液、例えば水と低級
アルカノールとの混液、の存在下で実施することが好ま
しい。この反応はほぼ室温（約２０〜２５℃）と１５０
午０との間の温度で、好ましくは蒸気浴においてジメチ
ルホルムアミドと無水炭酸カルシウムとの燈浮浪合物中
で加熱しながら一般に実施する。３ーニトロー５一ＰＹ
−２（ＩＨ）ーピリジン又は１一Ｒ′一３ーニトロ−５
一ＰＹ一２（ＩＨ）ーピリジノン（ｌｄ）の還元による
１一Ｒ−３−アミノー５一ＰＹ一２（ＩＨ）ーピリジノ
ン（１ｂ）の製造は、触媒的か化学的の還元手段により
実施できる。本発明の実施においては、ｌｃ又はｌｄの
水素添加によるｌｂの製造は便宜上適当な溶媒、例えば
ジメチルホルムアミド、中で水素添加触媒、例えばパラ
ジウム／炭、の存在下、水素吸収が止むまで室温（約２
０〜２５ｏｏ）で行う。他の適当な溶媒はテトラヒドロ
フラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水（塩
基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリェ
チルアミン等、を舎す）等である。他の適当な水素添加
触媒はラネーニツケル、酸化白金等である。ｌｃ又はｌ
ｄを還元してｌｂを製造するのに役立つ化学的還元剤は
鉄と酢酸、亜鉛と塩酸等である。１一Ｒ一３ーアミノー
５一ＰＹ一２（ＩＨ）ーピリジノン（ｌｂ）のシアル化
による対応１−Ｒ−３一ＱＮＨ一５一ＰＹ一２（ＩＨ）
ーピリジノン（ｌｅ）の製造は、ｌｂを低級アルカノィ
ル化剤則ち低級カーボアルコキシル化剤、例えば低級ァ
ルカノィルハロゲン化物（好ましくは塩化物）、無水低
級アルカン酸、低級ァルキルハロギ酸ヱルテル等と、好
ましくは低級アルキル化反応のところで既に示した様に
酸受容体の存在下で実施する。この低級カーボアルコキ
シル化反応は、まず適当な溶媒、例えばジメチルホルム
アミド、の存在下で１一Ｒ−３−メチル−５一ＰＹ−１
−Ｒ−２（ＩＨ）ーピリジノン（ｌｂ）を１，１′ーカ
ルボニルジィミダゾールと反応させてＮ一（１−Ｒ−１
，２ージヒドロー２ーオキソー５一ＰＹ−３ーピリジニ
ル）ーイミダゾールー１ーカルボキサミドを製造し、つ
いでこれを低級アルカノールと共に加熱して対応するＮ
−（１一Ｒ−１，２ージヒドロー２ーオキソー５−ＰＹ
一３−ピリジニル）カルバミン酸低級アルキルェステル
を製造することにより段階的に実施できる。５−ＰＹ−
２（ＩＨ）−ピリジノン（１ｅ）とハロゲンとの反応に
よる３ーハロ−５−ＰＹ−２（ＩＨ）−ピリジノン（ｌ
ｆ）の製造は、反応体を反応条件下で不活性である適当
な溶媒中で混合することにより実施することが好ましく
、好ましい溶媒は酢酸である。

この反応は便宜上室温でか、最高約１００００までの穏
かな温度で加熱することにより行う。好ましくし、ハロ
ゲンは臭素と塩素である。いかなる不活性溶媒（例えば
ジメチルホルムアミド、クロロホルム、エタノール等）
も使用できる。３ーハロー５一ＰＹ一２（ＩＨ）ーピリ
ジノン（ｌｆ）と低級アルキルアミン又はジ（低級アル
キル）ァミンとの反応による対応する３一（低級アルキ
ルアミノ）−５−ＰＹ一２（ＩＨ）ーピリジノン（１ｇ
：Ｒ，は低級アルキル基であり、Ｒ２は水素原子である
）又は３一〔ジー（低級アルキル）アミノ〕−５一ＰＹ
−２（ＩＨ）ーピリジノン（１ｇ：Ｒ，とＲ２とは各々
低級アルキル基である）の製造はそれぞれ、反応体を約
１００〜１８０ｏｏの、好ましくは約１２５〜１６０ｑ
○のオートクレープ中で、好ましくは適当な溶媒（例え
ば水、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、１，２ージ
メトキシヱタン等、又はこれらの混合物）を使用して加
熱することにより実施する。

３−ジメチルアミノー５−ＰＹ一２（ＩＨ）ーピリジノ
ンの好ましい製造方法は、３−アミノ−５−ＰＹ−２（
ＩＨ）−ピリジノン（ｌｂ）をホルムアルデヒドとギ酸
との混合物と反応させて一級３−アミノ基のジメチル化
を達成することにより実施する。

この反応は便宜上、３ーアミノ−５−ＰＹ一２（ＩＨ）
−ピリジノン（ｌｂ）を各々過剰量のホルムアルデヒド
（好ましくはその水溶液）とギ酸（好ましくは各々２倍
モル過剰量以上）と共に還流することにより実施する。
１−Ｒ−３ーアミノー５一ＰＹ一２（ＩＨ）ーピリジノ
ン（１ｂ）の１一Ｒ一Ｎ−〔１，２−ジヒドロ−２ーオ
キソー５一ＰＹ−３ーピリジニル〕アミノメチレンマロ
ン酸ジ（低級アルキル）ェステル（Ｖ）への転化は便宜
上、反応体である１−Ｒ−３−アミ／一５一ＰＹ一２（
ＩＨ）ーピリジノン（ｌｂ）と一般式Ｒ３０ＣＨ＝Ｃ（
ＣＯＯＲ４）で示されるＱ−（低級アルコキシメチレン
）マロン酸ジ（低級アルキル）ェステルとを好ましくは
１：１のモル比で又好ましくは適当な不活性溶媒（例え
ば低級アルカノール、好ましくはメタノールかエタノー
ル）の存在下で室温（約２０〜２５ｑｏ）で健投するか
、約８０〜１２０午０の温度にまで加熱することにより
実施する。

他の不活性溶媒、例えばアセトニトリル、インプロピル
アルコール、ジメチルホルムアミド、ベンゼン等も使用
できる。別法として、この反応は前に提示したと同様な
反応条件を使って１−Ｒ一３−アミノ−５一ＰＹ一２（
ＩＨ）ーピリジノン、オルトギ酸トリ（低級アルキル）
ェステル（好ましくはトリェチルェステル）及びマ。ン
酸ジ（低級アルキル）ェステルの等モル量混合物を加熱
することにより反応体Ｑ−（低級アルコキシメチレン）
マロン酸ジ（低級アルキル）ヱステルを実際には単離す
ることなくその場で製造することにより実施できる。こ
の場合、反応体を適当な不活性溶媒（好ましくは低級ア
ルカノール、例えばエタノール）中で約６０〜９０℃で
加熱することが好ましい。以下の実施例により本発明を
更に詳細に例示する。

しかし、本発明をこれらに限定するものではない。Ａ１
，２−ジヒドロー２ーオキソー５一（ピリジニル）ニコ
チノニトリル類Ａ−１１，２ージヒドロ−２ーオキソー
５−（４ーピリジニル）ニコチノニトリル３５夕のＱ一
（４ーピリジニル）一Ｂ−ジメチルアミノアクロレイン
と２１．６夕のナトリウムメトキシドと５００の【のメ
タノールと１７夕のＱ−シアノアセトアミドとの反応混
合物を蝿伴下、加熱還流したら発熱反応により、外部熱
源を使用しなくても反応混合物の還流が充分に維持され
た。

ついで反応民合物を灘洋下更に３０分還流したら約５分
間の還流後に団体が沈殿した。反応昆合物を冷却し、沈
殿物を集め、エチルエーテルで洗い乾燥させた。固体生
成物をメタノールから再結晶させ、８０００で真空乾燥
させて１３夕の１，２−ジヒドロー２−オキソ−５一（
４ーピリジニル）ニコチノニトリルをそのナトリウム塩
として得た。ｍ．ｐ．＞３００℃。ついで母液を濃縮し
て生成物の追加フラクション（１０夕、６．５夕及び３
夕）を得、これにより合計で３２．５夕の該ナトリウム
塩を得、これを実施例Ａ−２における様に塩酸での処理
により対応するＮ−日化合物、即ち１，２−ジヒドロー
２−オキソ−５一（４−ピリジニル）ニコチノニトリル
に容易にかえた。１，２−ジヒドロ−２ーオキソー５−
（４−ピリジニル）ニコチノニトリルを製造するための
別法は次の通りだった。

１５夕のＱ−（４ーピリジル）マロンアルデヒドと９．
３夕のＱ−シアノアセトアミドと１１夕のモルホリンと
１３夕の酢酸と１そのベンゼンとを含む混合物を、水分
雛器を反応容器に連結して約２岬時間還流し、ついで週
末から週明けまで放置した。

分離した固体を集め、ジメチルホルムアミドから再結晶
させ、９０ｑＣで約１虫時間乾燥させて５夕の１，２−
ジヒドロ−２−オキソー５一（４ーピリジニル）ニコチ
ノニトリル、ｍ．ｐ．＞３００００、を得た。Ａ−２
１，２一ジヒドロ−２ーオキソー５一（３−ピリジニル
）ニコチノニトリル９３夕のｏ一（３−ピリジニル）−
８−ジメチルアミノアクロレインと５４夕のｏ−シアノ
アセトアミドと６５夕のナトリウムメトキシドと９００
の上のメタノールとを含す混合物を櫨拝しながら２時間
還流し、ついで室温で一夜放置した。

生じた半固体ケーキを冷却し、固体を集め、インプロピ
ルアルコールついでヱチルェ−テルで洗い、乾燥させた
。固体（ナトリウム塩）を水に溶解し、得た水溶液を鮒
で塩酸で中和し、そして冷却した。分離固体を集め、イ
ンプロピルアルコール・エー７ルで次々に洗い、８０ｏ
ｏで真空乾燥させて４１夕の１，２ージヒドロー２ーオ
キソ−５一（３−ピリジニル）ニコチノニトリル、ｍ．
ｐ．＞３００ｏｏ、を得た。上記中間体Ｑ−（３ーピリ
ジニル）−８ージメチルアミノアクロレィンを次の様に
して製造した。

１０００より低く保った７４０羽のジメチルホルムアミ
ドに櫨拝しながら２９４夕のオキシ塩化リンを滴下し、
櫨拝を更に１５分間続け、ついで８８夕のＱ−（３−ピ
リジニル）酢酸を加え、生じた反応昆合物を室温で１時
間濯拝し、ついで縄拝しながら約７０℃で２時間加熱し
、ついで冷却した。

ついで反応昆合物を真空蒸発させて麹発性物質の全てを
除去し、残燈を冷却下の１．２４その炭酸カルシウム飽
和溶液と５００肌のベンゼンとの濠液にゆっくりと加え
た。混合物を一夜放置し、ついで４倍部の５０／５０（
ｖ／ｖ）ベンゼン／エタノールで抽出した。あわせた抽
出液を無水炭酸カリウムで乾燥させ、真空蒸発させて溶
媒を除去し、これによりＱ−（３ーピリジニル）−８ー
ジメチルアクロレインを含む１３６夕の階色油状物を得
た。Ａ−３ １，２ージヒドロー２ーオキソー５一（２
−ピリジニル）ニコチノニトリル５１９のＱ−（２−ピ
リジニル）一８ージメチルアミノアクロレイソと２４夕
のＱーシアノアセトアミドと３１夕のナトリウムメトキ
シドと５００机のメタノールとを含む混合物を燈拝しな
がら４時間燈流させ、ついで室温で一夜放置した。

混合物を炉遇し、炉液を真空蒸発させて揮発性物質を除
去した。残溝を水で希釈し、混合物を鮒塩酸で中和した
。分離固体を集め、水、エタノール、ェー７ルで次々に
洗い、ついで８ぴ０で真空乾燥させて１８夕の１，２−
ジヒドｏ−２ーオキソー５−（２ーピリジニル）ニコチ
ノニトリルを淡褐色固体として得た。これをさらに精製
することなく、後記実施例Ｂ−３での次工程に直接用い
た。Ｂ１，２ージヒドロー２ーオキソ−５−（ピリジニ
ル）ニコチン酸類Ｂ−１１，２ージヒドロー２ーオキソ
ー５−（４ーピリジニル）ニコチン酸２２７夕の１，２
−ジヒド０−２ーオキソー５一（４−ピリジニル）ニコ
チノニトリルと２．６その５０％硫酸水溶液とを含む混
合物を５時間還流しついで室温で一夜（約１即時間）放
置した、ついで反応昆合物を１その水に注ぎ入れ、冷却
した。

沈殿物を集め、水、エタノール、ェーテレで次々に洗い
、８０ｑＣの真空オーブン中で一夜乾燥させて２０６夕
の粗生成物をピンク色固体として得た。この粗生成物の
うちの４０タ部を水と混合し、混合物を炭酸カリウムの
添加により中和した。固体を集め、水、メタノール、エ
ーテルで次々に洗いついでジメチルホルムアミドから再
結晶させ、ついでメタノール、エーテルで次々に洗い、
ついで８０こ○で真空乾燥させて白色固体として２７夕
の１，２ージヒドロー２ーオキソー５一（４ーピリジニ
ル）ニコチン酸、ｍ．ｐ．＞３００午○、を得た。Ｂ一
２１，２ージヒドロー２ーオキソ−５一（３−ピリジニ
ル）ニコチン酸４１夕の１，２ージヒド０一２−オキソ
ー５一（３ーピリジニル）ニコチノニトリルと４１０の
【の５０％硫酸水溶液とを含む混合物を２時間還流し、
ついで１．５ｋ９の氷と水との混合物に注いだ。

この酸性混合物を３５％水酸化ナトリウム水溶液で中和
し、冷却した。分離固体を集め、水で洗い、８０つ０で
真空乾燥させて４７夕の１，２ージヒドロー２−オキソ
ー５一（３ーピリジニル）ニコチン酸を得、これを更に
精製することなく、実施例Ｃ−２として追って記載され
る次工程でそのまま使用した。Ｂ一３１，２ージヒドロ
−２−オキソー５−（２−ピリジニルニコチン酸標題化
合物１４夕を黄色固体として、実施例Ｂ−２に記載され
た方法で１８夕の１，２ージヒドロー２−オキソ−５一
（２ーピリジニル）ニコチノニトリルと１８０の‘の５
腕流酸水溶液とを使用し、又還流時間を４時間として得
た。

このニコチン酸をさらに精製することなく、後記実施例
Ｃ−３での次工程に直接用いた。Ｃ ３−ニトロ一５一
（ピリジニル）−２（ＩＨ）ーピリジノン類 Ｃ−１ ３−ニトロ−５−（４ーピリジニル）一２（Ｉ
Ｈ）−ピリジノン５〜１ｏｏ０に保たれ、１５４夕の１
，２−ジヒドロー２ーオキソー５−（４−ピリジニル）
ニコチン酸を４５０の‘のを濃硫酸に含めた濃伴溶液に
４５私のを濃硫酸と１６０Ｍの９０％硝酸とを含む溶液
を滴下した。

反応昆合物を８０つ○で３時間注意深く加熱し、ついで
３．３その氷と水との混合物に注いだ。混合物を炉遇し
、沈殿物を水で洗った。合わせた炉液を１その１０％炭
酸カリウム水溶液に縄拝しながら、ゆっくりと加えた。
溶液を炭酸カリウムの添加により中和し、ついで５％重
炭酸ナトリウム水溶液の添加によりアルカリ性にした。
沈殿生成物を集め、４・量の冷水、ィソプロピルアルコ
ール、エーテルで次々に洗い、ついで８０ｏｏで真空乾
燥して８９夕の生成物を得た。この生成物の３０タ部を
ジメチルホルムアミドから再結晶させて２０夕の３ーニ
トロー５一（４ーピリジニル）一２（ＩＨ）ーピリジノ
ン、ｍ．ｐ．＞３００ｑ○を得た。

別法として。３−ニトロ−５一（４−ピリジニル．−２
（ＩＨ）−ピリジノンを１，２−ジヒドロ−２ーオキソ
−５−（４ーピリジニル）ーニコチノニトリルから出発
し、次の様にして段階的に製造した。

１９７夕の１，２ージヒドロー２ーオキソー５一（４−
ピリジニル）ニコチノニトリルと６００肌のを濃硫酸と
１５０その水とを含む混合物を２４時間還流した、冷却
し、１０その氷と水との混合物に注いだ。

混合物を水酸化アンモニウムで中和し、分離沈殿物を集
め、小量の冷水で洗い、８０ｑｏで真空乾燥させて１４
８夕の５一（４−ピリジニル）一２（ＩＨ）ーピリジノ
ン、ｍ．ｐ．２５８〜２６０ｑｏを得た。８０タ部の５
一（４−ピリジニル）−２（ＩＨ）ーピリジノンを２８
物‘のを濃硫酸に加え、７０ｏｏにまで加熱した。

７０〜８０ｑｏに保たれたこの渡梓溶液に１０２の‘の
９０％硝酸と２９の‘のを濃硫酸とを含む混合物を添加
した。

この酸混合物の添加後に反応昆合物を約８０℃で３時間
加熱した。反応昆合物をついで冷却し、鷹拝しながら氷
と水との混合物に注いだ。沈殿物を集め、乾燥した。つ
いで水でスラリー化し、１０％重炭酸カリウム水溶液で
中和した。沈殿物を集め、水で洗い８０午０で真空乾燥
して５６夕の３ーニトロ−５一（４−ピリジニル）一２
（ＩＨ）ーピリジノンを得た。次の第２工程、即ち前述
の様なを濃硫酸と濃硝酸とによる適当な５一ＰＹ−２（
ＩＨ）ーピリジノンの処理、において、対応するそれぞ
れの３ーニトロ化合物を得た。

Ｃ一２ ３ーニトロー５一（３ーピリジニル）一２（Ｉ
Ｈ）ーピリジノン１４夕、ｍ．ｐ．＞３００００。

実施例Ｃ−１に記載された方法で２５夕の１，２ージヒ
ドロー２ーオキソー５−（３ーピリジニル）ニコチン酸
、７６．４地のを濃硫酸、２６．６の‘の９０％硝酸及
び７．６の‘のを濃硫酸を使用して製造した。Ｃ−３
３−ニトロ一５一（２ーピリジニル）一２（ＩＨ）ーピ
リジノン１０夕、ｍ．ｐ．＞３００３０。

実施例Ｃ−１に記載された方法で１４夕の１，２ージヒ
ドロー２ーオキソ−５−（２−ピリジニル）ニコチン酸
、４４の【のを濃硫酸、１５の上の９０％硝酸及び４．
４の‘のを濃硫酸を使用して製造した。Ｃ一４ １ーメ
チルー３ーニトロ−５−（４−ピリジニル）一２（ＩＨ
）ーピリジノン４．３夕の３ーニトロー５−（４−ピリ
ジニル）−２（ＩＨ）ーピリジノンと２．８夕の無水炭
酸カリウムと４０の‘の乾燥ジメチルホルムアミドとを
含む混合物を窒素下燈拝し、蒸気格で３０分間加熱した
。

生じた微細サスペンションを室温にまで冷却し、燭拝し
ながら３．７夕のトシル酸メチルを滴下した。生じた混
合物をついで室温で１糊時間、蒸気格温度で９０分渡洋
し、冷却し、ついで氷に注し、だ。分離固体を集め、水
でよく洗い、６０ｏｏ，１／３気圧で８時間乾燥させた
。生成粉末（３．２夕）を５．０％エタノール水溶液か
ら結晶させて徴針状晶を得、これを水でよく洗い、１０
０ｑＣ，１０側で３時間真空乾燥させて２．２夕の１ー
メチルー３ーニトロー５一（４ーピリジニル）一２（Ｉ
Ｈ）ーピリジノン、ｍ．ｐ．２５０〜２５〆○を得た。
ここで得られた生成物がＮ−メチル化合物であり、０−
メチル化合物でないことを証明するために次の実験を行
つた。１０叫の氷酢酸に熔解した３００の９の生成物に
２の上の４８％の臭化水素を加え、生じた澄明溶液を蒸
気俗で約７５分間加熱し、溶媒を減圧留去した。

残留黄色固体を水酸化アンモニウム希水溶液を研和し、
炉取し、水で洗い、８０ｑｏ，１／３気圧で２餌時間乾
燥させて０．３０夕の出発物質、ｍ．ｐ．２５２〜２５
４ｑ０，を得た。仮に生成物が０ーメチル化合物、即ち
２ーメトキシー２ーニトロ−５−（４ーピリジニル）ピ
リジンであったならば酢酸中の臭化水素による上記還流
により脱メチル化化合物、即ち３−ニトロ−５−（４−
ピリジニル）一２（ＩＨ）−ピリジノンが製造されたで
あろう。上記万法による別の実験においては１１．２夕
の１ーメチルー３ーニトロー５一（４ーピリジニル）−
２（ＩＨ）ーピリジノン、ｍ．ｐ．２５１〜２５２０，
を２１．７夕の３ーニトロー５一（４ーピリジニル）一
２（ＩＨ）−ピリジノンと１３．８夕の無水炭酸カリウ
ムと３００の【のジメチルホルムアミドと１８．６夕の
トシル酸メチルとを５０の‘のジメチルホルムアミドに
１度に加えて使用し、エタノール水溶液から再結晶させ
て得た。

Ｃ−５ １−エチル−３−ニトロ−５一（４ーピリジニ
ル）−２（ＩＨ）ーピリジノン２１．７夕の３ーニトロ
−５−（４ーピリジニル．−２（ＩＨ）−ピリジノンと
１３．８夕の無水炭酸カリウムと４００の‘の乾燥ジメ
チルホルムアミドとを含む混合物を室温で１時間、蒸気
格で１時間燈拝し、室温にまで放冷した。

この鷹洋黄色サスペンションに２０夕のトシル酸エチル
を１０の‘のジメチルホルムアミド‘こ含めて得た溶液
を加え、生じた混合物を室温で一夜（約１５時間）、つ
いで蒸気格で９０分燭拝した。混合物を冷却し、炉過し
た。炉液を減圧濃縮さてほぼ乾燥させ、４００の‘の水
を加えた。黄色固体を炉取し、水で洗い５０午０で１翻
時間真空乾燥させて５．５夕の薄黄色針状晶、ｍ．ｐ．
１２４〜１２が０，を得た（再結晶と確認については後
記を参照されたい）。炉液を０℃で貯蔵し、生じた黄色
結晶沈殿物を集め、１００℃，１仇舷で４時間乾燥させ
て８．０夕の生成物、１−エチル−３−ニトロ一５−（
４ーピリジニル）一２（ＩＨ）ーピリジノン、ｍ．Ｐ．
１７５〜１７がｏ，を得た。この生成物のサンプルを９
５％エタノールから再結晶させて黄色結晶１−エチル化
合物、ｍ．ｐ．１７５〜１７６００，を製造した。その
ＮＭＲスペクトル（ＣＦ３ＣＯＯＤ中で１０％）は定め
たＮーェチル構造と一致した。１２４〜１２が○で溶融
した上記薄黄色針状晶の一部をエタノール−水（３／１
，ｖ／ｖ）から再結晶させて白色針状晶、ｍ．ｐ．１２
６〜１２７０，を得、これはそのＮＭＲスペクトル（Ｃ
Ｆ３ＣＯＯ○中で１０％）により２ーエトキシー３−ニ
トロ一５−（４ーピリジニル）ピリジノンであると確認
された。

Ｃ−６ ３ーニト０−１一ｎ−ブロビルー５一（４−ピ
リジニル）一２（ＩＨ）ーピリジノン ６２．５夕の３−ニトロ一５−（４ーピリジニル）−２
（ＩＨ）ーピリジノンと４１．５夕の無水炭酸カリウム
と１そのジメチルホルムアミドとを含むサスペンション
を縄拝し、蒸気格で３０分加熱した。

反応員合物をついで約４０午０にまで冷却し、５１．０
夕のョウ化ｎープロピルを１度に加え、生じた混合物を
室温で９０分、ついで１００ｑｏで４時間渡洋した。反
応昆合物を炉過し、炉液をその１／滋容量にまで減圧濃
縮した。生じた混合物を１その冷水に注ぎ入れたら赤色
粘性油状物が分離した。混合物を１５０叫ずつのクロロ
ホルムで３度抽出し、あわせた抽出液を１５０の‘ずつ
の水で２度、１５０の‘ずつの飽和塩水で２度次々に洗
い、ついで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭で処
理し、炉過した。炉液を減圧蒸留してクロロホルムを除
去し、これにより６６．５夕の脂色粘性油状物が残った
。該晴色粘性油状物の６０タ部を２００羽の氷酢酸に溶
解し、１００のとの４８％臭化水素を加え、溶液を蒸気
俗で６時間燈拝した。溶媒のほとんどを減圧留去させた
後に２００の上の水と２００の‘の二塩化メチレンとを
加え、混合物を州水酸化カリウム溶液で塩基性（ｐＨ約
１０）にした。層を分離し、水層を１００机とずつの二
塩化メチレンで２度抽出した。あわせた有機層を塩水と
共に振とうし、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。二
塩化メチレンを減圧留去させて３５．６夕の薄黄色粘性
油状物を残した。これを室温に放置したら完全に結晶化
した、この結晶生成物を沸騰水から再結晶させ、８０ｏ
ｏ，１′３気圧で１８時間乾燥させて第一次収穫物とし
て３０．２９の３−ニトロ−１一ｎ−プロピル−５−（
４−ピリジニル）−２（ＩＨ）ーピリジノン７ ｍ．ｐ
．１３９〜１４０℃，を得た。第二次収穫物として３．
８夕の生成物、ｍ．ｐ．１巡〜１４０００，をも得た。
Ｄ ３ーアミノ−５−（ピリジニル）一２（ＩＨ）−ピ
リジノン類（３−ニトロ化合物から）Ｄ−１ ３ーアミ
ノ−５−（４−ピリジニル）−２（ＩＨ）−ピリジノン
１０夕の３−ニトロ−５一（４ーピリジニル）一２（Ｉ
Ｈ）−ピリジノンと２００机【のジメチルホルムアミド
と１．５夕の１０％パラジウム／炭とを含む混合物に、
水素吸収が止むまで（約３び分）室温で加圧〔３．５ｋ
９／ｃ瀞（５０ｐｓｉ）〕下水素添加した。

反応星合物を桂藻±で炉過し、炉液を真空乾燥して溶媒
を除去した。残留物をジメチルホルムアミドから結晶化
させ、エタノール，エーテルで次々に洗い、８０ｑｏの
真空オーブン内で８時間乾燥させて６夕の３−アミノー
５一（４−ピリジニル）−２（ＩＨ）−ピリジノン，ｍ
．ｐ．２９４〜２９７０（分解）、を得た。３−アミノ
ー５−（４−ピリジニル）一２（ＩＨ）ーピリジノンの
数種の酸付加塩の製造を以下の節で示す。

メタンスルホン酸塩 ２０夕の３ーアミノー５−（４ーピリジニル）一２（Ｉ
Ｈ）−ピリジノンを２５０の‘の温メタノールに懸濁さ
せ、メタンスルホン酸を、混合物の−が約２〜３に低下
するまでの細流として加えた。

混合物を冷却し、分離した澄色固体を集めた。この結晶
固体をメタノール水溶液から２度再結晶させて、金色結
晶として１４夕の３ーアミノ−５一（４−ピリジニル）
一２（ＩＨ）−ピリジノン・メタンスルホン酸塩〔８０
ｏｏで真空乾燥させた後、ｍ．ｐ．２８０〜２８か０（
分解）〕を得た。硫酸塩 １０２の３−アミノー５−（４ーピリジニル）一２（Ｉ
Ｈ）ーピリジノンを約２５０の‘のメタノール水溶液に
含めて得た溶液に、その溶液のｐＨが３になるまでを濃
硫酸を注意深く加えた。

黄色固体が形成された。混合物を冷却した。分離固体を
集め、水から再結晶させ、８０００， ０．１１柳で乾
燥させて１６．０夕の３ーアミノー５−（４−ピリジニ
ル）−２（ＩＨ）−ピリジノン・硫酸塩，ｍ．ｐ．２８
７〜２８８００（分解）、を得た。リン酸塩 １０タ部の３ーアミノー５−（４−ピリジニル）−２（
ＩＨ）ーピロリジノンをメタノール−水に溶解し、溶液
を濃リン酸の添加によりｐＨ２の酸性にし、生成混合物
をよく燭拝し、ついで週末から週明けにかけて放置した
。

混合物を冷却し、分離固体を集め、エタノール，エーテ
ルで次々に洗い、ついで７０ｑ０で真空乾燥させて４夕
の３ーアミノー５−（４−ピリジニル）一２（ＩＨ）ー
ピリジノン・リン酸塩，ｍ．ｐ．２７０〜２７〆０（分
解）、を得た。Ｄ−２ ３ーアミノ５−（３−ピリジニ
ル）−２（ＩＨ）ーピリジノソ１４夕の３ーニトロー５
−（３ーピリジニル）一２（ＩＨ）−ピリジノンと３０
０の｛のジメチルホルムアミドと１．７５夕の１０％パ
ラジウム／炭とを含む混合物に２時間、加圧〔３．５ｋ
ｇ／の（５０ｐｓｊ）〕下室温で水素添加し、ついで炉
過した。

溶媒を真空蟹去し、残澄をインプロピルアルコールでス
ラリー化した。固体を炉取し、エーテルで洗い、ついで
乾燥させた。固体を塩酸希水溶液に溶解し、溶液を脱色
炭で処理し、炉過し、炉液を真空蒸発させた。残盗をイ
ンプロピルアルコールでスラリー化し、固体を炉取し、
エーテルで洗い、８０ｏｏで真空乾燥させて１１夕の３
ーアミノー５一（３−ピリジニル）−２（ＩＨ）−ピリ
ジノンをその二塩酸塩，ｍ．ｐ．２８０〜２９０ｑ０（
分解）、として製造した。Ｄ一３ ３ーアミノー５一（
２ーピリジニル）−２（ＩＨ）−ピリジノン１０夕の３
ーニトロー５−（２ーピリジニル）−２（ＩＨ）ーピリ
ジノンと１５０の上のジメチルホルムアミドと１．５夕
の１０％パラジウム／炭とを含む混合物に１時間、加圧
〔３．５ｋ９／ｃ海（５岬ｓｉ）〕下室温で大素添加し
、炉過した。

フィルターケーキをジメチルホルムアミドで洗った。あ
わせた炉液と真空蒸発させ、残留物を鮒塩酸に溶解した
。この酸性溶液を真空蒸発させ、残澄をジメチルホルム
ァミドから再結晶させ、ィソプロピルアルコール，エー
テルで次々に洗い、８０午０で真空乾燥させて２夕の３
−アミノー５一（２−ピリジニル）−２（ＩＨ）−ピリ
ジノンをその一塩酸塩，ｍ．ｐ．２５９〜２６２０（分
解）、として得た。Ｄ一４ ３ーアミノ−１−メチル−
５一（４−ピリジニル）一２（ＩＨ）−ピリジノン１０
．７夕の１ーメチルー３ーニトロー５一（４−ピリジニ
ル）一２（ＩＨ）ーピリジノンと２００の‘のジメチル
ホルムアミドとを含む混合物を加溢してそのニトローピ
リジノンを溶解し、溶液を桂簾土で炉過した。

炉液を１．２夕の１０％パラジウムノ炭と共に５００凧
‘パーボトルに入れ、混合物を２．８ｋ９／地（４０ｐ
ｓｉ）の水素圧下、室温で３時間振とうした。その後は
もはや水素は吸収されなかった。反応混合物を炉適し、
炉液を４０ｏｏの水浴で減圧（０．１側）濃縮して乾燥
させ、１０．１夕の褐色結晶固体を残した。この団体を
ベンゼンーェタノールから３度再結晶させ、３度目には
脱色炭を使用して４．５夕の３ーメチル−１−メチル一
５一（４−ピリジニル）−２（ＩＨ）−ピリジノン（室
温で１２時間真空乾燥させた後、ｍ．ｐ．１７５〜１７
６ｏｏ）を得た。Ｄ一５ ３−アミノー１−エチル−５
−（４ーピリジニル）一２（ＩＨ）−ピリジノン８．３
夕の１ーエチルー３ーニトｏ−５−（４−ピリジニル）
一２（ＩＨ）ーピリジノンを２００の【の酢酸エチルと
５０叫の９５％のエタノールとの混液に含めて得た溶液
を１．８夕の１０％パラジウム／炭と共に５００Ｍパー
ボトルに入れ、混合物を２．９４ｋ９／係（４被ｓｉ）
の水素圧下室温で５０分間振とうした。

その後は水素は吸収されなかった。触媒を炉去し、溶液
を真空蒸発させて７．５夕の白色結晶固体を残した。こ
の固体をベンゼンから再結晶させて、白色針状晶として
５．８夕の３−アミノ−１ーエチルー５−（４ーピリジ
ニル）−２（ＩＨ）ーピリジノン（室温かつ真空で５０
分、５５ｑＣかつ０．００１肌で５時間乾燥させた後、
ｍ．ｐ．１８１〜１８２℃）を製造した。Ｄ一６ ３−
アミノー１−ｎープロピル−５一（４−ピリジニル）一
２（ＩＨ）−ピリジノン １５．１夕の３−ニトロ一１一ｎープロピルー５一（４
ーピリジニル）−２（ＩＨ）ーピリジノンを４００舷の
乾燥ジメチルホルムアミドに含めて得た溶液を茶さじ１
．９ネのラネーニッケルと共に８００叫パーボルトに入
れ、混合物を４５．５ｋ９／仇（６５のｓｉ）の水素圧
下、室温で４時間振とうした。

この間の反応温度はわずか５０ｑｏにすぎなかった。触
媒を炉去し、炉液を脱色炭で処理し、炉過し、溶媒を減
圧留去して１２．７夕の結晶固体を残した。この固体を
メタノールから再結晶させて７．２夕の結晶３−アミノ
ー１−ｎーブロピルー５一（４ーピリジニル）一２（Ｉ
Ｈ）ーピリジノン（７０００かつ０．００１柳で６時間
乾燥後、ｍ．ｐ．１７１〜１７３℃）を得た。Ｅ１，２
ージヒドロー２ーオキソー５一（ピリジニル）−ニコチ
ンアミド類 ．Ｅ−１１，２−ジヒドロ−２−オキソー
５−（４ーピリジノン）ニコチンアミド（１，６ージヒ
ドロー６ーオキソ〔３，４′ービピリジン〕−５ーカル
ポキサミドとも命名される）１０夕の１，２ージヒドロ
−２ーオキソー５一（４−ピリジニル）ニコチノニトリ
ルと１００机上の９０％硫酸とを含む混合物を蒸気格で
１時間加熱し、ついで氷に注いだ。

生じた酸性溶液を３５％水酸化ナトリウム水溶液で中和
し、ついで１０％重炭酸カリウム溶液で塩基性にした。
分解生成物を集め、水で洗い、乾燥し、ジメチルホルム
ァミドから再結晶させ、エタノール，エチルエーテルで
次々に洗い、８０００で真空乾燥させて８．５夕の１，
２ージヒドロー２−オキソー５一（４ーピリジニル）ニ
コチンアミド，ｍ．ｐ．＞３００ｑｏ，を得た。総夕の
１，２ージヒドロー２ーオキソ−５−（４ーピリジニル
）ニコチノニトリルと７００の【の９０％硫酸とを使用
し、蒸気格での加熱時間を２時間とし、前述の様に単離
し、ジメチルホルムアミドから再結晶させ、メタノール
とエーテルで洗い、ついで乾燥させた別の実験で定量的
収量（８０夕）の生成物、１，２ージヒドロー２−オキ
ソー５一（４−ピリジニル）ニコチンアミド，ｍ．ｐ．
３００℃，を得た。Ｅ−２１，２ージヒドロ−５一（４
−ピリジニル）ニコチンアミド１７．６夕のＱ一（４−
ピリジニル）一８−ジメチルアミノアクロレインと１０
．０夕のマロンアミドと１０．８夕のナトリウムメトキ
シドと２００泌のメタ／ールとを含む反応混合物を３０
分還流し、そして放冷した。

分離生成物を集め、乾燥して“Ａ”を得た。母液を真空
濃縮し・て溶媒を除去し、残留物を水で希釈した。混合
物を酢酸で中和し、固体を集め、水で洗い、乾燥させて
“Ｂ”を得た。“Ａ”を水に溶解し、溶液を酢酸で中和
し、混合物を冷却した。分離固体を集め、水で洗い、乾
燥した。“Ａ”と“Ｂ”とをあわせ、４００叫のジメチ
ルホルムアミドから再結晶させて１３夕の１，２−ジヒ
ドロー２ーオキソー５−（４ーピリジニル）ニコチンア
ミド，ｍ．ｐ．＞３００ｑｏ，を得た。この方法で得ら
れた生成物は直前の実施例Ｅ−１で得られた化合物と同
一だった。Ｆ ３ーアミノー５一（ピリジニル）一２（
ＩＨ）−ピリジノン類（３一ＣＯＮ日２化合物から）Ｆ
−１ ３ーアミノー５−（４ーピリジニル）−２（ＩＨ
）ーピリジノン９０夕の水酸化ナトリウムを０℃に保た
れた１３００の‘の水に含めて得た溶液に縄拝しながら
２３肌の臭素を滴下した。

この反応混合物についで８０夕の１，２ージヒドロ−２
ーオキソ−５一（４ーピリジニル）ニコチンアミドを加
え、生じた反応混合物を蒸気浴で３時間加熱した。反応
混合物を室温にまで冷却し、磯塩酸でゆっくりと酸性し
、生じた酸性混合物を更に３■ン綬拝した。この酸性混
合物を１０％重炭酸カリウム水溶液で中和し、混合物を
冷却した。沈殿物を集め、水で洗い、乾燥させた。固体
生成物をジメチルホルムアミドから再結晶させ、メタノ
ール、エチルエーテルで次々に洗い、８０℃で真空乾燥
させて３５夕の３ーァミノ−５一（４ーピリジニル）一
２（ＩＨ）−ピリジノン、ｍ．ｐ．２９５〜２９７℃（
分解）、を得た。別に７夕の生成物を、母液をエチルエ
ーテルで希釈することにより得た。Ｆ−２ 実施例Ｆ−
１に記載された方法で１，２−ジヒドロー２ーオキソー
５−（４−ピリジニル）ニコチンアミドの代わりに等モ
ル量の１，２ージヒドロー２ーオキソ−５一（３ーメチ
ルー４−ピリジニル）ーニコチンアミドを使用して、３
−アミ／−５一（３ーメチル−４ーピリジニル）一２（
ＩＨ）ーピリジノンを得た。

融点２１３一２１６℃（分解）。Ｇ １，２ージヒドロ
−３ーアシルアミド−５一（ピリジニル）一２（ＩＨ）
ーピリジノン類Ｇ−Ｉ Ｎ−〔１，２ージヒドロー２ー
オキソ−５一（４ーピリジニル）−３ーピリジニル〕ア
セトアミド ９．４夕の３−アミノ−５一（４ーピリジニル）−２（
ＩＨ）−ピリジノンと５．６夕の無水酢酸と１２０凧【
のピリジンとを含む混合物を蒸気格で１時間加熱し、つ
いで放冷した。

分離生成物を集め、エーテルで洗い、乾燥させ、ジメチ
ルホルムアミドから２度再結晶させて８夕のＮ一〔１，
２−ジヒドロー２ーオキソ−５−（４−ピリジニル）一
３ーピリジニル〕アセトアミド，ｍ．ｐ．＞３００℃、
を得た。Ｇ一２ Ｎ−〔１，２ージヒドロ−２ーオキソ
−５−（４ーピリジニル）一３−ピリジニル〕カルバミ
ン酸メチル １０夕の３ーアミノ−５一（４ーピリジニル）一２（Ｉ
Ｈ）−ピリジノンと１００の‘のジメチルホルムアミド
と２４夕の１，１′−カルボニルジイミダゾールとを含
む混合物を室温で２時間魔拝し、ついで溶媒を真空蟹去
した。

冷水を磯澄に加え、二酸化炭素の発生が止むまで混合物
を櫨拝した。固体を集め、水で洗い、乾燥させた。次に
固体をアセトンでスラリー化し、集め、乾燥させた。固
体を２００の‘のジメチルホルムアミドに溶解し、溶液
を脱色炭で処理し、混合物を炉過した。炉熱を真空加熱
してジメチルホルムアミドを除去した。主としてＮ−〔
１，２−ジヒドロー２ーオキソ−５一（４−ピリジニル
）一３ーピリジニル〕−イミダゾール−１−カルボキサ
ミドからなる残留物をメタノールと共に加熱したら反応
がすぐに生じた。反応混合物を放冷し、分離生成物を集
め、乾燥させて３．５夕のＮ一〔１，２−ジヒドロー２
ーオキソー５一（４ーピリジニル）−３−ピリジニル〕
カルバミン酸メチル、ｍ．ｐ．＞３００ｑ○、を得た。
Ｇ−３ Ｎ−〔１，２−ジヒドロ−２ーオキソー５−（
４ーピリジニル）一３−ピリジニル〕ホルムアミド（Ｎ
−（１，６−ジヒ ドロ−６ーオキソー〔３，４′ーピピリジン〕−５−イ
ル）ホルムアミドとも命名 される） ２８夕の３−アミノー５一（４ーピリジニル）一２（Ｉ
Ｈ）−ピリジノンと２００私の９７％ギ酸とを含む反応
混合物を蒸気俗で３時間加熱し、冷却し、過剰のギ酸を
減圧留去した。

残澄を水に溶解し、水溶液を水酸化アンモニウムでアル
カリ性にした。沈殿生成物を集め、水で洗い、乾燥させ
、ジメチルホルムアミドから再結晶させ、エーテルで洗
い、乾燥させて２６夕のＮ−〔１，２ージヒドロー２−
オキソー５一（４ーピリジニル）一３ーピリジニル〕ホ
ルムアミド、ｍ．ｐ．２９９〜３００ｑＣ（分解）、を
得た。日 ３ーハロー５−（ピリジニル）一２（ＩＨ）
ーピリジノン類Ｈ−１ ３ーフロム−５一（４ーピリジ
ニル）一２（ＩＨ）ーピリジノン（５ーブロムー〔３，
４′ービピリジソ〕−６（ＩＨ）−オンとも命名される
）５１．６夕の５一（４−ピリジニル）一２（ＩＨ）ー
ピリジノンと６００の‘の酢酸とを含む混合物を約６０
００にまで加熱して完全に溶解させた。

熱源を取り去り、５２．８夕の臭素を約２０分かけて滴
下したら滴下中に固体が分離した。混合物を室温で約３
Ｇ分櫨拝し、エーテルで希釈し、混合物をついで氷中で
冷却した。固体を集めくエーテルで洗い、乾燥させ、水
でスラリー化させ、１０％重炭酸カリウム溶液で中和し
た。固体を集め、水で洗い、乾燥させた。ついで固体を
希塩酸に溶解させ、インプロピルアルコールを加えて塩
酸塩を沈殿させ、これを水から再結晶させ、乾燥させて
５５夕の３−ブロムー５一（４ーピリジニル）−２（Ｉ
Ｈ）−ピリジノソをその塩酸塩、ｍ．ｐ．＞３００℃、
として得た。日一２ ３ークロル−５−（４ーピリジニ
ル）−２（ＩＨ）ーピリジノン（５ークロル〔３，４−
ビピリジン〕−６（ＩＨ）とも命名される） １７夕の５一（４−ピリジニル）一２（ＩＨ）ーピリジ
ノンと２００の‘の酢酸とを含む混合物を蒸気格で加熱
しながら４時間塩素で通気処理した。

反応混合物を室温にまで放冷した後に固体を集め、エー
テルで洗い、乾燥させた。固体を水に溶解させ、水溶液
を州水酸化カリウム水溶液で中和し、混合物を冷却した
。分離固体を集め、水で洗い、乾燥させ、エタノールか
ら再結晶させて６．５夕の３ークロルー５−（４ーピリ
ジニル）一２（ＩＨ）−ピリジノン、ｍ．ｐ．２９５〜
２９７０、を得た。１ ３−（低級アルキルアミノ）−
及び３一〔ジ（低級アルキル）アミノ〕−５−（ピリジ
ニル）−２（ＩＨ）−ピリジ／ン類１一１ ３ーメチル
アミノー５−（４−ピリジニル）一２（ＩＨ）−ピリジ
ノン（５ーメチルアミノー〔３，４−ピリジノン〕− ６一（ＩＨ）オンとも命名される） ５５夕の３ーブロムー５一（４ーピリジニル）一２（Ｉ
Ｈ）ーピリジノンと２００私の４０％モノメチルアミン
水溶液と５００の【の水とを含む混合物を１４０午○で
１２畑時間オートクレープした。

反応混合物を室温にまで放冷した後に固体を集め、水で
洗い、乾燥させ、ジメチルホルムアミドから再結晶させ
、メタノール、ェーァルで次々に洗い、乾燥させて１０
夕の３ーメチルアミノー５一（４ーピリジニル）一２（
ＩＨ）−ピリジノン、ｍ．ｐ．２９６〜２９９℃（分解
）、を得た。別に８夕の生成物を、水性炉液を反応混合
物から減圧ストリッピングし、残鷹を小量の水でスラリ
ー化し、固体を集め、ジメチルホルムアミドから再結晶
させて得た。１一２ ３−ジメチルアミノー５一（４ー
ピリジニル）一２（ＩＨ）ーピリジノン（５−（ジメチ
ルアミ／）−〔３，４ービピリ ジン〕−６一（ＩＨ）オンとも命名され る） ３６夕の３ーアミノー５一（４−ピリジニル）一２（Ｉ
Ｈ）ーピリジノンと４０夕の３０％ホルムアルデヒド水
溶液と４００泌のギ酸とを含む混合物を２．５時間還流
し、冷却した。

反応混合物を真空加熱して過剰のホルムアルデヒドとギ
酸とを除去し、残留物を１０％重炭酸カリウム溶液で中
和し、週末から週明けにかけて室温で放置した。この水
性混合物を１５０必ずつの二塩化メチレンで３度抽出し
、あわせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、脱
色炭で処理し、炉過し、炉液を真空加熱して二塩化メチ
レンを除去した。残澄をアセトニトリルから２度再結晶
させ、エーテルで洗い、８０００の真空オーブン内で乾
燥させて１１．５２の３ージメチルアミノ−５一（４ー
ピリジニル）一２（ＩＨ）ーピリジノン、ｍ．ｐ．１９
０〜１９４℃、を得た。

Ｊ Ｎ−〔１，２ージヒドロー２ーオキソ−５一（ピリ
ジニル）一３−ピリジニル〕アミノメチレンマロン酸ジ
（低級アルキル）ェステル類Ｊ−ＩＮ一〔１，２−ジヒ
ドロー２−オキソー５一（４ーピリジニル）一３ーピリ
ジニル〕アミノメチレンマロン酸ジェチル （〔１，６ージヒドロー６ーオキソ− （３，４′−ビピリジン）一５−イルアミノメチレン〕
プロパンジオン酸ジェチル とも命名される） ９．４夕の３ーアミノー５一（４−ピリジニル）−２（
ＩＨ）ーピリジノンと１０．８夕のエトキシメチレンマ
ロン酸ジヱチルと１００机上のェタ／ールとを含む混合
物を蝿拝しながら蒸気浴で６．虫時間還流した。

反応混合物を桂藻土で炉過し、炉液を真空蒸留して溶媒
を除去した。固体残澄を、脱色炭を使用しながらエタノ
ールから１度、ついでメタノールから１度再結晶させ、
インプロピルアルコール、エーテルで次々に洗い、つい
で乾燥させて２２夕の２一〔１，２ージヒドロ−２ーオ
キソー５−（４ーピリジニル）−３ーピリジニル〕アミ
ノメチレンマロン酸ジェチル、ｍ．ｐ．２１８〜２２２
こ○、を得た。一般式１でＱがアミノ基（好ましい）、
低級アルキルアミノ基、ジ（低級アルキル）アミノ基、
−ＮＨＡＣ、水素原子又はシアノ基である化合物と一般
式Ｖで示される化合物との強心剤としての有用性を標準
の薬理学的テスト方法で、例えば心潟度数及び血圧の変
化は少く則ち最小のままで、単離した猫の心房及び乳頭
筋の収縮力の有意の増加を起こし、及び麻酔させた大の
心臓収縮力の有意の増加を起こす点におけるそれらの有
効性により実証する。

これらのテスト方法を以下の項に記載する。Ｘ−１ 単
離した猫の心房と乳頭筋とを用いる方法両方の性の、１
．５〜３．５ｋ９の重さの猫を各々３０地／ｋ９（腹腔
内）のペントバルビタールナトリウムで麻酔し、血抜き
した。

各猫の胸を開き、心臓を切開し、塩水で洗い、２個の心
房と、右Ｄ室から１個ないしそれ以上の小さくて薄い乳
頭筋とを切り取った。これら組織をついで、冷改良タィ
ロード液で満たされ、０２で通気されているべトリ皿に
移した。銀ワイヤを綾織の２つの向い合った端の各々に
取り付け、ワイヤの１つをガラス電極に留めた。ついで
この標本を、改良タィロード液で満たれさ、３７０の４
０の‘又は５０の‘の臓器裕内にそのまま据えた。第２
のワイヤを力変換器に取り付け、張力を調整して最大収
縮力（乳頭筋で１．５土０．５夕、左心房で３．０±０
．６夕、右心房で４．５±０．８夕）を得た。変換器を
ガラスポリグラフに接続させ、収縮の力と速度とを連続
的に記録した。右心房は洞房結節の存在に起因して自然
に脈打ち、一方左心房と乳頭筋とは、０．５ミリ秒持続
する上関直角脈波により２回／秒のの速度で電気的に刺
激した。標本を入れた改良タィロード液は次の組成（ミ
リモル単位）のものであった。

ＮａＣ１，１３６．８７：ＫＣ１，５．３６：ＨＥＨ２
Ｐ０４，０．４１；ＣａＣ１２，１．８：ＭｇＣ１２・
８日２０，１．０５：ＮａＨＣ０３，１１．９：グリコ
ース，５．５５；及びＥＤＴＡ，０．０４。

この溶液を９５％の０２と５％のＣ０２とからなるガス
混合物と平衡にさせ、ｐＨを重炭酸ナトリウムの希薄溶
液で７．４に調整した。何らかの化合物を投与する前の
１時間標本を平衡のままにし、この平衡時間中に溶液は
３〜４回かえた。ビヒクルに溶解した化合物（例えば被
検化合物の酸付加塩のタィロード溶液又は水溶液）又は
ビヒクルのみを絹織浴に加え、実応答を記録した。収縮
の速度と力との投薬前対照値が得られるまでで組織を投
薬毎に洗った。４〜６回の投薬を４〜６時間かけて同一
標本に与えた。

上記した、単離した猫の心房と乳頭筋とを用いる方法に
よりテストした時、一般式１でＱがアミノ基、メチルア
ミノ基、ジ（メチル）アミノ基、−ＮＨＡｃ、水素原子
又はシアノ基である化合物と一般式Ｖで示される化合物
とは３〜１００のｏ／奴‘の投薬量でテストした時に乳
顔筋力における有意な（即ち２５％より大きい）増加と
右心房力における有意な（即ち２５％より大きい）増加
とを起こすことが発見され、一方右心房における速度で
はほんの低い増加率（右心房又は乳頭筋における力の増
加率の約１／３なし、しそれ未満）が引き起こされたの
みであった。Ｘ−２ 摩酔した犬を用いる方法 この方法では重さが９〜１５ｋ９の両方の性のモングレ
ル犬を使用した。

犬を各々３０ｍｐ／ｋ９（静注）のペントバルビタール
ナトリウムで摩酔した。必要に応じてペントバルビター
ルの補充投薬量を投与した。気管内カニューレを挿入し
、部室の空気を使用しながらハーバード（Ｈａｗａｒｄ
）定容積陽圧ポンプにより換気を実施した。右大腿動脈
にカニューレを挿入し、そのカニューレを、動脈血圧測
定のためにスタサム（Ｓねｔｈａｍ）Ｐ２３Ａ圧力変換
器に取り付けた。右大腿動脈にカニューレを挿入し、被
検化合物の静脈投与に使用した。ピン電極を右前８支と
右後肢と左後肢に取り付け、誘導０心電図をモニターし
た。第三の肪間空間で腹側背側切開を行い、心臓をむき
出しに、心臓収縮力則ち心臓心縞性の測定のためにウオ
ルトンーブロディ一（Ｗａｌのｎ−Ｂｒｏｄｊｅ）歪測
定ゲージを右腹壁に縫合させた。問題の血液容器の囲り
に挿入された、パルスされるフィールドの電磁流のプロ
ーフ（ｐｕｌｓｅｄ ｆｉｅｌｄ ｅｌｅｃｔｒｏｍａ
抑ｅｔｉｃ ｆｌｏｗ ｐｒｏは）（ｃａｍｌｉｎａＭ
ｅｄｉｃａｌＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ社製）で大動脈と
冠動脈の血液流を測定した。大動脈血液流を導出量の概
指数として使用し、全末梢抵抗値は大動脈流量と平均動
脈圧とから計算した。測定された上記パラメーターの全
わをマルチーチャンネルガラスポリグラフに同時に記録
した。本発明の化合物を、最大変力効果が得られるまで
０．０３〜０．１０雌／ｋ９／分の速度で大腿静脈に注
入した。

平衡時間禾期に注入を停止し、心臓収縮力の低下速度を
観察した。別法として、化合物を０．３０〜３０の９／
ｋ９の単一注射剤として静脈投与した。上記した、麻酔
した犬を用いる方法でテストした時、一般式１でＱがア
ミ／基（好ましい）、メチルアミノ基、ジ（メチル）ア
ミノ基、一ＮＨＡｃ、水素原子又はシアノ基である化合
物と一般式Ｖで示される化合物とは、０．０３〜０．１
０の夕／ｋ９／分の速度で、又は０．３０〜３０雌／ｋ
９の単一注射剤として静脈投与された時に、心汗専度数
と血圧との変化は少〈即ち最小のままであったが心臓収
縮力即ち心臓収縮性において有意な（即ち２５％より大
きい）増加を引き起こした。

本発明の個々の化合物を限定する数字による強心データ
の実測値は、何らかの大規模な実験の必要なく薬理学的
テスト方法に精通している熟練者による上記標準テスト
方法により容易に得られた。

好ましい態様を別の標準テスト方法に付した。

例えば、３ーアミノー５一（４ーピリジニル）一２（Ｉ
Ｈ）−ピリジノン（特に好ましい態様）を１．９，３．
＆ ７．５又は１０ｍｏ／ｋ９の投薬量で非麻酔の犬で
経口テストした時には、３時間を越える作用持続時間で
心臓収縮力がそれぞれ３９，４４，４７又は９８％増加
することが発見された。これらの投薬量では血圧におけ
る有意な変化は観察されず、又心ヰ専度数における有意
な増加は１０双９／ｋ９（経口）という最高投薬量での
み観察された。本発明はその範囲内に心臓収縮性を強化
するための強心組成物を含み、該組成物は、薬学的に許
容される担体と、その活性成分としての、一般式１でＱ
がアミノ基（好ましい）、メチルアミノ基、ジ（メチル
）アミノ基、一ＮＨＡｃ、水素原子又はシアノ基である
強心作用を持つ１一Ｒ一３一Ｑ一５−ＰＹ一２（ＩＨ）
−ピリジノン又は一般式Ｖで示され強心作用を持つＮ−
〔１，２−ジヒドロ−２ーオキソー５−（ピリジニル）
一３−ピリジニル〕アミノメチルレンマロン酸ジ（低級
アルキル）ヱステル又はそれらの薬学的に許容される酸
付加塩とからなる。

本発明は又その範囲内に、心臓収縮性を強める治療を必
要とする患者の心臓収縮性を強める方法を含み、この方
法はかかる患者に有効量の一般式１でＱがアミノ基（好
ましい）、低級アルキルアミノ基、ジ（抵級アルキル）
アミノ基、一ＮＨＡＣ、水素原子又はシアノ基である該
１一Ｒ−３−Ｑ−５一ＰＹ−２（ＩＨ）ーピリジノンか
一般式Ｖで示され強心作用を持つＮ−〔１，２−ジヒド
ロー２ーオキソー５−（ピリジニル）−３−ピリジニル
〕アミノメチレンマロン酸ジ（低級アルキル）ェステル
かそれらの薬学的に許容される酸付加塩を投与すること
からなる。臨床実施において式１又はＶで示される該化
合物は様々の投薬形で経口又は非経口で通常投与される
であろう。経口投与のための固体組成物は圧縮錠剤、ピ
ル、粉末及び額粒である。

かかる固体組成物においては活性化合物の少くとも１種
をスターチ、炭酸カルシウム、シュクロース又はラクト
ースの様な少くとも１種の不活性希釈剤と共に混合する
。これら組成物には不活性希釈剤以外の他物質、例えば
ステアリン酸マグネシウム、タルク等の様な潤滑剤、も
含めることができる。経口投与のための液体組成物は、
当業者界で一般に使用されている水及び勤流パラフィン
の様な不活性希釈剤を含む薬学的に許容されるェマルジ
ョン、溶液、サスペンション、シロップ及びェルキシル
剤である。

不活性希釈剤以外にかかる組成物には、保湿剤、懸濁剤
、甘味剤、香味剤、付香剤、防腐剤の様なアジュバント
も含めることもできる。本発明により、経口投与用配合
物にはゼラチンの様な吸収性材料でできており、希釈剤
則ち賦形剤を添加してか添加せずに該活性成分を含むカ
プセルも含まれる。非経口投与のための本発明による製
剤による製剤は、滅菌された水、水−有機及び有機の溶
液、サスペンション及びヱマンジョンである。

有機溶媒劇ち懸濁媒体の例はプロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、オリーブ油の様な植物油及びオ
レィン酸エチルの様な注用有機ェステルである。これら
組成物には安定化剤、防腐剤、保温剤、乳化剤及び分散
剤の様なアジュバンドも含めることができる。それらは
例えば細菌保持炉過器での炉週、組成物への滅菌剤の配
合、照射又は加熱により滅菌できる。

これらは又、滅菌水は他の何らかの滅菌洋用媒体に使用
直前に溶解できる滅菌固体組成物の形に作ることもでき
る。毒性試験 実施例Ｄ−１で製造した３−アミノ−５−（４ーピリジ
ニル）−２（ＩＨ）ーピリジノンを乳酸塩とし、これを
ラットに投与し、急性毒性を調べた。

水性溶液での静脈投与では２回の実験において、ＬＤ５
ｏは第１回目に１０２の９／ｋ９、第２回目に１３０犯
９／ｋ９の値を得た（但し、値は遊離塩基換算値である
。

下記経口においても同様）。トラガガントゴムとともに
水性懸濁液として経口投与したところ、ＬＤ５ｏは２３
９の９／ｋ９であった。

製剤例実施例Ｄ−１で製造した３ーアミノ−５一（４ー
ピリジニル）−２（ＩＨ）ーピリジノンを乳酸塩とし、
その５のｐ（遊離塩基換算）をピロ亜硫酸ナトリウム０
．２５夕（保存料）とともに滅菌水１必中に含有するア
ンプル入り静注剤を製造した。

ｐＨは乳酸またはＮａＯＨで適宜３．２なし、し４．０
に調節した。製剤中の乳酸量は５．０のｐ／机ないし７
．５のｐ／の‘となった。この製剤を、うっ血性心不全
患者に、有効成分の遊離塩基換算量で０．７５のｃ／ｋ
ｇおよび３の９／ｋ９静脈投与したところ、心臓博出量
は０．７５の９／ｋ９の場合に最大約２８％、３のｏ／
ｋ９の場合に最大約６１％増大した。

最大効果はいずれの場合も投与の１０分後に認められた
。薬効は約３び分ないし２時間持続した。該組成物にお
ける活性成分の割合と心臓収縮性を強めるために方法と
は適量が得られる様にかえることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式I： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲＹは４−又は３−又は２−ピリジニル基、又
   は１〜２個のメチル置換基を持つ４−又は３−又は２−
   ピリジニル基であり；Ｒは水素原子又は炭素原子数１又
   は２のアルキル基であり；Ｑはニトロ基、シアノ基、水
   素原子、カルバミル基、ハロゲン原子、アミノ基、メチ
   ルアミノ基、ジ（メチル）アミノ基、−ＮＨＡｃ（Ａｃ
   はアセチル基又はカルボエトキシ基である）又は−ＮＨ
   ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＲ＿４）＿２（Ｒ＿４は炭素原子数１
   又は２のアルキル基である）である〕で示される２（１
   Ｈ）−ピリジノン又はその薬学的に許容される酸付加塩
   。 ２ Ｑがアミノ基であり、Ｒが水素原子か炭素原子数１
   又は２のアルキル基である、特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３ アミノ−５−（４−ピリジニル）−２（１Ｈ）−ピ
   リジノンである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ３−アミノ−５−（３−ピリジニル）−２（１Ｈ）
   −ピリジノンである、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ５ ３−アミノ−１−メチル−５−（４−ピリジニル）
   −２（１Ｈ）−ピリジノンである、特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ６ ３−アミノ−１−エチル−５−（４−ピリジニル）
   −２（１Ｈ）−ピリジノンである、特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ７ Ｎ−〔１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−（４−
   ピリジニル）−３−ピリジニル〕−アセトアミドである
   、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ Ｎ−〔１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−（４−
   ピリジニル）−３−ピリジニル〕カルバミン酸メチルで
   ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ ３−ニトロ−５−（４−ピリジニル）−２（１Ｈ）
   −ピリジノンである、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 １０ Ｑがカルバミル基であり、Ｒが水素原子である、
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ １，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−（４−ピリ
   ジニル）ニコチンアミドである、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 １２ Ｒが水素原子であり、Ｑがシアノ基である、特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 １３ １，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−（４−ピリ
   ジニル）ニコチノニトリルである、特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 １４ ＲとＱが各々水素原子である、特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 １５ ５−（４−ピリジニル）−２（１Ｈ）−ピリジノ
   ンである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６ Ｑがジメチルアミノ基であり、Ｒが水素原子であ
   る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １７ ３−メチルアミノ−５−（４−ピリジニル）−２
   （１Ｈ）−ピリジノンである、特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 １８ Ｑがジメチルアミノ基であり、Ｒが水素原子であ
   る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １９ ３−ジメチルアミノ−５−（４−ピリジニル）−
   ２（１Ｈ）−ピリジノンである、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ２０ Ｑがハロゲン原子であり、Ｒが水素原子である、
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２１ ３−クロル−５−（４−ピリジニル）−２（１Ｈ
   ）−ピリジノンである、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ２２ ３−ブロム−５−（４−ピリジニル）−２（１Ｈ
   ）−ピリジノンである、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ２３ Ｎ−〔１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−（４
   −ピリジニル）−３−ピリジニル〕アミノメチレンマロ
   ン酸ジエチルである、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ２４ 薬学的に許容される酸付加塩である特許請求の範
   囲第１〜２３項のいずれかの項に記載の化合物。 ２５ 一般式II′又はII： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＰＹは下記式Iで与えられる意味を表わし、Ｒ
   ＿１およびＲ＿２は各々低級アルキル基である）で示さ
   れる化合物をα−シアノアセトアミドと反応させ、所望
   により得られた遊離塩基をその酸付加塩に変換すること
   よりなる一般式I：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＰＹは４−又は３−又は２−ピリジニル基、又
   は１〜２個のメチル置換基を有する４−又は３−又は２
   −ピリジニル基であり；Ｒは水素原子であり； Ｑはシアノ基である） で示される化合物又はその酸付加塩の製造方法。 ２６ 一般式I： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＰＹは４−又は３−又は２−ピリジニル基、又
   は１〜２個のメチル置換基を持つ４−又は３−又は２−
   ピリジニル基であり；Ｒは水素原子又は炭素原子数１又
   は２のアルキル基であり；Ｑはシアノ基である〕 で示される化合物を部分加水分解して、得られた遊離塩
   基を所望によりその薬学的に許容される酸付加塩に変換
   することによりなる、上記式IにおいてＱがカルバミル
   基である化合物又はその酸付加塩の製造方法。 ２７ 一般式I： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＰＹは４−又は３−又は２−ピリジニル基、又
   は１〜２個のメチル置換基を持つ４−又は３−又は２−
   ピリジニル基であり；Ｒは水素原子又は炭素原子数１又
   は２のアルキル基であり；Ｑはカルバミル基である。 〕で示される化合物を、カルバミル基をアミノ基に変換
   させうる試薬と反応させ、得られた遊離塩基を所望によ
   りその酸付加塩に変換することよりなる、上記式Iにお
   いてＱがアミノ基である化合物又はその酸付加塩の製造
   方法。 ２８ カルバミル基をアミノ基に変換する試薬が臭素お
   よびアルカリ金属水酸化物である特許請求の範囲第２７
   項記載の方法。 ２９ 一般式I： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＰＹは４−又は３−又は２−ピリジニル基、又
   は１〜２個のメチル置換基を持つ４−又は３−又は２−
   ピリジニル基であり；Ｒは水素原子又は炭素原子数１又
   は２のアルキル基であり；Ｑはニトロ基、シアノ基、水
   素原子、カルバミル基、ハロゲン基、アミノ基、メチル
   アミノ基、ジ（メチル）アミノ基、−ＮＨＡｃ（Ａｃは
   アセチル基又はカルボエトキシ基である）又は−ＮＨＣ
   Ｈ＝Ｃ（ＣＯＯＲ＿４）＿２（Ｒ＿２は炭素原子数１又
   は２のアルキル基である）である〕で示される２（１Ｈ
   ）−ピリジノン又はその薬学的に許容される酸付加塩を
   含有してなる強心剤。