CH621330A5 - - Google Patents

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CH621330A5
CH621330A5 CH606376A CH606376A CH621330A5 CH 621330 A5 CH621330 A5 CH 621330A5 CH 606376 A CH606376 A CH 606376A CH 606376 A CH606376 A CH 606376A CH 621330 A5 CH621330 A5 CH 621330A5
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Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen definierten Gegenstand.
Sofern in den Substituenten Rx und RB durch vorstehend definierte Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierte Phenylringe enthalten sind, besitzen diese Alkyl- oder Alkoxygruppen vorzugsweise 1-2 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl oder Methoxy dar. Als Halogensubsti-tuenten in den Phenylringen ist Chlor bevorzugt.
Vorzugsweise steht mindestens einer der Substituenten R2 und R3, bevorzugt jedoch beide, für niederes Alkyl, welches vorzugsweise 1-2 Kohlenstoffatome enthält und insbesondere die Methylgruppe darstellt. Sofern R4 Alkyl bedeutet, enthält dieses vorzugsweise 1-2 Kohlenstoffatome und stellt insbesondere Methyl dar. Sofern R4 einen Phenylring enthält, ist dieser vorzugsweise unsubstituiert oder trägt einen Substituenten aus der Gruppe Chlor oder Methoxy. Sofern R4 eine Phenylalkyl-, Phenyloxyalkyl- oder Phenyl-thioalkylgruppe bedeutet, stellt deren Alkylenrest vorzugsweise eine Methylengruppe dar.
Bevorzugt sind insbesondere solche Verbindungen, in welchen Rx für tert. Butyl und R5 für Wasserstoff stehen.
Die erfindungsgemässe Umsetzung kann'in an sich zur Herstellung von ß-Hydroxyalkylaminen bekannter Weise erfolgen.
Als reaktionsfähige Derivate der Verbindungen der Formel III geeignet sind z.B. die Verbindungen der Formel V,
OH
«
O-CH JT CH-»CHn-Y
CH
CH
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
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worin A und n obige Bedeutung besitzen und Y eine Abgangsgruppe, beispielsweise Halogen oder einem Sulfonsäu-rerest, beispielsweise Mesyl oder Tosyl bedeutet. Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan erfolgen. Falls das Amin der Formel IV flüssig ist, kann es zweckmässig als Lösungsmittel verwendet werden. Geeignete Temperaturen betragen etwa 20 bis etwa 150°C.
Die Verbindungen der Formel III erhält man z.B. durch Umsetzung der Verbindungen! der Formel VI,
OH
worin A und n obige Bedeutung besitzen, mit Epichlorhy-drin in Gegenwart von Piperidin.
Die Verbindungen der Formel VI erhält man z.B. durch Desmethylierung bzw. Debentzylierung der. Verbindungen der Formel VII,
worin A und n obige Bedeutung besitzen und R0 Methyl bzw. Benzyl bedeutet.
Die Verbindungen der Formel VII erhält man z.B. durch Alkylierung der Verbindungen der Formel VIII,
gen der Formel IX,
BrCH2—A—CH2—Br IX
worin A obige Bedeutung besitzt.
Die Verbindungen der Formel I besitzen in ß-Stellung zum Stickstoff ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher in Form von optisch aktiven Verbindungen oder Razematen vorliegen.
Die Verbindungen der Formel I in optisch aktiver Form können in bekannter Weise aus den Verbindungen der Formel I in razemischer Form, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der diastereoisomeren Salze mit Weinsäure oder durch Durchführung der erfindungsgemässen
Umsetzung ausgehend von entsprechenden, optisch aktiven Ausgangsprodükten, erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form als Base oder in Form von Additionssalzen mit Säuren vor-5 liegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze, beispielsweise das Hydrochlorid, das Hydrogenmaleinat oder das Hydrogensmalonat, harstellen und umgekehrt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht be-io schrieben wird, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier berschrie-benen oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperais turangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1
4'-(3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-spiro[cyclohexan--l,2'-indan]-l'-on
20
1) In racemischer Form
7,5 g eines Gemisches von 4'-(2,3-Epoxypropoxy)-spiro-[cyclohexan-l,2'-indan]-l'-on und 4'-(3-Chlor-2-hydroxy-propoxy)-spiro[cyclohexan-l,2'-indan]-l'-on werden in 50 ml 25 Dioxan und 30 ml tert-Butylamin im Autoklaven 20 Std. bei 130° gekocht, eingeengt und zwischen 2N wässriger Wein-säurelösung und Äther verteilt. Der wässrige Teil wird' alkalisch gestellt, mit Äther extrahiert, die organischen Phasen eingeengt und die verbleibende Titelverbindung in freier 30 Form (Smp. 87-88°) in ihr Hydrogenmaleinat (Smp. 180 bis 181°) bzw. Hydrogemmalonat (Smp. 143-145°) überführt.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
a) Zu einer Lösung von Kalium-tert-butylat (hergestellt aus 9,7 g Kaliummetall und tert-Butylalkohol) in 200 ml
35 Benzol wird bei 80° unter Rühren eine Lösung von 20 g 4-Methoxy-indan-l-on und 24 g 1,5-Dibrompentan in 150 ml Benzol rasch zugetropft und die Mischung 4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Mischung wird dann gekühlt, mit 50 ml Wasser und 200 ml 2N Salzsäure versetzt und das Pro-40 dukt mit Benzol extrahiert. Das ölige Rohprodukt wird durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt und das 4'-Methoxy-spiro[cyclohexan-l,2'-indan]-r-on (Smp. 94-96°) erhalten.
b) 5,6 g 4'-Methoxy-spiro[cyclohexaii-l,2'-indan]-l'-on 45 wird mit 80 ml Essigsäure und 20 ml 48%-iger (w/w) Bromwasserstofflösung 20 Stunden am Rückfluss gekocht, dann die Lösung eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Das nach Entfernen des Lösungsmittels zurückbleibende 4'-Hydroxy-spiro[cyclohexan-1,2'-indan]-1 '-on jo schmilzt bei 162-164°.
c) Zu einer Lösung von 4,5 g 4'-Hydroxy-spiro[cyclo-hexan-l,2'-indani]-r-on in 20 ml Epichlorhydrin werden 2 Tropfen Piperidin zugegeben und die Mischung 4 Stunden bei 100° gerührt. Die Lösung wird eingedampft, in Äther
55 aufgenommen, filtriert und eingeengt, wobei das rohe Ausgangsmaterial zurückbleibt (Öl).
2) In optisch aktiver Form
38 g (4'-(3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-spiro-50 (cyclohexan-l,2'-indan)-r-on in freier Form wird in 300 ml Methanol gelöst und eine Lösung von 16,5 g L(+)-Wein-säure in 150 ml zugegeben. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und verschiedene Male aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das 4'-[(2S)-3-tert-Butylamino-2-hydroxy-63 propoxy]-spiro(cyclohexan-1,2'-indan)-1 '-on-L(+)-tartrat (Smp. 224-226°).
Das Salz wird mit Natriumhydroxid-Lösung/Äther in die freie Base überführt und mit einem Molaräquivalent Ma-
621330
loilsäure in Äthanol-Äther als Hydrogenmalonat kristallisiert. Smp. des solvatierten 4'-[(2S)-3-tert-Butylamino-2-hy-droxypropoxy]-spiro(cyclohexani-1,2'-indani)- l'-on-hydrogen-malonats 64-66°; Smp. des unsolvatierten Hydrogenmalonats 124-126°; loch20 = -11,4° (± 0,8°), (c= 2,0 in CHC13).
Zu der aus der Mutterlauge des L(+)Tartrats zurückgewonnenen, freien Base (32 g) in Methanol wird eine Lösung von 16,5 g D(—)Weinsäure in Methanol zugegeben, der kristalline Niederschlag abfiltriert, und verschiedene Male aus Methanol umkristallisiert. Smp. des 4'-[(2R)-3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy];-spiro(cyclohexani-l,2'-indan)-l'-on-D(—)-tartrats: 224-226°; Smp. des unsolvatierten Hydrogenmalonats 124-126°; [a]D20 = +11,6° (± 0,8°), c = 2,0 in CHC13.
Analog zu Bespiel 1 erhält man folgende Verbindungen der Formel I in razemischer oder optisch aktiver Form:
Bsp. Nr.
Ri
Rs n
A
Smp. des Razemats
1A
-C(CH3)3
H
2
-(CH2)S-
220-222°
hm
1B
-C(CH3)3
H
1
-(CH2)2-
220-222°
f
IC
-C(CH3)3
H
2
-(CH2)2-
215-217°
hcl
1D
-C(CH3)s
H
2
"(CH2)r
201-203°
f
IE
-C(CH3)3
H
1
-(CH2)4-
165-170°
f
1F
-C(CH3)2-
(CH2)2-
1
-(CH2)2-
233-235°
hcl
-C(CH3)£-
f = Fumarat hcl = Hydrochlorid hm = Hydrogenmaleinat
Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen interessante Stoffwechselwirkungen, indem sie die durch psychischen Stress induzierte Mobilisation von Glucose und Fettsäure im Blut hemmen.
So hemmen sie in vitro bei isolierten Zellen des epididymalen Fettgewebes von Ratten (M. Rodbell, J. Biol. Chem. 239 [1964] 375-380) bei einer Konzentration von 10-9 bis IO-7 M die durch Isoproterenol stimulierte Glycerinfreiset-zung. In der Ratte in vivo hemmen sie die Glycerinfreiset-zung bei einer Konzentration von etwa 0,03 bis etwa 10 mg/kg s.c.
Aufgrund ihrer metabolischen Wirkung können sie bei Zuständen, die zu einer durch psychischen Stress verursachten, unerwünschten Mobilisation von Fettsäure und Glucose führen, eingesetzt werden.
Ausserdem besitzen sie eine Blockerwirkung auf die adre-nergischen ß-Rezeptoren. So zeigen sie am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchen-Vorhof bei einer Konzentration von etwa 0,08 . 10~6 bis etwa 10~5 M eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung. Sie können daher u.a. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarer-krankungen, insbesondere zur Behandlung von Angina pectoris, Verwendung finden.
Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet.
Von den Verbindungen in optisch aktiver Form sind im allgemeinen die (S)-Antipoden aktiver als die (R)-Antipoden in den obengenannten Indikationen.
Für obige Anwendungen beträgt die Tagesdosis etwa 10 bis etwa 500 mg. Die Dosis kann in 2-4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Geeignete Teildosen für z.B. orale Applikationen enthalten etwa 2 bis etwa 250 mg neben den üblichen Hilfsstoffen.
Die Verbindungen weisen ausserdem eine salidiuretische Wirkung auf. Dies konnte an Ratten nach der Methode von E. Flückiger et al., (Schweiz■ med. Wochenschrift [1963} 93,1232) nach Verabreichung von etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg p.o. festgestellt werden. Aufgrund dieser Wirkung sind sie zur Verwendung als Salidiuretika geeignet.
Für obige Anwendungen beträgt die Tagesdosis etwa 1 bis etwa 500 mg. Die Dosis kann ini 2-4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Geeignete Teildosen für z.B. orale Applikationen enthalten etwa 0,2 bis etwa 250 mg neben den üblichen Hilfsstoffen.
Ausserdem besitzen sie blutdrucksenkende Eigenschaften. Dies konnte bei der Grollmann-Ratte nach Verabreichung von 1 bis 10 mg/kg p.o. und s.c. festgestellt werden. Aufgrund dieser Wirkung sind sie zur Verwendung als Antihypertensiva geeignet.
Für obige Anwendung beträgt die Tagesdosis etwa 1 bis etwa 100 mg. Die Dosis kann in 2-4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Geeignete Teildosen für z.B. orale Applikationen enthalten etwa 0,25 bis etwa 50 mg neben den üblichen Hilfsstoffen.
Die Verbindung des Beispiels 1 ist pharmakologisch besonders interessant.
Die Verbindungen der Formel I können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
V

Claims (2)

  1. 621330
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I,
    OH I
    O-CH^-CH-CH
    CH
    CH
    worin
    A geradkettiges Alkylen mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    n für die ganze Zahl 1, 2 oder 3 steht, und entweder Rj eine Gruppe der Formel II,
    r2
    I
    —C—-R, II
    !
    R3
    bedeutet, in welcher
    Ro Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen' bedeutet,
    R, Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
    R.j für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Pheniyl oder Phenylalkyl-, Phenoxyalkyl- oder Phenylthioalkyl steht, deren Alkylenrest 1-3 Kohlenstoff atome enthält, wobei der Phenylring der vier letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch ein oder zwei voneinander unabhängigen Sub-stituentea aus der Reihe Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 substituiert ist, und
    R- Wasserstoff bedeutet oder
    Ri und Ri, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-ring, einen 2,2,5,5-Tetramethylpyrrolidinring oder einen Pi-perazinring, welcher am Stickstoffatom in 4-Stellung durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder durch eine gegebenenfalls durch ein oder zwei oder drei voneinander unabhängigen Substituenten aus der Reihe Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 substituierte Phenylgruppe substituiert ist, bilden,
    und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III,
    O
    / \
    ■CH
    CH
    worin n und A obige Bedeutung besitzen, oder deren reaktionsfähigen Derivate, mit Verbindungen der Formel IV,
    Ri
    HNd IV
    r5
    worin Rx und R5 obige Bedeutung besitzen, umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Säureadditionssalzform gewinnt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4'-(3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-spiro[cyclohexan-1,2'-indan]-l'-on, dadurch gekennzeichnet, dass man 4'-(2,3-Epoxypropoxy)-spiro(cyclohexan-l,2'-indani)-l,-on oder dessen reaktionsfähige Derivate mit tert-Butylamin umsetzt.
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