CH621117A5 - Process for the preparation of substituted N-alkylamidazoles - Google Patents

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CH621117A5
CH621117A5 CH967376A CH967376A CH621117A5 CH 621117 A5 CH621117 A5 CH 621117A5 CH 967376 A CH967376 A CH 967376A CH 967376 A CH967376 A CH 967376A CH 621117 A5 CH621117 A5 CH 621117A5
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung neuer chemischer Verbindungen, bei welchen es sich um Derivate von substituierten N-Alkylimidazolen handelt. Diese Verbindungen haben die Formel:
R1-CH-(CH_)
I ? 2" \ / U
worin R1 und R2 jeweils Phenyl, Phenyl-geradkettiges Ci—Cs-Alkyl oder Phenyl-geradkettiges C2—Cs-Alkenyl bedeutet oder worin einer der oben genannten Reste im Phenylring mit einem oder mehreren Substituenten, die aus der Gruppe: niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom und Trifluormethyl gewählt ist bzw. sind, substituiert ist; X = Sauerstoff oder Schwefel; und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeutet, wobei n allerdings nicht die Zahl 1 bedeutet, wenn R1 = Phenyl oder substituiertes Phenyl ist.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Herstellung der antimikrobiellen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eignen sich zur Bekämpfung yon Fungi, Bakterien und Protozoen; dazu wird die Verbindung oder eine diese enthaltende Zusammensetzung verabreicht.
Es haben die verwendeten Begriffe, wenn nicht anders angegeben, folgende Bedeutung: Der Begriff «niederes Alkyl» bezieht sich auf einen gerad- oder verzweigt-kettigen einwertigen Substituenten, der nur aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht, keine ungesättigten Bindungen enthält und 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele für niedere Alkylgrup-pen sind: Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, n-Hexyl und n-Octyl. Der Begriff «niederes Alkenyl» bezieht sich auf einen gerad- oder verzweigtkettigen einwertigen Substituenten, der nur aus Kohlenstoff oder Wasserstoff besteht, eine ungesättigte Mono-olefinbindung aufweist und der 2-8 Kohlenstoffatome hat. Beispiele für niedere Alkenylgruppen sind Äthenyl, Prop-l-enyl, Prop-2-enyl, But-1-enyl, But-2-enyl, Pent-l-enyl, Pent-3-enyl, Hex-l-enyl, Hex-3-enyI, Hex-5-enyI, Hept-l-enyl, Hept-4-enyl, Hept-6-enyl, Oct-l-enyl, Oct-5-enyI und Oct-7-enyl. Der Begriff «Halogen» bezieht sich auf Fluor, Chlor und Brom. «Antimi-
krobielle Säureadditionssalze» der Verbindungen sind solche Salze, welche die antimikrobiellen Eigenschaften der freien Basen bewahren, welche weder biologisch noch in anderer Hinsicht unerwünscht sind und welche beispielsweise mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und dergleichen, gebildet werden.
Alle Verbindungen der Formel I weisen wenigstens ein chirales Zentrum auf, d. h. das Kohlenstoffatom, an welches der Rest R1, X, (CH2)n und H gebunden sind. Die Verbindungen können daher entweder in optisch aktiver Form oder als razemische Mischimg hergestellt werden. Wenn nicht anders angegeben, liegen die im folgenden beschriebenen Verbindungen alle in der razemischen Form vor. Die vorliegende Erfindung soll jedoch nicht auf diese Form beschränkt sein, sondern umfasst auch die Herstellung der einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen. Ausserdem können die Verbindungen, die eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-geradkettige-C2—Cs-Alkenylgruppe aufweisen, auch geometrische (eis- und trans-) Isomeren in der Doppelbindung besitzen. Beide Isomeren sowie Mischungen von diesen sollen ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst sein.
Gegebenenfalls können erfindungsgemäss hergestellte razemische Zwischenprodukte oder Endprodukte auch nach an sich bekannten herkömmlichen Trennungsverfahren in ihre optischen Antipoden zerlegt werden, beispielsweise durch die Abtrennung (z. B. fraktionierte Kristallisation) der diastereomeren Salze, die durch Umsetzung von beispielsweise razemischen Verbindungen der Formel I mit einer optisch aktiven Säure gebildet worden sind, oder durch Abtrennung der diastereomeren Salze oder Ester, die durch Umsetzen von razemischen Verbindungen der Formel II mit einer optisch aktiven Säure gebildet worden sind. Beispiele für solche optisch aktiven Säuren sind die optisch aktiven Formen von Kampfer-10-sulfonsäure, a-Brom-kampfer-jt-sulfonsäure, Kampfersäure, Menthoxyessigsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Diacetylwein-säure, Pyrrolidon-5-carbonsäure und dergleichen. Die abgetrennten reinen diastereomeren Salze oder Ester können dann nach Standardverfahren gespalten werden, um die entsprechenden optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I oder II zu erhalten.
Die Verbindungen der Formel I besitzen eine fungicide antibakterielle und Antiprotozoen-Wirksamkeit. Beispielsweise besitzen die Verbindungen eine fungicide Wirksamkeit gegen menschliche und tierische Krankheitserreger, wie Microsporum audouini,
Microsporum gypseum,
Microsporum gypseum-canis,
Epidermophyton floccosum,
Trichophyton mentagrophytes,
Trichophyton rubrum,
Trichophyton tonsurans,
Candida albicans und Cryptococcus neoformans.
Die Verbindungen besitzen auch eine fungicide Wirksamkeit gegen die folgenden Fungi, die hauptsächlich in der Landwirtschaft von Bedeutung sind:
Aspergillus flavus,
Cladosporium herbarum,
Fusarium graminearum,
Pénicillium notatum und s
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Aspergillus niger,
Pénicillium oxalicum,
Pénicillium spinulosum,
Pithomyces chartarum.
Ausserdem besitzen die Verbindungen auch eine antibakterielle Wirksamkeit gegen menschliche und tierische Krankheitserreger, wie Staphylococcus aureus,
Strepotococcus faecalis,
Corynebacterium acnes,
Erysepelothrix insidiosa,
Escherichia coli,
Proteus vulgaris,
Salmonella choleraesuis,
Pasteurella multocida und Pseudomonas aeruginosa.
Die Verbindungen besitzen auch eine Antiprotozoen-Wirk-samkeit gegen Protozoen wie Trichomonas vaginalis.
Im allgemeinen weisen die Verbindungen eine niedrigen Toxizitätsgrad auf. Ausserdem besitzen diese Verbindungen eine gute Löslichkeit in dem Stratum corneum. Da dermato-phytöse (d. h. parasitär-fungöse) Infektionen gewöhnlich in dem toten Gewebe des Stratum corneum angesiedelt sind, erhöht die Löslichkeit der fungiciden Mittel in diesem Gewebe wesentlich ihre Wirksamkeit.
In Anbetracht der vorgenannten Wirksamkeit handelt es sich bei den Verbindungen um wertvolle antimikrobische Mittel, die nicht nur für die pharmazeutische, sondern auch für die landwirtschaftliche und industrielle Anwendung geeignet sind.
Die Verbindungen können auch in der Form von Zusammensetzungen für die pharmazeutische, landwirtschaftliche und industrielle Anwendung finden, welche die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem geeigneten Träger umfassen. Das Wachstum von Fungi, Bakterien und Protozoen wird gehemmt, indem einem Wirt, der von Fungi, Bakterien oder Protozoen befallen ist oder von diesen befallen zu werden droht, eine wirksame Menge einer Verbindung oder einer diese enthaltenden geeigneten Zusammensetzung verabreicht wird.
Für die pharmazeutische Anwendung können die Zusammensetzungen in fester, halbfester oder flüssiger Form, wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Suppositorien, flüssige Lösungen, Suspensionen, Cremes, Lotionen und dergleichen, verwendet werden. Pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Träger oder Arzneimittelträger, die normalerweise für feste Zusammensetzungen verwendet werden, sind z. B. Tricalciumphos-phat, Calciumcarbonat, Kaolin, Bentonit, Talkum, Gelatine, Laktose, Stärke und dergleichen; für halbfeste Zusammensetzungen können beispielsweise Polyalkylenglykole, Vaselin und andere Cremegrundstoffe verwendet werden; für flüssige Zusammensetzungen sind z. B. Wasser, öle pflanzlichen Ursprungs und niedersiedende Lösungsmittel, wie Isopropa-nol, hydrierte Naphthaline und dergleichen, geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, können herkömmlichen pharmazeutischen Methoden, wie z. B. der Sterilisation, unterworfen werden, und sie können herkömmliche pharmazeutische Zusatzmittel, wie Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Emulgierungsmit-tel, Salze zum Einstellen des osmotischen Drucks und Puffer, enthalten. Die Zusammensetzungen können auch andere therapeutisch aktive Materialien enthalten. Bei pharmazeutischer Anwendung können die Verbindungen und Zusammensetzungen Menschen und Tieren nach herkömmlichen Verfahren, zum Beispiel äusserlich, oral, parenteral oder dergleichen, verabreicht werden. Die parenterale Verabreichung umfasst sowohl die intramuskuläre als auch die subkutane und intravenöse Verabreichung. Die intravenöse Injektion von fungiciden
Verbindungen vom Imidazoltyp hat sich bei der Behandlung von systemischer Mykose als wirksam erwiesen (siehe z. B. «Drugs», 9, Seiten 419-420,1975, worin die intravenöse Verabreichung von Miconazol, d. h. l-[2,4-Dichlor- ß-(2',4'-diehlorbenzyloxy)-phenäthyl]-imidazolnitrat, an Patienten mit systemischer Candidiase beschrieben wird). Die lokale Anwendung ist die bevorzugte Verabreichungsform bei pharmazeutischer Anwendung. Bei dieser Behandlung kann eine Fläche, die bereits mit Fungi, Bakterien oder Protozoen befallen ist oder vor dem Befall durch Fungi, Bakterien oder Protozoen geschützt werden soll, mit der Verbindimg oder der Zusammensetzung behandelt werden, und zwar z. B. durch Bestäuben, Spritzen, Sprühen, Spülen, Bürsten, Eintauchen, Einschmieren, Bestreichen, Imprägnieren und dergleichen. Pharmazeutische Zusammensetzung für die äussere Anwendung, welche die Verbindungen enthalten, besitzen in sehr unterschiedlichen Konzentrationen, z. B. von etwa 0,1—10,0 Gew.-% der Zusammensetzung, eine fungicide, antibakterielle und Antiprotozoen-Wirksamkeit. Auf jeden Fall enthält die zu verabreichende Zusammensetzung eine ausreichende Menge der Verbindung, um Erleichterung eines bestimmten Zustan-des zu verschaffen oder das Eintreten dieses Zustandes zu verhindern.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen im allgemeinen eine oder mehrere der Verbindungen der Formel (I) sowie einen pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Träger und werden vorzugsweise in Dosierungseinheiten hergestellt, um die Verabreichung zu erleichtern (eine Dosierungseinheit ist die Menge an Wirkstoff, die auf einmal verabreicht wird).
Im allgemeinen ist es bei systemischer Verabreichung (z. B. oral oder parenteral) zweckmässig, den Wirkstoff in Mengen zwischen etwa 1 und 100 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 5 und 50 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag, zu verabreichen, und zwar vorzugsweise auf mehrere Verabreichungen verteilt (z. B. in drei einzelnen Dosen), um die höchstmögliche Wirkung zu erzielen. Bei lokalisierter Verabreichung (z. B. äusserlich) ist eine entsprechend geringere Wirkstoffmenge notwendig.
Die genaue Regelung der Verabreichung der Verbindungen und Zusammensetzung hängt.natürlich von den Bedürfnissen des einzelnen behandelten Patienten, der Art der Behandlung, beispielsweise, ob es sich um eine präventative oder eine Heilbehandlung handelt, dem Typ des betroffenen Organismus und selbstverständlich auch vom Urteil des behandelnden Arztes ab.
Bei landwirtschaftlicher Anwendung können die Verbindungen direkt auf Pflanzen (z. B. Saat, Laub) oder auf den Boden angewendet werden. Die Verbindungen können beispielsweise allein oder gemischt mit einem pulverförmigen festen Träger auf die Saat angewendet werden. Typische pulverförmige Träger sind die verschiedenen mineralischen Silikate, z. B. Glimmer, Talkum, Pyrophyllit und Tone. Die Verbindungen können auch gemischt mit einem herkömmlichen oberflächenaktiven Netzmittel und gegebenenfalls zusätzlich mit einem festen Träger auf der Saat angewendet werden. Als oberflächenaktive Netzmittel eignen sich alle herkömmlichen anionischen, nicht-ionischen und kationischen Netzmitteltypen. Für die Behandlung des Bodens gegen Fungi und dergleichen können die Verbindungen in Form eines Staubes, gemischt mit Sand, Erde oder einem pulverförmigen festen Träger, wie einem mineralischen Silikat, gegebenenfalls zusammen mit einem oberflächenaktiven Mittel, angewendet werden, oder die Verbindungen können als wässriges Spray, das gegebenenfalls ein oberflächenaktives Dispergierungsmittel und einen pulverförmigen festen Träger enthält, angewendet werden. Für die Behandlung von Laub können die Verbindungen in Form eines wässrigen Sprays, das ein oberflächenaktives Dispergie-
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rungsmittel und gegebenenfalls einen pulverförmigen festen Träger sowie Kohlenwasserstofflösungsmittel enthält, auf wachsende Pflanzen angewendet werden.
Bei industriellen Anwendungen können die Verbindungen zur Bekämpfung von Bakterien und Fungi verwendet werden, indem die Erreger auf bekannte Weise mit den Verbindungen in Kontakt gebracht werden. Materialien, die geeignet sind, als Nährboden für Bakterien und Fungi zu dienen, können geschützt werden, indem sie mit den Verbindungen in Kontakt gebracht, gemischt oder imprägniert werden. Um die Wirkung zu erhöhen, können die Verbindungen mit anderen Pestiziden, wie Fungiziden, Bakteriziden, Insektiziden, Mitiziden und dergleichen, kombiniert werden. Ein besonders wichtiges industrielles und landwirtschaftliches Anwendungsgebiet der Verbindungen ist die Verwendung als Nahrungsmittelkonservierungsstoff gegen Bakterien und Fungi, welche das Verderben von Nahrungsmitteln verursachen.
Die Verbindungen der Formel (I) können in zwei Unterklassen eingeteilt werden, und zwar solche der Formeln (Ia) und (Ib):
x ^
R -CH-(CH0) -N N
I 2 W
0-R
(Ia)
1
R -CH-(CHj -N N
2 2nw
S-IC
(Ib)
Chlor-) substituiertes Derivat von diesen - vorzugsweise mit den Halogensubstituenten in der gleichen Stellung wie R1 und, wenn R2 substituiertes Phenylthio ist, zusätzlich die 2,4,5-Trichlor- und 2,3,4,5,6-Pentachlor-substituierte Derivate -bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass es aus folgender Stufe besteht:
a. Verätherung einer Verbindung der Formel:
10
R -CH-(CH-) -N 2 n •
15
OH
/X
* N
W
(II)
worin R1 und n die gleiche Bedeutung wie oben haben, mit einer Base und R2Y, worin R2 gegebenenfalls substituiertes Phenyl-geradkettiges-Ci—Cs-alkyl oder Phenyl-geradkettiges-Cz—C8-alkenyl und Y eine abspaltbare Gruppe bedeutet, oder b. Verätherung oder Thioverätherung einer Verbindung der Formel:
25
30
R -CH-(CH_) -N I 2 n
N
w worin R1, n und Y die gleiche Bedeutung wie oben haben, oder eines Säureadditionssalzes von dieser mit einer Base und R2OH oder R2SH, worin R2 gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet, oder 35 c. Thioverätherung einer Verbindung der Formel:
40 R -CH-(CHL) -N N
i 2n W
worin R1, R2 und n die oben angegebene Bedeutung haben.
Beide Gruppen von Verbindungen werden aus üblichen Zwischenprodukten hergestellt, die eine freie Hydroxylgruppe aufweisen, welche dann entweder in den Äther oder den Thioäther umgewandelt wird.
Eine bevorzugte Untergruppe umfasst Verbindungen der Formel I, worin n = 1,2 oder 3 bedeutet. Wenn n = 1 ist, handelt es sich bei der bevorzugten Gruppe um Verbindungen, worin R1 Phenäthyl, Styryl oder Fluor-, Chlor- oder Brom-(vorzugsweise Chlor-) substituiertes Phenäthyl oder Styryl, vorzugsweise 4-Chlor-, 4-Brom-, 4-Fluor-, 2,4-Dichlor- oder 3,4-Dichlor-substituiertes Phenäthyl oder Styryl, und R2 entweder Phenyl oder Benzyl oder ein Fluor-, Chlor- oder Brom-substituiertes Derivat von diesen — wobei dieses Derivat den (die) Fluor-, Chlor- oder Bromsubstituenten vorzugsweise in der gleichen Stellung wie oben der Rest R1 aufweist oder,
wenn R2 substituiertes Phenylthio ist, zusätzlich ein 2,4,5-Trichlor- und 2,3,4,5,6-Pentachlor-substituiertes Derivat ist -, oder Cinnamyl oder 4-Fluor-, 4-Chlor- oder 4-Bromcinnamyl bedeutet.
Wenn n 2 oder 3 ist, handelt es sich bei der bevorzugtren Gruppe um solche Verbindungen, worin R1 Phenyl oder Fluor-, Chlor- oder Brom-substituiertes Phenyl, vorzugsweise 4-Chlor-, 4-Brom-, 4-Fluor- 2,4-Dichlor-, 2,4-Difluor- oder 2,4-Dibrom-substituiertes Phenyl, und R2 entweder Phenyl oder Benzyl oder ein Fluor-, Chlor- oder Brom- (vorzugsweise
45 worin R1, n und Y die gleiche Bedeutung wie oben haben,
oder eines Säureadditionssalzes von dieser mit einer Base und R2SH, worin R2 gegebenenfalls substituiertes Phenyl-geradket-tiges-Ci—Cs-alkyl oder Phenyl-geradkettiges-C2—Cs-alkenyl ist.
so Wie bereits erwähnt, dienen als Ausgangsprodukte geeignete Alkohole der Formel:
55 F^-CH-CCH^-N *N
OH
/X
N N
W
(II)
worin R1 und n die gleiche Bedeutung wie oben haben. Verbindungen der Formel (II) können nach vielen verschiedenen Reaktionsabläufen hergestellt werden, was von der Grösse von 65 n abhängt.
Wenn beispielsweise n = 1 ist, können bestimmte Verbindungen der Formel (IIa) nach dem folgenden Reaktionsschema A hergestellt werden:
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Reaktionsschema A
RICHO »R1-CH-CH2 > R!-CH-CH2- N N
T V in W
(IV) / (m) (Ha)
RI_CH=CH2
(V)
In diesem Reaktionsschema wird der Imidazolalkohol der Formel (Ha) gebildet, indem ein endständiges Epoxyd der Formel (III) mit Imidazol geöffnet wird. Diese Reaktion wird im allgemeinen durchgeführt, indem wenigstens 1 Mol - und vorzugsweise ein Überschuss - an Imidazol, bezogen auf das Epoxyd, verwendet wird. Die Reaktion kann entweder in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid, Acetonitril und dergleichen, durchgeführt werden. Die Temperatur, die normalerweise für derartige Epoxydöffnungen verwendet wird, liegt zwischen etwa —20 und 100°C, vorzugsweise zwischen etwa 20 und 60°C.
Epoxyde der Formel (HI) können, sofern sie nicht bekannt oder leicht erhältlich sind, nach verschiedenen bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. Epoxydation eines endständigen Olefins (z. B. (V)) mit beispielsweise einer Persäure, oder durch Umsetzen eines Aldehyds, das ein Kohlenstoffatom weniger aufweist (z. B. (IV)), mit dem Ylid das aus Trimethyl-sulfoxoniumjodid hergestellt worden ist und beispielsweise in J.Am.Chem.Soc., 84, Seite 867 (1962), und ebendort 87, Seite 1353 (1965) beschrieben wird.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (Ha) ist in dem nachfolgenden Reaktionsschema B dargestellt:
20
25
Reaktionsschema B
R1COCH2Y J- R1COCH2- N N » R1-CH-CH2- N N
\ / OH \z=J
(VII) (VI) (Ha)
worin Y = Chlor oder Brom bedeutet.
In diesem Reaktionsschema wird die Hydroxyverbindung der Formel (IIa) durch Reduktion des entsprechenden Ketons (VI) hergestellt, das wiederum durch Umsetzen eines a-Halo-genketons (VII) mit Imidazol erhalten worden ist.
a-Halogenketone sind allgemein erhältlich oder können leicht hergestellt werden, indem man beispielsweise das entsprechende Methylketon halogeniert. Wenn R1 Styryl oder substituiertes Styryl ist, wird ein besonders geeignetes Bro-mierverfahren in Tetrahedron, 29, Seite 1625 (1973), und in Can. J. Chem. 47, Seite 706 (1969) beschrieben.
Das a-Halogenketon wird in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Imidazol in Kontakt gebracht, um das Ketoimidazol der Formel (VI) zu erhalten. Die Reaktion wird unter Verwendung von wenigstens einer molaren Menge vorzugsweise einem Überschuss, an Imidazol, bezogen auf das Halo-genketon, vorgenommen. Die Reaktion kann in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid, Acetonitril und dergleichen, durchgeführt werden, und zwar zweckmässigerweise bei einer Anfangstem-peratur von etwa —10 bis 100°C, vorzugsweise von etwa 0 bis 25°C.
In der nächsten Stufe wird das Ketoimidazol der Formel (VI) zu dem Hydroxyimidazol der Formel (Ha) reduziert, wobei ein herkömmliches Mettalhydridreduktionsmittel, wie z. B. Natriumborhydrid, verwendet wird. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol oder Äthanol, bei einer verminderten Temperatur,^. B. zwischen etwa —10 und +25°C, vorzugsweise von etwa 0°C, durchgeführt.
Wenn n = 2 ist, können die Verbindungen der Formel (üb) nach verschiedenen synthetischen Verfahren hergestellt werden. Ein geeignetes Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (üb) ist in dem nachfolgenden Reaktionsschema C dargestellt:
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7
Reaktionsschema C
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R1-COCH=CH2-
.R1-COCHZCH2-N
M
(oder Mannich-Base, quaternäres Salz)
(vm)
W
(IX)
R1CHCH2CH2-N N
w
OH (IIb)
Dieses Schema beinhaltet die Umsetzung von Imidazol mit einem Vinylketon der Formel (Vm) (oder einer quartären Base, Zwischenprodukt einer Mannich-Reaktion), gefolgt von der Reduktion des erhaltenen Ketoimidazols der Formel (IX) zu dem Hydroxyimidazol der Formel (üb). 25
Vinylketone der Formel (VIII) können, sofern sie nicht bekannt oder allgemein erhältlich sind, nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, die auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie gut bekannt sind, wie z. B. durch Addition von Vinyllithium an die entsprechenden Carbon- 30 säuren; durch Addition von Vinyllithium an das entsprechende Säurealdehyd, gefolgt von der Oxydation des Allylsäurealko-hols, wodurch man das Vinylketon erhält (siehe z. B. J.Chem.-Soc. (C), 1966, Seite 1972; J.Chem.Soc. (London), 1956, Seite 3070); oder durch eine Mannich-Reaktion des entsprechenden 3s Methylketons, Quarternisierung und Eliminierung.
Die erste Stufe der Umwandlung, die Reaktion des Vinylke-tons der Formel (VIII) zu dem Ketoimidazol der Formel (IX),
wird vorgenommen, indem das Vinylketon (oder ein durch eine Mannich-Reaktion erhaltener quartärer Basenvorläufer) in einem organischen Lösungsmittel mit Imidazol in Kontakt gebracht wird. Die Reaktion wird zweckmässigerweise durchgeführt, indem wenigstens eine molare Menge, vorzugsweise ein Überschuss, an Imidazol, bezogen auf das Vinylketon oder die quartäre «Mannich»-Base, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, Dichlormethan oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur von etwa 0-40°C, vorzugsweise bei etwa Zimmertemperatur, verwendet wird.
Die Reduktion des Ketomidazols der Formel (IX) zu dem Hydroxyimidazol der Formel (üb) wird auf die gleiche Weise vorgenommen, die oben für die Umwandlung der Verbindung der Formel (VI) in die Verbindung der Formel (IIa) beschrieben worden ist.
Wenn n = 2 (oder eine höhere Zahl) ist, können bestimmte Verbindungen der Formel (II) nach dem folgenden Reaktionsschema D hergestellt werden:
Reaktionsschema D
R1CO(CH2)nY-(X)
. R1CO(CH2)n-N • N
Lw ^
UrìCH^HìJo-N N
W
(XI)
OH
(II)
worin Y = Chlor oder Brom bedeutet.
In diesem Reaktionsschema wird ein m-Halogen- (vorzugsweise Chlor-)keton der Formel (X) in das entsprechende Ketoimidazol der Formel (XI) und dann in das Hydroxyimidazol der Formel (II) umgewandelt.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten co-halogenketone können, sofern sie nicht bekannt oder allgemein erhältlich sind, zweckmässigerweise durch die bekannte Friedel-Crafts-Reaktion hergestellt werden, welche unter Verwendung des aromatischen Kohlenwasserstoffs R!H und eines co-Halogen-acylhalogenids durchgeführt wird.
Die Umwandlung der Verbindung (X) in die Verbindung (XI) wird unter Verwendung von Imidazol nach dem gleichen Verfahren vorgenommen, das oben für die Umwandlung der Verbindung (VII) in die Verbindung (VI) beschrieben worden ist. Wenn n = 3 oder höher ist, beträgt die Reaktionstemperatur etwa 0-100°C, vorzugsweise etwa 25-80°C.
Die Reduktion des Ketoimidazols der Formel (XI) zu dem Hydroxyimidazol der Formel (II) wird auf die gleiche Weise vorgenommen, die zuvor für die Umwandlung der Verbindung (VI) in die Verbindung (IIa) beschrieben worden ist.
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Bestimmte Verbindungen der Formel (He) können auch nach einem alternativen Verfahren hergestellt werden, das im folgenden Reaktionsschema E dargestellt wird:
R1COCH=CH2-
(VIII)
-> R1COCH-CH2 > (X) -
V
CHz
(xn)
-» R1-CH-(CH2)3- N N
\=/
OH
(nc)
Bei diesem Verfahren wird das oben beschriebene Vinylketon der Formel (VIII) in das entsprechende Cyclopropylketon der Formel (XII) umgewandelt, wonach die Umwandlung in das Y-Halogenketon der Formel (X) - bei n = 3 - und anschliessend, wie oben beschrieben, in das Hydroxyimidazol der Formel (Ile) erfolgt.
Die Cyclopropanierung des Vinylketons der Formel (VIII) kann nach an sich bekannten Verfahren vorgenommen wer-
ls den, z. B. nach dem in J.Am.Chem.Soc., 87, Seite 1353 (1965) beschriebenen Verfahren. Das erhaltene Cyclopropylketon wird dann geöffnet, um durch Behandlung mit einer Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Bromwasserstoffsäure, das y-Halogenketon zu erhalten.
20 Bestimmte Verbindungen der Formel (II) können auch nach dem folgenden Reaktionsschema F hergestellt werden:
Reaktionsschema F
R1CHO + CH2= CH-(CH2)n-2Y
(IV) (Xin)
R1CO(CH2)nY-(X)
RKXXOfe).*- N N
\=J
(XI)
-> R1CH(CH2)n— N N
\=J
OH
(H)
worin Y = Chlor oder Brom bedeutet.
Dieses Reaktionsschema eignet sich besonders zur Herstellung von Verbindungen, worin n = 4 oder grösser ist, es kann jedoch auch verwendet werden, um Verbindungen herzustellen, worin n = 2 oder 3 bedeutet. In diesem Schema wird das zuvor beschriebene Aldehyd der Formel (VI mit einem ro-Halogen-Endgruppen aufweisenden Alken der Formel (XIII) umgesetzt, welches beispielsweise leicht durch Halogenierung des entsprechenden Alkohols in einer Additionsreaktion auf der Basis von freien Radikalen hergestellt werden kann, um das oben beschriebene Halogenketon der Formel (X) zu erhalten, das dann in der oben beschriebenen Weise über das Ketoimidazol der Formel (XI) in das Hydroxyimidazol der Formel (II) umgewandelt wird. Die Umwandlung der Verbindungen (IV) + (Xni) in die Verbindung (X) wird zweckmässigerweise unter Verwendung einer Quelle von freien Radikalen, wie z. B. Diacetylperoxyd, Di-tert.-butylperoxyd, Diben-zoylperoxyd, Azobisisobutyronitril; oder auf fotochemischem Wege bei einer Temperatur zwischen etwa 50 und 150°C, vorzugsweise zwischen etwa 60 und 80°C, unter Verwendimg eines Überschusses an Aldehyd als Lösungsmittelmedium vorgenommen.
Bestimmte Verbindungen der Formel (II) können auch nach dem folgenden Reaktionsschema G hergestellt werden:
R1COY + CH2= CH-(CH2)n-2-Y
(XIV) (xni)
1 > R1CO(CH2)nY >XI »II
50 (X)
worin Y = Chlor oder Brom bedeutet.
55 Dieses Reaktionsschema wird zweckmässigerweise angewendet, wenn Verbindungen erwünscht sind, worin n = 4 oder grösser ist.
In diesem Reaktionsschema wird ein Säurehalogenid der Formel (XIV), das leicht aus der entsprechenden Carbonsäure 60 hergestellt werden kann, mit dem zuvor beschrieben, (o-Halo-gen-Endgruppen aufweisenden Alken der Formel (XIII) umgesetzt, um das Halogenketon der Formel (X) zu erhalten, welches dann, wie oben beschrieben, in das Hydroxyimidazol der Formel (II) umgewandelt wird. Die Additionsreaktion «s zwischen den Verbindungen der Formeln (XIV und (XIII) wird zweckmässigerweise unter solchen Bedingungen durchgeführt, wie sie in G. Olah, «Friedel Grafts and Related Reactions», Band 3, Teil 2, Interscience Publishers, New York,
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(1964), beschrieben werden. folge hergestellt werden, die von dem folgenden Reaktions-
Bestimmte Verbindungen der Formel (II), worin n = 1 oder schema H dargestellt wird:
grösser ist, können auch noch nach einer anderen Reaktions-
Reaktionsschema H
R°-CH= CH2 + YCO(CH2)„Y-(XV) (XVI)
. R1CO(CH2)nY
(X)
(II)
In diesem Schema wird das oben beschriebene co-Halogen-keton der Formel (X) hergestellt, indem als Ausgangsmaterial ein endständiges Olefin der Formel (XV) und ein co-Halogen-acyl-halogenid der Formel (XVI), das z. B. leicht aus der entsprechenden Hydroxysäure hergestellt werden kann, verwendet wird. Die Reaktion wird unter den oben für das Reaktionsschema G beschriebenen Bedingungen durchgeführt.
In dem folgenden Reaktionsschema I werden alternative Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (II), worin n = 1 ist, dargestellt:
Reaktionsschema I
R°CHO + 03P=CHCOCH2—N N .
\ ~J R°-CH=CH-COCH2- N N
(XVII) \ (XIX) ^ !
► II a
(XX)
T
03P-CH2COCH2Y
xe (xvm) \
R°CHO + 03P=CHCOCH2Y
(xvn) (xxi)
.R°CH=CHCOCH2Y, (XXII)
worin R1 = R°-CH= CH- oder R° CH2CH2- und Y = Chlor oder Brom bedeutet
In diesem Schema wird ein Aldehyd der Formel (XVII) in 4g einer Wittig-Reaktion mit einem Ylid der Formel (XIX) oder (XXI) umgesetzt, um das entsprechende Olefin der Formel (XX) oder (XXII) zu erhalten. Das Ylid (XXI) wird nach an sich bekannten Verfahren aus dem entsprechenden Phosopho-niumsalz (XVIII) gebildet, welches seinerseits aus Triphenyl- 50 phosphin und dem entsprechenden Dihalogenaceton hergestellt wird. Um das Ylid der Formel (XEX) zu bilden, wird das Phos-phoniumsalz in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur von etwa 25 bis 100°C, vorzugsweise von etwa 50 bis 80°C, mit ss einem Überschuss an Imidazol umgesetzt, wobei man das Imidazol-substituierte Ylid der Formel (XIX) erhält, welches dann durch Umsetzen mit dem Aldehyd der Formel (XVII)
unter Standard-Wittig-Bedingungen (z.B. in Acetonitril bei 80°C) das ungesättigte Ketoimidazol der Formel (XX) ergibt. 60
Gegebenenfalls kann auch durch Umsetzen des Aldehyds der Formel (XVII) mit dem Ylid der Formel (XXI), das auf übliche Weise durch Behandlung mit einer Base, wie einem Alkalimetallcarbonat, aus dem Phosphoniumsalz (XVIII)
erhalten worden ist, das ungesättigte Halogenketon der Formel 6s (XII) hergestellt werden. Diese Verbindung kann dann durch Behandlung mit Imidazol in der oben für die Umwandlung der Verbindung (VII) in die Verbindung (VI) beschriebenen Weise in die entsprechende Imidazolverbindung der Formel (XX) umgewandelt werden. Eine Reduktion der Keto-gruppe der Verbindung (XX) führt dann zu dem Hydroxyimidazol der Formel (IIa). Die an die Hydroxygruppe angrenzende Doppelbindung kann hydriert werden, um eine Verbindung der Formel (IIa) zu erhalten, die als Rest R1 eine Phenyl-niedere-Alkyl- oder substituierte Phenyl-niedere-Alkylgruppe aufweist. Diese Hydrierung kann unter Standardbedingungen durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators in einem Lösungsmittel, wie Methanol. Die Hydrierung kann gegebenenfalls auch vor der Reduktion des Ketons vorgenommen werden.
Die Verbindungen der Formel (II) werden in die Endprodukte der Formel (I), worin X = O und R2 = gegebenenfalls substituiertes Phenyl-geradkettiges-Ci-Cs-Alkyl oder Phenyl-geradkettiges-C2-C8-Alkenyl bedeutet, umgewandelt, indem eine O-Alkylierung mit dem entsprechenden R2Y, worin Y = eine abspaltbare Gruppe, wie ein Halogenid (Chlorid, Bromid oder Jodid), oder einen Sulfonatester (z. B. p-Toluolsulfonat oder Methansulfonat) bedeutet, durchgeführt wird.
Die Alkylierung kann vorgenommen werden, indem die Hydroxygruppe der Verbindung der Formel (II) durch Behandlung mit einer starken Base, wie z. B. einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, einem Alkalimetallamid, wie Natriumamid oder Kaliumamid, und dergleichen, in das Alkalimetallsalz umgewandelt wird. Diese Behandlung erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie
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z. B. Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid, Tetrahy-drofuran und dergleichen. Das Alkalimetallsalz wird dann mit dem R2Y in Kontakt gebracht, und zwar vorzugsweise in dem gleichen Lösungsmittelsystem und bei einer Temperatur von etwa 0 bis 80°C, vorzugsweise von etwa 0 bis 60°C.
Verbindungen der Formel (I), worin R2 gegebenenfalls substituiertes Phenyl (d.h. phenolischer Äther oder Thioäther) ist, werden aus den Verbindungen der Formel (II) über zwei Stufen hergestellt; zuerst erfolgt Umwandlung der Hydroxygruppe in eine geeignete abspaltbare Gruppe, wie ein Haloge-nid (z. B. ein Chlorid oder Bromid) oder einen Sulfonatester (z. B. Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat) umfasst, welche dann mit einem Metallsalz des entsprechenden Phenols R2OH oder Thiophenols R2SH umgesetzt werden.
Die Umwandlung des Alkohols in das Halogenid oder den Sulfonatester erfolgt nach bekannten Verfahren. Beispielsweise kann der Alkohol unter Verwendung eines Halogenierungs-mittels, wie Thionylchlorid oder Thionylbromid, halogeniert werden, und zwar gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Chloroform, bei einer Temperatur von etwa 0-80°C, vorzugsweise von etwa 20-80°C. Die Halogenierungsreaktion kann gegebenenfalls in Anwesenheit eines molaren Äquivalents einer Base (z. B. Pyridin) erfolgen.
Bei anderen Halogenierungsverfahren wird zum Beispiel Triphenylphosphin zusammen mit Tetrachlorkohlenstoff, Tetrabromkohlenstoff oder N-Chlor- (oder N-Brom-) -succini-mid verwendet. Wenn Thionylchlorid oder Thionylbromid ohne eine zusätzliche Base verwendet wird, erhält man das Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalz der entsprechenden Halogenverbindung. Dieses Salz kann vor Verwendung in der Alkylierungsstufe neutralisiert werden (z. B. mit Kaliumcarbo-nat), oder es kann direkt verwendet werden, wenn ein Überschuss an Phenol- oder Thiophenolsalz benutzt wird.
Sulfonatester können nach einem Standardverfahren hergestellt werden, welches darin besteht, dass der Alkohol mit einem Überschuss an beispielsweise Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid in Anwesenheit einer Base, z. B. Pyridin oder Triäthylamin, behandelt wird. Diese Reaktion wird bei einer Temperate von etwa -20 bis +50°C, vorzugsweise von etwa 0 bis 20°C, durchgeführt.
Das in der oben beschriebenen Weise hergestellte Halogenid oder der Sulfonatester wird dann mit einem Metallsalz, vorzugsweise einem Alkalimetallsalz, wie das Natrium- oder Kaliumsalz, des entsprechenden Phenols oder Thiophenols in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Aceton, Methanol und dergleichen, bei einer Temperatur von etwa 20 bis 80°C behandelt. Gegebenenfalls kann das Metallsalz des Phenols oder Thiophenols vor der Zugabe des Haloge-nids gebildet werden.
Verbindungen der Formel (I), worin X = S und R2 = gegebenenfalls substituiertes Phenyl-geradkettiges Ci-Cs-Alkyl oder Phenyl-geradkettiges-C2-C8-Alkenyl bedeutet, werden auch hergestellt, indem das oben genannte Halogenid oder der Sulfonatester mit dem Metallsalz, vorzugsweise einem Alkalimetallsalz, wie dem Natrium- oder Kaliumsalz, eines Thiols R2SH umgesetzt wird. Diese Reaktion wird in der Regel in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydro-furan, Diäthyläther, Methanol und dergleichen, vorgenommen. Das Salz kann mit einer starken Base, wie z. B. Natriumhydrid, Natriumamid, Natriummethylat und dergleichen, bei einer Temperatur von etwa 20 bis 80°C gebildet werden.
Die entstandenen Verbindungen können als freie Basen abgetrennt werden; da jedoch viele der Verbindungen in Form von Basen Oele sind, ist es zweckmässiger, die Verbindungen in Form von Säureadditionssalzen abzutrennen und zu bestimmen. Diese Salze werden auf die übliche Weise hergestellt, d.h. durch Umsetzen der basischen Verbindung mit einer der oben beschriebenen geeigneten anorganischen oder organischen Säuren. Salze, die mit zweibasischen Säuren (z. B. Oxalsäure) gebildet werden, können ein oder zwei Basenmoleküle pro Säuremolekül enthalten. Alle hier beschriebenen Oxalate enthalten ein Molekül Oxalsäure pro Molekül Imidazolbase. Gegebenenfalls können die Salze leicht durch Behandlung mit Alkali, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumoder Kaliumhydroxyd, in die freie Basenform umgewandelt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Verfahren 1
Dieses Verfahren veranschaulicht das Reaktionsschema A.
3-Phenylpropionaldehyd (26,8 g) wurde unter Stickstoff dem Ylid, das nach dem in Journal of the American Chemical Society, Band 84, Seite 867 (1962) und Band 87, Seite 1353 (1965) beschriebenen Verfahren aus Trimethylsulfoxonium-jodid (48,4 g) und Natriumhydrid (55 %ige Dispersion in Öl; 9,6 g) in trockenem Dimethylsulfoxyd (200 ml) hergestellt worden war, zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Lösung in 1 Liter Wasser gegossen, und das Produkt wurde mit Äther extrahiert (3 X300 ml). Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen (2 X150 ml), getrocknet (MgSÛ4) und eingedampft, und man erhielt ein Öl, l,2-Epoxy-4-phenylbutan, das in der nächsten Stufe direkt verwendet wurde.
Das oben erhaltene Öl wurde in 50 ml Dimethylformamid mit Imidazol (70 g) behandelt, und die Mischung wurde über Nacht bei 40°C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde in eine Mischimg von 700 ml Wasser und 200 ml Hexan gegossen, gerührt, bis die Kristallisation abgeschlossen war, und das Produkt wurde dann in Form von lederf arbenen Kömchen (28,2 g) abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat erhielt man l-(2-Hydroxy-4-phenylbutyl)-imidazol in Form von farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 106-107°C.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch durch Ersetzen von 3-Phenylpropionaldehyd durch das entsprechende Aldehyd, können beispielsweise auch die folgenden Verbindungen der Formel (IIa) hergestellt werden:
l-[2-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-butyl]-imidazol l-[2-Hydroxy-4-(2,4-dichlorphenyl)-butyl]-imidazol l-[2-Hydroxy-4-(4-tert.-butylphenyl)-butyl]-imidazol l-[2-Hydroxy-4-(4-fluorphenyl)-butyl]-imidazolund
1-[2-Hydroxy-4-(2,4-dimethylphenyl)-butyl]-imidazol.
Verfahren 2
Dieses Verfahren verdeutlicht das Reaktionsschema B.
Brommethylstyrylketon (22,5 g; siehe Tetrahedron, Band 29, Seite 1625-28,1973) in einigen ml Dimethylformamid wurde tropfenweise einer gut gerührten, eisgekühlten Lösung von Imidazol (35 g) in Dimethylformamid (25 ml) zugegeben, wobei die Temperatur auf weniger als 13°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 00 C und dann über Nacht bei 25°C gerührt und dann in 11 Wasser gegossen. Die Lösung wurde nacheinander mit Benzol (600 ml) und mit Äther (600 ml) extrahiert, und die zusammengegebenen Extrakte wurden getrocknet (MgS04) und eingedampft. Durch Zugabe von Benzol zu dem Rückstand erhielt man zitronengelbe Körnchen (12 g). Durch Behandlung einer Lösung dieses Produkts in Methanol mit ätherischem Chlorwasserstoff, Entfernen des Lösungsmittels und Zerreiben des Rückstandes mit Äthylacetat (100 ml) erhielt man 5,75 g l-(4-Phenylbut-3-en-
2-onyl)-imidazol-hydrochlorid in Form eines weissen Feststoffes, Schmelzpunkt 208-210°C.
Das oben erhaltene Keton (5,50 g) in 50 ml Methanol wurde bei 0 ° C behandelt, indem es mit einem Überschuss an Natriumborhydrid gerührt wurde. Als die Reaktion abgeschlossen war,
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wurde das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wurde mit eiskaltem Wasser behandelt (10 ml). Durch Filtrieren und Waschen mit einer kleinen Menge an Eiswasser erhielt man ein weissliches Pulver (5,40 g), das nach Umkristallisation aus Benzol l-(2-Hydroxy-4-phenylbut-3-enyl)-imidazol (5,20 g), Schmelzpuntk 125-127°C, ergab.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch durch Ersetzen des Brommethylstyrylketons durch das entsprechende Halogenketon, können beispielsweise auch die folgenden Verbindungen der Formel (IIa) hergestellt werden:
l-(2-Hydroxy-3-phenylpropyl)-imidazol l-[2-Hydroxy-3-(4-cWorphenyl)-propyl]-imidazol und l[2-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-but-3-3nyl]-imidazoI.
Verfahren 3
Dieses Verfahren veranschaulicht das Reaktionsschema C.
A. 7,0 g 2,4-Dichlorphenylvinylketon (hergestellt durch eine Jones-Oxydation von 2,4-Dichlorphenylvinylcarbinol unter Anwendung des in J. Chem.Soc. (C), 1966, Seite 1972 beschriebenen Verfahrens) in 350 ml wasserfreiem Äther wurden mit 3,5 g Imidazol behandelt, die Lösung wurde über Nacht gerührt und dann mit Wasser gewaschen (3 X 30 ml). Die Lösung wurde anschliessend getrocknet (MgS04) und eingedampft, und man erhielt 2,4-Dichlor-ß-(l-imidazol)-propiophenon in Form einer bernsteinfarbenen kautschukartigen Masse. (8,65 g.) Das Hydrochloridsalz konnte aus Äther ausgefällt werden, und durch Umkristallisation aus Methanol/ Aceton erhielt man ein Produkt in Form von farblosen Stäbchen, Schmelzpunkt 105,5-110°C.
B. 13,1 g 2,4-Dichlorbenzoyläthyl-trimethylammoniumjodid (hergestellt in einer Mannich-Reaktion von 2,4-Dichloraceto-phenon mit Paraformaldehyd und Dimethylaminhydrochlo-rid, gefolgt von einer Quarternisierung mit Methyljodid in Äther) und 12 g Imidazol in Dimethylformamid (50 ml)
wurden über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann in 500 ml Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert (3 X 300 ml), die Extrakte mit Wasser gewaschen
(3 X 75 ml) und getrocknet. Durch Zugabe von ätherischem Chlorwasserstoff wurde das Hydrochlorid von 2,4-Dichlor-ß-(l-imidazol)-propiophenon ausgefällt, welches dann aus Methanol/Aceton umkristallisiert wurde, Schmelzpunkt 105-109°C.
C. Das in Teil A oder B hergestellte Keton kann zu dem entsprechenden Alkohl, l-[3-Hydroxy-3-2,4-dichlorphenyl)-propyl]-imidazol, Schmelzpunkt 112-114,5°C, reduziert werden, und zwar nach dem oben beschriebenen Verfahren 2.
D. Nach dem gleichen Verfahren wie oben, jedoch unter Verwendung des entsprechenden Vinylketons oder quatären Mannich-Salzes anstelle der in Teil A oder B genannten Verbindungen, können beispielsweise auch die folgenden Verbindungen der Formel (üb) hergestellt werden:
l-[3-Hydroxy-3-(4-chlorphenyl)-propyl]-imidazol, Schmelzpunkt 95—100°C
l-[3-Hydroxy-3-(4-tert.-butylphenyl)-propyl]-imidazol, Schmelzpunkt 139,5-140,5°C l-[3-Hydroxy-3-(4-fluorphenyl)-propyl]-imidazol, Schmelzpunkt 104,5-110°C
l-[3-Hydroxy-3-(2,4-dimethylphenyl)-propyl]-imidazol l-(3-Hydroxy-4-phenylbutyl)-imidazol l-[3-Hydroxy-4-)4-chlorphenyl)-butyl]-imidazol l-[3-Hydroxy-4-(4-methylphenyl)-butyl]-imidazol l-[3-Hydroxy-5-(4-chIorphenyl)-pentyl)-imidäzol und l-[3-Hydroxy-3-(2-trifuluormethylphenyl)-propylj-imidazol
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l-[2-Hydroxy-3-(2,4-dibromphenyl)-propyl]-imidazol l-[3-Hydroxy-3-(2,4-difluorphenyl)-propyl]-imidazol.
Verfahren 4
Dieses Verfahren veranschaulicht das Reaktionsschema D.
A. ß-Chlorpropiophenon (16,8 g) und Imidazol (35 g) in Dimethylformamid (25 ml) wurden 3 Stunden lang bei 0°C gerührt und dann in 700 ml Wasser gegossen. Das Produkt wurde in Form von lederfarbenen Flocken (15,9 g) abfiltriert und dann aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man ß-(l-Imidazolyl)-propiophenon in Form von farblosen Flocken, Schmelzpunkt 96-99,5°C, erhielt.
Das oben erhaltene Material (5,60 g) in 70 ml Methanol wurde bei 0°C mit einem Überschuss an Natriumborhydrid behandelt. Als die Reaktion abgeschlossen war, wurde das Lösungsmittel abgedampft, es winden 100 ml Wasser zugegeben und das Produkt (4,90 g) wurde abfiltriert. Durch Umkri-stalisation aus Äthylacetat erhielt man l-(3-Hydroxy-3-phe-nylpropyl)-imidazol in Form von farblosen Stäbchen, Schmelzpunkt 106,5-108°C.
B. Einer Aufschlämmung von 8,24 g Imidazol in 15 ml trockenem Dimethylformamid mit einer Temperatur von 0°C wurden 5,79 g p-tert-Butyl-y-chlorbutyrophenon zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur und dann noch einen Tag bei 60 °C gerührt. Diese Lösung wurde in 400 ml Wasser gegossen und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die zusammengegebenen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, und man erhielt 5,25 g l-[4-(4-tert.-Butylphenyl)-butan-4-onyl]-imidazol in Form eines goldfarbenen Öls.
Einer Lösung von 5,0 g des obigen Ketons in 150 ml wasserfreiem Methanol mit einer Temperatur von 0°C wurde ein Überschuss an Borhydrid zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde eine kleine Menge Wasser zugegeben, und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die zusammengegebenen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, und man erhielt l-[4-Hydroxy-4-(4-tert.-butylphenyl)-butyl]-imidazol, das in das Oxalatsalz umgewandelt und aus Äthylacetat/Äthanol umkristallisiert wurde, Schmelzpunkt 205-207°C (Verschäumen).
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung des entsprechenden Halogenketons anstelle der in Teil A oder B angegebenen Verbindung, können beispielsweise auch die ersten vier unter Verfahren 3 aufgeführten Verbindungen der Formel (IIb) sowie die folgenden Verbindungen der Formel (II) hergestellt werden:
l-[4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-butyl]-imidazol l-[4-Hydroxy-4-(2,4-dichlorphenyl)-butyl]-imidazol l-[4-Hydroxy-4-(4-fluorphenyl)-butyl]-imidazol,
Schmelzpunkt 91,5-94°C
l-[4-Hydroxy-4-(2,4-dimethylphenyl)-butyl]-imidazol l-[4-Hydroxy-4-(4-bromphenyl)-butyl]-imidazol,
Schmelzpunkt 113,5-115°C
l-(4-Hydroxy-5-phenylpentyl)-imidazol l-[4-Hydroxy-5-(4-chlorphenyl)-pentyl]-imidazoI
l-[4-Hydroxy-6-(4-chlorphenyl)-pentyl]-imidazol l-(6-Hydroxy-6-phenylhexyl)-imidazol l-[6-Hydroxy-6-(4-chlorphenyl)-hexyl]-imidazol l-[6-Hydroxy-7-(4-chlorphenyl)-heptyl]-imidazol l-(6-Hydroxy-8-phenyloctyl)-imidazol l-(6-Hydroxy-10-phenyldecyl)-imidazol
1 -(9-Hydroxy-9-phenylnonyl) -imidazol l-[9-Hydroxy-9-(4-chlorphenyl)-nonyI]-imidazol l-[9-Hydroxy-10-(4-chlorphenyl)-decyl]-imidazol l-(9-Hydroxy-l l-phenylundecyl)-imidazol und
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l-(9-Hydroxy-13-phenyltridecyl)-imidazol.
Verfahren 5
Dieses Verfahren veranschaulicht das Reaktionsschema I.
7,3 g Chloracetylmethyl-triphenylphosphoniumchlorid und 7,3 g Imidazol in Acetonitril (60 ml) wurden zwei Tage lang gerührt und auf 80°C erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde eingedampft und der Rückstand mit Wasser behandelt, mit Benzol extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO-t) und eingedampft. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat/Cyclohexan erhielt man 1-Imidazolylace-tylmethylentriphenylphosphoran in From von farblosen Blättern, Schmelzpunkt 154,5-158°C.
Das oben erhaltene Phosphoran (3,85 g) und p-Tolualdehyd (2,4 g) wurden in 30 ml Acetonitril gerührt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Eindampfen zur Trockene wurde der Rückstand an Silikagel unter Verwendung von Aceton/Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatogra-phiert, und man erhielt l-[4-(4-Methylphenyl)-but-3-3n-2-onyl]-imidazol in Form eines farblosen Feststoffs.
Dieses Material wurde mit Natriumborhydrid reduziert, und zwar nach dem unter 2 beschriebenen Verfahren, wobei man l-[2-Hydroxy-4-(4-methylphenyl)-but-3-enyl]-imidazol erhielt.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von Benzaldehyd anstelle von p-Tolualdehyd, wurde l-(2-Hydroxy-4-phenylbut-3-enyl)-imidazol, Schmelzpunkt 125-127 ° C, hergestellt.
2,5 g dieses Materials in 30 ml Methanol wurden bei Zimmertemperatur und unter normalem Druck über einem 10 %igen Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Als die Wasserstoffaufnahme beendet war, wurde die Lösung filtriert, und der Rückstand wurde aus Benzol/Cyclohexan umkristallisiert, wobei man l-(2-Hydroxy-4-phenylbutyl)-imidazol (2,37 g) in Form von weissen Mikrokristallen, Schmelzpunkt 108-109,5°C, erhielt.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung des entsprechenden Aldehyds anstelle der oben angegebenen Verbindung, können beispielsweise auch die folgenden Verbindungen der Formel (Ia) hergestellt werden:
l-[2-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-but-3-enyl]-imidazol l-[2-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-butyl]-imidazol l-[2-Hydroxy-4-(2,4-dichlorphenyl)-but-3-enyl]-imidazol l-[2-Hydroxy-4-(2,4-dichlorphenyl)-butyl]-imidazol l-[2-Hydroxy-4-(4-tert.-butylphenyl)-but-3-enyl]-imidazol l-[2-Hydroxy-4-(4-tert.-butylphenyl)-butyl]-imidazol l-[2-Hydroxy-4-(4-fluorphenyl)-but-3-enyl]-imidazol l-[2-Hydroxy-4-(4-fluorphenyl)-butyl]-imidazol l-[2-Hydroxy-4-(2,4-dimethylphenyl)-but-3-enyl]-imidazol und l-[2-Hydroxy-4-(2,4-dimethylphenyl)-butyl]-imidazol.
Beispiel 1
A. Eine Mischung von 430 mg l-(2-Hydroxy-4-phenylbu-tyl)-imidazol und 96 mg Natriumhydrid (56%ige Dispersion in Mineralöl) in 3 ml trockenem Hexamethylphosphoramid wurde unter Stickstoff 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur und 1 Stunde lang bei 45 °C gerührt. Nachdem die Entwicklung von Wasserstoff beendet war, wurde die Lösung in einem Eisbad abgekühlt und eine Lösung von 430 mg 2,4-Dichlor-benzylchlorid in 2 ml Hexamethylphosphoramid tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur und dann 2 Stunden lang bei 45°C gerührt und über Nacht stehengelassen. Die erhaltene Mischung wurde dann in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte wurden mit
Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das ölartige Produkt, l-[2-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-4-phenylbutyl]-imida-zol, wurde dann durch Behandlung einer ätherischen Lösung mit konzentrierter Salpetersäure in das Nitrat umgewandelt, welches in Form von farblosen Flocken aus Äthylacetat umkristallisiert wurde; Schmelzpunkt 121-124°C.
B. Trans-l-[2-hydroxy-4-phenylbut-3-enyl]-imidazol (430 mg) in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff unter Rühren mit 96 mg Natriumhydrid (56 %ige Dispersion in Mineralöl) behandelt und die Mischung wurde dann unter Rückfluss 30 Minuten lang erhitzt. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad wurde die Mischung unter Rühren mit 430 mg a,2,4-Trichlortoluol in 5 ml Tetrahydrofuran 30 Minuten lang bei 0°C, 1 Stunde lang bei 25°C und über Nacht unter Rückfluss behandelt. Die erhaltene Mischimg wurde zur Trockene eingedampft, es wurde Äther (150 ml) zugegeben, und der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man Trans-l-[2-(2,4-dichIorbenzyloxy)-4-phenylbut-3-enyl]-imida-zol erhielt. Das Nitrat fiel aus dem Äther aus und wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, Schmelzpunkt 133,5-134,5°C (Verschäumung).
Beispiel 2
Eine Lösung von 1,00 g l-(2-Hydroxy-4-phenylbutyl)-imidazol in 40 ml Dichlormethan wurde unter Rühren mit 1 ml Thionylchlorid behandelt, und die Lösung wurde unter leichtem Rückfluss 1 Stunde lang erhitzt. Durch Eindampfen der Lösung zur Trockene erhielt man l-(2-Chlor-4-phenylbutyl)-imidazol-hydrochlorid in Form eines weissen Feststoffs.
Die freie Base zur Verwendung in der anschliessenden Alkylierungsstufe kann gegebenenfalls erhalten werden, indem das Hydrochlorid in Dichlormethan mit einem Überschuss an wässriger Kaliumcarbonatlösung geschüttelt wird, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft wird.
Beispiel 3
600 mg l-(2-Chlor-4-phenylbutyl)-imidazol-hydrochlorid wurden einer vollständig umgesetzten Mischung von 1,1 g 3,4-Dichlor-benzylmercaptan und 400 mg einer 56%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl in 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nachdem die Mischung 12 Stunden lang unter Rückfluss gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, und es wurden 150 ml Äther zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde zweimal mit Wasser gewaschen, und die ätherische Lösung wurde getrocknet und eingedampft, und man erhielt l-[2-(3,4-Dichlorbenzylthio)-4-phenylbutyl]-imidazol in Form eines Öls. Dieses Material wurde durch Behandlung einer ätherischen Lösung mit Oxalsäure in Äther bis zum Abschluss der Ausf ällung in das Oxalat umgewandelt, welches dann aus Aceton/Äthylacetat in Form von farblosen Flocken (660 mg) umkristallisiert wurde; Schmelzpunkt 143,4-146°C.
Beispiel 4
Eine Mischung von 600 mg l-(2-Chlor-4-phenylbutyl)-imidazol-hydrochlorid, 1,2 g 3,4-Dichlorthiophenol und 800 mg Kaliumcarbonat in 40 ml Aceton wurde 4 Stunden lang unter Rückfluss gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, und es wurden 50 ml Wasser zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit Äther extrahiert, und der Ätherextrakt wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und man erhielt l-[2-(3,4-Dichlorphenylthio)-4-phenylbutyl]-imidazol in Form eines Öls. Dieses Material wurde durch Behandlung mit Oxalsäure in Äther in das Oxalat umgewandelt, welches dann aus Aceton/Äthylacetat in Form von farbs
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losen Flocken (850 mg) umkristallisert wurde; Schmelzpunkt 145-147°C.
Die freie Base wurde auch durch Behandlung mit Salpetersäure in Äther in das Nitrat umgewandelt, welches dann aus Äthylacetat umkristallisiert wurde; Schmelzpunkt 99-105°C (Zersetzung); LDso (oral, akut, Mäuse) > 1000 mg/kg.
Beispiel 5
Nach dem unter Verfahren 1, 2 oder 5 und in den Beispielen 1,2,3; 2, 4 beschriebenen Verfahren und unter Verwendung von äquivalenten Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien können die folgenden Verbindungen hergestellt werden. Wenn angegeben, können die Verbindungen durch Umwandlung in das entsprechende Säureadditionssalz näher gekennzeichnet werden.
l-[2-(3,4-Dichlorbenzylthio)-3-phenylpropyl]-imidazol l-[2-(4-Chlorphenylthio)-3-phenylpropyl]-imidazol l-[2-(2,4-Dichlorphenoxy)-3-phenylpropyl]-imidazol l-[2-(3,4,5-Trichlorphenylthio)-3-phenyl propylj-imidazol l-[2-(2,4-Dichlorbenzylthio)-3-(4-chlor-
phenyl)-propyl]-imidazol l-[2-(4-Fluorphenylthio)-3-(4-chlor-
phenyl)-propyl]-imidazol l-[2-(4-tert.-Butylphenoxy)-3-(4-chlor-
phenyl)-propyl]-imidazol l-[2-(3,4-Dichlorphenylthio)-3-(4-chlor-
phenyl)-propyl]-imidazol l-[2-(2,4-Dichlorbenzylthio)-4-phenylbutyl]-imidazol l-[2-(3,4-Dichlorbenzyloxy)-4-phenylbutyl)-imidazol l-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-4-phenylbutyl]-imidazol l-[2-(2,3,4,5,6-Pentachlorphenylthio)-4-phenyl butyl]-imidazol l-[2-(4-Brombenzylthio)-4-phenylbutyl]-imidazol l-[2-(4-Fluorphenoxy)-4-phenylbutyl]-imidazol l-[2-(4-MethyIphenylthio)-4-phenyIbutyl]-imidazol l-[2-Cinnamyloxy~4-phenylbutyl]-imidazol l-[2-(4-Chlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-butyl]-
imidazolnitratsalz, Schmelzpunkt 116-119°C
l-[2-(4-Chlorphenoxy)-4-(4-chlorphenyl)-butyl]-imidazol l-[2-(4-Chlorbenzylthio)-4-(4-chlorphenyl)-butyl]-
imidazoloxalatsalz, Schmelzpunkt 143-144°C
l-[2-(4-Chlorbenzyloxy)-4-(4-chlorphenyl)-butyl]-imidazol l-[2-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-4-(4-chlor-
phenyl)-butyl]-imidazol l-[2-(2,4-DichlorbenzyIthio)-4-(4-chlor-
phenyl)-butyl]-imidazol l-[2-(3,4-Dichlorbenzyloxy)-4-(4-chlor-
phenyl)-butyl]-imidazol l-[2-(3,4-Dichlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-
butyl]-imidazolnitratsalz,
Schmelzpunkt 84-89°C (Zersetzung)
l-[2-(3,4-Dichlorbenzylthio)-4- (4-chlor-
phenyl)-butyl]-imidazol l-[2-(2,4,5-Trichlorphenylthio)-4-(4-chlor-
phenyl)-butyl]-imidazol l-[2-Cinnamyloxy-4-(4-chlorphenyl)-butyl]-imidazol l-[2-(2,4-Dichlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-butyl]-
imidazolnitrat, Schmelzpunkt 113,5-115°C
l-[2-(4-Qilorcinnamyloxy)-4-(4-chlor-
phenyl)-butyl]-imidazol l-[2-(4-Fluorcinnamylthio)-4-(4-ch]or-
phenyl)-butyl]-imidazol l-[2-(4-Trifluormethylohenylthio)-4-(4-chlor-phenyl)-butyl]-imidazol l-[2-(4-Chlor-3-trifluormethylphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-butyl]-imidazol
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l-[2-(4-Trifluormethylbenzyloxy)-4-(4-chlor-phenyl)-butyl]-imidazol l-[2-(Benzylthio)-4-(2,4-dichlorphenyl)-butyl]-imidazol l-[2-(4-Chlorbenzyloxy)-4-(2,4-dichlor-
phenyl)-butyl]-imidazol l-[2-(2,4-Dichlorbenzylthio)-4-(2,4-dichlor-
phenyl)-butyl-imidazol l-[2-(3,4-Dichlorbenzylthio)-4-(2,4-dichlor-
phenyl)-butyl]-imidazol l-[2-(4-tert.-Butylbenzyloxy)-4-(2,4-dichlor-
phenyl)-butyl]-imidazol l-[2-Cinnamyloxy-4-(2,4-dichlorphenyl)-butyl]-imidazol l-[2-(4-Qilorcinnamylthio)-4-(2,4-dichlor-
phenyI)-butyl]-imidazol l-[2-(4-Phenylbutylthio)-4-(2,4-dichlor-
phenyl)-butyl]-imidazol l-[2-(4-Chlorphenylthio)~4-(4-tert.-butyl-
phenyl)-butyl]-imidazol l-[2-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-4-(4-tert.-butyl-
phenyl)-butyl]-imidazol l-[2-(3,4-Dichlorphenylthio)-4-(4-fluor-
phenyl)-butyl]-imidazol l-[2-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-4-(4-fluor-
phenyl)-butyl]-imidazol l-[2-(3,4-Dichlorbenzylthio)-4-(4-fluor-
phenyl)-butyl]-imidazol l-[2-(3,4-Dichlorbenzylthio)-4-(2,4-dimethyl-
phenyl)-butyl]-imidazol l-[2-(4-Chlorphenoxy)-4-(2,4-dimethylphenyl)-butyl]-imidazol trans- l-[2-(3,4-Dichlorphenyl-
thio)-4-phenylbut-3-enyl]-imidazol-oxalat,
Schmelzpunkt 171,5-175,5°C (Zersetzung)
trans-l-[2-(3,4-Dichlorbenzylthio)-4-phenyl-
but-3-enyl]-imidazol-nitrat,
Schmelzpunkt 138-139°C (Schäumung)
trans-l-[2-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-4-phenyl but-3-enyl]-imidazol-nitrat,
Schmelzpunkt 133,5-134,5°C (Schäumung)
l-[2-(4-Chlorbenzylthio)-4-phenylbut-3-enyl]-imidazol l-[2-(4-Qilorphenylthio)-4-phenylbut-3-enyl]-imidazoI
l-[2-(4-Chlorphenoxy)-4-phenylbut-3-enyl]-imidazol l-[2-(4-Brombenzylthio)-4-phenylbut-3-enyl]-imidazol l-[2-(4-Fluorphenoxy)-4-phenylbut-3-enyl]-imidazol l-[2-(3-Phenylpropyloxy)-4-phenylbut-3-enyl]-imidazol l-[2-Cinnamyloxy-4-phenylbut-3-enyl]-imidazol l-[2-(4-QilorcinnamyIoxy)-4-phenylbut-3-enyl]-imidazoI
l-[2-(4-Phenylbutylthio)-4-phenylbut-3-enyl]-imidazol l-[2-(3,4-Dichlorphenylthio)-4-(4-chlor-
phenyl)-but-3-enyl]-imidazol l-[2-(4-Qilorphenoxy)-4-(4-chlorphenyl)-
but-3-enyl]-imidazol l-[2-(2,4,5-Trichlorphenylthio)-4-(4-chlor-
phenyl)-but-3-enyl]-imidazol l-[2-(2,3,4,5,6-Pentachlorphenylthio)-4-(4-chlor-
phenyl)-but-3-enyl]-imidazol l-[2-(Cinnamylthio)-4-(4-chlorphenyl)-
but-3-enyl]-imidazol l-[2-(4-CMorcinnamyloxy)-4-(4-chlorphenyl)-but-3 -enyl]-imidazol l-[2-(4-CWorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-but-3-enyl]-imidazol l-[2-(4-Chlorbenzyloxy)-4-(4-chlorphenyl)-but-3-enyl]-imidazol l-[2-(4-Chlorbenzylthio)-4-(4-chlorphenyl)-but-3-enyl]-imidazol l-[2-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-4-(4-chlor-phenyl)-but-3-enyl]-imidazol
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l-[2-(2,4-Dichlorphenylthio)-4-phenylbutyl]-imidazol l-[2-(4-Chlorbenzylthio)-4-phenylbutyl]-imidazol l-[2-(4-Chlorbenzyloxy-4-phenylbutyl]-imidazol l-[2-(4-Chlorbenzylthio)-4-(4-fluor-
phenyl) -buty 1] -imid azol l-[2-(2,4-Dichlorbenzylthio)-4-(4-fluor-
phenyl)-butyl]-imidazol l-[2-(2,4-Dichlorphenylthio)-4-(4-fluor-
phenyl)-butyl]-imidazol
Beispiel 6
Nach dem Versuch 3 oder 4 und in den Beispielen 1; 2, 3 oder 2,4 beschriebenen Verfahren können unter Verwendung von äquivalenten Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt werden. Wenn angegeben, können die Verbindungen durch Umwandlung in das entsprechende Säureadditionssalz näher beschrieben werden.
l-[3-(4-Chlorphenylthio)-3-(4-chlorphenyl)-propyl]-imidazol-oxalat, Schmelzpunkt 108-112°C l-[3-(4-Qilorbenzylthio)-3-(4-chlorphenyl)-propyI]-imidazol-oxalat, Schmelzpunkt 115-156°C l-[3-(4-Chlorbenzyloxy)-3-(4-chlorphenyl)-propyl]-imidazol-oxalat, Schmelzpunkt 105-106°C l-[3-(4-Brom-3-methylphenylthio)-3-(4-chIorphenyl)-propyl]-imidazol-nitrat,
Schmelzpunkt 107-108°C (Zersetzung)
l-[3-(4-tert.-Butylphenylthio)-3-(4-chlor-
phenyl)-propyl]-imidazol-oxalat,
Schmelzpunkt 127,5-129°C (Zersetzung)
l-[3-(4-Fluorphenylthio)-3-(4-chlor-
phenyl)-propyl]-imidazoI
l-[3-(4-Brombenzyloxy)-3-(4-chlor-
phenyl)-propyl]-imidazol l-[3-(2,4-Dichlorphenylthio)-3-(4-chlor-
phenyl)-propyl]-imidazol l-[3-(3,4-Dichlorphenylthio)-3-(4-chlor-
phenyl)-propyl]-imidazol
1 - [3 - (4 -Trifluormethylphenylthio) -3 -(4-chIor-
phenyl)-propyl]-imidazol l-[3-(4-Trifluormethylbenzyloxy)-3-(4-chlor-
phenyl)-propyl]-imidazol l-[3-(4-Chlorcinnamyloxy)-3-(4-chlor-
phenyl)-propyl]-imidazol l-[3-(2,4-Dichlorcinnamylthio)-3-(4-chlor-
phenyl)-propyl]-imidazol l-[3-(4-Phenylbutyloxy)-3-(4-chlor-
phenyl)-propyl]-imidazol l-[3-(4-Methylbenzylthio)-3-(2,4-dichlor-
phenyl)-propyl]-imidazol-nitrat,
Schmelzpunkt 69,5-75°C (Zersetzung)
l-[3-(4-Chlorbenzylthio-3-(2,4-dichlor-
phenyl)-propyl]-imidazol-nitrat,
Schmelzpunkt 63-66,5°C (Zersetzung)
l-[3-(4-ChIorphenylthio)-3-(2,4-dichlor-
phenyl)-propyl]-imidazol-nitrat
Schmelzpunkt 123,5-125,5°C (Zersetzung)
l-[3-(2,4-Dichlorphenylthio)-3-(2,4-dichlor-
phenyl)-propyl]-imidazol l-[3-(3,4-Dichlorphenylthio)-3-(2,4-dichlor-
phenyl)-propyl]-imidazol l-[3-(4-Trifluormethylphenylthio)-3-(2,4-dichlor-phenyl)-propyl]-imidazol
1 -[3-(4-Trifluormethylbenzy loxy) -3-(2,4-dichlor-
phenyl)-propyl]-imidazol l-[3-(4-tert.-Butylphenylthio)-3-(2,4-dichlor-
phenyl)-propyl]-imidazol l-[3-(4-Methylbenzyloxy)-3-(2,4-dichlor-
phenyl)-propyl]-imidazol l-[3-(4-Chlorcinnamyloxy)-3-(2,4-dichlor-
phenyl)-propyl]-imidazol l-f3-(3,4-DichlorbenzyIoxy)-3-(2,4-dicMor-
phenyl)-propyl]-imidazol l-[3-(2,4,5-Trichlorphenylthio)-3-(2,4-dicblor-
phenyl)-propyl]-imidazol l-[3-(4-Phenylbutylthio)-3-(2,4-dichlor-
phenyl)-propyl]-imidazol l-[3-(4-Chlorbenzyloxy)-3-(2,4-dichlor-
phenyl)-propyl]-imidazol l-[3-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-3-(2,4-dichlor-
phenyl)-propyl]-imidazol l-[3-(4-Chlorphenylthio)-3-(4-tert.-butyl-
phenyl)-propyl]-imidazol l-[3-(2,4-Dichlorbenzylthio)-3-(4-tert.-butyl-
phenyl)-propyl]-imidazol l-[3-(2,4,5-Trichlorphenylthio)-3-(4-fluor-
phenyl)-propyl]-imidazol-oxalat,
verschmilzt bei 76°C, endgültiger Schmelzpunkt 99°C
l-[3-(4-Chlorbenzylthio)-3-(4-fluor-
phenyl)-propyl]-imidazol l-[3-(4-tert.-Butylphenylthio)-3-(4-fluor-
phenyl)-propyl]-imidazol l-[3-(4-Chlorcinnamyloxy)-3-(4-fluor-
phenyl)-propyl]-imidazol l-[3-(4-Qilorcirmamyloxy)-3-(2,4-dimethyl-
phenyl)-propyl]-imidazol l-[3-(2,4-Dichlorbenzylthio)-3-(2,4-dimethyl-
phenyl)-propyl]-imidazol l-[3-(4-Bromphenyltbio)-3-(2,4-dimethyl-
phenyl)-propyl]-imidazol l-[3-(4-Methylbenzylthio)-3-(4-tert.-butyl-
phenyl)-propyl]-imidazol-nitrat,
Schmelzpunkt 132-134°C (Zersetzung)
l-[3-Cinnamyloxy-3-(4-tert.-butyl-
phenyl)-propyl]-imidazol l-[3-(4-Chlorphenylthio)-4-phenylbutyl]-imidazol l-[3-(2,4-Dichlorbenzylthio)-4-phenylbutyl]-imidazol l-[3-(4-tert.-Butylphenylthio)-4-phenylbutyl)-imidazol l-[3-(4-Chlorciimamyloxy)-4-phenylbutyl]-imidazol l-[3-(2,4-Dichlorphenylthio)-4-(4-chlor-
phenyl)-butyl]-imidazol l-[3-(4-Methylbenzylthio)-4-(4-chlor-
phenyl)-butyl]-imidazol l-[3-(4-Chlorbenzylthio)-4-(4-methyl-
phenyl)-butyl]-imidazol l-[3-(2,4-Dichlorphenoxy)-4-(4-methyl-
phenyl)-butyl]-imidazol l-[3-(4-Chlorcinnamyloxy)-4-(4-methyl-
phenyl)-butyl]-imidazol l-[3-(2,4-Dichlorbenzylthio)-5-(4-chlor-
phenyl)-pentyl]-imidazol l-[3-(4-Brombenzyloxy)-5-(4-chlor-phenyl)-pentyl]-imidazol l-[3-(4-Chlorbenzylthio)-5-(4-chlor-
phenyl)pentyl]-imidazol l-[3-(2,4,5-Trichlorphenylthio)-5-(4-chlor-
phenyl)-pentyl]-imidazol l-[3-(4-tert.-Butylbenzylthio)-5-(4-chlor-
phenyl)-pentyl]-imidazol l-[3-(3,4-Dichlorphenylthio)-3-(2-trifluor-
methylphenyl)-propyl]-imidazol l-[3-(3,4-Dichlorbenzylthio)-3-(2-trifluor-
methylphenyl)-propyl]-imidazol l-[3-(4-Chlorphenylthio)-3-(2,4-dibrom-
phenyl)-propyl]-imidazol
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l-[3-(4-Chlorphenylthio)-3-(2,4-difluor-
phenyl)-propyl]-imidazol l-[3-(4-Muorphenylthio)-3-(2,4-dichlor-
phenyl)-propyl]-imidazol l-[3,4-(FIuorbenzylthio)-3-(2,4-dichlor-
phenyl)-propyl]-imidazol
Beispiel 7
Nach dem unter Verfahren 4 und in den Beispielen 1; 2, 3 oder 2,4 beschriebenen Verfahren und unter Verwendung von äquivalenten Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien können die folgenden Verbindungen hergestellt werden. Wenn angegeben, können die Verbindungen durch Umwandlung in die entsprechenden Säureadditionssalze näher gekennzeichnet werden.
l-[4-(3,4-Dichlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyI-
butyl]-imidazol-nitrat, Schmelzpunkt 100-104,5°C;
Oxalat, Schmelzpunkt 118-123°C (Verschäumung)
l-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-4-(4-chlorphenyl)-butyl-
imidazol-nitrat, Schmelzpunkt 128-130,5°C
l-[4-(4-Chlorbenzylthio)-4-(4-chlorphenyl)-butyl]-
imidazol-nitrat, Schmelzpunkt 123—125°C (Schäumung)
l-[4-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-4-(4-chlorphenyl)-butyl]-
imidazol-nitrat, Schmelzpunkt 91-114°C
l-[4-(3,4-Dichlorbenzyloxy-4-(4-chlor-
phenyl)-butyl]-imidazol l-[4-(4-Brombenzylthio)-4-(4-chlor-
phenyl)-butyl]-imidazol l-[4-(4-Fluorphenylthio)-4-(4-chlor-
phenyl)-butyl]-imidazol l-[4-(4-Methylbenzyloxy)-4-(4-chlor-
phenyl)-butyl]-imidazol l-[4-(4-ChIorphenylthio)-4-(2,4-dichlorphenyl)-butyl]-
imidazol-oxalat, Schmelzpunkt 69-75°C (Schäumen)
1 - [4 - (4-Methylphenylthio) -4-(2,4-dichlor-
phenyl)-butyl]-imidazol l-[4-(4-Chlorbenzylthio)-4-(2,4-dichlor-
phenyl)-butyl]-imidazol-oxalat,
Schmelzpunkt 62,5-65°C (Schäumen)
l-[4-Benzylthio-4-(2,4-dichlorphenyl)-butyl]-imidazol l-[4-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-4-(2,4-dichlor-
phenyl)-butyl]-imidazol l-[4-(4-Chlorbenzyloxy)-4-(2,4-dichlorphenyl)-butyl]-imidazol-nitrat, verschmilzt bei 98,5°C;
endgültiger Schmelzpunkt 108°C l-[4-(4-Phenylbutylthio)-4-(2,4-dichlor-phenyl)-butyl]-imidazol l-[4-(4-Fluorbenzylthio)-4-(2,4-dichlorphenyl)-
butyl]-imidazol-oxalat, Schmelzpunkt 95-101,5°C
l-[4-(4-tert.-Butylphenylthio)-4-(4-fluor-
phenyl)-butyl]-imidazol l-[4-(3,4-Dichlorphenylthio)-4-(4-fIuor-
phenyl)-butyl]-imidazol l-[4-(4-tert.-Butylbenzyloxy)-4-(4-fluorphenyl)-
butyl]-imidazol-oxalat, Schmelzpunkt 49,5-51°C
l-[4-Phenylpropylthio-4-(4-fluorphenyl)-butyl]-
imidazol-oxalat, Schmelzpunkt 97-99°C
l-[4-PhenyIthio-4-(4-tert.-butyIphenyl)-
butylj-imidazol-nitrat,
Schmelzpunkt 121,5-123,5°C (Zersetzung)
l-[4-(4-Chlorphenylthio)-4-(4-tert.-
butylphenyl)-butyl]-imidazol l-[4-(2,4-Dichlorbenzylthio)-4-(4-tert.-
butylphenyl)-butyl]-imidazol l-[4-(4-Fluorphenylthio)-4-(2,4-dimethyl-
phenyl)-butyl]-imidazol
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l-[4-Cinnamyloxy-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-butyl]-imidazol l-[4-(4-Methylbenzylthio)-4-(4-bromphenyl)-butyl]-imidazol-nitrat, Schmelzpunkt 93-95°C (Zersetzung) s l-[4-(4-Brombenzyloxy)-4-(4-bromphenyl)-butyl]-imidazol-nitrat, Schmelzpunkt 117-123,5°C l-[4-(4-Chlorphenylthio)-5-phenylpentyl]-imidazol l-[4-(2,4-Dichlorbenzylthio)-5-phenylpentyl]-imidazol l-[4-(4-tert.-Butylphenoxy)-5-phenylpentyl]-imidazoI io l-[4-(4-Chlorcinnamyloxy)-5-phenylpentyl]-imidazol l-[4-(2,4-Dichlorphenylthio)-5-(4-chlor-phenyl)-pentyl]-imidazol l-[4-(4-Methylbenzylthio)-5-(4-chlor-phenyl)-pentyl]-imidazol 15 l-[4-(2,4-DichlorbenzyIthio)-6-(4-chlor-phenyl)-hexyl]-imidazol l-[4-(4-Brombenzyloxy)-6-(4-chlor-phenyl)-hexyl]-imidazol l-[4-(4-Chlorbenzylthio)-6-(4-chlor-20 phenyl)-hexyl]-imidazol l-[4-(2,4,5-Trichlorphenylthio)-6-(4-chlor-phenyl)-hexyl]-imidazol l-[4-(4-tert.-Butylbenzylthio)-6-(4-chlor-phenyI)-hexyl]-imidazol 25 l-[4-(4-Trifluormethylphenylthio)-6-(4-chlor-phenyl)-hexyl]-imidazol l-[4-(4-Trifluormethylbenzyloxy)-6-(4-chlor-phenyl)-hexyl] -imidazol l-[6-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-6-phenylhexyl]-imidazol so l-[6-(4-Chlorbenzylthio)-6-phenylhexyl]-imidazoI l-[6-(4-Melthylphenylthio)-6-phenylhexyl]-imidazol l-[6-(4-Chlorphenylthio)-6-phenylhexyl]-imidazol l-[6-(4-Chlorbenzyloxy)-6-(4-chlor-phenyl)-hexyl]-imidazol 35 l-[6-Benzylthio-6-(4-chlorphenyl)-hexyl]-imidazol l-[6-(4-Fluorbenzylthio)-6-(4-chlor-phenyl)-hexyl]-imidazol l-[6-(3,4-Dichlorbenzyloxy)-6-(4-chlor-phenyl)-hexyI]-imidazol 40 l-[6-Cinnamyloxy-6-(4-chlorphenyl)-hexyl]-imidazol l-[6-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-7-(4-chlor-phenyl)-heptyl]-midazol l-[6-(2,4-Dichlorbenzylthio)-8-phenyloctyl]-imidazol l-t6-(4-Chlorbenzyloxy)-10-phenyldecyl]-imidazol 45 l-(9-Benzyloxy-9-phenylnonyl)-imidazol l-[9-(4-Fluorphenylthio)-9-phenylnonyl]-imidazol l-[9-Phenoxy-9-(4-chlorphenyl)-nonyl]-imidazol l-[9-(2,4,5-Trichlorbenzylthio)-9-(4-chlor-phenyl)-nonyl]-imidazol so l-[9-Cinnamyloxy-9-(4-chlorphenyl)-nonyl]-imidazol l-[9-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-10-(4-chlor-phenyl)-decyl]-imidazol l-[9-(2,4-Dichlorbenzylthio)-ll-phenyl-undecyl]-imidazol 55 l-[9-(4-Chlorbenzyloxy)-13-phenyltridecyl]-imidazol l-[4-(4-Fluorphenylthio)-4-(2,4-dichlor-phenyl)-butyl]-imidazol.
Beispiel 8
60 Einer gerührten Lösung von 2,0 g l-[2-(2,4-Dichlorbenzyl-oxy)-4-phenylbutyl]-imidazol in 30 ml wasserfreiem Äther wurde tropfenweise Salpetersäure (70%ig; Dichte = 1,42) zugegeben, bis die Ausfällung abgeschlossen war. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen, an der Luft getrocknet 65 und aus Äthylacetat umkristallisiert, und man erhielt l-[2-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-4-phenylbutyl]-imidazolnitrat, Schmelzpunkt 121-124°C.
Auf die gleiche Weise können alle in Basenform vorliegen
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den Verbindungen der Formel (I) in die entsprechenden antimikrobiellen Säureadditionssalze umgewandelt werden, indem sie mit der entsprechenden Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfon-säure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Salicyl-säure, behandelt werden.
Beispiel 9
l-[2-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-4-phenylbutyl]-imidazolnitrat (2,0 g) in 100 ml Dichlormethan wurde mit einem Überschuss an verdünnter Kaliumcarbonatlösung geschüttelt, bis das Salz vollständig gelöst war. Dann wurde die organische Phase abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, und man erhielt l-[2-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-4-phenylbutyl]-imidazol in Form eines Öls.
Auf die gleiche Weise können die antimikrobiellen Säureadditionssalze aller Verbindungen der Formel (I) in die entsprechenden Verbindungen in Basenform umgewandelt werden.
Die fungicide Wirksamkeit bestimmter Verbindungen wird durch die folgenden Versuche nachgewiesen.
Als Testorganismen wurden verwendet:
1. Candida albicans (ATCC10231) - C.a.l
2. Candida albicans (ATCC 14053) - C.a.2
3. Epidermophyton floccosum (ATCC 15693) - E.f.
4. Trichophyton mentagrophytes (ATCC 11481) - T.m.
5. Microsporum gypseum (ATCC 14683) - M.g.
Die Organismen 1 und 2 werden im allgemeinen als hefeartige Organismen eingestuft, während die Organismen 3,4 und 5 Dermatophyten sind. Wegen ihrer unterschiedlichen Eigenschaften wurden sie zum Teil unterschiedlich behandelt.
Die Inkubation aller Organismen erfolgte in Rolltrommelgläschen, die 5 ml Medium enthielten, das bei 25°C inkubiert wurde.
Die Testverbindungen wurden in 0,6 ml Dimethylsulfoxyd, Äthanol oder sterilem destilliertem Wasser gelöst, und diesen Lösungen wurden 30 ml steriler Sabouraud-Dextrose-Brühe zugegeben, um die erste gewünschte Konzentration der Verbindungen zu erhalten. Mengengleiche Proben dieser Grundlö-sungen wurden mit steriler Sabouraud-Dextrose-Brühe (Difco) in geeigneter Weise verdünnt. Im allgemeinen wurden die Verdünnungen in geometrischer Reihe vorgenommen, z.B. 300,100,30,10,3 und 1 [ig/ml. Etwa 5 ml jeder Verdünnung wurden den sterilen Reagensgläschen zugegeben (16 mm), und die Gläschen wurden mit 2 Tropfen Impfstoff geimpft. Die Gläschen wurden unter aeroben Bedingungen durch Bewegung in einer Rolltrommel bei 25°C inkubiert.
Um die Impfstoffe zu erhalten, wurden Hefen von Sabou-raud-Dextrose-Agar-(Difco)-Schrägkulturen in Sabouraud-Dextrose-Brühe übertragen und bei 25°C über Nacht inkubiert. Zwei Tropfen von Vio-Verdünnungen dieser 16 Stunden alten Kulturen wurden für jedes Gläschen als Impfstoff verwendet. Dermatophytische Fungi wurden auf Sabouraud-Dextrose-Agar- oder neutralen Malzextrakt-Agar-Schrägkul-turen, die wenigstens 4 Wochen lang bei 25°C inkubiert worden waren, gezüchtet. Den Agar-Flächen wurde etwa 10 ml einer 0,7 %igen Natriumchloridlösung zugegeben, und es wurden Suspensionen hergestellt, indem die Agaroberflächen abgekratzt und die Suspensionen gewirbelt wurden. Diese Suspensionen wurden durch zwei Lagen von sterilen Trichtern aus rostfreiem Stahl (40 X 40 mesh und 100 X100 mesh) filtriert. Durch dieses Verfahren wurden die Agarteilchen und die Teilchen von Fungusmyzel auf dem Agar von den Sporen getrennt, die für den Test benötigt wurden. Nach einer mikroskopischen Untersuchung hinsichtlich der Eignung des Impfstoffes wurden zwei Tropfen dieser Suspensionen verschiedenen Verdünnungen der Testverbindungen in Sabouraud-Dextrose-Brühe zugegeben.
Der Fungus-Stillstand, d.h. die Konzentration, bei welcher das Wachstum verhindert wurde, wurde visuell bestimmt und als minimale Inhibitionskonzentration (MIC) in (xg/ml aufgezeichnet. Bei den Hefen wurden die Ablesungen nach einer Inkubation von 3 Tagen vorgenommen, die Stillstände bei den Fungi 4 und 5 wurden nach einer Inkubation von 5 Tagen bestimmt, und bei dem Organismus 3 wurde der Stillstand nach einer Inkubation von 7 Tagen bestimmt.
MIC (fig/ml) l-[3-(4-ChIorbenzylthio)-3-(2,4-dichlor-phenyl)-propyl]-imidazolnitrat Ei. -<0,1 C.a. 2-1
l-[3-(4-Methylbenzylthio)-3-(2,4-dichlor-phenyl)-propyl]-imidazolnitrat E.f. -<0,1 C.a.2 - 1
l-[3-(4-Chlorphenylthio)-3-(2,4-dichlor-phenyl)-propyl]-imidazolnitrat E.f. -0,3 C.a. 2-1
l-[3-(4-tert.-Butylphenylthio)-3-(4-chlor~
phenyl)-propyl]-imidazoloxalat
T.m. - 1
C.a. 1 -10
C.a. 2-10
l-[3-(4-Brom-3-methylphenylthio)-3-(4-chlor-
phenyl)-propyl]-imidazolnitrat
T.m. - 1
Ca. 1 -10
C.a.2 -10 -
l-[2-(4-Chlorbenzylthio)-4-(4-chlorphenyl)-
butyl]-imidazoloxalat
M.g. - 3
E.f. -<0,1
C.a. 1-3
Ca. 2-3
l-[2-(3,4-Dichlorphenylthio)-4-(4-chlor-
phenyl)-butyl]-imidazolnitrat
M.g. - 3
E.f. -<0,1
Ca. 1-3
C.a.2 - 3
l-[2-(4-Chlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-
butyI]-imidazolnitrat
M.g. - 3
E.f. -<0,1
Ca. 1 - 3
Ca. 2-3
l-[2-(3,4-Dichlorphenylthio)-4-phenyl-
butylj-imidazoloxalat
C.a. 1 -3.
C.a.2 -3
s
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
l-[4-(3,4-Dichlorphenylthio)-4-(4-chlor-phenyl)-butyl]-imidazolnitrat M.g. -3 T.m. -1
l-[4-(4-Chlorbenzylthio)-4-(4-chlor-phenyl)-butyl]-imidazolnitrat C.a. 1 -10
l-[4-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-4-(4-chlor-
phenyl)-butyl]-imidazolnitrat
T.m. — 3
17 621117
l-[4-(4-Chlorbenzyloxy)-4-(2,4-dichlor-
phenyl)-butyl]-imidazolnitrat
T.m. -1
l-[4-(4-Chlorbenzylthio)-4-(2,4-dichlor-
phenyl)-butyl]-imidazolnitrat
C.a. 2 -10
io l-[4-(4-Chlorphenylthio)-4-(2,4-dichlor-phenyl)-butyl]-imidazoloxalat C.a. 2 -10
B

Claims (25)

621117
1 '
R -CH- (CII_ ) -N • N
2n w
::
worin R1, n und Y die gleiche Bedeutung wie oben haben,
oder eines Säureadditionssalzes von dieser mit einer Base und R2SH, worin R2 gegebenenfalls substituiertes Phenyl-geradket-tiges-Ci-Cs-alkyl oder Phenyl-geradkettiges-C2—Cs-alkenyl ist.
1 / V
R -CH-(CH0) -N N i ^ n . .
Y
worin R1, n und Y die gleiche Bedeutung wie oben haben, oder eines Säureadditionssalzes von dieser mit einer Base und R2OH oder R2SH, worin R2 gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet, oder c. Thioverätherung einer Verbindung der Formel:
1
R -CH-(CH-) -N N
I 2n w
OH
(XX)
worin R1 und n die gleiche Bedeutung wie oben haben, mit einer Base und R2Y, worin R2 gegebenenfalls substituiertes Phenyl-geradkettiges-Ci—Cs-alkyl oder Phenyl-geradkettiges-C2—Cs-alkenyl und Y eine abspaltbare Gruppe bedeutet, oder b. Verätherung oder Thioverätherung einer Verbindung der Formel:
1 /
R -CH-(CH^) -N N
I 2 * n V— /
X-R > '
(I)
worin R1 und R2 jeweils Phenyl, Phenyl-geradkettiges-Ci-Cs-alkyl oder Phenyl-geradkettiges-C2—Cs-alkenyl oder eine dieser Gruppen, die im Phenylring mit einem oder mehreren Substituenten aus der Gruppe: niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom und Trifluormethyl substituiert ist; X Sauerstoff oder Schwefel; n eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeuten, wobei jedoch n nicht für 1 steht, wenn R1 Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, und ihre Salze, dadurch gekennzeichnet, dass es aus folgender Stufe besteht:
a. Verätherung einer Verbindimg der Formel:
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Base in ein Salz überführt.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
3
621117
zeichnet, dass man l-[2-(3,4-Dichlorbenzylthio)-4-(4-fluor-phenyl)-butyl]-imidazol und seine Säureadditionssalze herstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Salz in die freie Base überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher X Schwefel ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher X Sauerstoff ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher n 1 ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher R1 Phenäthyl, Styryl oder Fluor-, Chlor- oderBrom-substitu-iertes Phenäthyl oder Styryl und R2 Phenyl, Benzyl, Cinnamyl oder Fluor-, Chlor- oder Brom-substituiertes Phenyl, Benzyl oder Cinnamyl ist.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher der Substituent am R14-Chlor, 4-Brom, 4-Fluor, 2,4-Dichlor oder 3,4-Dichlor ist
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher der Substituent am R2 4-Chlor, 4-Brom, 4-Fluor, 2,4-Dichlor oder 3,4-Dichlor und - falls R2 substituiertes Phenylthio bedeutet - zusätzlich 2,4,5-Trichlor oder 2,3,4,5,6-Pentachlor ist.
10
IS
10. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[2-(3,4-Dichlorphenylthio)-4-phenylbu-tyl]-imidazol und seine Säureadditionssalze herstellt.
11. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[2-(3,4-Dichlorbenzylthio)-4-phenylbu-tyl]-imidazol und seine Säureadditionssalze herstellt.
12. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[2-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-4-phenylbu-tyl]-imidazol und seine Säureadditionssalze herstellt.
13. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[2-(4-Chlorphenyltbio)-4-(4-chlorphe-nyl)-butyl]-imidazol und seine Säureadditionssalze herstellt.
14. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[2-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-4-(4-chlor-phenyl)-butyl]-imidazol und seine Säureadditionssalze herstellt.
15. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[2-(4-ChIorbenzylthio)-4-(4-chlorphe-nyl)-butyl]-imidazol und seine Säureadditionssalze herstellt.
16. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[2-(3,4-Dichlorphenylthio)-4-(4-chlor-phenyl)-butyl]-imidazol und seine Säureadditionssalze herstellt.
17. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[2-(4-Chlorbenzyloxy)-4-(4-chlorphe-nyl)-butyl]-imidazol und seine Säureadditionssalze herstellt.
18. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[2-(2,4-Dichlorphenylthio)-4-(4-chlor-phenyl)-butyl]-imidazol und seine Säureadditionssalze herstellt.
19. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[2-(3,4-Dichlorphenylthio)-4-(4-fluor-phenyl)-butyl]-imidazol und seine Säureadditionssalze herstellt.
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
20. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[2-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-4-(4-fluor-phenyl)-butyl]-imidazol und seine Säureadditionssalze herstellt.
21. Verfahrennach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekenn5
22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher n 2 oder 3 ist.
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher R1 Phenyl oder Fluor-, Chlor- oder Brom-substituiertes Phenyl und R2 Phenyl, Benzyl oder Fluor-, Chlor- oder Brom-substituiertes Phenyl oder Benzyl bedeutet.
24. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher der Substituent am R1 4-Chlor, 4-Brom, 4-Fluor, 2,4-Dichlor, 2,4-Difluor oder 2,4-Dibrom ist.
25. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher der Substituent in R2 4-Chlor, 4-Brom, 4-Fluor, 2,4-Dichlor oder 3,4-Dichlor und - falls R2 substituiertes Phenylthio ist -ausserdem 2,4,5-Trichlor oder 2,3,4,5,6-Pentachlor ist.
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