CH621774A5

CH621774A5 - Process for the preparation of prostaglandins.

Info

Publication number: CH621774A5
Application number: CH972376A
Authority: CH
Inventors: Graham Ernest Robinson
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1975-07-30
Filing date: 1976-07-29
Publication date: 1981-02-27
Also published as: ATA554076A; YU187476A; IN143632B; DK322976A; AT356300B; DE2633559A1; PT65303B; AU1548176A; PT65303A; DD127111A5; FR2319630A1; NO146908B; AU509048B2; FI762096A7; NO762641L; NO146908C; CA1089452A; JPS5227749A; FR2319630B1; EG12287A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues chemisches Ver- 40 fahren zur Herstellung von Prostaglandinen der F-Reihe und von gewissen synthetischen Analogen davon.

Enol-lactone der Formel I, worin R1 für einen organischen Rest und R2 für ein Tetrahydropyran-2-yl-Radikal oder ein 45 Tri(C1_4-alkyl)silyl-, Tribenzylsilyl- oder Triphenylsilylradikal steht, sind u.a. aus der GB-PA 25012/75 bzw. DE-OS 2 626 288 als Zwischenprodukte bekannt, die während der stereoselektiven Reduktion eines Enons II zu überwiegend a-Diolen III gebildet werden. Die letzteren sind Zwischen- 50 Produkte für die Herstellung von bekannten nützlichen Prostaglandinanalogen IV.

Bei der üblichen Synthese der Prostaglandinanalogen IV wird ein Enol-lacton I in ein a-Diol III hydrolysiert, welches als Bis(tetrahydropyranyläther) V geschützt wird. Der Lac-tonring wird dann mit Diisobutyl-aluminium-hydrid zu einem Lactol VI reduziert, welches dann mit einem (4-Carboxy-butyl)triphenylphosphoniumsalz in Gegenwart einer starken Base umgesetzt wird, wobei ein geschütztes Prostaglandinana-loges VII entsteht, worauf die Schutzgruppen dann entfernt werden, so dass das gewünschte Produkt IV erhalten wird. Die Umwandlung eines Enol-lactons I, über das Produkt (VI) der stereoselektiven Reduktion zum gewünschten Endprodukt IV erfordert deshalb eine Abfolge von mindestens fünf weiteren Verfahrensstufen.

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COOH

III

IV

THP.O

ÇHR «

Ö.THP

THP.O

VI

HO

THP.Ò

VII

COOH

THP = Tetrahydropyran-2-yl

Der Erfindung lag nunmehr die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zu schaffen, welches die Herstellung der Produkte IV aus den Enol-lactonen I in weniger Verfahrens-stufen ermöglicht.

So wird also gemäss der Erfindung ein Verfahren zur Her Stellung eines Prostaglandins oder einer prostaglandinartigen Verbindung der Formel IV vorgeschlagen, worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, welches darin besteht, dass man ein Lactol der Formel:

worin R1 und R2 die im Patentanspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R3 für ein Wasserstoffatom, ein Tetrahydropyran-2-yl-Radikal oder ein Tri(Ci_4-alkyl)-50 silyl-, Tribenzylsilyl- oder Triphenylsilylradikal steht, mit der Einschränkung, dass R2 und R3 nicht beide für Tetrahydro-pyran-2-yl-Radikale stehen, mit einem (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumsalz in Gegenwart einer starken Base umsetzt, worauf man das Reaktionsprodukt unter sauren Be-55 dingungen isoliert.

Spezielle Werte für R1 sind beispielsweise Alkylradikale mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere das n-Pentyl-radikal, und Phenoxymethyl- und Pyridyloxymethylradikale, die gegebenenfalls im Phenyl- oder Pyridylring mit einem (VIII) 60 Halogenatom oder einem Trifluoromethylradikal substituiert sind. Spezielle Phenoxymethylradikale sind das 3-Chloro-phenoxymethylradikal und das 3-Trifluormethylphenoxy-methylradikal, und ein spezielles Pyridyloxymethylradikal ist das 5-Chloropyrid-2-yloxymethyl-Radikal.

65 Spezielle Werte für R2 und R3, wenn es sich um Trialkyl-silylradikale handelt, sind beispielsweise Trimethylsilyl-, Triäthylsilyl-, Tributylsilyl- und t-Butyldimethylsilylradikale. Vorzugsweise sind R2 und R3 beide ein derartiges Trialkyl-

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silylradikal oder ist R2 ein derartiges Trialkylsilylradikal und ist R3 ein Wasserstoffatom.

Ein geeignetes Phosphoniumsalz ist beispielsweise ein Bromid, und eine geeignete starke Base ist beispielsweise ein Alkalimetallalkoxid, wie z.B. Kalium-t-butoxid.

Das Ausgangsmaterial der Formel VIII, worin R3 für ein Wasserstoffatom steht, welches beim erfindungsgemässen Verfahren verwendet wird, kann aus bekannten Hydroxy-enonen II (R2 = Wasserstoff) erhalten werden, indem man eine Umsetzung mit 2,3-Dihydropyran oder einem substituierten Chlorsilan durchführt, wobei ein Enonäther II (R2 = Tetrahydropyranyl, Tri(C1_4-alkyl)silyl, Tribenzylsilyl oder Triphenylsilyl) erhalten wird, welchen man dann stereoselektiv, beispielsweise mit Diisobornyloxyaluminium-isopropoxid in einen a-Enoläther I (R1 besitzt die obige Definition, R2 besitzt die unmittelbar vorstehend angegebene Definition) reduziert, worauf man diesen dann weiter selektiv mit Diiso-butyl-aluminium-hydrid in das gewünschte Lactolausgangs-material VIII reduziert.

Ausgangsmaterialien der Formel VIII, worin R3 für ein Tetrahydropyranyl- oder substituiertes Silylradikal steht, können durch weitere Umsetzung eines a-Enoläthers I mit 2,3-Dihydropyran bzw. einem substituierten Chlorosilan erhalten werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Eine Suspension von 2,89 g (4-Carboxybutyl)triphenyl-phosphoniumbromid in 23 ml trockenem Toluol wurde unter Argon gerührt, 1,46 g (2 Äquivalente) Kalium-t-butoxid wurden zugegeben, und das Gemisch wurde V2 Std. in einem Ölbad auf 80° C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine Lösung von 901 mg (V3 Äquivalent) Aß-[4-(3-Chlorophenoxy)-3a-hydroxybut-l-trans-enyl]-2,3,3a/3,6a/3-tetrahydro-2-hydroxy-5a-(trimethylsilyloxy)-cyclopenteno[b]furan in 8 ml trockenem Toluol wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 10 ml Wasser zugesetzt, worauf das Gemisch 10 min gerührt wurde. Die Toluolschicht wurde dann abgetrennt und mit 1 ml Wasser gewaschen. Dieses wurde mit der wässrigen Schicht vereinigt. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden dann 3mal mit je 10 ml Äther extrahiert, um Triphenylphosphinoxid zu entfernen. Die wäss-rige Lösung wurde mit gesättigter wässriger Oxalsäure auf pH 4 angesäuert und mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und schliesslich getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit Äthylacetat trituriert, wobei (4-Carboxybutyl)-diphenyl-phosphinoxid als weisser Feststoff erhalten wurde, der abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde dann zur Trockene eingedampft, der Rückstand wurde in 5 ml Methanol aufgelöst, und eine Lösung von 198 mg (1 Äquivalent) Natrium-hydrogen-carbonat wurde zugegeben. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch azeotrope Abdestillation von Toluol getrocknet. Der Rückstand wurde in 2,8 ml Methanol aufgelöst, dann wurden 41 ml Aceton zugesetzt, worauf die Lösung kristallisieren gelassen wurde. Es wurde 16-(3-Chloro-phenoxy)-9a, 1 la, 15a -trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5 -eis, 13-trans-prostadiensäure-natriumsalz erhalten, das abfiltriert, mit 1,5 ml Aceton und 1,5 ml Äther gewaschen und in Vakuum getrocknet wurde; Fp 92—99° C.

Das als Ausgangsmaterial im obigen Verfahren verwendete 4/i-[4-(3-Chlorphenoxy)-3«-hydroxybut-l-trans-enyl]-2,3,3a/3,6a/3-tetrahydro-2-hydroxy-5a-(trimethyIsilyloxy)-cyclopenteno[b]furan wurde wie folgt erhalten: 1,12 g 4/)-[4-(3-Chlorphenoxy)-3-oxobut-l-trans-enyl]-2,3,3a/3,6a/J-tetrahydro-5a-hydroxy-2-oxocyclopenteno[b]-

furan wurden in 7 ml Tetrahydrofuran und 7 ml Toluol unter Argon aufgelöst, wobei gerührt wurde. 0,54 g Hexamethyl-disilazan und 0,36 g Trimethylchlorosilan wurden zugegeben, und das Gemisch würde 17 Std. bei Raumtemperatur unter Argon gerührt, wobei eine Lösung des Trimethylsilyl-äthers erhalten wurde.

Die Lösung wurde in einem Aceton/Trockeneis-Bad auf —78° C unter Argon abgekühlt, worauf unter Rühren 13,2 ml einer 0,3m Lösung von Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid in Toluol während 11 Min. zugegeben wurden. Das Gemisch wurde dann noch weitere 3 Std. gerührt. 5 ml Wasser wurden zugesetzt, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht stehengelassen. Das Gemisch wurde durch Kieselgur («Hyflo», eingetragenes Warenzeichen) filtriert, worauf dann 3mal mit je 10 ml Äthylacetat gewaschen wurde. Das Filtrat wurde dann mit 25 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde in 5 ml Äthylacetat aufgelöst, und die Lösung wurde mit 10 ml Hexan verdünnt und unter Argon bei 0° C kristallisieren gelassen. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit Hexan gewaschen und in Vakuum getrocknet. Dabei wurde 4/J-[4-(3-Chlorophenoxy)-3a-hydroxybut-l-trans-enyl]-2,3,3^3,6y3-tetrahydro-2-oxo-5a-(trimethylsilyloxy)-cyclopenteno[b]furan, Fp 90—92° C, erhalten.

1,025 g des obigen Produkts wurden in einem Gemisch aus 25 ml trockenem Toluol und 13 ml Methylendichlorid aufgelöst, die Lösung wurde dann unter Argon gerührt und auf —78° C abgekühlt, worauf 45 ml einer 1,22m Lösung von Diisobutyl-aluminiumhydrid in Toluol während 15 Min. zugetropft wurden. Die Lösung wurde 1 Std. bei -78° C gerührt, 5 ml Methanol wurden zugegeben, und die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. 5 ml Wasser wurden zugesetzt. Die Lösung wurde 20 Min. gerührt und durch «Hyflo» filtriert. Dabei wurde mit 10 ml Toluol und dann mit 5 ml Toluol gewaschen. Das Filtrat wurde über Nacht stehengelassen, die Toluolschicht wurde abgetrennt, 2mal mit je 10 ml eines 1:1-Gemischs aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel dann abgedampft wurde. Der Rückstand wurde dadurch getrocknet, dass weiteres Toluol zugesetzt und dieses dann azeotrop und anschliessend unter Hochvakuum abdestilliert wurde. Dabei wurde das gewünschte Ausgangsmaterial, RP = 0,35 (Dünnschichtchromatografie auf Silicagel, entwickelt mit Toluol/Äthylacetat, Volumenverhältnis 1:1), erhalten.

Beispiel 2

Eine Suspension von 4,12 g (4-Carboxybutyl)triphenyl-phosphoniumbromid in 32 ml trockenem Toluol wurde unter Argon gerührt, 2,08 g (2 Äquivalente) Kalium-t-butoxid wurden zugegeben, und das Gemisch wurde in einem Ölbad 3/4 Std. auf 85° C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine Lösung von 1,80 g (V3 Äquivalent) 4/3-[4-(3-Chlorophenoxy)-3a-(trimethylsilyloxy)but-l-trans-enyl]-2,3,3a/3-tetrahydro-2-hydroxy-5a-(trimethylsilyloxy)-cyclopenteno[b]furan in 7 ml trockenem Toluol wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 30 Min. wurden 10 ml Wasser zugegeben, worauf das Gemisch 2 Min. gerührt wurde. Das Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen, und die Toluolschicht wurde abgetrennt und mit 2 ml Wasser gewaschen. Dieses wurde mit der wässrigen Schicht vereinigt. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden dann 3mal mit je 20 ml Äther extrahiert, um Triphenylphosphinoxid zu entfernen. Die wäss-rige Lösung wurde mit gesättigter wässriger Oxalsäure auf pH 4 angesäuert und dann mit 40 ml und schliesslich mit 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit 20 ml eines 1:1-Volumengemischs aus gesättigter

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Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit Äthylacetat trituriert. Dabei wurde (4-Carboxybutyl)-diphenylphosphinoxid als weisser Feststoff erhalten, der abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde dann zur Trockene einge- s dampft. Der Rückstand wurde in 10 ml Methanol aufgelöst, und eine Lösung von 473 mg Natrium-hydrogen-carbonat in 5 ml Wasser wurde zugegeben. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch 2maliges azeotropes Abdestillieren von jeweils 10 ml Toluol getrocknet. Der Rück- io stand wurde in 3,8 ml Methanol aufgelöst, dann wurden 40 ml Aceton zugegeben, und schliesslich wurde die Lösung kristallisieren gelassen. Dabei wurde 16-(3-Chlorophenoxy)-9a,lla,15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-natriumsalz erhalten, welches abfiltriert, mit is 3 ml Aceton und 3 ml Äther gewaschen und in Vakuum getrocknet wurde. Der Fp war 92-99° C.

Das als Ausgangsmaterial im obigen Verfahren verwendete 4ß -[4-(3 -Chlorphenoxy) -3 a -(trimethylsilyloxy)but-l -trans-enyl]-2,3,3a/3,6a/3-tetrahydro-2-hydroxy-5a-(trimethyl- 20 silyloxy)cyclopenteno[b]furan wurde wie folgt erhalten:

3,38 g 4/3-[4-(3-Chlorophenoxy)-3a-hydroxybut-l-trans-enyl]-2,3,3a/3,6a/3-tetrahydro-5a-hydroxy-2-oxocyclopenteno-[bjfuran wurden in einem Gemisch aus 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml trockenem Toluol suspendiert und bei Raumtempe- 25 ratur unter Argon gerührt. 4,18 ml Hexamethyldisilazan wurden zugesetzt, worauf sich der Zusatz von 2,52 ml Trimethyl-chlorosilan anschloss. Das Gemisch wurde dann 40 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde in 50 ml Äthylacetat aufgelöst, und die Äthylacetatlösung wurde 2mal mit je 25 ml eines 1:1-Volumengemischs aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und schliesslich getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Dabei wurde das Bis(trimethylsilyl)lacton,4/3-[4-(3-chlorophenoxy)3a-(trimethylsilyloxy)but-l-trans-enyl]-2,3,3a/i,6a/3-tetrahydro-2-oxo-5a-(trimethylsilyloxy)cyclopenteno[b]furan, RF = 0,85 (Silicagel, entwickelt mit Toluol/Äthylacetat im Volumenverhältnis 1:1), erhalten.

1,93 g des Bis(trimethylsilyl)lactons wurden in 30 ml trockenem Toluol unter Rühren und unter Argon aufgelöst, und die Lösung wurde in einem Aceton/Trockeneis-Bad auf —78° C abgekühlt. 4,3 ml einer 1,22m Lösung von Diisobutyl-aluminium-hydrid in Toluol wurden während 10 Min. zugegeben, worauf das Gemisch weitere l3/4 Std. bei—78° C gerührt wurde. 2,0 ml Methanol wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Min. gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. 2,0 ml Wasser wurden zugesetzt, das Gemisch wurde 10 Min. gerührt, und eine flockige Ausfällung wurde abfiltriert, wobei Kieselgur («Hyflo», eingetragenes Warenzeichen) verwendet wurde. Der Filterkuchen wurde 2mal mit je 10 ml Toluol gewaschen, worauf dann das Filtrat mit 10 ml eines 1:1-Volumengemischs aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und schliesslich getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft. Der Rückstand kristallisierte nach 2 Std. Es wurde das gewünschte Ausgangsmaterial erhalten, RF = 0,64 (Silicagel, entwickelt mit Toluol/ Äthylacetat im Volumenverhältnis 1:1).

Claims

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung der Formel VIIIR1 für ein Alkyl-radikal mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder ein Phenoxy-methyl- oder Pyridyloxymethylradikal, das gegebenenfalls im Phenyl- oder Pyridylring mit einem Halogenatom oder einem Trifluormethylradikal substituiert ist, steht.

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinen oder prostaglandinartigen Verbindungen der Formel:

HO.

COOH

IV

worin R1 für einen organischen Rest steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Lactol der Formel:

VIII

r2O

CHE

0R-

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worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, R2 für ein Tetrahydropyran-2-yl-Radikal oder ein Tri(C1_4-alkyl)-

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silyl-, Tribenzylsilyl- oder Triphenylsilylradikal steht und R3 für ein Wasserstoffatom, ein Tetrahydropyran-2-yl-Radikal oder ein Tri(C1_4-alkyl)silyl-, Tribenzylsilyl- oder Triphenylsilylradikal steht, mit der Einschränkung, dass R2 und R3 nicht beide für Tetrahydropyran-2-yl-Radikale stehen, mit einem (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumsalz in Gegenwart einer starken Base umsetzt und anschliessend das Reaktionsprodukt unter sauren Bedingungen isoliert.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Phenoxymethylradikal ein 3-Chlorophenoxymethyl-oder 3-(Trifluoromethyl)phenoxymethyl-Radikal ist.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Pyridyloxymethylradikal ein 5-Chloropyrid-2-yloxy-methyl-Radikal ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sowohl R2 als auch R3 für ein Tri-methylsilyl-, Triäthylsilyl-, Tributylsilyl- oder t-Butyldimethyl-silylradikal steht.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für ein Trimethylsilyl-, Triäthylsilyl-, Tributylsilyl- oder t-Butyldimethylsilylradikal steht und R3 für ein Wasserstoffatom steht.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Phosphoniumsalz ein Bromid ist.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die starke Base aus Kalium-t-butoxid besteht.