CH622488A5 - Process for the preparation of N-cyclohexyl-N-methyl-N-(2-amino-3,5-dibromobenzyl)amine - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des der Formel (I) entsprechenden N-Cyclohexyl-N-methyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-amins und seiner mit anorgani-io sehen oder organischen Säuren gebildeten Säureadditionssalze
20
Br
<I)
Die Verbindung der Formel (I) verfügt über eine ausgezeichnete bronchosekretolytische Wirkung und wird in der 25 Therapie chronischer, nichtspezifischer Erkrankungen der Luftwege verwendet.
Von den zur Herstellung des N-Cyclohexyl-N-methyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-amins bekannten Verfahren sind nur wenige zur industriellen Herstellung dieser Verbin-30 dung geeignet. Gemäss einem der bekannten industriellen Verfahren geht man von o-Nitrobenzylbromid aus, welches mit N-Methylcyclohexalamin umgesetzt und nach anschliessender Reduktion und Dibromierung des aromatischen Ringes in 3,5-Stellung das Endprodukt erhalten wird. Die Ausbeute der 35 Bromierung beträgt lediglich 38,5%, die Gesamtausbeute der Synthese 32%; das Verfahren ist daher nicht sehr wirtschaftlich (DE-PS Nr. 1 169 939). Ein weiterer Nachteil des beschriebenen Verfahrens besteht darin, dass das als Ausgangsstoff verwendete o-Nitrobenzylbromid gesundheitsschädlich ist 40 und die Augen stark reizt.
Gemäss einem anderen bekannten Verfahren wird 3,5-Di-brom-2-aminotoluol diacetyliert, dann mit N-Bromsuccinimid zu 3,5-Dibrom-2-diacetaminobenzylbromid umgesetzt, dieses mit N-Methyl-cyclohexylamin zur Reaktion gebracht und 45 schliesslich durch salzsaure Hydrolyse das Endprodukt gewonnen (DE-PS Nr. 1 169 939). Die Bromierung mit N-Bromsuccinimid liefert eine Ausbeute von 16%, die Gesamtausbeute dieses ausserordentlich unwirtschaftlichen Verfahrens beträgt 7%. Auch das 3,5-Dibrom-2-diacetaminobenzylbromid greift 50 die Augen stark an und ist darüber hinaus erst nach vier- bis sechsmaligem Umkristallisieren zur Herstellung eines hinreichend reinen Endproduktes geeignet.
Bei einem weiteren bekannten Verfahren wird von o-Ni-trobenzoesäure ausgegangen, aus diesem über das Säurechlo-55 rid durch Umsetzen mit N-Methyl-cyclohexylamin das N-Me-thyl-N-cyclohexyl-o-nitrobenzoesäureamid hergestellt, dessen Nitrogruppe durch Bechamp-Reduktion in die Aminogruppe übergeführt, dann der aromatische Ring in 3,5-Stellung di-bromiert und schliesslich die Oxogruppe mit Lithiumalumini-60 umhydrid reduziert (holländische Patentanmeldung Nr.
64 03 356). Die Gesamtausbeute dieser Synthese beträgt 24%. Ein weiterer Nachteil ist die Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid, welches eine ständige Gefahrenquelle (Feuer- und Explosionsgefahr) darstellt.
65 Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass kein einziges der bekannten Verfahren zur industriellen Herstellung der Verbindung der Formel (I) auf wirtschaftliche Weise geeignet ist.
3
622 488
Es wurde nun gefunden, dass das N-Cyclohexyl-N-me-thyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-amin in mehr als 80%iger Ausbeute auf sehr einfache, leicht ausführbare Weise hergestellt werden kann, indem man 3-Brom-2-nitrobenzylbromid der Formel (II)
ch2 Br
(II)
in Gegenwart eines Säureakzeptors mit N-Methylcyclohexyl-amin umsetzt, die Nitrogruppe des entstehenden N-Cyclohe-xyl-N-methyl-2-nitro-3-brombenzylamins der Formel (III)
CH-
-ur tili )
reduziert und das erhaltene N-Cyclohexyl-N-methyl-2-ami-no-3-brombenzylamin der Formel (IV)
CH-,
CBL-S -
çc;
(IV)
Br bromiert.
Die Reaktion des 3-Brom-2-nitrobenzylbromides der Formel (II) mit N-Methylcyclohexylamin wird in Gegenwart eines Säureakzeptors vorzugsweise bei 60-110° C ausgeführt. Als Reaktionsmedium beziehungsweise Lösungsmittel werden zweckmässig aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe oder aliphatische Alkohole verwendet. Als Säureakzeptor sind alle Basen geeignet, die mit den Ausgangsstoffen keine Nebenreaktionen eingehen. Bevorzugt wird als Säureakzeptor der Überschuss des N-Methylcy-clohexylamins verwendet. Das Amin kann aus dem gebildeten N-Methylcyclohexylamin-hydrobromid zurückgewonnen und dem Verfahren wieder zugeführt werden.
Das N-Cyclohexyl-N-methyl-2-nitro-3-brombenzylamin der Formel (III) wird in an sich bekannter Weise reduziert, wobei die Amino-Verbindung der Formel (IV) erhalten wird. Die Reduktion wird vorzugsweise mit Hydrazinhydrat unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator in einem Ci-C4-Alkohol als Reaktionsmedium oder aber in salzsaurem Medium mit Zinn oder Zinn(II)chlorid als Reduktionsmittel ausgeführt. Die Reduktion wird im allgemeinen bei 15-25° C, gegebenenfalls unter Anwendung von Kühlung ausgeführt, zweckmässig mit einer gewissen Nachreaktionszeit. Es kann in manchen Fällen zur Beschleunigung der Reaktion jedoch auch vorteilhaft sein, bei höherer Temperatur, zum Beispiel bei 60-100° C, zu arbeiten.
Das N -Cyclohexyl-N-methyl-2 -amino-3 -brombenzylamin wird mit elementarem Brom zum Endprodukt umgesetzt. Als Reaktionsmedium beziehungsweise Lösungsmittel können zum Beispiel chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, Alkohol-5 Äther-Gemische oder Eisessig verwendet werden. Als Säureakzeptor finden zweckmässig Natriumacetat oder anorganische Basen, zum Beispiel Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Verwendung. Die Bromierung wird vorzugsweise bei 10-25° C - gegebenenfalls unter Kühlung - vorgenommen, io Zweckmässig lässt man das Gemisch nachreagieren, gewünsch-tenfalls zur Beschleunigung der Reaktion bei erhöhter Temperatur, zum Beispiel bei 60° C.
Das N-Cyclohexyl-N-methyl-N-(2-amino-3,5-dibromben-zyl)-amin kann auch unmittelbar in Form des bei der Bromie-15 rung entstehenden Hydrobromides isoliert werden. Erfin-dungsgemäss kann jedoch die Base der Formel (I) auch unmittelbar in dem Reaktionsgemisch der Bromierungsreaktion freigesetzt werden. Die Base kann gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren umgesetzt und in Form ihres 20 Säureadditionssalzes isoliert werden. Ferner kann erfindungs-gemäss die Verbindung der Formel (I) aus einem ihrer Säureadditionssalze freigesetzt und zu einem anderen Säureadditionssalz umgesetzt werden.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des erfin-25 dungsgemässen Verfahrens wird nach der Reduktion das N-Cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-brombenzylamin der Formel (IV) ohne zwischenzeitliche Isolierung bromiert.
Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird das N-Cyclohexyl-N-me-30 thy]-2-amino-3-brombenzy]amin zum Säureadditionssalz umgesetzt und in dieser Form mit elementarem Brom zur Reaktion gebracht.
Das als Ausgangsstoff dienende 3-Brom-2-nitrobenzyl-bromid — welches ebenso wie die Intermediären des erfin-35 dungsgemässen Verfahrens eine neue Verbindung ist - wird aus 3-Brom-2-nitrotoluol durch Umsetzen mit N-Bromsuccin-imid hergestellt.
Erfindungsgemäss wird demnach so vorgegangen, dass man 3-Brom-2-nitrobenzylbromid der Formel (II) in Gegenwart 40 eines Säurebindemittels mit N-Methyl-cyclohexylamin umsetzt, das erhaltene N-Cyclohexyl-N-methyl-2-nitro-3-brom-benzylamin der Formel (III) reduziert und das erhaltene ' N-Cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-brombenzylamin zweckmässig ohne vorherige Isolierung und gewünschtenfalls nach 45 seiner Überführung in ein Säureadditionssalz mit elementarem Brom zu der Verbindung der Formel (I) umsetzt, welche gewünschtenfalls in Form eines mit organischen oder anorganischen Säuren gebildeten Säureadditionssalzes isoliert wird.
Gemäss einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird als Säurebindemittel der Überschuss des N-Methylcyclohexylamins verwendet.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird als Reduktionsmittel Hydrazinhydrat 55 zusammen mit Raney-Nickel als Katalysator verwendet.
Gemäss einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird als Reduktionsmittel Zinn in salzsaurem Medium verwendet.
Die Reaktionsschritte des erfindungsgemässen Verfahrens 60 lassen sich industriell leicht realisieren. Das Verfahren ist ausserordentlich wirtschaftlich, seine Ausbeute an Zielverbindung beträgt, bezogen auf den Ausgangsstoff 3-Brom-2-nitroben-zylbromid der Formel (II), mehr als 80%.
Die Ausgangsverbindung der Formel (II) ist im Gegensatz 65 zu den bei den bekannten Verfahren verwendeten Benzylbro-mid-Derivaten nicht gesundheitsschädlich.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
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Beispiel 1
a) 14,5 g (0,049 Mol) 2-Nitro-3-brombenzylbromid werden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst und unter Rühren zu der Lösung 11,2 g (0,098 Mol) N-Methylcyclohexylamin in 50 ml wasserfreiem Benzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang gekocht, dann abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abfiltriert. Aus dem ausgeschiedenen N-Me-thylcyclohexylamin-hydrobromid kann das N-Methylcyclohe-xylamin mit 85 %igem Wirkungsgrad zurückgewonnen werden. Das Filtrat wird mit 100 ml Wasser extrahiert und dann über geglühtem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen werden 16 g Rohprodukt erhalten. Dieses wird aus 50 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält in Form eines gelben kristallinen Produktes 14,7 g (82%) N-Cyclohexyl-N-methyl-2-nitro-3-brombenzylamin, das bei 59-61° C schmilzt. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 223-226° C.
Analyse für C14H19N202Br (M = 327,21)
Ber.: C 51,39 H 5,85 Br 24,42 N 8,56% Gef.: C 51,61 H 6,08 Br 24,75 N 8,64%
b) 3,27 g (0,01 Mol) N-Cyclohexyl-N-methyl-2-nitro-3-brombenzylamin werden in 20 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung werden 0,3 g Raney-Nickel, suspendiert in 10 ml Methanol, gegeben und dann unter Rühren 1,25 g (0,025 Mol) Hydrazinhydrat in 10 ml Methanol zugetropft. Das Gemisch wird eine Stunde lang gekocht, dann gekühlt, durch Filtrieren der Katalysator entfernt und das Lösungsmittel abgedampft. Als Rückstand werden 2,9 g N-Cyclohexyl-N-methyl-2-ami-no-3-brombenzylamin in Form eines grünlichen Öls erhalten. Das entspricht einer Ausbeute von 97-99%. Die Verbindung wird in Form ihres p-toluolsulfonsauren Salzes identifiziert, dessen Schmelzpunkt bei 187-189° C liegt.
Analyse für C21H29N203SBr (M = 469,43)
Ber.: C 53,73 H 6,22 N 5,97 S 6,83% Gef.: C 54,45 H 6,72 N 5,54 S 7,13%
c) 5,9 g (19,9 Mol) N-Cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-brombenzylamin und 1,63 g (19,9 mMol) wasserfreies Natrium-acetat werden in 90 ml Eisessig gelöst und zu der Lösung unter Eiskühlung 3,18 g (19,9 mMol) Brom in 10 ml Eisessig zugetropft. Ein gelber Niederschlag scheidet sich aus. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang auf einem 60 °C warmen Wasserbad erwärmt, dann in 150 ml Wasser gegossen und unter Kühlung mit 840 ml 10%iger Natronlauge alkalisch gemacht. Das Gemisch wird zweimal mit je 250 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten chloroformischen Phasen •werden getrocknet, geklärt und eingedampft. Die zurückbleibenden 6,9 g (91,5%) Öl werden in 30 ml Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure das N-Cyclohexyl-N-methyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzy 1)-amin-hydrochlorid ausgefällt. Ausbeute: 7,2 g (87,7%). Schmelzpunkt: 242-245° C.
Analyse für C14H21N2Br2Cl (M = 412,69):
Ber.: C 40,75 H 5,13 Br 38,73 CI 8,59 N6,69% Gef.: C 40,39 H 5,27 Br 38,34 Cl 8,63 N6,71% Aus der Base können mit den entsprechenden Säuren ferner die folgenden Salze hergestellt werden:
Perchlorat Schmp.: 132-134° C
Oxalat Schmp.: 181-183° C
Hydrobromid Schmp.: 227-228°C Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Brom-2-nitrobenzyl-bromid wird folgendermassen hergestellt:
32,4 g (0,15 Mol) 3-Brom-2-nitrotoluoI werden in 200 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff gelöst und zu der Lösung 25,5 g (0,143 Mol) N-Bromsuccinimid und 1 g Dibenzoylper-oxyd gegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden lang gekocht. Das ausgeschiedene Succinimid wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand mit 80 ml Petrol-äther (Kp.: 40—70° C) aufgenommen und bei 0° C kristallisiert. 10,4 g 3-Brom-2-nitrobenzylbromid werden erhalten. Das Produkt schmilzt bei 91-93° C. Die Mutterlauge der Kristallisation wird eingedampft und die zurückbleibenden 25,0 g Öl erneut bromiert. Die Gesamtausbeute beträgt auf diese Weise 55,0%.
Analyse für C7HsN02Br (M = 294,95):
Ber.: C 28,50 H 1,66 Br 54,20 N 4,74% Gef.: C 28,91 H 1,90 Br 54,91 N 4,70%
Beispiel 2
3,27 g (0,01 Mol) des gemäss Beispiel 1, Punkt a), hergestellten N-CycIohexyl-N-methyl-2-nitro-3-brombenzylamins werden mit 6 g Zinnpulver (0,05 Mol) und 16 ml Wasser versetzt und zu dem Gemisch unter Rühren 16 ml konzentrierte wässrige Salzsäure getropft. Das entfärbte Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad 2 Stunden lang gekocht, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, dekantiert und mit 20%iger wässriger Natronlauge alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit je 50 ml Chloroform zweimal extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. Auf diese Weise werden 2,9 g (97-99%) N-Cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-brombenzyl-amin hergestellt, aus dem auf die in Beispiel 1, Punkt c), beschriebene Weise N-Cyclohexyl-N-methyI-N-(2-amino-3,5-di-brombenzyl)-amin-hydrochlorid gewonnen wird.
Beispiel 3
Aus auf die in Beispiel 1, Punkt b), beschriebene Weise hergestelltem N-Cy clohexyl-N -methyl-3 -brom-2 -aminoben-zylamin wird in äthanolischem Medium durch Einleiten von trockenem Salzsäuregas das Hydrochlorid hergestellt. Das Produkt ist hygroskopisch, sein Schmelzpunkt ist daher nicht scharf. Schmp. 100-120° C (unter Zersetzung).
1 g (3 mMol) N-Cyclohexyl-N-methyl-3-brom-2-amino-benzylamin-hydrochlorid und 0,5 g (6 mMol) wasserfreies Natriumacetat werden in 20 ml Eisessig gelöst und zu der Lösung bei Zimmertemperatur 0,25 ml (4 mMol) Brom in 5 ml Eisessig getropft. Das Gemisch wird unter Rühren zwei Stunden lang auf einem 60° C warmen Wasserbad gewärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 50 ml Wasser versetzt und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht. Anschliessend wird mit je 70 ml Äther zweimal extrahiert. Die ätherische Phase wird über Kaliumhydroxyd getrocknet und dann eingedampft. Das zurückbleibende Öl (1,1 g) wird in 20 ml Äthanol gelöst und aus der Lösung das N-Cyclohexyl-N-methyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-amin-hydrochlorid mit ätherischer Salzsäure ausgefällt. Das erhaltene Rohprodukt (1 g) wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,95 g (70%) erhalten werden. Schmelzpunkt: 242-244° C.
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Claims (5)
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- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säureakzeptor den Überschuss des N-Methylcy-clohexylamins verwendet.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung des N-Cyclohexyl-N-me-thyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-amins der Formel (I)(I)sowie der mit anorganischen und organischen Säuren gebildeten Säureadditionssalze dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Brom-2-nitrobenzylbromid mit der Formel (II)- Br(II)in Gegenwart eines Säureakzeptors mit N-Methylcyclohexyl-amin umsetzt, die Nitrogruppe des entstehenden N-Cyclohe-xyl-N-methyl-2-nitro-3-brombenzylamins der Formel (III)reduziert und das erhaltene N-Cyclohexyl-N-methyl-2-ami-no-3-brombenzylamin der Formel (IV)(IV)mit elementarem Brom zu der Verbindung der Formel (I) umsetzt und diese gegebenenfalls in Form ihrer mit organischen oder anorganischen Säuren gebildeten Säureadditionssalze isoliert.
- 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Hydrazinhy-drat zusammen mit Raney-Nickel verwendet.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Zinn in salzsaurer Lösung verwendet.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (IV) ohne zwischenzeitliche Isolierung und nach Umsetzen zu einem Säureadditionssalz mit elementarem Brom zu der Verbindung der Formel (I) umsetzt.
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