CH623040A5 - Process for the preparation of substituted N-alkylimidazoles - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer chemischen Verbindungen, bei welchen io es sich um Derivate von substituierten N-Alkylimidazolen handelt. Diese Verbindungen haben die Formel:
15
R
CH-CH2~N
S-R
(I)
R^CH-CHo-SR2 oder R^CH-CH.-Y
SR2
(XXIV)
worin R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben und Y eine abspaltbare Gruppe bedeutet, mit Imidazol umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Base in ein Salz überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Salz in die freie Base überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher R1 Phenäthyl oder Fluor-, Chlor- oder Brom-substituiertes Phenäthyl und R2 Phenyl, Benzyl, Cinnamyl oder Fluor-, Chlor- oder Brom-substituiertes Phenyl, Benzyl oder Cinnamyl bedeuten.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher der Substituent am R1 4-Chlor, 4-Brom, 4-Fluor, 2,4-Dichlor oder 3,4-Dichlor ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher der Substituent am R2 4-Chlor, 4-Brom, 4-Fluor, 2,4-Dichlor oder 3,4-Dichlor und — falls R2 substituiertes Phenylthio bedeutet — zusätzlich 2,4,5-Trichlor oder 2,3,4,5,6-Pentachlor ist.
7. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[2-(3,4-Dichlorphenylthio)-4-phe-nylbutyl]-imidazol und seine Säureadditionssalze herstellt.
8. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekeimzeichnet, dass man l-[2-(3,4-Dichlorbenzylthio)-4-phenylbu-tyl]-imidazol und seine Säureadditionssalze herstellt.
9. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[2-(4-Chlorphenylthio)-4-(4-chlorphe-nyl)-butyl]-imidazol und seine Säureadditionssalze herstellt.
10. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[2-(4-Chlorbenzylthio)-4-(4-chlor-phenyl)-butyl]-imidazol und seine Säureadditionssalze herstellt.
11. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[2-(3,4-Dichlorphenylthio)-4-(4--chlorphenyl)-butyl]-imidazol und seine Säureadditionssalze herstellt.
12. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[2-(2,4-Dich!orphenylthio)-4-(4--chlorphenyl)-butyl]-imidazol und seine Säureadditionssalze herstellt
13. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[2-(3,4-Dichlorphenylthio)-4-(4--fluorphenyl)-butyl]-imidazol und seine Säureadditionssalze herstellt.
worin R1 Phenyl-geradkettiges-Ci-Cg-alkyl und R2 Phenyl, 20 Phenyl-geradkettiges-Ci-Cg-alkyl oder Phenyl-geradkettiges--C2-C8-alkenyl bedeuten, wobei die Phenylringe mit einem oder mehreren Substituenten aus der Gruppe: niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom und Trifluormethyl substituiert sein können.
25 Gegenstand der Erfindung ist auch die Herstellung der antimikrobiellen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eignen sich zur Bekämpfung von Fungi, Bakterien und Protozoen; dazu wird die Verbindung oder eine diese enthaltende Zu-30 sammensetzung verabreicht.
Es haben die verwendeten Begriffe, wenn nicht anders angegeben, folgende Bedeutung: Der Begriff «niederes Alkyl» bezieht sich auf einen gerad- oder verzweigtkettigen einwertigen Substituenten, der nur aus Kohlenstoff und Was-35 serstoff besteht, keine ungesättigten Bindungen enthält und 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele für niedere Al-kylgruppen sind: Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, n-Hexyl und n-Octyl. Der Begriff «niederes Alkenyl» bezieht sich auf einen gerad- oder verzweigt-40 kettigen einwertigen Substituenten, der nur aus Kohlenstoff oder Wasserstoff besteht, eine ungesättigte Mono-olefinbin-dung aufweist und der 2-8 Kohlenstoffatome hat. Beispiele für niedere Alkenylgruppen sind Äthenyl, Prop-l-enyl, Prop--2-enyl, But-l-enyl, But-2-enyl, Pent-l-enyl, Pent-3-enyl, 45 Hex-l-enyl, Hex-3-enyl, Hex-5-enyl, Hept-l-enyl, Hept-4-enyl, Hept-6-enyl, Oct-l-enyl, Oct-5-enyl und Oct-7-enyl. Der Begriff «Halogen» bezieht sich auf Fluor, Chlor und Brom. «Antimikrobielle Säureadditionssalze» der Verbindungen sind solche Salze, welche die antimikrobiellen Eigenschaften der 50 freien Basen bewahren, welche weder biologisch noch in anderer Hinsicht unerwünscht sind und welche beispielsweise mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Pro-55 pionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und dergleichen, gebildet 6o werden.
Alle Verbindungen der Formel I weisen wenigstens ein chirales Zentrum auf, d.h. das Kohlenstoffatom, an welches der Rest R1 gebunden ist. Die Verbindungen können daher entweder in optisch aktiver Form oder als razemische Mi-65 schung hergestellt werden. Wenn nicht anders angegeben, liegen die im folgenden beschriebenen Verbindungen alle in der razemischen Form vor. Die vorliegende Erfindung soll jedoch nicht auf diese Form beschränkt sein, sondern umfasst auch
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die Herstellung der einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen. Ausserdem können die Verbindungen, die eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-geradkettige-C2-C8-Alkenyl-gruppe aufweisen, auch geometrische (eis- und trans-) Isomeren in der Doppelbindung besitzen. Beide Isomeren sowie Mischungen von diesen sollen ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst sein.
Gegebenenfalls können erfindungsgemäss hergestellte razemische Zwischenprodukte oder Endprodukte auch nach an sich bekannten herkömmlichen Trennungsverfahren in ihre optischen Antipoden zerlegt werden, beispielsweise durch die Abtrennung (z.B. fraktionierte Kristallisation) der diastereomeren Salze, die durch Umsetzung von beispielsweise razemischen Verbindungen der Formel I mit einer optisch aktiven Säure gebildet worden sind, oder durch Abtrennung der diastereomeren Salze oder Ester, die durch Umsetzen razemischer Vorläufer R1-CH(OH)CH2-Y (II) mit einer optisch aktiven Säure gebildet worden sind. Beispiele für solche optisch aktiven Säuren sind die optisch aktiven Formen von Kampfer-10-sulfonsäure, a-Brom-kampfer-Tt-sulfonsäure, Kampfersäure, Menthoxyessigsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Diacetylweinsäure, Pyrrolidon-5-carbonsäure und dergleichen. Die abgetrennten reinen diastereomeren Salze oder Ester können dann nach Standardverfahren gespalten werden, um die entsprechenden optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I oder II, zu erhalten.
Die Verbindungen der Formel I besitzen eine fungicide antibakterielle und Antiprotozoen-Wirksamkeit. Beispielsweise besitzen die Verbindungen eine fungicide Wirksamkeit gegen menschliche und tierische Krankheitserreger, wie Microsporum audouini,
Microsporum gypseum,
Microsporum gypseum-canis,
Epidermophyton floccosum,
Trichophyton mentagrophytes,
Trichophyton rubrum,
Trichophyton tonsurans,
Candida albicans und Cryptococcus neoformans.
Die Verbindungen besitzen auch eine fungicide Wirksamkeit gegen die folgenden Fungi, die hauptsächlich in der Landwirtschaft von Bedeutung sind:
Aspergillus flavus, Aspergillus niger,
Cladosporium herbarum, Pénicillium oxalicum,
Fusarium graminearum, Pénicillium spinulosum,
Pénicillium notatum und Pithomyces chartarum.
Ausserdem besitzen die Verbindungen auch eine antibakterielle Wirksamkeit gegen menschliche und tierische Krankheitserreger, wie
Staphylococcus aureus,
Streptococcus faecalis,
Corynebacterium acnes,
Erysepelothrix insidiosa,
Escherichia coli,
Proteus vulgaris,
Salmonella choleraesuis,
Pasteurella multocida und Pseudomonas aeruginosa.
Die Verbindungen besitzen auch eine Antiprotozoen-Wirksamkeit gegen Protozoen, wie Trichomonas vaginalis.
Im allgemeinen weisen die Verbindungen einen niedrigen Toxizitätsgrad auf. Ausserdem besitzen diese Verbindungen eine gute Löslichkeit in dem Stratum corneum. Da dermato-phytöse (d.h. parasitär-fungöse) Infektionen gewöhnlich in dem toten Gewebe des Stratum corneum angesiedelt sind, erhöht die Löslichkeit der fungicide Mittel in diesem Gewebe wesentlich ihre Wirksamkeit.
In Anbetracht der vorgenannten Wirksamkeiten handelt es sich bei den Verbindungen um wertvolle antimikrobische Mittel, die nicht nur für die pharmazeutische, sondern auch für die landwirtschaftliche und industrielle Anwendung ge-5 eignet sind.
Die Verbindungen können auch in der Form von Zusammensetzungen für die pharmazeutische, landwirtschaftliche und industrielle Anwendung finden, welche die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem geeigneten Träger io umfassen. Das Wachstum von Fungi, Bakterien und Protozoen wird gehemmt, indem einem Wirt, der von Fungi, Bakterien oder Protozoen befallen ist oder von diesen befallen zu werden droht, eine wirksame Menge einer Verbindung oder einer diese enthaltenden geeigneten Zusammensetzung verab-is reicht wird.
Für die pharmazeutische Anwendung können die Zusammensetzungen in fester, halbfester oder flüssiger Form, wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Suppositorien, flüssige Lösungen, Suspensionen, Cremes, Lotionen und dergleichen, 20 verwendet werden. Pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxi-sche Träger oder Arzneimittelträger, die normalerweise für feste Zusammensetzungen verwendet werden, sind z.B. Tri-calciumphosphat, Calciumcarbonat, Kaolin, Bentonit, Talkum, Gelatine, Laktose, Stärke und dergleichen; für halbfeste Zu-25 sammensetzungen können beispielsweise Polyalkylenglykole, Vaselin und andere Cremegrundstoffe verwendet werden; für flüssige Zusammensetzungen sind z.B. Wasser, Öle pflanzlichen Ursprungs und niedersiedende Lösungsmittel, wie Iso-propanol, hydrierte Naphthaline und dergleichen, geeignet. 30 Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, können herkömmlichen pharmazeutischen Methoden, wie z.B. der Sterilisation, unterworfen werden, und sie können herkömmliche pharmazeutische Zusatzmittel, wie Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Emulgie-35 rungsmittel, Salze zum Einstellen des osmotischen Drucks und Puffer, enthalten. Die Zusammensetzungen können auch andere therapeutisch aktive Materialien enthalten. Bei pharmazeutischer Anwendung können die Verbindungen und Zusammensetzungen Menschen und Tieren nach herkömmlichen 40 Verfahren, zum Beispiel äusserlich, oral, parenteral oder dergleichen, verabreicht werden. Die parenterale Verabreichung umfasst sowohl die intramuskuläre als auch die subkutane und intravenöse Verabreichung. Die intravenöse Injektion von fungicide Verbindungen vom Imidazoltyp hat sich bei der 45 Behandlung von systemischer Mykose als wirksam erwiesen (siehe z.B. «Drugs», 9, Seiten 419-420, 1975, worin die intravenöse Verabreichung von Miconazol, d.h. l-[2,4-Dichlor--ß-(2',4'-dichlorbenzyloxy)-phenäthyl]-imidazoI-nitrat, an Patienten mit systemischer Candidiase beschrieben wird). Die so lokale Anwendung ist die bevorzugte Verabreichungsform bei pharmazeutischer Anwendung. Bei dieser Behandlung kann eine Fläche, die bereits mit Fungi, Bakterien oder Protozoen befallen ist oder vor dem Befall durch Fungi, Bakterien oder Protozoen geschützt werden soll, mit der Verbindung oder der 55 Zusammensetzung behandelt werden, und zwar z.B. durch Bestäuben, Spritzen, Sprühen, Spülen, Bürsten, Eintauchen, Einschmieren, Bestreichen, Imprägnieren und dergleichen. Pharmazeutische Zusammensetzungen für die äussere Anwendung, welche die Verbindungen enthalten, besitzen in 6o sehr unterschiedlichen Konzentrationen, z.B. von etwa 0,1 bis 10,0 Gew.-% der Zusammensetzung, eine fungicide, antibakterielle und Antiprotozoen Wirksamkeit. Auf jeden Fall enthält die zu verabreichende Zusammensetzung eine ausreichende Menge der Verbindung, um Erleichterung eines bestimm-65 ten Zustandes zu verschaffen oder das Eintreten dieses Zu-standes zu verhindern.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen im allgemeinen eine oder mehrere der Verbindungen der Formel I
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sowie einen pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Träger und werden vorzugsweise in Dosierungseinheitkn hergestellt, um die Verabreichung zu erleichtern (eine Dosierungseinheit ist die Menge an Wirkstoff, die auf einmal verabreicht wird).
Im allgemeinen ist es bei systemischer Verabreichung (z.B. oral oder parenteral) zweckmässig, den Wirkstoff in Mengen zwischen etwa 1 und 100 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 5 und 50 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag, zu verabreichen, und zwar vorzugsweise auf mehrere Verabreichungen verteilt (z.B. in drei einzelnen Dosen), um die höchstmögliche Wirkung zu erzielen. Bei lokalisierter Verabreichung (z.B. äusserlich) ist eine entsprechend geringere Wirkstoffmenge notwendig.
Die genaue Regelung der Verabreichung der Verbindungen und Zusammensetzungen hängt natürlich von den Bedürfnissen des einzelnen behandelten Patienten, der Art der Behandlung, beispielsweise, ob es sich um eine präventative oder eine Heilbehandlung handelt, dem Typ des betroffenen Organismus und selbstverständlich auch vom Urteil des behandelnden Arztes ab.
Bei landwirtschaftlicher Anwendung können die Verbindungen direkt auf Pflanzen (z.B. Saat, Laub) oder auf den Boden angewendet werden. Die Verbindungen können beispielsweise allein oder gemischt mit einem pulverförmigen festen Träger auf die Saat angewendet werden. Typische pulverförmige Träger sind die verschiedenen mineralischen Silikate, z.B. Glimmer, Talkum, Pyrophyllit und Tone. Die Verbindungen können auch gemischt mit einem herkömmlichen oberflächenaktiven Netzmittl und gegebenenfalls zusätzlich mit einem festen Träger auf der Saat angewendet werden. Als oberflächenaktive Netzmittel eignen sich alle herkömmlichen anionischen, nicht-ionischen und kationischen Netzmitteltypen. Für die Behandlung des Bodens gegen Fungi und dergleichen können die Verbindungen in Form eines Staubes, gemischt mit Sand, Erde oder einem pulverförmigen festen Träger, wie einem mineralischen Silikat, gegebenenfalls zusammen mit einem oberflächenaktiven Mittel, angewendet werden, oder die Verbindungen können als wässriges Spray, das gegebenenfalls ein oberflächenaktives Dispergierangsmit-tel und einen pulverförmigen festen Träger enthält, angewendet werden. Für die Behandlung von Laub können die Verbindungen in Form eines wässrigen Sprays, das ein oberflächenaktives Dispergierungsmittel und gegebenenfalls einen pulverförmigen festen Träger sowie Kohlenwasserstofflösungs-5 mittel enthält, auf wachsende Pflanzen angewendet werden. Bei industriellen Anwendungen können die Verbindungen zur Bekämpfung von Bakterien und Fungi verwendet werden, indem die Erreger auf bekannte Weise mit den Verbindungen in Kontakt gebracht werden. Materialien, die geeignet io sind, als Nährboden für Bakterien und Fungi zu dienen, können geschützt werden, indem sie mit den Verbindungen in Kontakt gebracht, gemischt oder imprägniert werden. Um die Wirkung-zu erhöhen, können die Verbindungen mit anderen Pestiziden, wie Fungiziden, Bakteriziden, Insektiziden, Mitizi-15 den und dergleichen, kombiniert werden. Ein besonders wichtiges industrielles und landwirtschaftliches Anwendungsgebiet der Verbindungen ist die Verwendung als Nahrungsmittelkonservierungsstoff gegen Bakterien und Fungi, welche das Verderben von Nahrungsmitteln verursachen.
20 Eine bevorzugte Untergruppe umfasst Verbindungen der Formel I, worin R1 Phenäthyl oder Fluor-, Chlor- oder Brom-(vorzugsweise Chlor-) substituiertes Phenäthyl, vorzugsweise 4-Chlor-, 4-Brom, 4-Fluor-, 2,4-Dichlor- oder 3,4-Dichlor--substituiertes Phenäthyl, iind R2 entweder Phenyl oder 25 Benzyl oder ein Fluor-, Chlor- oder Brom-substituiertes Derivat von diesen — wobei dieses Derivat den (die) Fluor-, . Chlor- oder Bromsubstituenten vorzugsweise in der gleichen Stellung wie oben den Rest R1 aufweist oder, wenn R2 substituiertes Phenyl bedeutet, zusätzlich ein 2,4,5-Trichlor- und 30 2,3,4,5,6-Pentachlor-substituiertes Derivat ist, oder Cinna-myl oder 4-Fluor-, 4-Chlor- oder 4-Bromcinnamyl bedeutet
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
35 R1-CH-CH2-SR2 oder R^CH-CH^Y (XXIV)
I I
Y SR2
worin R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben und Y eine 40 abspaltbare Gruppe bedeutet, mit Imidazol umsetzt.
Das Verfahren und die Herstellung der Ausgangsprodukte können durch folgendes Schema veranschaulicht werden:
Reaktionsschema J
1 2 0 \ R -CH-CH,, + RS — —^
V 2
0 oder R SH
(III)
R^-CH-CH^-SR2 ^ R1-CH-CH2-SR2 und/6àér R^CH-CH^Y
ÓH t SR2
(XXIII) (XXIV)
X
R -CH--CKL-N N
1 2 X\=J
SR2 (I)
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worin Y = eine abspaltbare Gruppe bedeutet.
Epoxyde der Formel III können, sofern sie nicht bekannt oder leicht erhältlich sind, nach verschiedenen bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Epoxydation eines endständigen Olefins, z.B. der Formel:
R1-CH=CH2 (V)
mit beispielsweise einer Persäure, oder durch Umsetzen eines Aldehyds, das ein Kohlenstoffatom weniger aufweist, z.B. der Formel:
R1CHO (IV)
mit dem Ylid, -das aus Trimethylsulfoxoniumjodid hergestellt worden ist und beispielsweise in J. Am. Chem. Soc., 84, Seite 867 (1962), und ebendort 87, Seite 1353 (1965) beschrieben wird.
In diesem Schema wird das Epoxyd der Formel III mit einem Thiol oder Thiophenol oder einem Metallsalz von diesen geöffnet, um die Verbindung der Formel XXIII zu erhalten. Diese Reaktion wird durchgeführt, indem vorzugsweise ein Alkalimetallsalz des Thiols oder Thiophenols, insbesondere das Natriumsalz, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Aceton, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 67°C, oder indem das freie Thiol oder Thiophenol in Anwesenheit eines Säurekatalysators, z.B. Perchlorsäure, unter ähnlichen Bedingungen verwendet wird.
In der nächsten Stufe wird die Hydroxygruppe der Verbindung der Formel XXIII in eine abspaltbare Gruppe, wie ein Halogenid (z.B. Chlorid oder Bromid), oder einen Sulfo-natester (z.B. p-Toluolsulfonat oder Methansulfonat) umgewandelt, indem sie beispielsweise mit einem Halogenierungs-mittel, wie z.B. Thionylchlorid, und zwar in reiner Form oder vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlor-methan, oder mit beispielsweise p-Toluolsulfonylchlorid in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, behandelt wird. Das Produkt der Formel XXIV kann in einer oder beiden dargestellten Formen existieren und kann über ein Episulfonium-Zwi-schenprodukt jeweils in die andere Form umwandelbar sein.
In dem Verfahren gemäss der Erfindung wird die Verbindung der Formel XXIV durch Behandlung mit Imidazol in das Endprodukt der Formel I umgewandelt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril, Dimethylformamid und dergleichen, bei einer Temperatur von etwa 0-80°C durchgeführt.
Die entstandenen Verbindungen können als freie Basen abgetrennt werden; da jedoch viele der Verbindungen in Form von Basen Öle sind, ist es zweckmässiger, die Verbindungen in Form von Säureadditionssalzen abzutrennen und zu bestimmen. Diese Salze werden auf die übliche Weise hergestellt, d.h. durch Umsetzen der basischen Verbindung mit einer der oben beschriebenen geeigneten anorganischen oder organischen Säure. Salze, die mit zweibasischen Säuren (z.B. Oxalsäure) gebildet werden, können ein oder zwei Basenmoleküle pro Säuremolekül enthalten. Alle hier beschriebenen Oxalate enthalten ein Molekül Oxalsäure pro Molekül Imid-azolbase. Gegebenenfalls können die Salze leicht durch Behandlung mit Alkali, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in die freie Basenform umgewandelt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
l,2-Epoxy-4-phenylbutan (1,48 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde der klaren Lösung zugegeben, die durch Umsetzen von 50 mg einer 56% igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl mit 2,25 g 3,4-DichIorbenzylmercap-tan in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran erhalten worden war.
Nachdem die Mischung 4 Stunden lang bei 60°C gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel entfernt, der Rückstand mit Wasser behandelt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde getrocknet und eingedampft, und man erhielt ein farbloses Öl.
Das oben erhaltene Öl in 30 ml Dichlormethan wurde 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur mit 2 ml Thionylchlorid behandelt, und die Lösung wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 4 g Imidazol und 15 ml Acetonitril behandelt und über Nacht bei Zimmertemperatur und dann noch einen Tag bei 50°C gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft, und nach Zugabe von 50 ml Wasser wurde der Rückstand mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, und man erhielt l-[2-(3,4-Dichlorbenzylthio)-4-phe-nylbutyl] -imidazol in Form eines Öls, das dann weiter in sein Oxalat umgewandelt wurde; Schmelzpunkt 143,5-146°C.
Beispiel 2
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren und unter Verwendung von äquivalenten Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien können die folgenden Verbindungen hergestellt werden. Wenn angegeben, können die Verbindun-den durch Umwandlung in das entsprechende Säureadditionssalz näher gekennzeichnet werden. l-[2-(3,4-Dichlorbenzylthio)-3-phenylpropyl]-imidazol 1 -f 2-(4-Chlorphenylthio)-3-phenylpropyl] -imidazol l-[2-(3,4,5-Trichlorphenylthio)-3-phenylpropyl]-imidazoI l-[2-(2,4-Dichlorbenzylthio)-3-(4-chlorphenyl)-propyl]--imidazol l-[2-(4-Fluorphenylthio)-3-(4-chlorphenyl)-propyl]-imidazol l-[2-(3,4-DichIorphenylthio)-3-(4-chlorphenyl)-propyl]--imidazol l-[2-(2,4-Dichlorbenzylthio)-4-phenylbutyl]-imidazol l-[2-(2,3,4,5,6-PentachIorphenylthio)-4-phenyIbutyI]-imidazoI l-[2-(4-Brombenzylthio)-4-phenylbutyl]-imidazol l-[2-(4-Methylphenylthio)-4-phenyIbutyl]-imidazol 1 - r 2-(4-ChIorph enylthio)-4-(4-chlorphenyl)-butyl J -imidazol-nitrat, Schmelzpunkt 116-119°C
1 - [2-(4-ChIorbenzylthio)-4-(4-chIorphenyl)-butyl]-imidazol-
-oxalat, Schmelzpunkt 143-144°C l-f2-(2,4-Dichlorbenzylthio)-4-(4-chlorphenyl)-butyl]-imid-azoi
1 - [2-(3,4-Dichlorphenylthio)-4-(4-chIorphenyl)-butyl] -imid-
azol-nitrat, Schmelzpunkt 84-89°C (Zersetzung) l-[2-(3,4-Dichlorbenzylthio)-4-(4-chlorphenyl)-butyI]-imid-azol l-[2-(2,4,5-Trichlorphenylthio)-4-(4-chIorphenyl)-butyl]--imidazol l-[2-(2,4-DichIorphenylthio)-4-(4-chIorphenyI)-butyI]-imid-
azol-nitrat, Schmelzpunkt 113,5-115°C l-[2-(4-Fluorcinnamylthio)-4-(4-chlorphenyl)-butyl]-imidazol l-[2-(4-Trifluormethylphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-butyl]--imidazol
1 - [2-(4-ChIor-3-trifIuormethyIphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-
-butyl]-imidazol 1 - [ 2-(Benzylthio)-4-(2,4-dichlorphenyl)-butyl] -imidazol l-[2-(2,4-Dichlorbenzylthio)-4-(2,4-dichlorphenyl)-butyl--imidazol l-[2-(3,4-DichIorbenzylthio)-4-(2,4-dichlorphenyl(-butyl]--imidazol l-[2-(4-Chlorcinnamylthio)-4-(2,4-dichlorphenyl)-butyl]--imidazol l-[2-(4-Phenylbutylthio)-4-(2,4-dichlorphenyl)-butyl]-imidazol
5
10
15
20
25
30
35
40
4S.
50
55
60
65
623040
6
l-[2-(4-Chlorphenylthio)-4-(4-tert.-butylphenyl)-butyl]--imidazol l-[2-(3,4-Dichlorphenylthio)-4-(4-fluorphenyl)-butyl]-imid-azol l-[2-(3,4~Dichlorbenzylthio)-4-(4-fluorphenyl)-butyl]-imidazol l-[2-(3,4-Dichlorbenzylthio)-4-(2,4-dimethylphenyl)-butyl]--imidazol trans-l-[2-(3,4-Dichlorphenylthio)-4-phenylbut-3-enyl]-imid-
azol-oxalat, Schmelzpunkt 171,5-175,5°C (Zersetzung) trans- l-f2-(3,4-Dichlorbenzylthio)-4-phenylbut-3 -enyl] -imid-
azol-nitrat, Schmelzpunkt 138-139°C (Schäumung) l-f2-(4-Chlorbenzylthio)-4-phenylbut-3-enyl]-imidazol l-[2-(4-ChIorphenylthio)-4-phenylbut-3-enyl]-iinidazol 1 - [ 2-(4-Brombenzylthio)-4-phenylbut-3-enyl] -imidazol l-[2-(4-Phenylbutylthio)-4-phenylbut-3-enyl]-imidazoI l-[2-(3,4-Dichlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-but-3-enyl]--imidazol l-[2-(2,4,5-Trichlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-but-3-enyl]--imidazol l-[2-(2,3,4,5,6-Pentachlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-but-
-3-enyl] -imidazol l-[2-(Cinnamylthio)-4-(4-chIorphenyl)-but-3-enyl]-imidazol l-[2-(4-Chlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-but-3-enyl]--imidazol l-[2-(4-Chlorbenzylthio)-4-(4-chlorphenyl)-but-3-enyl]--imidazol l-[2-(2,4-Dichlorphenylthio)-4-phenylbutyl]-imidazol l-[2-(4-Chlorbenzylthio)-4-phenyIbutyl]-imidazoI l-[2-(4-Chlorbenzylthio)-4-(4-fluorphenyl)-butyl]-imidazol l-[2-(2,4-Dichlorbenzylthio)-4-(4-fluorphenyl)-butyl]-imidazol l-[2-(2,4-Dichlorphenylthio)-4-(4-fIuorphenyl)-butyl]-imid-azol.
Beispiel 3
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren und unter Verwendung von äquivalenten Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien können die folgenden Verbindungen hergestellt werden. Wenn angegeben, können die Verbindungen durch Umwandlung in das entsprechende Säureadditionssalz näher beschrieben werden.
l-[3-(4-Chlorphenylthio)-3-(4-chlorphenyl)-propyl]-imidazol-
-oxalat, Schmelzpunkt 108-112°C l-[3-(4-Chlorbenzylthio)-3-(4-chlorphenyl)-propyl]-imidazoI-
-oxalat, Schmelzpunkt 115-156°C l-[3-(4-Brom-3-methylphenylthio)-3-(4-chlorphenyl)-propyl]--imidazol-nitrat, Schmelzpunkt 107-108°C (Zersetzung) l-[3-(4-tert.-Butylphenylthio)-3-(4-chlorphenyl)-propyl]-
-imidazol-oxalat, Schmelzpunkt 127,5-129°C (Zersetzung) l-[3-(4-Fluorphenylthio)-3-(4-chlorphenyl)-propyl]-imidazol l-[3-(2,4-Dichlorphenylthio)-3-(4-chlorphenyl)-propyl]-imid-azol l-[3-(3,4-Dichlorphenylthio)-3-(4-chlorphenyl)-propyl]--imidazol l-[3-(4-Trifluormethylphenylthio)-3-(4-chlorphenyl)-propyl]--imidazol l-[3-(2,4-Dichlorcinnamylthio)-3-(4-chlorphenyl)-propyl]--imidazol l-[3-(4-Methylbenzylthio)-3-(2,4-dichlorphenyl)-propyl]-
-imidazol-nitrat, Schmelzpunkt 69,5-75°C (Zersetzung) l-[3-(4-ChlorbenzyIthio-3-(2,4-dichlorphenyl)-propyl]-imid-
azol-nitrat, Schmelzpunkt 63-66,5°C (Zersetzung) l-[3-(4-ChIorphenylthio)-3-(2,4-dichIorphenyl)-propyl]-imid-azol-nitrat, Schmelzpunkt123,5-125,5°C(Zersetzung) l-[3-(2,4-Dichlorphenylthio)-3-(2,4-dichlorphenyl)-propyl]--imidazol l-[3-(3,4-Dichlorphenylthio)-3-(2,4-dichlorphenyl)-propyl]--imidazol l-[3-(4-Trifluormethylphenylthio)-3-(2,4-dichlorphenyl)-pro-pyl]-imidazol l-[3-(4-tert.-Butylphenylthio)-3-(2,4-dichIorphenyI)-propyl]--imidazol l-[3-(2,4,5-Trichlorphenylthio)-3-(2,4-dichlorphenyl)-propyl]--imidazol l-[3-(4-Phenylbutylthio)-3-(2,4-dichlorphenyl)-propyl]--imidazol
1- [3-(4-Chlorphenylthio)-3-(4-tert.-butylphenyl)-propyl] --imidazol l-[3-(2,4-Dichlorbenzylthio)-3-(4-tert.-butylphenyl)-propyl]--imidazol l-[3-(2,4,5-TrichlorphenyIthio)-3-(4-fluorphenyl)-propyl]--imidazol-oxalat, verschmilzt bei 76°C, endgültiger Schmelzpunkt 99°C l-[3-(4-Chlorbenzylthio)-3-(4-fluorphenyl)-propyl]-imidazol l-[3-(4-tert.-Butylphenylthio)-3-(4-fluorphenyl)-propyl]--imidazol l-[3-(2,4-Dichlorbenzylthio)-3-(2,4-dimethylphenyl)-propyl]--imidazol l-[3-(4-BromphenyIthio)-3-(2,4-dimethylphenyl)-propyl]--imidazol
1 - [3-(4-Methylbenzylthio)-3-(4-tert.-butylphenyl)-propyl] -
-imidazol-nitrat, Schmelzpunkt 132-134°C (Zersetzung) l-[3-(4-Chlorphenylthio)-4-phenylbutyl]-imidazol l-[3-(2,4-Dichlorbenzylthio)-4-phenylbutyl]-imidazol l-[3-(4-tert.-Butylphenylthio)-4-phenylbutyl)-imidazol 1- [3-(2,4-Dichlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-butyl] -imidazol l-[3-(4-Methylbenzylthio)-4-(4-chlorphenyl)-butyl]-imidazol l-[3-(4-Chlorbenzylthio)-4-(4-methylphenyl)-butyl]-imidazol l-[3-(2,4-DichIorbenzylthio)-5-(4-chlorphenyl)-pentyl]--imidazol l-[3-(4-Chlorbenzylthio)-5-(4-chlorphenyl)-pentyl]-imidazol l-[3-(2,4,5-Trichlorphenylthio)-5-(4-chlorphenyl)-pentyl]--imidazol l-[3-(4-tert.-Butylbenzylthio)-5-(4-chlorphenyl)-pentyl]--imidazol
1 - [3 -(3,4-Dichlorphenylthio)-3 -(2-trif luormethylphenyl)-
-propyl]i-imidazol l-[3-(3,4-DichlorbenzyIthio)-3-(2-trifluormethylphenyl)-
-propyl] -imidazol l-[3-(4-Chlorphenylthio)-3-(2,4-dibromphenyl)-propyl]--imidazol l-[3-(4-ChlorphenyIthio)-3-(2,4-difluorphenyl)-propyl]--imidazol l-[3-(4-Fluorphenylthio)-3-(2,4-dichlorphenyl)-propyl]--imidazol l-[3,4-(Fluorbenzylthio)-3-(2,4-dichlorphenyl)-propyl]--imidazol.
Beispiel 4
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren und unter Verwendung von äquivalenten Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien können die folgenden Verbindungen hergestellt werden. Wenn angegeben, können die Verbindungen durch Umwandlung in das entsprechende Säureadditionssalz näher beschrieben werden.
l-[4-(3,4-Dichlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-butyl]-imid-azol-nitrat, Schmelzpunkt 100-104,5°C; Oxalat, Schmelzpunkt 118-123°C (Verschäumung) l-[4-(4-Chlorbenzylthio)-4-(4-chlorphenyl)-butyl]-imidazol-
-nitrat, Schmelzpunkt 123-125°C (Schäumung) l-[4-(4-Brombenzylthio)-4-(4-chlorphenyl)-butyl]-imidazol 1- [4-(4-Fluorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-butyl] -imidazol l-[4-(4-Chlorphenylthio)-4-(2,4-dichlorphenyl)-butyl]-imid-
azol-oxalat, Schmelzpunkt 69-75°C (Schäumen) l-[4-(4-MethylphenyIthio)-4-(2,4-dichlorphenyl)-butyl]--imidazol l-[4-(4-Chlorbenzylthio)-4-(2,4-dichlorphenyl)-butyl]-imid-azol-oxalat, Schmelzpunkt 62,5-65°C (Schäumen)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
623 040
l-[4-Benzylthio-4-(2,4-dichlorphenyl)-butyl]-imidazol 1- [4-(4-PhenylbutyIthio)-4-(2,4-dichlorphenyl)-butyl] -imidazol l-[4-(4-Fluorbenzylthio)-4-(2,4-dichlorphenyl)-butyl]-imid-azol-oxalat, Schmelzpunkt 95-101,5°C
l-[4-(4-tert.-Butylphenylthio)-4-(4-fluorphenyl)-butyl]-
-imidazol l-[4-(3,4-Dichlorphenylthio)-4-(4-fluorphenyl)-butyl]-imidazol 1- [4-Phenylpropylthio-4-(4-f luorphenyl)-butyl] -imidazol-
-oxalat, Schmelzpunkt 97-99°C l-[4-Phenylthio-4-(4-tert.-butylphenyl)-butyl]-imidazol-nitrat,
Schmelzpunkt 121,5-123,5°C (Zersetzung) 1 - [4-(4-Chlorphenylthio)-4-(4-tert. -butylphenyl)-butyl] --imidazol
1- [4-(2,4-Dichlorbenzylthio)-4-(4-tert.-butylphenyI)-butyI] --imidazol l-[4-(4-Fluorphenylthio)-4-(2,4-dimethylphenyl)-butyl]--imidazol l-[4-(4-Methylbenzylthio)-4-(4-bromphenyl)-butyl]-imidazol-
-nitrat, Schmelzpunkt 93-95°C (Zersetzung) l-[4-(4-Chlorphenylthio)-5-phenylpentyl]-imidazol l-[4-(2,4-Dichlorbenzylthio)-5-phenylpentyl]-imidazol l-[4-(2,4-Dichlorphenylthio)-5-(4-chlorphenyl)-pentyl]--imidazol l-[4-(4-Methylbenzylthio)-5-(4-chlorphenyl)-pentyl]-imidazol l-[4-(2,4-Dichlorbenzylthio)-6-(4-chlorphenyl)-hexyl]-imidazol 1- [4-(4-ChlorbenzyIthio)-6-(4-chlorphenyI)-hexyI] -imidazol l-[4-(2,4,5-Trichlorphenylthio)-6-(4-chlorphenyl)-hexyl]--imidazol
1- [4-(4-tert.-Butylbenzylthio)-6-(4-chlorphenyl)-hexyl] --imidazol l-[4-(4-TrifluormethyIphenylthio)-6-(4-chlorphenyl)-hexyl]--imidazol l-[6-(4-Chlorbenzylthio)-6-phenylhexyl]-imidazol l-[6-(4-Methylphenylthio)-6-phenylhexyl]-imidazol l-[6-(4-Chlorphenylthio)-6-phenylhexyl]-imidazol l-[6-BenzyIthio-6-(4-chIorphenyl)-hexyl]-imidazol 1- [6-(4-Fluorbenzylthio)-6-(4-chlorphenyl)-hexyl] -imidazol l-[6-(2,4-Dichlorbenzylthio)-8-phenyloctyl]-imidazol 1 - [ 9-(4-Fluorphenylthio)-9-phenylnonyl] -imidazol l-[9-(2,4,5-Trichlorbenzylthio)-9-(4-chlorphenyl)-nonyl]--imidazol
1 -[9-(2,4-Dichlorbenzylthio)-l 1-phenylundecyl]-imidazol l-[4-(4-FluorphenyIthio)-4-(2,4-dichlorphenyl)-butyI]-imidazol.
Beispiel 5
Einer gerührten Lösung von 2,0 g l-[2-(2,4-Dichlorben-zylthio)-4-phenylbutyl]-imidazol in 30 ml wasserfreiem Äther wurde tropfenweise Salpetersäure (70%ig; Dichte = 1,42) zugegeben, bis die Ausfällung abgeschlossen war. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen, an der Luft getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert, und man erhielt l-[2-(2,4-Dichlorbenzylthio)-4-phenylbutyl]-imidazol-nitrat.
Auf die gleiche Weise können alle in Basenform vorliegenden Verbindungen der Formel (I) in die entsprechenden antimikrobiellen Säureadditionssalze umgewandelt werden, indem sie mit der entsprechenden Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methan-sulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Salicylsäure, behandelt werden.
Beispiel 6
l-[2-(2,4-Dichlorbenzylthio)-4-phenylbutyl]-imidazol-nitrat (2,0 g) in 100 ml Dichlormethan wurde mit einem
Überschuss an verdünnter Kaliumcarbonatlösung geschüttelt, bis das Salz vollständig gelöst war. Dann wurde die organische Phase abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, und man 5 erhielt l-[2-(2,4-Dichlorbenzylthio)-4-phenylbutyl]-imidazol in Form eines Öls.
Auf die gleiche Weise können die antimikrobiellen Säureadditionssalze aller Verbindungen der Formel (I) in die entsprechenden Verbindungen in Basenform umgewandelt wer-io den.
Die fungicide Wirksamkeit bestimmter Verbindungen wird durch die folgenden Versuche nachgewiesen.
Als Testorganismen wurden verwendet:
ls 1. Candida albicans (ATCC 10231) - C.a. 1
2. Candida albicans (ATCC 14053) - C.a. 2
3. Epidermophyton floccosum (ATCC 15693) - E.f.
4. Trichophyton mentagrophytes (ATCC 11481) - T.m.
5. Microsporum gypseum (ATCC 14683) - M.g.
20 Die Organismen 1 und 2 werden im allgemeinen als hefeartige Organismen eingestuft, während die Organismen 3, 4 und 5 Dermatophyten sind. Wegen ihrer unterschiedlichen Eigenschaften wurden sie zum Teil unterschiedlich behandelt.
Die Inkubation aller Organismen erfolgte in Rolltrommel-25 gläschen, die 5 ml Medium enthielten, das bei 25°C inkubiert wurde.
Die Testverbindungen wurden in 0,6 ml Dimethylsulf-oxyd, Äthanol oder sterilem destilliertem Wasser gelöst, und diesen Lösungen wurden 30 ml steriler Sabouraud-Dextrose-30 Brühe zugegeben, um die erste gewünschte Konzentration der Verbindungen zu erhalten. Mengengleiche Proben dieser Grundlösungen wurden mit steriler Sabouraud-Dextrose-Brühe (Difco) in geeigneter Weise verdünnt. Im allgemeinen wurden die Verdünnungen in geometrischer Reihe vorgenommen, z.B. 35 300, 100, 30, 10, 3 und 1 {ig/ml. Etwa 5 ml jeder Verdünnung wurden wurden den sterilen Reagensgläschen zugegeben (16 mm), und die Gläschen wurden mit 2 Tropfen Impfstoff geimpft. Die Gläschen wurden unter aeroben Bedingungen durch Bewegung in einer Rolltrommel bei 25°C inkubiert. 40 Um die Impfstoffe zu erhalten, wurden Hefen von Sabou-raud-Dextrose-Agar-(Difco)-schrägkulturen in Sabouraud-Dextrose-Brühe übertragen und bei 25°C über Nacht inkubiert. Zwei Tropfen von 1/10-Verdünnungen dieser 16 Stunden alten Kulturen wurden für jedes Gläschen als Impfstoff 45 verwendet. Dermatophytische Fungi wurden auf Sabouraud-Dextrose-Agar oder neutralen Malzextrakt-Agar-schrägkultu-ren, die wenigstens 4 Wochen lang bei 25°C inkubiert worden waren, gezüchtet. Den Agar-Flächen wurden etwa 10 ml einer 0,7% igen Natriumchloridlösung zugegeben, und es 50 wurden Suspensionen hergestellt, indem die Agaroberflächen abgekratzt und die Suspensionen gewirbelt wurden. Diese Suspensionen wurden durch zwei Lagen von sterilen Trichtern aus rostfreiem Stahl (40 x 40 mesh und 100 x 100 mesh) filtriert. Durch dieses Verfahren wurden die Agarteilchen und 55 die Teilchen von Fungusmyzel auf dem Agar von den Sporen getrennt, die für den Test benötigt wurden. Nach einer mikroskopischen Untersuchung hinsichtlich der Eignung des Impfstoffs wurden zwei Tropfen dieser Suspensionen verschiedenen Verdünnungen der Testverbindungen in Sabouraud-60 Dextrose-Brühe zugegeben.
Der Fungus-Stillstand, d.h., die Konzentration, bei welcher das Wachstum verhindert wurde, wurde visuell bestimmt und als minimale Inhibitionskonzentration (MIC) in (ig/ml aufgezeichnet. Bei den Hefen wurden die Ablesungen nach 65 einer Inkubation von 3 Tagen vorgenommen, die Stillstände bei den Fungi 4 und 5 wurden nach einer Inkubation von 5 Tagen bestimmt, und bei dem Organismus 3 wurde der Stillstand nach einer Inkubation von 7 Tagen bestimmt.
623040
8
MIC (\xg/ml) l-[3-(4-Chlorbenzylthio)-3-(2,4-dichlorphenyl)-propyl]--imidazolni trat E. f. — <0,1 C. a. 2 — 1
l-[3-(4-Methylbenzylthio)-3-(2,4-dichlorphenyl)-propyl]--imidazolrdtrat E. f. — < 0,1 C. a. 2 — 1
l-[3-(4-Chlorphenylthio)-3-(2,4-dichlorphenyl)-propylJ--imidazolnitrat E. f. — 0,3 C. a. 2 — 1
I-[3-(4-tert.-Butylphenylthio)-3-(4-chlorphenyl)-propyl]-
-imidazoloxalat
T. m. — 1
C. a. 1 — 10
C. a. 2 — 10
l-[3-(4-Brom-3-methylphenylthio)-3-(4-chlorphenyl)-propyl]-
-imidazolnitrat
T. m. — 1
C. a. 1 — 10
C. a. 2 — 10
1 -[ 2-(4-Ch!orbenzylthio)-4-(4-chlorphenyl)-butyl]-imidazoloxalat
M. g. — 3 E. f. — < 0,1 C. a. 1 — 3 C. a. 2 — 3
l-[2,3(3(4-Dichlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-butyl]--imidazolnitrat M. g. — 3 E. f. — < 0,1 s C. a. 1 — 3 C. a. 2 — 3
l~[2-(4-Chlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-butyl]-imidazol-nitrat io M. g. — 3 E. f. — < 0,1 C. a. 1 — 3 C. a. 2 — 3
is l-[2-(3,4-Dichlorphenylthio)-4-phenylbutyl]-imidazoloxalat C.a. 1 — 3 C. a. 2 — 3
l-[4-(3,4-Dichlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-butyl]-20 -imidazolnitrat M. g. — 3 T. m. — 1
l-[4-(4-Chlorbenzylthio)-4-(4-chlorphenyl)-butyl]-imidazol-25 nitrat
C. a. 1 — 10
l-[4-(4-Chlorbenzylthio)-4-(2,4-dichlorphenyl)-butyl]-imid-azolnitrat 30 C. a. 2 — 10
l-[4-(4-Chlorphenylthio)-4-(2,4-dichlorphenyl)-butyl]-imid-
azoloxalat
C. a. 2 — 10
Claims (2)
- 6230402PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
- 14. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[2-(3,4-DichIorbenzylthio)-4-(4-fluor-phenyl)-butyl]-imidazol und seine Säureadditionssalze her- . stellt.R" -CII-CH2-NNs-Rw(I)worin R1 Phenyl-geradkettiges-Q-Cg-alkyl und R2 Phenyl, Phenyl-geradkettiges-Cj-Cg-alkyl oder Phenyl-geradkettiges--C2-C8-alkenyl bedeuten, wobei die Phenylringe mit einem oder mehreren Substituenten aus der Gruppe: niederes Al-kyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom und Trifluormethyl substituiert sein können, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
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