CH621781A5

CH621781A5 -

Info

Publication number: CH621781A5
Application number: CH2176A
Authority: CH
Inventors: Junki Katsube; Atsuyuki Kojima; Makoto Sunagawa; Yoshinori Takashima; Yoshito Kameno; Hisao Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1975-01-06
Filing date: 1976-01-05
Publication date: 1981-02-27
Also published as: NO145197C; NL7600096A; NO760018L; DE2600358A1; AU498463B2; AR212816A1; BE837341A; FI753701A7; US4085210A; CS189735B2; ATA2276A; CH623816A5; SE7514779L; GB1501321A; FR2296412A1; AR213280A1; FR2296412B1; AT346353B; NO145197B; PL98488B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Verbindungen der folgenden Formel

Alkylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Äthylen-, Propylen-, Isopropylengruppen usw. zu verstehen. Unter die Bezeichnung «Halogen» fallen Fluor, Chlor, Brom usw.

Die Verbindungen der Formel I können Säureadditions-5 salze, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Oxalate, Citrate, Suceinate, Fumarate oder Lactate, und qua-ternäre Ammoniumsalze, z.B. Methochloride oder Methjodide, bilden.

Es waren Dibenzo[a,d][l,4]cycloheptadiene mit basischer io Seitenkette in 5-Stellung, darunter insbesondere die als Amitriptylin bezeichnete Verbindung der Formel

IS

(I)

A

R

2

20

30

35

40

worin Rj das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Rz das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Arylalkylrest, dessen Alkylkomponente 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, einen Cycloalkylalkylrest, dessen Cycloalkylkomponente 3 bis 6 Kohlenstoffatome und dessen Alkylkomponente 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, einen Polyhalogenalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, B den Rest -CH2-CH2-, -CH=CH-,

-CH-CH-, -CH-CH-, -CHo-O-, -CH,-S-, -S- oder -O- und C,

\/ \/

CH2 CC12 sowie C2 jeweils einen 1,2-Phenylenrest, welcher gegebenenfalls als Substituenten mindestens ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder mindestens einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist, bedeuten, sowie von nicht toxischen Salzen dieser Verbindungen.

Die Bezeichnung «Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-men» bedeutet Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-reste usw. Die Bezeichnung «Alkenylreste mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen» umfassen Allyl-, 3,3-DimethylallyIreste usw. Die 55 Bezeichnung «Alkinylreste mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen» umfasst Propargyl-, Butinylreste usw. Beispiele von Arylalkyl-resten, deren Alkylkomponente 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, sind Benzyl-, Phenyläthylreste usw. Beispiele von Cy-cloalkylalkylresten, deren Cycloalkylkomponente 3 bis 6 Koh- eo lenstoffatome und deren Alkylkomponente 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, sind Cyclopropylmethyl-, Cyclopropyl-äthylreste usw. Beispiele von Polyhalogenalkylresten mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Trifluoräthyl-, Difluoräthylreste usw. Beispiele von Hydroxyalkylresten mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Hydroxyäthyl-, Hydroxypropylreste usw. Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise Methoxy-, Äthoxyreste usw. Als geradkettige oder verzweigte

/CH3 h-ch2-ch„-n'

^CH3

bereits bekannt [J. Metysova und Mitarb., Arch. int. Pharma-codyn. 44 (1963), 481]. Die Verbindung findet sich im Handel als antidepressives Mittel.

Gegenüber diesen bekannten Verbindungen weisen die Verbindungen der Formel I einen beträchtlichen Unterschied hinsichtlich ihrer chemischen Struktur auf. Sie stellen eine grundlegend neue Gruppe dar und es konnten deshalb die ihnen innewohnenden interessanten pharmakologischen Eigenschaften nicht ohne weiteres erwartet werden. Im allgemeinen wirken sie auf die Funktionen des zentralen Nervensystems. Insbesondere vermögen sie, die durch Tetrabenazin und durch Reserpin induzierte depressive Wirkung auf das zentrale Nervensystem zu antagonisieren. Überdies potenzieren sie die Wirkung von Norepinephrin auf das zentrale Nervensystem. Sie sind daher als antidepressive Mittel wertvoll. Hinzu kommt, dass die akute Toxizität und die akute Kardiotoxizität dieser Verbindungen relativ gering sind, verglichen mit den Werten der üblichen antidepressiven Mittel.

Unter den tricyclischen Verbindungen der Formel I, welche man erfindungsgemäss erhalten kann, werden die Mor-pholinderivate der folgenden Formel bevorzugt:

45

50

(I')

85

worin Bt den Rest -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH-CH-,

\/

CH2

-CH-CH-, -CH2-0- oder-CH2-S- und R3 das Wasserstoff-\/

CC12

atom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, den Allyl-, Propargyl-, Benzyl-, Cyclopropylmethyl-, 2,2,2-Trifluor-äthyl- oder 2-Hydroxyäthylrest bedeuten und Cj und Q die

5

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obigen Bedeutungen haben. Auch die entsprechenden nicht toxischen Salze dieser Verbindungen werden bevorzugt.

Besonders bevorzugte Verbindungen, welche man erfin-dungsgemäss erhalten kann, entsprechen der folgenden Formel worin B2 den Rest -CH2-CH2-, -CH = CH- oder -CH^CH-,

CH2

und R4 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise den Methylrest, bedeuten. Auch die entsprechenden nicht toxischen Salze dieser Verbin-dungen werden besonders bevorzugt.

Die Verbindungen der Formel I und deren nicht toxischen Salze können parenteral oder oral in einer Posologie, welche den jeweiligen individuellen Anforderungen angepasst wird [10 bis 300 mg/Körpergewicht (60 kg Körpergewicht)/Tag] in Form von üblichen pharmazeutischen Präparaten verabreicht werden. So können sie beispielsweise in Form von üblichen festen pharmazeutischen Präparaten; wie Tabletten oder Kapseln, oder in Form von üblichen flüssigen pharmazeutischen Präparaten, wie Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen, verabreicht werden.

Erfindungsgemäss werden Verbindungen der Formel I dadurch erhalten, dass man einen Allylaminoalkohol der folgenden Formel

HO

CH=CH-CH-N-A-OH

worin Rj, R2, A, B, Cj und C2 die obigen Bedeutungen haben, einer durch Säure katalytisch beeinflussten Umlagerung unterwirft und hierauf das Reaktionsprodukt der Formel ch-ch-ch-n-a-oii

1

einer intramolekularen Cyclisierung unterzieht.

Die Umlagerung und Cyclisierung können so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel II mit einer Säure in Gegenwart oder in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Essigsäure, Chloroform, n-Hexan, Diäthyl-äther oder Benzol, behandelt. Beispiele von Säuren sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäu-ren, organische starke Säuren, wie z.B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, Lewissäuren, wie Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid usw. Die für diese Behandlung in Frage kommende Temperatur kann zwischen Eiskühlung und Rückflusstemperatur schwanken.

Ferner werden Verbindungen der folgenden Formel

H

worin Rj, A, B, C, und C2 die obigen Bedeutungen haben, erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man eine nach dem oben besprochenen Verfahren hergestellte Verbindung der folgenden Formel

R,

worin Rg einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Arylalkylrest, dessen Alkylkomponente 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet und Rj, A, B, Cj und Q die obigen Bedeutungen haben, einer Entalkylierung bzw. Entaralky-lierung unterwirft.

5

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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6

Für diesen Zweck wird man am zweckmässigsten eine Verbindung der Formel IX mit einem Chlorameisensäurealkyl-ester oder Chlorameisensäurearylester, z.B. Chlorameisensäuremethylester, Chlorameisensäureäthylester oder Chloramei-sensäurephenylester, umsetzen und die so erhaltene Alkoxy-carbonyl- bzw. Aryloxycarbonylverbindung hydrolysieren. Die Reaktion mit einem Chlorameisensäurealkylester bzw. --arylester kann bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und der Rückflusstemperatur geschehen, wobei man in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol oderToluol, arbeiten kann. Die Hydrolyse der erhaltenen Alkoxycarbonyl- bzw. Aryloxycarbonylverbindung erfolgt gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, wasserhaltigem Methanol oder wasserhaltigem Äthanol, in Gegenwart einer Base, z.B. in Gegenwart eines Metallhydroxyds, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und der Rückflusstemperatur.

Ein anderes wertvolles Verfahren für die Entaralkylierung, welches besonders anwendbar ist für die Herstellung einer Verbindung der Formel Ie, worin B nicht den Rest -CH = CH-darstellt, besteht darin, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel IX, worin R8 z.B. den Benzylrest darstellt, katalytisch hydriert. Diese katalytische Hydrierung kann in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-auf-Kohle, in einer Wasserstoffatmosphäre und in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt werden. Der Wasserstoffdruck kann 1 atü oder mehr betragen, während die Temperatur zwischen Zimmertemperatur und einer höheren Temperatur liegen kann. Die Gegenwart einer Säure, z.B. Salzsäure oder Essigsäure, in diesem Reduktionssystem kann den Verlauf der Umsetzung beschleunigen.

Verbindungen der Formel Ie, worin B den Rest -CH2-CH2- darstellt, können auch durch katalytische Hydrierung und Hydrogenolyse einer Verbindung der Formel IX, worin B den Rest -CH = CH- und R8 den Benzylrest bedeuten, unter den gleichen Bedingungen, wie sie soeben beschrieben worden sind, hergestellt werden.

Auch werden Verbindungen der folgenden Formel

R

worin R,, das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Arylalkylrest, dessen Alkylkomponente 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, einen Cycloalkylalkylrest, dessen Cycloalkylkomponente 3 bis 6 Kohlenstoffatome und dessen Alkylkomponente 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, einen Polyhalogenalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rl5 A, Cx und C2 die obigen Bedeutungen haben, erfindungsgemäss durch katalytische Hydrierung einer Verbindung der folgenden Formel

R,

worin Rj, A, Rg, Cx und C2 die obigen Bedeutungen haben, erhalten.

Diese katalytische Hydrierung kann in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-auf-Kohle, in einer Wasserstoffatmosphäre in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt werden. Der Wasserstoffdruck kann 1 atü oder auch höher sein und die Temperatur kann zwischen Zimmertemperatur und einer höheren Temperatur schwanken.

Verbindungen der folgenden Formel

R

12

worin R12 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Arylalkylrest, dessen Alkylkomponente 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, einen Cycloalkylalkylrest, dessen Cycloalkylkomponente 3 bis 6 Kohlenstoffatome und dessen Alkylkomponente 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, einen Polyhalogenalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und B3 den Rest -CH2-CH2-,

-CH = CH-, -CH-CH-, -CH,-0-, -CH2-S-, -S- oder-O- bedeu-\/

CH2

ten und Rls A, Cx und C2 die oben erwähnten Bedeutungen haben, werden erfindungsgemäss durch Kondensation einer Verbindung der folgenden Formel

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

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(XIII)

io

15

worin Rj, A, B3, Cx und C2 die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der folgenden Formel

Z-Rr

(XIV)

worin Z eine abspaltbare Gruppe, z.B. ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, oder eine Sulfonyloxygruppe, z.B. den Me-thansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, Trichlormethansulfo-nyloxyrest, bedeutet und RJ2 die obige Bedeutung hat, erhalten. 25

Diese Kondensation kann in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder in einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, in Gegenwart einer Base bewirkt werden. Beispiele von Basen 30 sind Metallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcar-bonat, Metalibicarbonate, wie Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, Metallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Metallhydride, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, Alkylamine, wie Tiräthylamin oder Me- 35 tallalkoxyde, wie Natriummethoxyd oder Natriumäthoxyd. Die Base kann in einer stöchiometrischen Menge oder in einer grösseren Menge verwendet werden. Die Temperatur für diese Kondensation schwankt zwischen Zimmertemperatur und Rückflusstemperatur. 40

Verbindungen der Formel Ih werden auch durch Kondensationsreduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel Ie mit einer Carbonylverbindung der folgenden Formel dung von Natrium in Alkohol oder Zink in einer Säure oder einem Alkali erfolgen. Beispiele von für diese Umsetzung verwendbaren, inerten Lösungsmitteln sind Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, flüssiges Ammoniak, Essigsäure und Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydro-furan oder Dioxan.

Ferner kann man die Kondensationsreduktion auch durch Reduktion einer Schiffschen Base oder von Enamin, erhalten aus einer Verbindung der Formel Ie und einer Verbindung der Formel XV, in an sich bekannter Weise durchführen. Die Reduktion kann in der gleichen Weise geschehen, wie dies weiter oben für die Hydrierungsmethode beschrieben worden ist. Für diese Reduktion kann man ein Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Diboran, Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-aluminiumdiäthyldihydrid, Natriumborcyanohydrid oder Bis--(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol, tert.-Butanol, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder einem Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dioxan oderTetrahydro-furan, verwendet werden. Die Temperatur für diese Behandlung kann zwischen 10°C und Rückflusstemperatur schwanken.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise in ihre entsprechenden Salze überführen. Ferner kann man die so erhaltenen Salze wiederum in an sich bekannter Weise in die ursprünglichen freien Basen überführen.

Die als Ausgangsmaterialien verwendbaren tricyclischen Allylaminoalkohole der Formel II können beispielsweise aus tricyclischen Carbonylverbindungen der folgenden Formel

(XVI)

worin B, Cj und C2 die obigen Bedeutungen haben, gemäss den folgenden Reaktionsstufen hergestellt werden:

O

«

Rn-C-H

(XV)

worin Rn die obige Bedeutung hat, erhalten.

Die Kondensationsreduktion kann in an sich bekannter 50 Weise durchgeführt werden. Übliche Massnahmen gemäss Leuckart-Wallach-Reaktion unter Verwendung von Ameisensäure lassen sich für diese Kondensationsreduktion anwenden (Organic Reactions, Band 5, Seite 301, John Wiley & Sons, Inc.). So kann man beispielsweise eine Verbindung der For- 55 mei XV einem Gemisch des Aminformiats einer Verbindung der Formel Ie und Ameisensäure zugeben und das erhaltene Gemisch bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis 200°C erhitzen.

Die Kondensationsreduktion kann auch durch Hydrierung eo eines Gemisches einer Verbindung der Formel Ie und einer Verbindung der Formel XV über einem Katalysator, wie Raneynickel, Platinoxyd oder Palladium, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Der Druck kann bei 1 atü liegen, doch kann man auch 65 einen höheren Druck anwenden. Als Kondensationsmittel kann man beispielsweise Natriumacetat verwenden.

Die Kondensationsreduktion kann ferner unter Verwen-

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R, R9 I1 I2

1) II alMg C=C- C II-N-A-OMgHa 1

2) H20

C=C-CII-N-A-OH

(XVI)

(XVII)

LtAlH.

odor H /Pd-UaSO.

I H

Ri 9

,1 | 2

CH=CH-CH-N-A-OH

(II)

worin Hai ein Halogenatom, z.B. Chlor, Brom oder Jod, bedeutet und die Symbole Rj, R2, A, B, Cx und C2 die obigen Bedeutungen haben.

Die erste Stufe ist eine Grignardreaktion einer tricyclischen Carbonylverbindung der Formel XVI mit einem eine Acetylengruppe enthaltenen Grignardreagens in einem inerten Lösungsmittel. Die zweite Stufe ist eine partielle Reduktion eines auf diese Weise erhaltenen tricyclischen Propargyl-aminoalkohols der Formel XVII mit einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines metallischen Katalysators, wie Palladium-auf-Barium-sulfat.

Beispiel 1

1 ml konz. Salzsäure werden einer Lösung von 498 mg N-Benzyl-N-[3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten--5-yl)-allyl]-2-äthanolamin in Eisessig unter Eiskühlung hinzugegeben und das erhaltene Gemisch während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen des Reaktionsgemisches zur Trockne unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung neutral gestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 5-(4-Ben-zylmorpholin-2-yl)-methyliden-10,11 -dihydro-5 H-dibenzo--[a,d]-cycIohepten als öliges Material vom Schmelzpunkt 209 bis 210°C (Zersetzung) (Oxalat) erhält.

Beispiel 2

3,6 g Chlorameisensäureäthylester werden einer Lösung von 3,13 g5-(4-Benzylmorpholin-2-yl)-methyliden-10,ll-di-hydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten in wasserfreiem Benzol bei Zimmertemperatur hinzugegeben und das erhaltene Gemisch während 5'A Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Gemisch mit gesättigter Na-triumbicarbonatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 5-(4-Äthoxy-carbonylmorpholin-2-yl)-methyliden-10,1 l-dihydro-5H-di-benzo-[a,d]-cyclohepten als öliges Material erhält.

30 3,0 g Kaliumhydroxyd in Wasser werden einer nach den obigen Angaben erhaltenen Lösung von 2,49 g 5-(4-Äthoxy-carbonylmorpholin-2-yl)-methyliden-10,ll-dihydro-5H-di-benzo-[a,d]-cyclohepten in Äthanol hinzugegeben und das erhaltene Gemisch während 8 Stunden unter Rückfluss zum Sie-35 den erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Äthanol abdestilliert und der auf diese Weise erhaltene Rückstand mit Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet, eingedampft und chromatographiert, wobei man 5-(Morpholin-2-yl)-methyl-40 iden-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten als öliges Material, Schmelzpunkt 221 bis 224°C (Oxalat) erhält.

Beispiel 3

EinerLösung von 5-(4-Benzylmorpholin-2-yl)-methyliden-<5 -10,1 l-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten (1,00 g) in Isopropanol wird 265 mg 10%igem Palladium-auf-Kohle, vorbehandelt in einer Wasserstoffatmosphäre in Salzsäure, zugegeben und das erhaltene Gemisch in einer Wasserstoffatmosphä-re bei Zimmertemperatur während 12 Stunden gerührt. Nach so dem Entfernen des Katalysators durch Filtrieren wird das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit einer 10%igen wäss rigen Natriumhydroxydlösung neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 5-55 -(Morpholin-2-yl)-methyliden-10,l l-dihydro-5H-dibenzo--[a,d]-cyclohepten als öliges Material vom Schmelzpunkt 221 bis 224°C (Oxalat) erhält.

Beispiel 4

eo Einer Lösimg von 0,32 g 5-(4-Benzylmorpholin-2-yl)-me-thyliden-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten in Essigsäure wird 90 mg 10%igem Palladium-auf-Kohle, vorbehandelt in einer Wasserstoffatmosphäre in Salzsäure, zugegeben und das erhaltene Gemisch in einer Wasserstoffatmosphäre während 8 es Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Entfernen des Katalysators durch Filtrieren wird das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit 10%iger wässriger Natriumhydroxydlösung neutral gestellt und dann mit Chloroform ex

trahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 5-(Morpholin-2-yl)--methyliden-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten als öliges Material vom Schmelzpunkt 221 bis 224°C (Oxalat) erhält.

Beispiel 5

Einer Lösung von 0,62 g 5-(Morpholin-2-yl)-methyliden--5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten in Methanol wird 5%igem Palladium-auf-Kohle (400 mg), vorbehandelt in einer Wasserstoffatmosphäre und in Methanol, zugegeben und das erhaltene Gemisch in einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur während 20 Stunden gerührt. Nach dem Entfernen des Katalysators durch Filtrieren wird das Filtrat eingedampft, wobei man 5-(Morpholin-2-yl)-methyliden-10,11-dihydro--[a,d]-cyclohepten als öliges Material vom Schmelzpunkt 221 bis 224°C (Oxalat) erhält.

Beispiel 6

300 mg 5-(Morpholin-2-yl)-methyliden-10,1 l-dihydro-5H--dibenzo-[a,d]-cyclohepten in Äthanol wird mit 2,0 g Propar-gylbromid und 570 mg Kaliumhydroxyd in Wasser bei Zimmertemperatur versetzt und das erhaltene Gemisch anschliessend während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Äthanols versetzt man den Rückstand mit Wasser und extrahiert hierauf das erhaltene Gemisch mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird getrocknet, zur Trockne eingedampft und chromatographiert, wobei man 5--(4-Propargylmorpholin-2-yl)-methyliden-10,1 l-dihydro-5H--dibenzo-[a,d]-cyclohepten als kristallines Material vom Schmelzpunkt 124 bis 125°C erhält.

Beispiel 7

0,69 g 5-(Morpholin-2-yl)-methyliden-10,1 l-dihydro-5H--dibenzo-[a,d]-cyclohepten in wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei Zimmertemperatur mit 0,20 g Natriumamid versetzt, worauf man das erhaltene Gemisch während l'A Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen gibt man 0,666 g 2,2,2-Trifluoräthyltrichlormethylsulfonat in wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Eiskühlung dem Reaktionsgemisch hinzu und erhitzt dann das Gemisch während 11 Vi Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Nach dem Kühlen gibt man 0,2 g Wasser hinzu, worauf man die anorganischen Materialien durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird eingedampft und chromatographiert, wobei man 5-[4-(2,2,2-Trifluoräthyl)-mor-pholin-2-yl]-methyliden-10,11 -dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cy-clohepten als öliges Material vom Schmelzpunkt 174 bis 177°C (Hydrochlorid) erhält.

Beispiel 8

Ein Gemisch von 0,35 g 5-(Morpholin-2-yl)-methyliden--5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten, 0,7 g 90%iger Ameisensäure und 0,65 ml 37%igem Formalin wird während 6Zi Stunden bei 95 bis 100°C gerührt. Nach dem Kühlen versetzt man mit 4n-Salzsäure, worauf man das erhaltene Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eindampft, mit Ammoniakwasser neutral stellt und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 5-(4-Me-thylmorpholin-2-yl)-methyliden-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohep-ten als öliges Material erhält. Schmelzpunkt 237 bis 238°C (unter Zersetzung) (Oxalat).

Nach den oben beschriebenen Verfahren gelangt man zu den folgenden Verbindungen:

5-(Morpholin-2-yl)-methyliden-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo--[a,d]-cyclohepten, Smp. 221 bis 224°C (Oxalat), 5-(Morpholin-2-yl)-methyl-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]--cyclohepten, Smp. 205 bis 207°C (Hydrochlorid),

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5-(4-Methylmorpholin-2-yl)-methyliden-10,ll-dihydro-5H--dibenzo-[a,d]-cyclohepten, Smp. 243 bis 244°C (Zersetzung) (Oxalat),

5-(4-Methylmorpholin-2-yl)-methyl-10,11-dihydro-5H-diben-zo-[a,d]-cyclohepten, Smp. 188 bis 189,5°C (Hydrochlorid), j5-(4-Benzylmorpholin-2-yl)-methyIiden-10,1 l-dihydro-5H--dibenzo-[a,d]-cyclohepten, Smp. 209 bis 210°C (Zersetzung) (Oxalat),

5-(4-Benzylmorpholin-2-yl)-methyl-10,1 l-dihydro-5H-diben-zo-[a,d]-cyclohepten, Smp. 128 bis 131°C (Hydrochlorid), 5-(4-Äthylmorpholin-2-yl)-methyliden-10,ll-dihydro-5H-di-benzo-[a,d]-cyclohepten, Smp. 224 bis 225°C (Zersetzung) (Oxalat),

5-(4-Cyclopropylmethylmorpholin-2-yl)-methyliden-10,ll--dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten, Smp. 195 bis 198°C ! (Hydrochlorid),

j5-(4-Isopropylmorpholin-2-yl)-methyl-10,1 l-dihydro-5H-di-' benzo-[a,d]-cyclohepten, Smp. 219 bis 221°C (Hydrochlorid), 5-(4-Allylmorpholin-2-yl)-methyliden-10,ll-dihydro-5H-di-benzo-[a,d]-cyc!ohepten, Smp. 212 bis 213°C (Zersetzung) (Oxalat),

5-(4-Propargylmorpholin-2-yl)-methyliden-10,ll-dihydro-5H--dibenzo-[a,d]-cyclohepten, Smp. 124 bis 125°C, 5-[4-(2-Hydroxyäthyl)-morpholin-2-yl]-methyliden-10,ll-di-hydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten, Smp. 210 bis 212°C (Hydrochlorid),

5-[4-(2,2,2-Trifluoräthyl)-morpholin-2-yl]-methyliden-10,11--dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten, Smp. 174 bis 177°C (Hydrochlorid),

5-(Morpholin-2-yl)-methyliden-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten, Smp. 224 bis 226°C (Zersetzung) (Oxalat), 5-(Morpholin-2-yl)-methyl-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten, Smp. 198,5 bis 200°C (Oxalat),

5-(4-Methylmorpholin-2-yl)-methyliden-5H-dibenzo-[a,d]-cy-clohepten, Smp. 237 bis 238°C (Zersetzung) (Oxalat), 5-(4-Benzylmorpholin-2-yl)-methyl-5H-dibenzo-[a,d]-cyclo-hepten, LR. (rein): 3060, 3030, 1595, 1492,1480,1350,1065, 1035, 850, 800, 765 und 700 cm-i,

5-(4-Isopropylmorpholin-2-yl)-methyl-5H-dibenzo-[a,d]-cy-clohepten, Smp. 166 bis 169°C (Hydrochlorid),

5-(4-Propargylmorpholin-2-yl)-methyliden-5H-dibenzo-[a,d]--cyclohepten, Smp. 146 bis 150°C (Hydrochlorid),

6-(Morpholin-2-yl)-methyliden-1,1 a,6,10b-tetrahydrodibenzo--[a,e]-cyclopropa-[c]-cyclohepten, Smp. 163 bis 165°C (Hydrochlorid),

6-(4-Methylmorpholin-2-yl)-methyliden-l, la,6,10b-tetrahy-drodibenzo-[a,e]-cyclopropa-[c]-cyclohepten, Smp. 235 bis 236°C (Zersetzung) (Oxalat),

6-(4-Benzylmorpholin-2-yl)-methyliden-1,1 a,6,1 Ob-tetrahy-drodibenzo-[a,e]-cyclopropa-[c]-cyclohepten, Smp. 151 bis 154°C (Hydrochlorid),

6-(4-Isopropylmorpholin-2-yl)-methyl-1,1 a,6,10b-tetrahydro-dibenzo-fa,e]-cyclopropa-[c]-cyclohepten, Smp. 162 bis 165°C (Hydrochlorid),

1, l-Dichlor-6-(4-benzylmorpholin-2-yl)-methyliden- 1,1a,-6,10b-tetrahydrodibenzo-[a,e]-cyclopropa-[c]-cyclohepten, I.R. (rein): 3060,3020, 1650, 1600, 1570,1490,1455,1100, 1065, 1020 und 745 cm-1,

1 l-(Morpholin-2-yl)-methyliden-6,l l-dihydro-dibenzo-[b,e]--oxepin, Smp. 207 bis 210°C (Oxalat), 1 l-(4-Methylmorpholin-2-yl)-methyliden-6,11-dihydro-diben-zo-[b,e]-oxepin, Smp. 120 bis 121°C (Oxalat), 1 l-(4-Benzylmorpholin-2-yl)-methyliden-6,l 1-dihydro-di-benzo-[b,e]-oxepin, Smp. 153 bis 155°C (Zersetzung)

(Oxalat),

1 l-(4-Methylmorpholin-2-yl)-methyliden-6,11-dihydro-di-benzo-[b,e]-thiepin, Smp. 122 bis 123°C (Oxalat),

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

621781

9-(Morpholin-2-yl)-methylxanthen, Smp. 200 bis 201 °c (Oxalat),

9-(4-Benzylmorpholin-2-yl)-methylxanthen, I.R. (rein): 3060, 3020, 1605, 1585, 1485, 1465, 1115 und 765 cm-i, 2-Chlor-9-(4-methylmorpholin-2-yl)-methylidenthioxanthen, I.R. (rein): 3050,3000, 2780, 1620,1580,1555,1540,1450, 1105, 1095, 1065 und 750 cm-i, 9-(4-Isopropylmorpholin-2-yl)-methylthioxanthen, Smp. 225 bis 225,5°C (Hydrochlorid),

5-(Hexahydro-4-methyl-1,4-oxazepin-2-yl)-methyliden-10,11--dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten, Smp. 188 bis 190°C (Oxalat),

6-(4-Benzylmorpholin-2-yl)-methyl-l, 1 a,6,10b-tetrahydrodi-benzo-[a,e]-cyclopropa-[c]-cyclohepten, Smp. 123 bis 125°C,

6-(Morpholin-2-yl)-methyl-l, la,6,10b-tetrahydrodibenzo--[a,e]-cyclopropa-[c]-cyclohepten, Smp. 203 bis 205 °C (Oxalat) usw.

Beispiele von anderen typischen tricyclischen Morpholin-derivaten, welche man erfindungsgemäss herstellen kann, sind die folgenden:

5-(4-Isopropylmorpholin-2-yl)-methyliden-10,1 l-dihydro-5H--dibenzo-[a,d]-cyclohepten,

5-(4-Methylmorpholin-2-yl)-methyl-5H-dibenzo-[a,d]-cyclo-hepten,

6-(Morpholin-2-yl)-methyl-1,1 a,6,10b-tetrahydrodibenzo--[a,e]-cyclopropa-[c]-cyclohepten,

6-(4-Methylmorpholin-2-yl)-methyl-l,la,6,10b-tetrahydrodi-benzo-[a,e]-cyclopropa-[c]-cyclohepten, 1 l-(Morpholin-2-yl)-methyl-6,1 l-dihydrodibenzo-[b,e]-oxe-pin,

5 1 l-(4-Methylmorpholin-2-yl)-methyl-6,11-dihydrodibenzo-. -[b,e]-oxepin,

.1 l-(Morpholin-2-yl)-methyliden-6,1 l-dihydrodibenzo-[b,e]--thiepin,

1 l-(Morpholin-2-yl)-methyl-6,1 l-dihydrodibenzo-[b,e]-thie-io pin,

1 l-(4-Methylmorpholin-2-yl)-methyl-6,11-dihydrodibenzo--[b,e]-thiepin,

9-(Morpholin-2-yl)-methylidenxanthen, 9-(Morpholin-2-yl)-methylidenthioxanthen, 15 5-(3-Methylmorpholin-2-yl)-methyliden-10,l l-dihydro-5H--dibenzo-[a,d]-cyclohepten,

5-(5-Methylmorpholin-2-yl)-methyliden-10,1 l-dihydro-5H--dibenzo-[a,d]-cyclohepten,

5-(6-Methylmorpholin-2-yl)-methyliden-5H-dibenzo-[a,d]-20 -cyclohepten,

5-[4-(3,3-Dimethylallyl)-morpholin-2-yl]-methyliden-lÖ,ll--dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten, 1, l-Dichlor-6-(morpholin-2-yl)-methyliden- 1,1a, 6,10b- tetra-hydrodibenzo-[a,e]-cyclopropa-[c]-cyclohepten, 25 1, l-Dichlor-6-(4-methylmorpholin-2-yl)-methyliden-l, 1 a,-6,1 Ob-tetrahydrodibenzo-[a,e]-cyclopropa-[c]-cyclohepten, usw.

Claims

621 781
© ?2

ch-ch-ch-n-à-0h I

Ri

60

(IX)

worin R8 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest, dessen Alkylkomponente 1 bis 4 Kohlen-

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A den Rest -CH2-CH2-, Rj das Wasserstoffatom, B den Rest -CH2-CH2-, -CH = CH-, -CH-CH-, -CH-CH-, -CH,-0-

\/ \/

ch2 cc12

oder -CH2-S- und R2 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, den Allylrest, Propargylrest, Benzylrest, Cyclopropyl-methylrest, 2,2,2-Trifluoräthylrest oder 2-HydroxyäthyIrest be-

"xo deuten.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Verbindungen der Formel

(I)

worin Rj das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Arylalkylrest, dessen Alkylkomponente 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, einen Cycloalkylalkylrest, dessen Cycloalkylkomponente 3 bis 6 Kohlenstoffatome und dessen Alkylkomponente 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, einen Polyhalogenalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, B den Rest -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH-CH-, -CH-CH-, -CH,-0-, -CH2-S-, -S- oder -O- und C,

\/ \/

ch2 cc12

sowie C2 jeweils einen 1,2-Phenylenrest, welcher gegebenenfalls als Substituenten mindestens ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder mindestens einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist, bedeuten, sowie von nicht toxischen Salzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Allylaminoalkohol der Formel

(II)

r9

I

CH=CH-CH-N-A~OH

I

R,

einer intramolekularen Cyclisierung unterzieht.
3

621781

Stoffatome aufweist, bedeutet, am Stickstoffatom einer Ental-kylierung oder Entaralkylierung unterwirft.

8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen tricyclischen Verbindungen der Formel dO

einen Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Arylal-kylrest, dessen Alkylkomponente 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, einen Cycloalkylalkylrest, dessen Cycloalkylkompo-nente 3 bis 6 Kohlenstoffatome und dessen Alkylkomponente 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, einen Polyhalogenalkyl-rest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkyl-rest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und B3 den Rest -CH2-CH2-, -CH = CH-, -CH-CH-, -CH2-0-, -CH„-S-, -S-\/

ch2

oder -O- bedeutet, sowie von nicht toxischen Salzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel worin Rj, A, Cj und C2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R9 das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Arylalkylrest, dessen Alkylkomponente 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, einen Cycloalkylalkylrest, dessen Cycloalkylkomponente 3 bis 6 Kohlenstoffatome und dessen Alkylkomponente 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, einen Polyhalogenalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie von nicht toxischen Salzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel

25

(XIII)

mit einer Verbindung der Formel

30

Z-Rr

(XIV)

worin Z eine abspaltbare Gruppe bedeutet, kondensiert.

10. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen tricyclischen Verbindungen der Formel

(x)

35

40

45

einer katalytischen Hydrierung unterwirft.

9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen tricyclischen Verbindungen der Formel

(Ih)

(Ii)

worin Rx, A, Q und C2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R12 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen,

worin Rlf A, B, C, und C2 die in Anspruch 1 angegebenen Be-55 deutungen haben und Rn das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylalkylrest, dessen Cycloalkylkomponente 3 bis 6 Kohlenstoffatome und dessen Alkylkom-60 ponente 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, einen Cycloal-kylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Aiylalkylrest, dessen Alkylkomponente 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest darstellt, sowie von nicht toxischen Salzen der-65 selben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine erhaltene Verbindung der oben gegebenen Formel Ie mit einer Carbonylverbindung der Formel

621781

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass B den Rest -CH2-CH2-, -CH=CH- oder -CH-CH-, R2

CH2

15 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Cj und C2 jeweils den unsubstituierten 1,2-Phenylenrest bedeuten.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R2 das Wasserstoffatom oder den Methylrest darstellt.

20 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine der folgenden Verbindungen herstellt: 5-(Morpholin-2-yl)-methyliden-10,ll-dihydro-5H-dibenzo--[a,d]-cyclohepten,

5-(4-Methylmorpholin-2-yl)-methyliden-10,1 l-dihydro-5H-

25 -dibenzo-[a,d]-cyclohepten,

5-(Morpholin-2-yl)-methyliden-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten und

5-(4-Methylmorpholin-2-yl)-methyliden-5H-dibenzo-[a,d]--cyclohepten.

30 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein nicht toxisches Salz einer solchen Verbindung herstellt.

7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen tricyclischen Verbindungen der Formel

35

40

(Ie)

worin Rj, A, B, Cx und C2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie von nicht toxischen Salzen derselben, 50 dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel worin Rj, R2, A, B, Cj und C2 die obigen Bedeutungen haben, einer durch Säure katalytisch beeinflussten Umlagerung unterwirft und hierauf das Reaktionsprodukt der Formel S5
4

O

/

R^-C

\

(XV)

H

einer reduktiven Kondensation unterwirft.