CH622501A5

CH622501A5 -

Info

Publication number: CH622501A5
Application number: CH334376A
Authority: CH
Inventors: Hendricus Bernardus Anto Welle; Volkert Claassen
Original assignee: Duphar Int Res
Priority date: 1975-03-20
Filing date: 1976-03-17
Publication date: 1981-04-15
Also published as: PL101949B1; PL100616B1; AU1214476A; HU171028B; FI62063B; SE425389B; IL49235A; CH630895A5; DK143844B; AT340896B; GR59914B; SU639448A3; IL49235A0; GB1531041A; SE7603340L; YU70176A; ZA761404B; IE43706B1; FR2304334B1; SU668595A3

Description

Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuer Verbindungen, welche antidepressive Wirkung aufweisen, io In der GB-PS 1 205 665 ist eine grosse Gruppe von Verbindungen antidepressiver, sedativer und/oder antikonvulsiver Wirkung beschrieben. Die antidepressive Wirkung der bekannten Verbindungen kann gegebenenfalls auf Mono-aminooxydasehemmung beruhen. 15 Monoaminooxydasehemmende Verbindungen lassen sich besonders schwer hantieren. Sie weisen oft ernste Nebenwirkungen auf, während sie häufig mit anderen Arzneimitteln und mit Nahrungsmitteln nicht kompatible sind.

Die immer strenger werdenden Anforderungen, die an 20 Arzneimittel gestellt werden, bringen mit sich, dass nur noch diejenigen Verbindungen, die weitgehend frei von schädlichen Nebenwirkungen sind, dafür in Betracht kommen, dem Menschen verabreicht zu werden.

Die Erfindung bezweckt, neue Antidepressiva zu schaf-25 fen, die keine auf Monoaminooxydasehemmung beruhende Wirkungskomponente aufweisen und ausserdem weitgehend frei von Nebenwirkungen sind.

Es wurde gefunden, dass Verbindungen der Formel I

30

(III)

al V C =.N — O — CH? CH? NH,

\=/ I

(I)

35

CCH2)4 R

und ihre mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salze diese Anforderungen erfüllen. In dieser Formel stellt Hai ein Clor- oder Bromatom und R eine Äthoxy-, Meth-40 oxymethyl-, Äthoxymethyl-, Methoxyäthoxy-, Cyan- oder Cyanmethylgruppe dar, wenn Hai ein Chloratom ist, und eine Cyan-, Methoxy- oder Methoxyäthoxygruppe, wenn Hai ein Bromatom ist. Die antidepressive Wirkung der neuen Verbindungen macht sich sowohl durch eine starke Potenzie-45 rung von Noradrenalin als auch durch eine Serotoninpoten-zierung bemerkbar. Die Verbindungen weisen jedoch keine Monoaminooxydase-(MAO)-Hemmwirkung auf.

Im Gegensatz zu strukturell eng verwandten Verbindungen, die aus der vorgenannten britischen Patentschrift so bekannt sind, rufen die Verbindungen der Formel I überraschenderweise keine Magenulceration und Bronchostrik-tur hervor.

Die Verbindungen der Formel I weisen eine sehr geringe Toxizität und Neurotoxizität auf.

55 In der nachstehenden Tabelle sind Eigenschaften der Verbindungen der Formel I und der am engsten verwandten bekannten Verbindungen angegeben.

60

65

3

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Verb. Form I

Noradr.

Serot.

MAO

Magen-

Broncho

Hai

R

pot.

Hemm.

ulcer.

striktur.

Cl oc2h5 *

4,3

36

> 215

—

-

Cl ch2och3**

5,3

36

> 215

-

—

CI

ch2oc2h5 **

7,4

54

> 215

—

CI

OCÄOCH3 *

4,0

41

> 215

-

—

Br

OC2H4OCH3 *

6,6

35

> 215

-

Cl

CN **

6,8

20

> 215

-

—

Cl

CH2CN **

11

38

> 215

-

Br

CN **

11,2

20

> 215

—

-

Br

OCH3 *

6,6

22

> 215

—

-

Cl

JJ **

5,6

12

> 215

+

—

Cl

CH3 ***

1,9

14

> 215

+

Br

CHa **

3,1

10

> 215

+

—

Die Zahlen in dieser Tabelle sind EDjo-Werte, in mg/kg ausgedrückt, wobei * = Fumarat 1:1, ** = Hydrochlorid, *** = Maleat 1:1.

Die Noradrenalinpotenzierung wurde mittels Tetra-benazintest bestimmt. Dabei wurde fünf männlichen Albinomäusen eine Menge der Testverbindung oral verabreicht. Nach 45 Minuten wurde den Tieren subkutan 80 mg/kg Tetrabenazin eingespritzt. Nach wiederum 45 Minuten wurde der Ptosegrad bestimmt und mit der Ptose von Tieren verglichen, denen nur Tetrabenazin verabreicht worden war. Aus den Ergebnissen wurde der ED-„-Wert ermittelt.

Die Seroroninpotenzierung wurde mittels 5-Hydroxy-tryptophantest bestimmt. Dazu wurden die Testverbindun-gen in einer Reihe von Dosierungen oral isolierten männlichen Albinomäusen (fünf Mäuse pro Dosierung) eine Stunde vor der intraperitonealen Verabreichung von 150 mg/kg dl-5-Hydroxytryptophan verabreicht. 30 Minuten nach dieser Schwellendosierung wurden die einzelnen Mäuse hinsichtlich der folgenden Parameter beobachtet: Stereotypes Kopfschütteln, Spreizen der Hinterpfoten, Tremor, Fluchttendenz, Lordosis, klonisches Trampeln mit den Vorderpfoten. Aus den Ergebnissen wurde der EDr„-Wert berechnet.

Die Monoaminooxydase (MAO)-Hemwwirkung wurde mittels Versuchen bestimmt, bei denen fünf männlichen Albinomäusen eine Menge der Testverbindung oral verabreicht wurde. Eine Stunde später wurde den Tieren subkutan Tryptaminhydrochlorid in einer Menge von 250 mg/kg eingespritzt Diese Menge verursachte keine Sterblichkeit bei Tieren, denen die Test Verbindung nicht verabreicht worden war, wohl aber bei Tieren, denen ein wirksamer Stoff verabreicht wurde. 18 Stunden nach der Verabreichung von Tryptaminhydrochlorid wurde di Anzahl gestorbener Tiere bestimmt. Der ED-,„-Wert wurde aus den erzielten Ergebnissen berechnet. Mit Hilfe des Verfahrens nach Metysovà, «Arz-neimittelforschung» 13, 1039 (1963) wurde bestimmt, ob, wenn 200 mg einer Testverbindung oral der Ratte verabreicht wird, Magenulceration auftritt.

Mit dem Verfahren nach Konzett-Rössler, Arch. Exp. Path. Pharmakol. 195. 71 (1940) wurde geprüft, ob eine Test Verbindung nach intravenöser Verabreichung von 3 mg Bronchostriktur herbeiführt. Eine Herabsetzung der At-mungsfunktion durch Bronchostriktur macht sich dabei durch ein geringeres Volumen eingeatmeter Luft bemerkbar.

Aufgrund ihrer Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besonders gut geeignet zur Anwendung bei der Behandlung neurotischer und psychotischer 30 Störungen. Die Verbindungen können denn auch als Psy-chostimulans bei der Behandlung depressiver Patienten verwendet werden.

Die Menge, die Häufigkeit und die Weise der Verabreichung können von Fall zu Fall verschieden sein, auch in Ab-35 hängigkeit von der Art und dem Ernst der Störungen. Im allgemeinen wird für Erwachsene eine tägliche Dosis von 10 bis 500 mg oral verwendet werden. In der Regel ist eine Menge von 50 bis 200 mg genügend.

Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form von 40 Pillen, Dragées, Kapseln, Pulvern, Injektionsflüssigkeiten und dergleichen verwendet. Die Verbindungen können gemäss an sich bekannter Verfahren zu solchen Präparaten verarbeitet werden.

Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säuren, 45 mit denen Verbindungen der Formel I Salze bilden können, seien erwähnt: Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Weinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Maleinsäure und dergleichen.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze werden 50 durch Reaktion einer Verbindung der Formel II

60 in welcher Hai und R die vorgenannte Bedeutung haben und R, ein Sauerstoffatom, eine Oximgruppe oder eine AI-kylendioxygruppe, wie Äthylendioxy, darstellt, mit einer Verbindung der Formel III

65 H,N—O—CH.—CH.—NH2 (III)

oder einem Salz davon erhalten werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Alkoholen, Dioxan,

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Methylformamid, Tetrahydrofuran oder Gemischen davon, bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Gemisches, vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebinders, wie Pyridin, durchgeführt.

Die Erfindung wird nachstehend anhand einiger Beispiele näher erläutert.

Beispiele

1) 4'-Chlor-6-methoxycaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim-hydrochlorid

17,5 Millimol (4,2 g) 4'-Chlor-6-methoxycaprophenon, 17,5 Millimol (2,6 g) 2-Aminoxyäthylamin-dihydrochlorid und 10 ml Pyridin wurden 2 Stunden in 25 ml absolutem Äthanol am Rückfluss gekocht.

Dann wurde nach Abdampfen des Pyridins und des Äthanols im Vakuum der Rückstand in Wasser gelöst. Dieser Lösung wurde 20 ml 2n Natronlauge zugesetzt und dann wurde dreimal mit Äther extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen (über Natriumsulfat) wurden die gesammelten Ätherschichten im Vakuum eingedampft. Danach wurde noch dreimal Toluol abgedampft und wurde das so erhaltene Öl in 5ml absolutem Äthanol gelöst. Dieser Lösung wurde eine äquivalente Menge 2n alkoholischer Salzsäure zugesetzt, wonach das Äthanol im Vakuum entfernt wurde.

Der Rückstand wurde aus Äther/Petroläther kristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung war 71,5 bis 73,5°C.

2) 4'-Chlor-6-äthoxycaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim-hydrochlorid

Auf entsprechende Weise wurde aus 4'-Chlor-6-äthoxy-caprophenon die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 63 bis 66°C erhalten.

3) 4'-Chlor-5-cyanvalerophenon-0-(2-aminocithyl)-oxim-hydrochlorid

Auf entsprechende Weise wurde aus 4'-Chlor-5-cyanva-lerophenon die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 161 bis 163°C erhalten.

4) 4'-Chlor-5-(2-metlioxyäthoxy)-valerophenon-0-(2-amino-(ithyl)-oximfumarcit ( 1:1)

Auf entsprechende Weise wurde aus 4'-Chlor-5-(2-meth-oxyäthoxy)-valerophenon die freie Base der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten. Daraus wurde mit 2 Äquivalenten Fumarsäure in Äthanol die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 135,5°C erhalten.

5) 4'-ChIor-6-cyancaprophenon-0-(2-aminoiilliyI)-oximhydro-chlorid

Auf gleiche Weise wie im Beispiel 1 wurde aus 4-ChIor--6-cyancaprophenon mit einem Schmelzpunkt von 44 bis 46°C die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 107 bis 108,5°C erhalten.

6) 4'-Brom-5-(methoxyäthoxy)-valerophenon-0-(2-amino-äthyl)-oximfumarat (1:1)

Auf gleiche Weise wie im Beispiel 4 wurde aus 4'-Brom--5-(2-methoxyäthoxy)-valerophenon mit einem Schmelzpunkt von 25,5 bis 26,5°C die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 142,5 bis 143,5°C erhalten.

7) 4'-Brom-5-cyanvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximhy-drochlorid

Auf gleiche Weise wie im Beispiel 1 wurde aus 4'-Brom--5-cyanvalerophenon (Schmelzpunkt 47 bis 48°C) die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 179°C erhalten.

8) 4'-Brom-5-(2-methoxyïithoxy)-valerophenon-0-(2-amino-äthyl)-oximfumarat (1:1)

a) 40 Millimol (12,6 g) 4'-Brom-5-(2-methoxyäthoxy)--valerophenon (Schmelzpunkt: 25,5 bis 26,5°C), 143 Millimol (8,9 g) Äthylenglykol und 2 Millimol (0,35 g) p-Toluol-sulfonsäure wurde in 100 ml Benzol gelöst. Diese Lösung wurde 48 Stunden in einem mit einem Rückflusskühler und Wasserabscheider versehenen Kolben gekocht.

Dann wurde die Lösung mit einer 5% igen Natrium-bicarbonatlösung (einmal) und Wasser (einmal) gewaschen.

Danach wurde die Benzolschicht über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei das Äthylen-ketal als ein Öl erhalten wurde.

(b) 7 Millimol (2,5 g) dieses Öls wurde 7 Millimol (1,0 g) 2-Aminooxyäthylamin-dihydrochlorid und 10 ml Methanol zugesetzt. Dann wurde 4 Stunden lang am Rückfluss gekocht.

Nach Abdampfen des Methanols im Vakuum wurde der Rückstand in Wasser gelöst und zweimal mit Äther gewaschen. Dann wurde 3 ml 50%ige Natronlauge zugesetzt und wurde dreimal mit CH^CL extrahiert.

Dieser Extrakt wurde mit einer 5% igen Natriumbicar-bonatlösung (einmal) und Wasser (einmal) gewaschen. Dann wurde die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und das CHjjCL im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 8 in das Fumarat (1:1) umgewandelt.

Nach Kristallisation aus Isopropanol/Acetonitril (3:2) wurde die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 142,5 bis 143,5°C erhalten.

9) 4'-Chlor-5-äthoxyvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim-fumarat (1:1)

Auf entsprechende Weise wurde aus 4'-Chlor-5-äthoxy-valerophenon die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 150,5 bis 152°C erhalten.

10) ' 4-Brom-methoxyvalerophenon-0-(2-aminoiithyl)-oxim-fumarat (1:1)

Auf entsprechende Weise wurde aus 4'-Brom-5-methoxy-valerophenon die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 151,5 bis 152,5°C erhalten.

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Claims

622501

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Oximätherverbin-dungen der Formel I

Hai 4 V er n_ o_ch2_ ch2 —nh2

(CH2)4—R

in welcher

Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, und R eine Äthoxy-, Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Meth-oxyäthoxy-, Cyan -oder Cyanmethylgruppe ist, wenn Hai ein Chloratom, und eine Cyan-, Methoxy- oder Methoxy-äthoxygruppe ist, wenn Hai ein Bromatom ist,

und ihre Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II

Hai

(CH.-, ) . R

in welcher Hai und R die gleiche Bedeutung wie oben aufweisen, und Rj ein Sauerstoffatom, eine Oximgruppe oder eine Alkylendioxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel III

H„N—O—CH.,—CH„—NHo oder einem Salz davon zur Reaktion gebracht wird.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 4'-Chlor-5-äthoxyvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salzen davon.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 4'-Chlor-5-(methoxyäthoxy)-vaIerophenon-0-(2-aminoäthyl)--oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salzen davon.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 4'-Chlor-6-methoxycaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salzen davon.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 4'-ChIor-6-äthoxycaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salzen davon.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 4'-ChIor-6-cyancaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salzen davon.
7. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 4'-Chlor-5-cyanvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salzen davon.
8. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 4'-Brom-5-(2-methoxyäthoxy)-valerophenon-0-(2-amino-äthyO-oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salzen davon.
9. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 4'-Brom-5-cyanvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salzen davon.
10. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 4'-Brom-5-methoxyvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salzen davon.

(1)

(II)