CH621259A5

CH621259A5 -

Info

Publication number: CH621259A5
Application number: CH965476A
Authority: CH
Inventors: Arthur Scherm
Original assignee: Merz & Co
Priority date: 1976-01-22
Filing date: 1976-08-03
Publication date: 1981-01-30
Also published as: IE43410B1; MX3971E; GR61119B; NL7608599A; PT65427B; ZA764397B; ES450235A1; TR19800A; ATA658976A; FI63171B; US4323548A; NO145816B; DK147153C; SE428344B; DK147153B; FR2338697A1; AU1747376A; JPS5294415A; PT65427A; DK327176A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf spermizid-ak-tive Vaginalsuppositorien, in welchen der Suppositorienträger zusätzlich zu einem Spermizid ein Schaummittel enthält und die Suppositorien so zusammengesetzt sind, dass, wenn sie mit Körperflüssigkeiten in Kontakt kommen, sich der Träger auflöst oder schmilzt und ein schaumbildendes Gas frei wird.

Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf verbesserte spermizid-aktive Suppositorien der Art, wie sie im US-Patent Nr. 3 876 757 sowie im britischen Patent Nr. 1 053 615 beschrieben sind. Diese genannten Patente beziehen sich auf spermizid-aktive Vaginalsuppositorien, die im wesentlichen ein wasserlösliches polymeres Material enthalten, welches bei Körpertemperatur schmilzt, und die eine geringere Menge eines Spermizides dispergiert enthalten, ein Schaummittel aufweisen, wenn sich die Suppositorien in einem wässrigen Medium auflösen, um ein schaumbildendes Gas zu bilden, und schliesslich auch einen Schaumstabilisator enthalten.

Es ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, neue und wirksamere spermizid-aktive Vaginalsuppositorien zu schaffen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung spermizid-aktiver Vaginalsuppositorien der beschriebenen Art, in welchen der gebildete Schaum eine grössere Stabilität besitzt. Die erfindungsgemässen spermizid-aktiven Vaginalsuppositorien weisen die Nachteile bekannter entsprechender Suppositorien nicht mehr auf, und die Vorteile der vorliegenden erfindungsgemässen Vaginalsuppositorien gehen aus der nachfolgenden Beschreibung hervor. Die vorliegende Erfindung bezieht sich also auf spermizid-aktive Vaginalsuppositorien, enthaltend im wesentlichen ein festes, wasserlösliches polymeres Material, welches bei Körpertemperatur schmilzt, mit darin dispergierten geringen Mengen eines Spermizides, eines Schaummittels, das bei der Auflösung der Suppositorien in wässrigem Medium ein schaumbildendes Gas entwickelt, sowie eines Schaumstabilisators.

Die erfindungsgemäss spermizid-aktiven Vaginalsuppositorien sind dadurch gekennzeichnet, dass das den Schaum stabilisierende Mittel ein oberflächliches Mittel sowie Milchalbumin enthält, wobei das genannte oberflächliche Mittel die Fähigkeit aufweist, die Oberflächenspannung von Wasser auf weniger als 45 Dyn pro cm zu reduzieren.

Das neue, formstabilisierend wirkende Mittel enthält vorzugsweise etwa 2 bis etwa 4 % Natriumlaurylsulfat und eine Menge an Milchalbumin, die so gross ist, dass sie dem gebildeten Schaum eine erhöhte Aktivität verleiht, und die genannte Menge sollte nicht mehr als 10% betragen.

Das Schaummittel enthält vorzugsweise eine Mischung aus einem wasserlöslichen Bicarbonat, insbesondere Natriumbicarbonat, und aus einer festen schwachen Säure, insbesondere Weinsäure. Andere schwache feste Säuren, die eingesetzt werden können, sind Zitronensäure, Borsäure, Natriumdihydro-genphosphat und ähnliche. Falls gewünscht, kann man als feste schwache Säure Sulfamidsäure verwenden, und ebenfalls kann man in diesem Fall das Bicarbonat durch ein Nitrit, z. B. Ammoniumnitrit, ersetzen.

Zur Herstellung eines schaumbildenden Gases kann man auch andere Schaummittel verwenden, die den Schaum bilden, wenn sie mit einem wässrigen Medium in Berührung kommen. Eine Mischung aus Natriumbicarbonat und Weinsäure erwies sich als insbesonders vorteilhaft, da sie einen homogenen Schaum bildet und dem Schaum keine unangenehme Säure verleiht. Für eine derartige Kombination wendet man das Bicarbonat vorzugsweise mit einem geringen stöchiometrischen Überschuss an, z. B. etwa 10 bis 15% Uberschuss.

Das wasserlösliche polymere Material ist mit Vorteil ein wasserlösliches Polyäthylenglykol mit geeigneter Kettenlänge oder einer Mischung aus verschiedenen Polyäthylenglykolen, die bei Körpertemperatur schmelzen müssen. Insbesondere ist eine Polyäthylenmischung bevorzugt, die ein Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 1000 und ein Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 1350 in gleichen Teilen enthält. Eine andere nützliche Mischung ent5

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hält gleiche Teile von einem Polyäthylenglykol 1050 und einem Polyäthylenglykol 1250. Als einheitliche Polyäthylengly-kolfraktionen werden jene mit Vorteil werwendet, die ein Molekulargewicht in einem Bereich von 1100 bis 1150 haben. Derartige Polyäthylenglykolzusammensetzungen schmelzen beim Kontakt mit Sekreten der Vagina und bilden einen homogenen Schaum unter Einwirkung der Mischung von gasbildenden Substanzen.

Die oberflächenaktiven Substanzen sind vorzugsweise Natriumlaurylsulfat, Natriumlauryläthersulfat oder äthoxyliertes Castoröl oder ähnliche, und zwar kann man alle Mittel einsetzen, die im US-Patent Nr. 3 876 757 beschrieben sind. Diese oberflächenaktiven Mittel sind alle wirksam zur Herabsetzung der Oberflächenspannung auf, weniger als 45 Dyn pro cm, und auf diese Weise erleichtern und stabilisieren sie die Schaumbildung. Es genügt für diesen Zweck, nur etwa 2 bis etwa 4 oder 5 Prozent des oberflächenaktiven Mittels zu verwenden. Beliebige geringere Mengen, die auf wirksame Weise die Oberflächenspannung herabsetzen, können jedoch auch eingesetzt werden und ebenfalls kann man grössere Mengen verwenden, aber eine derartige Verwendung von grösseren Mengen ist nicht wirtschaftlich.

Erfindungsgemäss wird die Wirkung des oberflächenaktiven Stoffes für die Schaumbildung und dessen Stabilisierung durch die Zugabe von Milchalbumin gesteigert. Milchalbumin wird vorteilhaft in solchen Mengen eingesetzt, dass es die Stabilität des Schaumes erhöht, wobei diese Menge etwa 2% bis nicht mehr als etwa 10% betragen kann. Man könnte auch grössere Mengen verwenden, aber nur soweit, als sie die Eigenschaften des Suppositorienträgers nicht nachteilig beeinflussen.

Für die erfindungsgemässen Suppositorien ist insbesondere p-Nonylphenyloxypolyäthoxyäthanol als Spermizid geeignet, und von dieser Verbindung ist bekannt, dass man sie per se als Antikonzeptionsmittel verwenden kann. Andere nützliche Spermizide, die in den erfindungsgemässen Suppositorien verwendet werden können, sind z. B. Triisopropylenphenoxypo-lyäthoxyäthanol oder Cetylpyridiniumbromid. P-Nonylphenyl-oxypolyäthoxyäthanol verteilt sich homogen in dem gebildeten Schaum und anschliessend verteilt es sich gleichmässig in der gesamten Vagina zusammen mit der Entwicklung des Schaumes. Wegen der hohen Schaumstabilität kann die Schutzwirkung während einer extrem langen Zeitperiode aufrechterhalten werden.

In manchen Fällen erweist es sich als nützlich, den Suppositorien geringe Mengen eines Parfümerieöls zuzugeben. Nützliche Parfümerieöle sind Rote Rose Nr. 065074, verkauft von Dragoco in Holzminden, West-Deutschland oder auch das Parfümöl Nr. 879, verkauft von Dr. O. Martens, München, West-Deutschland.

Um die Anwendung der erfindungsgemässen Suppositorien zu erleichtern, werden diese vorzugsweise in Form von longi-tudinal-gebildeten Körpern hergestellt, die z. B. die Gestalt eines Torpedos oder eines Eis aufweisen, und im allgemeinen haben sie ein Gewicht von etwa 2 bis etwa 5 g.

Zur Herstellung der erfindungsgemässen Suppositorien schmilzt man vorzugsweise eine Mischung aus einem Polyäthylenglykol mit einem geeigneten Molekulargewicht oder einer Mischung aus verschiedenen Polyäthylenglykolfraktionen, das Spermizid, das Schaummittel, den Schaumstabilisator und, falls möglich, bestimmte zusätzliche Substanzen, wie z. B. Parfümerieöle bei erhöhter Temperatur, und die verschiedenen Komponenten werden durch Rühren innig miteinander vermischt. Ohne Kühlen wird dann die Mischung zu den gewünschten Formen gegossen, z. B. eiförmige Gestalten, und anschliessend wird gekühlt, um die Masse zu verfestigen. Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren wird dann in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben.

80,54%

Die Mischung enthält vorzugsweise 65 bis 85 % Polyäthylenglykol, 10 bis 20% des Schaummittels, 4 bis 14% des Schaumstabilisators, von welchem 2 bis 4% ein oberflächenaktives Mittel und 2 bis 10% Milchalbumin darstellen, und 2 bis 5 5 % des Spermizids. In den nachfolgenden Beispielen beziehen sich die Angaben über die Teile und Prozente auf das Gewicht, falls nicht anders angegeben.

Präparat I

io 108,675 g Polyäthylenglykol 1000 und 108,675 g Polyäthylenglykol 1350 werden durch Kneten oder Rühren innig mit 6,12 g p-Nonylphenoxypolyäthoxyäthanol, 18,36 g Natriumbicarbonat, 16,29 g Weinsäure und 6,4 g Natriumlaurylsulfat bei einer Temperatur von 50° C vermischt. Bei dieser 15 Temperatur wird die giessbare Mischung in eiförmige Formen gegossen und auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Gewicht der erhaltenen Vaginalsuppositorien beträgt etwa 3 g.

Beispiel 1 20 Teil A

Nach dem Verfahren von Präparat I gab man zu der hergestellten Mischung 6,4 g Natriumlaurylsulfat, 5,4 g Milchalbumin, um ein spermizid-aktives Vaginalsuppositorium herzustellen, das ein Gewicht von 3 g hatte. Es besass die folgende 25 Zusammensetzung:

Polyäthylenglykol 1000 Ì Polyäthylenglykol 1350 ) p-Nonylphenoxypolyäthoxyäthanol 2,26 %

Natriumbicarbonat Ì ,. „

30 Weinsäure j 12'83%

Natriumlaurylsulfat 2,37%

Milchalbumin 2,0%

Teil B

Man wiederholte das Verfahren von Teil A, aber mit der 35 Ausnahme, dass man die Menge des Milchalbumins auf 5 % erhöhte.

TeilC

Man wiederholte das Verfahren von Teil A, aber mit der Ausnahme, dass man den Gehalt an Milchalbumin auf 7 % er-40 höhte.

Teil D

Man wiederholte das Verfahren von Teil A, aber mit der Ausnahme, dass man den Gehalt an Milchalbumin auf 11 % erhöhte.

45

Präparat II

95,87 g Polyäthylenglykol 1000 und 95,87 g Polyäthylenglykol 1350 werden innig durch Rühren oder Kneten mit 13,5 g p-Nonylphenoxypolyäthoxyäthanol, 27,0 g Natriumbicarbonat, so 23,4 g Weinsäure und 5,0 g Natriumlaurylsulfat bei einer Temperatur von 50e C vermischt. Bei dieser Temperatur wird die giessbare Mischung in eiförmige Formen gegossen und bei Zimmertemperatur abgekühlt. Das Gewicht der erhaltenen Vaginalsuppositorien betrug bis zu 3 g.

55

Beispiel 2 Teil A

Nach dem Verfahren von Präparat II, aber unter Zusatz von 5,0 g Natriumlaurylsulfat und 8,06 g Milchalbumin, stellte 60 man spermizid-aktive Vaginalsuppositorien mit einem Gewicht von 3 g der folgenden Zusammensetzung her: Polyäthylenglykol 1000Ì

Polyäthylenglykol 1350j 71,36%

p-Nonylphenoxypolyäthoxyäthanol 5,02 %

65 Natriumbicarbonat\ ,

Weinsäure J 18,76%

Natriumlaurylsulfat 1,86%

Milchalbumin 3,0 %

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4

Teil B

Das Verfahren von Teil A wird wiederholt, aber mit der Ausnahme, dass man den Gehalt an Milchalbumin auf 7 % erhöhte.

Teil C

Das Verfahren von Teil A wird wiederholt, aber mit der Ausnahme, dass man den Gehalt an Milchalbumin auf 10% erhöhte.

Präparat III

7,74 g p-Nonylphenoxypolyäthoxyäthanol wurden in einer Schmelze gelöst, die aus 99,71 g Polyäthylenglykol 1000 und 99,91 g Polyäthylenglykol 1350 bestand. Anschliessend suspendierte man 18,36 g Natriumbicarbonat, 16,29 g Weinsäure und 10,80 g Natriumlaurylsulfat in der genannten Schmelze. Die Schmelze wurde in Formen von je 3 g gegossen.

Beispiel 3 Teil A

Man arbeitete nach dem Verfahren von Präparat III, aber unter Zusatz von 10,80 g Natriumlaurylsulfat und 19,01 g Milchalbumin, wobei man spermizid-aktive Vaginalsuppositorien von je 3 g der folgenden Zusammensetzung erhielt:

Polyäthylenglykol 1000 \

Polyäthylenglykol 1350 j

12,75%

3,98% 7,0 %

73,42%

p-Nonylphenoxypolyäthoxyäthanol 2,85 %

Natriumbicarbonat 1 Weinsäure J

Natriumlaurylsulfat s Milchalbumin

Teil B

Man wiederholte das Verfahren von Teil A, aber mit dem Unterschied, dass man den Gehalt von Milchalbumin auf 10% Milchalbumin erhöhte.

io Die Produkte der beschriebenen Beispiele wurden mit denjenigen der entsprechenden Präparate verglichen, um die Löslichkeit sowie auch die Schaumstabilität zu untersuchen. In jedem Test gab man ein Suppositorium in 0,7 ml Wasser. Man stellte die Zeit fest, die das Suppositorium benötigte, um sich 15 aufzulösen, sowie auch die Höhe des Schaums in Zentimetern, welcher sich nach einer Stunde gebildet hatte. Die erhaltenen Resultate sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

Es kann beobachtet werden, dass der Einfluss von Milchalbumin die Auflösungszeit erhöht und ebenfalls eine erhöhte 20 Schaumstabilität ergibt. Es ist ausserdem allgemein gut bekannt, dass die Suppositorien für den beabsichtigten Verwendungszweck umso wirksamer sind, je länger die Auflösungszeit ist und je grösser die Dauer der Aufrechterhaltung eines stabilen Schaums ist.

Tabelle

Veränderungen durch Zugabe von Milchalbumin

Milchalbumin g/3 g Vaginalsuppositorien pH-Wert

Auflösungzeit (min) in 0,71 Wasser Schaumstabilität als Schaumniveau in 1 cm nach 1 h

Prä- Prä- Prä

parat Beispiel I parat Beispiel II parat Beispiel III

I A B C D II A B C III A B

-

0,06

0,15

0,21

0,3

—

0,09

0,21

0,3

—

0,21

0,3

= 2%

= 5%

= 7%

= 10%

= 3%

= 7%

= 10%

= 7%

= 10%

6,0

5,8

6,3

5,4

6,2

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5,4

6,0

6,1

4,3

6,0

6,2

13

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17

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21

20

1,4

3,0

3,4

1,4

1,6

3,0

3,5

1,0

3,0

3,5

Claims

621 259

1. Spermizid-aktive Vaginalsuppositorien, enthaltend im wesentlichen ein festes, wasserlösliches polymeres Material, welches bei Körpertemperatur schmilzt, mit darin dispergier-ten geringeren Mengen eines Spermizides, eines Schaummittels, das bei der Auflösung der Suppositorien in wässrigem Medium ein schaumbildendes Gas entwickelt, sowie eines Schaumstabilisators, dadurch gekennzeichnet, dass das den Schaum stabilisierende Mittel ein oberflächenaktives Mittel sowie Milchalbumin enthält, wobei das genannte oberflächenaktive Mittel die Fähigkeit aufweist, die Oberflächenspannung von Wasser auf weniger als 45 Dyn pro cm zu reduzieren.

2. Spermizid-aktive Vaginalsuppositorien nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Schaummittel eine Mischung aus einem wasserlöslichen Bicarbonat und einer festen schwachen Säure enthält, vorzugsweise 10 bis 26% einer Mischung aus Natriumbicarbonat und Weinsäure, dass die Menge des festen, wasserlöslichen polymeren Materials 65 bis 85 % beträgt, dass das Spermizid in einer Menge von 2 bis 5 % vorhanden ist, dass die Menge des Schaummittels 10 bis 20% beträgt, dass der Schaumstabilisator in einer Menge von 4 bis 14% vorhanden ist und vorzugsweise 2 bis 5 % Natriumlauryl-sulfat enthält, dass die vorhandene Menge an Milchalbumin so gross ist, dass sie dem gebildeten Schaum eine erhöhte Stabilität verleiht, wobei die Menge des Milchalbumins nicht mehr als 10 % beträgt, und dass insbesondere das wasserlösliche polymère Material Polyäthylenglykol und das Spermizid p-No-nylphenoxypolyäthoxyäthanol ist.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren zur Herstellung der spermizid-aktiven Vaginalsuppositorien gemäss Anspruch 1, wobei man die Bestandteile in flüssigem oder geschmolzenem Zustand miteinander vermischt, abkühlt und zu einem Produkt, welches bei Zimmertemperatur fest ist, verformt, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene Produkt die gewünschte Form aufweist und bei Berührung mit Wasser oder wässrigen Flüssigkeiten verbesserte Eigenschaften in bezug auf die Schaumstabilität besitzt.

4. Träger für die Herstellung der Vaginalsuppositorien gemäss Anspruch 3, enthaltend im wesentlichen ein festes, wasserlösliches polymeres Material, welches bei Körpertemperatur schmilzt, ein Schaummittel, das bei der Auflösung der Suppositorien in wässrigem Medium ein schaumbildendes Gas entwickelt, sowie einen Schaumstabilisator, dadurch gekennzeichnet, dass das den Schaum stabilisierende Mittel ein oberflächenaktives Mittel sowie Milchalbumin enthält, wobei das genannte oberflächenaktive Mittel die Fähigkeit aufweist, die Oberflächenspannung von Wasser auf weniger als 45 Dyn pro cm zu reduzieren.

5. Träger für Vaginalsuppositorien nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Schaummittel eine Mischung aus einem wasserlöslichen Bicarbonat und einer festen schwachen Säure enthält, vorzugsweise 10 bis 20% einer Mischung aus Natriumbicarbonat und Weinsäure, dass die Menge des festen, wasserlöslichen polymeren Materials 65 bis 85 % beträgt, dass die Menge des Schaummittels 10 bis 20% beträgt, dass der Schaumstabilisator in einer Menge von 4 bis 14% vorhanden ist und vorzugsweise 2 bis 5 % Natriumlaurylsulfat enthält, dass die vorhandene Menge an Milchalbumin so gross ist, dass sie dem gebildeten Schaum eine erhöhte Stabilität verleiht, %vobei die Menge des Milchalbumins nicht mehr als 10% beträgt, und dass insbesondere das wasserlösliche polymere Material Polyäthylenglykol ist.