CH621553A5 - - Google Patents
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Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer l,3-Dihydro-3-phenyl-r-(2-propinyl)--spiro-[isobenzofurane] und von deren physiologisch ver-30 träglichen Salzen, die als Antidepressiva geeignet sind.
Spiro-[phthalanpiperidine], wie sie von W. J. Houlihan et al. in der US-PS 3 686 186 beschrieben sind, 1,3-Dihydro-spiro-[isobenzofurane], wie sie von Bauer und Kosley in der US-Patentanmeldung 424 080 vom 12.12.1973 beschrieben 35 sind, sowie substituierte l,3-Dihydrospiro-[isobenzofurane], wie sie von Bauer und Kosley in der US-Patentanmeldung 502 650 vom 03.09.1974 beschrieben sind, sind nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Das gleiche gilt für das natürliche Produkt der Formel
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mit Propargylhalogeniden oder Propargylsulfonsäureestern umsetzt und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze überführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin m und m' Null oder 1 bedeuten, herstellt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R und R' Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Hydroxy bedeuten, herstellt.
4. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin m und m' jeweils Null oder 1, n und n' jeweils eine ganze Zahl von Î bis 3, wobei die Summe von n und n' 3 oder 4 sein kann, bedeuten, herstellt.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R und R' Methyl, Methoxy, Chlor, Fluor oder Hydroxy, m und m' jeweils Null oder 1 und n und n' zusammen 3 oder 4 bedeuten, herstellt.
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das von Y. Inushubi et al. beschrieben wurde [Chem. and Pharm. Bull. (Japan), 12, (1964) 749].
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen unter-55 scheiden sich-wesentlich von den bekannten Verbindungen und zeigen unerwartet gute pharmakologische Wirksamkeit und geringe Toxizitätswerte.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer l,3-Dihydro-3-phenyl-r-(2-propinyl)-spiro-[iso-60 benzofurane] der Formel I
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(R)
worin
R und R' Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Hydroxy;
m und m' jeweils Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 2;
und n und n' jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 3, wobei die Summe von n und n' 3, 4 oder 5 ist,
bedeuten, sowie von deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen.
«Niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen» soll hierbei Alkyl-oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Als geeignete Säuren zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Säureadditionssalzen seien anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure, sowie organische Säuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure oder Oxalsäure, genannt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Propargylhalogenid, vorzugsweise Propargylchlorid, oder einen Propargylsulfonsäureester, wie p-Toluols'ulfonsäure- oder Methansulfonsäureester, mit einem 1,3-Dihydro-3-phenyl-spiro-[isobenzofuran-cycloazalkan] der Formel II
H
(R)
in der R, R', m, m', n und n' die obengenannten Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls in Gegenwart organischer Lösungsmittel und/oder Säurebindern, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung, umsetzt. Die als Ausgangsstoffe verwendeten l,3-Dihydro-3-phenyl-spiro-[isobenzo-furane] sind in der obengenannten US-Patentanmeldung 502 650 beschrieben.
Dazu wird eine durch Rln substituierte o-Halogenbenzoe-säure durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel in das entsprechende Benzoylchlorid umgewandelt, das mit 2-Aminoäthanol zu einem o-Halogeno-N-(l-hydroxyäthyl)-benzamid umgesetzt wird, das durch Behandeln mit einem
Hydratationsmittel, wie beispielsweise Thionylchlorid, zu einem o-Halogeno-phenyloxazolin cyclisiert wird. Dieses Oxazolin wird dann unter den üblichen Bedingungen in eine Grignard-Verbindung umgewandelt, die durch Umsetzung mit einem Cycloazalkanol ein Oxazolinyl-phenylcyclo-azalkanol ergibt, das durch Behandeln mit wässriger Salzoder Schwefelsäure in ein l,3-Dihydrospiro-[isobenzofuran-cycloazalkan]-3-on umgewandelt wird, aus dem man durch Umsetzung mit einem Arylmagnesiumhalogenid oder mit Aryllithium ein l,3-Dihydro-3-hydroxy-3-phenylspiro-[iso-benzofuran-cycloazalkan] erhält, das zu einem o-Hydroxy-alkylphenyl-cycloazalkanol reduziert wird, welches mit Säure zu einem substituierten l,3-Dihydrospiro-[isobenzofuran--cycloazalkan] cyclisiert wird, das als Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen geeignet ist.
Falls R oder R' eine Hydroxygruppe bedeuten, werden in der Reaktionsfolge zur Herstellung der Ausgangsverbindungen die entsprechenden Alkoxyverbindungen verwendet, die dann unter den üblichen Bedingungen zu den Hydroxyver-bindungen gespalten werden.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein Propargylhalogenid, n-Butanol als Lösungsmittel und Kaliumcarbonat als Säurebinder bei Temperaturen unter der Rückflusstemperatur verwendet.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Depressionen bei Mensch und Tier bei Verabreichung in Mengen von 1 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht und Tag. Sie zeigen geringe Toxizitätswerte.
Beispiele für erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen sind:
l,3-Dihydro-6-fluor-3-phenyl-r-(2-propynyI)-spiro-[isobenzo-f uran-1,4'-piperidin]
1,3-Dihydro-6-fluor-3-(4-fluorphenyl)-1 '-(2-propynyI)-spiro--[Isobenzofuran-1,4'-piperidin]
1,3-Dihydro-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1 '-(2-propyny l)-spiro--1 isobenzofuran-1,4'-piperidinl
1,3-Dihydro-3-(4-hydroxyphenyl)-1 '-(2-propynyl)-spiro- [isobenzofuran- 1,4'-piperidin]
l,2',3,3',4',5',6',7'-octahydro-3-phenyl-r-(2-propynyl)-spiro--[isobenzofuran-1,4'-azepin]
1,3-Dihydro-5-propoxy-3-phenyl-1 '-(2-propyny l)-spiro- [isobenzofuran- 1,4'-piperidin]
1,3-Dihydro-3-(4-äthylphenyl)-1 '-(2-propynyl)-spiro-[iso-benzofuran-1,4'-piperidin],
1,3-Dihydro-6-isopropyl-3-phenyl- l'-(2-propynyl)-spiro-[isobenzofuran- 1,4'-piperidin J.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen lassen sich in wirksamen Mengen dem Patienten auf verschiedene Weise verabreichen, z.B. oral als Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen auch intravenös in Form steriler Lösungen. Obwohl die Endprodukte der freien Basen selbst wirksam sind, können auch aus Stabilitätsgründen oder der leichteren Kristallisation und besseren Löslichkeit wegen ihre pharmazeutisch verträglichen Salze formuliert und verabreicht werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Wirksubstanzen lassen sich oral, z.B. zusammen mit inerten Streckmitteln oder physiologisch verträglichen Trägersubstanzen, in Gelatinekapseln oder in Tabletten verpresst, verabreichen. Dazu lassen sich die Verbindungen mit Hilfsmitteln verarbeiten und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln oder Kaugummis verwenden. Der Wirkstoffgehalt dieser Zubereitungen sollte mindestens 0,5 % betragen, er kann jedoch je nach Zubereitungsform, vorteilhaft zwischen 4 und etwa 70 Gewichtsprozent, schwanken. Be5
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vorzugt enthalten die erfindungsgemäss hergestellten oralen Dosiseinheiten 1 bis 300 mg Wirksubstanz.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln und Pastillen können folgende Zusätze enthalten: Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Gummitraganth oder Gelatine, Streckmittel wie Stärke oder Milchzucker, Sprengmittel wie Alginsäure, Primo-gel, Maisstärke, Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Stero-tex, weiterhin kolloidales Silikondioxid sowie Süssstoffe wie Sucrose oder Saccharin und geschmacksverbessernde Stoffe wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangenaroma. Werden Kapseln als Dosiseinheit gewählt, so können sie neben den obengenannten Substanzen noch flüssige Trägerstoffe wie Fettöle enthalten. Ausserdem sind weitere Zusatzstoffe möglich, die die äussere Form der Dosiseinheit verändern wie z.B. Überzüge. So lassen sich Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen verdaulichen Überzügen versehen. Sirup kann, neben den Wirksubstanzen, Sucrose als Süssstoff und gewisse Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Aromastoffe enthalten.
Für die parenterale Applikation lassen sich die Wirkstoffe der Formel I in Lösungen oder Suspensionen einarbeiten, wobei der Wirkstoffgehalt mindestens 0,1 % sein sollte, jedoch auch zwischen 0,5 und etwa 30 Gewichtsprozent schwanken kann. Vorzugsweise enthalten die parenteralen Dosiseinheiten zwischen 0,5 und 100 mg Wirkstoff.
Die Lösungen oder Suspensionen können zudem folgende Zusätze enthalten: Sterile Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, Salzlösungen, fixierte Öle, Poly-äthylenglycole, Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel; bakterienhemmende Mittel wie Benzyl-alkohol oder Methylparabens; Antioxidantien wie Ascorbin-säure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Äthylendiamin-tetraessigsäure; Puffersubstanzen wie Acetate, Zitrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Isotonie wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenteralen Präparate lassen sich in Ampullen, Einwegspritzen oder mehrere Dosen enthaltene Violen aus Glas oder Plastik abfüllen.
Beispiel
1,0 ml Propargylchlorid wird zu einer Lösung von 3,0 g 1,3-Dihydro-3-phenylspiro-[isobenzofuran-l,4'-piperidin] und 10,0 g Kaliumkarbonat in 100 ml n-Butanol zugesetzt. Die 5 Mischung wird unter Rühren bis nahe an den Rückflusspunkt der Lösung (etwa 115°C) erhitzt und 26 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Bei 90°C wird zur Entfernung der anorganischen Salze filtriert und nach Abkühlen werden Kristalle erhalten, die abfiltriert, mit n-Butanol gewaschen und io aus Äthanol umkristallisiert werden. Es werden farblose Nadeln des l,3-Dihydro-3-phenyI-l'-(2-propynyl)-spiro-[iso-benzofuran-l,4'-piperidin] vom Schmp. 146-147°C erhalten. Analyse für: C„iHzlNO
berechnet: " C 83,13 H 6,98 N 4,62 15 gefunden: C 83,01 C 7,12 N 4,51
In analoger Weise werden folgende Verbindungen erhalten: Aus l,3-Dihydro-3-phenylspiro-Lisobenzofuran-l,3'-pyrroIidin] l,3-Dihydro-3-phenylspiro-[isobenzofuran-l,3'-piperidin] 20 1,3-Dihy dro-6-methoxy-3-phenylspiro- [isobenzofuran-1,4'--piperidin]
1,3-Dihydro-3-(4-tolyl)-spiro-[isobenzofuran-l ,4'-piperidin]
l,3-Dihydro-6-hydroxy-3-phenylspiro-[isobenzofuran-l,4'-
-piperidin]
25 1,3-Dihydro-5-hydroxy-3-phenylspiro-[isobenzofuran-l ,4'--piperidin] bzw.
1,3-Dihydro-3-(4-f luorphenyl)-spiro- [isobenzofuran-1,4'--piperidin]
das 1,3-Dihydro-3-phenyl-l '-(2-propynyl)-spiro-[isobenzo-30 furan-l,3'-pirrolidin]
l,3-Dihydro-3-phenyl-l'-(2-propynyl)-spiro-[isobenzofuran--l,3'-piperidin]
1,3-Dihydro-6-methoxy-3-phenyl-1 '-(2-propynyl)-spiro-[iso-benzofuran-1,4'-piperidin] 35 l,3-Dihydro-r-(2-propynyl)-3-(4-toIyl)-spiro-[isobenzofuran--1,4'-piperidin]
1,3-Dihydro-6-hydroxy-3-phenyl-l '-(2-propynyI)-spiro-[isobenzofuran- 1,4'-piperidin]
1,3-Dihy dro-5-hydroxy-3-pheny 1-1 '-(2-propynyl)-spiro- [ iso-40 benzofuran-l,4'-piperidrn] bzw.
l,3-Dihydro-3-(4-fluorphenyl)-l'-(2-propynyl)-spiro-[iso-benzofuran-1,4'-piperidin.].
v
Claims (8)
- 6215532PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer l,3-Dihydro-3-phe-nyl-r-(2-propinyl)-spiro-[isobenzofurane] der Formel ICHqC=CH12«îôoX, ifVn'(I).(R'VworinR und R' Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Hy-droxy;m und m' jeweils Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 2; und n und n' jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 3, wobei die Summe von n und n' 3, 4 oder 5 ist,bedeuten, sowie von deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1,3-Dihydro-3-phenyl-spiro-[isobenzofuran-cycloazalkan] der Formel IIH
- 6. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Summe von a und n' 4 ist.
- 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l,3-Dihydro-3-phenyl-l'-(2-propinyl)-5 -spiro-[isobenzofuran-l,4'-piperidin] herstellt.
- 8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l,3-Dihydro-3-phenyI-l'-(2-propinyl)--spiro-[isobenzofuran-l,3'-pyrrolidin] herstellt.
- 9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-io zeichnet, dass man l,3-Dihydro-3-phenyl-r-(2-propinyl)--spiro-[isobenzofuran-l,3-piperidin] herstellt.
- 10. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l,3-Dihydro-6-hydroxy-3-phenyM'-(2--propinyl)-spiro-[isobenzofuran-l,4'-piperidin] herstellt.15 11. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l,3-Dihydro-5-hydroxy-3-phenyl-l'-(2--propinyl)-spiro- [isobenzofuran-1,4'-piperidin] herstellt.
- 12. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mail l,3-Dihydro-3-(4-hydroxyphenyl)-l'-(2-20 -propinyI)-spiro-[isobenzofuran-l,4'-piperidin] herstellt.
- 13. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l,3-Dihydro-3-(4-fluorophenyl)-l'-(2-pro-pinyl)-spiro- [isobenzofuran-1,4'-piperidin] herstellt.25(QiO (cH2)n,
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
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