CH622507A5 - Process for the preparation of 1,4-dihydropyridines - Google Patents

Description

622507

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Alkoxyalkyldihydro-pyridinestern der Formel

R3OOC

COOR'

5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2,6-(Diäthoxymethyl)-4-(2'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin--3,5-dicarbonsäurediäthylester und seiner Salze.

6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von

5 2,6-(Diäthoxymethyl)-4-a-pyridyl-l,4-dihydropyridin-3,5--dicarbonsäurediäthylester und seiner Salze.

(I)

in welcher

R für Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest steht,

R3 einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Hydroxylgruppen substituiert und/oder gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, steht,

R4 für Alkoxyalkyl steht, und

X für einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Nitro, Cyano, Azido, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Acyloxy, Carbalkoxy, Amino, Acylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino, S(0)m-Alkyl, wobei m eine Zahl von 0 bis 2 bedeutet, Phenyl, Trifluormethyl und/oder Halogen substituiert ist, wobei die Substituenten am Phenylrest gleich oder verschieden sein können, für Benzyl, Styryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Dialkylamino, Nitro oder Halogen substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Furyl- oder Pyrrylrest steht,

und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man zwei Teile ß-Ketocarbonsäureester der Formel io Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer 1,4-Dihydropyridine, die als Arzneimittel, vorzugsweise als gefässbeeinflussende Mittel, insbesondere als Coronarmittel, wertvoll sind.

Es ist bereits bekanntgeworden, dass bestimmte 1,4-Di-15 hydropyridine interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen (F. Bossert und W. Vater, Die Naturwissenschaften [1971], 58. Jahrgang, Heft 11, Seite 578).

Es wurde gefunden, dass die neuen Dihydropyridin-dicar-bonsäureester der Formel r5ooc

25

30

C00R-

(i)

R4-CO-CH.,-COOR3

mit einem Teil Amin der Formel

(VI)

H.N-R (III)

oder dessen Salz und mit einem Teil Aldehyd der Formel

X-CHO (IX)

umsetzt,

und gewünschtenfalls aus den erhaltenen Verbindungen mit einer Säure das Salz herstellt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin

R für Wasserstoff steht,

R3 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,

R4 für Alkoxyalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, und

X für Phenyl, Phenyl welches durch Alkoxy oder Me-thylthio mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Jod, Carboalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ein- oder zweifach substituiert ist, sowie für Pyridyl und 2-Dimethylaminopyrimidyl steht.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2,6-Dimethoxymethyl-4-(2'-chlorpheny!)-l,4-dihydropyridin--3,5-dicarbonsäure-äthylester und seiner Salze.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2,6-Dimethoxymethyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-1,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester und seiner Salze.

in welcher

R für Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest steht,

R3 für einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten 35 oder ungesättigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Hydroxylgruppen substituiert und/oder gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, steht,

R4 für Alkoxyalkyl steht, und 40 X für einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Nitro, Cyan, Azido, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Acyloxy, Carbalkoxy, Amino, Acylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino, S(0)m-Alkyl, wobei m eine Zahl von 0 bis 2 bedeutet, Phenyl, Trifluormethyl und/oder Halogen substi-45 tuiert ist, wobei die Substituenten am Phenylrest gleich oder verschieden sein können, für Benzyl, Styryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Dialkylamino, Nitro oder Halogen substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Furyl-50 oder Pyrrylrest steht,

und ihre Salze eine starke gefässbeeinflussende Wirkung, insbesondere eine starke Coronarwirkung besitzen.

Das Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen besteht darin, dass man zwei Teile ß-Ketocarbonsäure-55 ester der Formel

R4-CO-CH.,-COOR3 (VI)

in welcher

R3 und R' die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit 60 einem Teil Amin der Formel

H.N-R (III)

in welcher

65 R die oben angegebene Bedeutung besitzt,

oder dessen Salz und mit einem Teil Aldehyd der Formel

X-CHO (IX)

3

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in welcher

X die oben angegebene Bedeutung besitzt,

umsetzt und gewünschtenfalls aus den erhaltenen Verbindungen mit einer Säure das Salz herstellt.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäss erhal- 5 tenen Verbindungen eine sehr starke gefässbeeinflussende, insbesondere Coronarwirkung. Die erfindungsgemäss hergestellten Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Verwendet man 3-Nitro-benzaldehyd, 2 Teile y-Methoxy- io acetessigsäurediäthylester und Ammoniak als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

H5C2OOC

CH50CH2

20

COOC2H5

25

0 0

CHgOCHj

H

H

s/

30

35

40

45

50

In den Formeln I und II, bedeutet der gesättigte oder ungesättigte aliphatische Rest R vorzugsweise geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3 55

Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl,

n-, i- und t-Butyl, oder geradkettiges oder verzweigtes Al-kenyl mit 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wie Äthenyl, Propenyl-(l), Propenyl-(2) und Butenyl-(3).

In den Formeln bedeuten die Alkoxyalkylreste R ' vor- 60 zugsweise solche der Formel -Y-O-Z, in welcher Y für geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen steht, wie Methylen,

Äthylen und n- und i-Propylen, und Z für Alkyl mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen steht, wie Me- 65 thvl, Äthyl, n- und i-Propyl, n-, i-, sec.- und t-Butyl.

Geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte oder cyclische Kohlen Wasserstoff reste R:1, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Hydroxylgruppen substituiert und/oder gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen sind, bedeuten vorzugsweise Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl.

Als Alkyl R3 steht geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methyl, n- und i-Propyl, n-, i-und t-Butyl genannt.

Als Alkenyl R3 steht geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Äthenyl, Propinyl-(l), Propenyl-(2) und Butenyl-(3) genannt.

Als Alkinyl R3 steht geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Koh-lenstoffatomen. Beispielhaft seien Äthinyl, Propionyl-(l), Propinyl-(2) und Butinyl-(3) genannt.

Als Cycloalkyl R3 steht mono-, bi- und tricyclisches Cycloalkyl mit vorzugsweise 3 bis 10, insbesondere 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Cyclopropyl, Cyclo-butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Bicyclo-[2,2,l]--heptyl, Bicyclo-[2,2,2]-octyl und Adamantyl genannt.

Diese Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkylreste R3 können durch 1 oder 2, vorzugsweise 1 Hydroxylgruppe substituiert sein und/oder durch loder 2, vorzugsweise 1 Sauerstoffatom unterbrochen sein.

Alkyl R4 und RH bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl genannt.

Der Phenylrest X kann wie vorstehend definiert 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen, nämlich Phenyl; Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl und n-, i- und t-Butyl; Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen; wie Methoxy, Äthoxy, n- und i-Propyl- und n-, i- und t-Bu-tyloxy; Trifluormethyl; Hydroxy; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Chlor und Brom; Cyano; Nitro; Azido; Amino; Monoalkyl- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, wie Methylamino, Methyl-äthylami-no, n- und i-Propylamino und Methyl-n-butylamino; Carbalkoxy mit vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wie Carbomethoxy und Carboäthoxy; Acylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wie Acetylamino und Propionylamino; Acyloxy mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Acetyloxy und Propionyloxy; S(0)m-Al-kyl, worin m eine Zahl von 0 bis 2 bedeutet und Alkyl vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, wie Methylthio, Äthylthio. Methylsulfoxyl, Äthyl-sulfoxyl, Methylsulfonyl und Äthylsulfonyl.

Cycloalkyl X bedeutet vorzugsweise mono-, bi- und tricyclisches Cycloalkyl mit vorzugsweise 3 bis 10, insbesondere 3,5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Bicyclo-[2,2,1 ]-heptyl, Bicyclo-[2,2,2]-octyl und Adamantyl.

Cycloalkenyl X bedeutet vorzugsweise mono-, bi- und tricyclisches Cycloalkenyl mit vorzugsweise 5 bis 10, insbesondere 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl genannt.

Alkyl und Alkoxy als Substituenten im Naphthyl-, Chino-lyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Furyl- oder Pyrrylrest X bedeuten geradkettiges oder verzweigtes Alkyl und Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl,

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n-, i- und t-Butyl sowie Methoxy, Äthoxy, n- und i-Propoxy und n-, i- und t-Butoxy genannt.

Halogen als Substituent des Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Furyl- und Pyrrylrestes X bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Fluor und Chlor.

Dialkylamino als Substituent des Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Furyl- oder Pyrrylrestes X enthält vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome je Alkylgruppe. Als Alkylgruppen seien beispielhaft genannt: Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl und n-, i- und t-Butyl.

Bevorzugt stehen R für Wasserstoff, R3 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Methyl und Äthyl, R4 für Alkoxyalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, und X für Phenyl, oder Phenyl, welches durch Alkoxy oder Alkylthio mit 1 oder 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom, Cyano, Nitro, Hydroxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Jod, Carboalkoxy mit 2 bis 4, vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und/oder Alkylsulfonyl mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ein-oder zweifach, vorzugsweise einfach substituiert ist, sowie für Pyridyl oder 2-Dimethylaminopyrimidyl.

Salze der Verbindungen der Formel I sind alle nichttoxischen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze. Als anorganische und organische Säuren, die mit den Verbindungen der Formel I solche Salze bilden, seien beispielhaft genannt: Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlor- und Bromwasserstoffsäure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure und 1,5-Napthalincarbonsäure.

Die Salze werden nach allgemein üblichen Methoden, z.B. durch Auflösen der Base in Äther und Versetzen der Lösung mit der betreffenden Säure hergestellt.

Die erfindungsgemäss verwendbaren Amine der Formel III sind bereits bekannt.

Als Beispiele seien genannt:

Ammoniak, Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Butyl-amin, Isopropylamin, Isobutylamin, Allylamin.

Die erfindungsgemäss verwendbaren ß-Ketocarbonsäure-ester der Formel VI sind bekannt oder können nach allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden (B. Johnson und H. Chesnoff, J. A. C. S. 36, 1744 (1914); Pohl, Schmidt, US-Patentschrift 2 351 366; A. C. Cope, J. A. C. S. 67, 1017 119451).

Als Beispiele seien genannt:

ß-Dicarbonyl-Verbindungen:

y-Methoxyacetessigsäuremethylester, y-Methoxyacetes-sigsäureäthylester, y-Methoxyacetessigsäurepropylester, y-Methoxyacetessigsäureisopropylester, y-Methoxyacetessig-säure-butylester, y-Äthoxyacetessigsäuremethylester, y-Äth-oxyacetessigsäureäthylester, y-Äthoxyacetessigsäurepropyl-ester, y-Propoxyacetessigsäureäthylester, y-Propoxyacetessig-säureisopropylester, y-Propoxyacetessigsäure-tert.-butylester, y-Isopropoxyacetessigsäuremethylester, y-Isopropoxyacet-essigsäurebutylester, y-Butoxyacetessigsäureäthylester, y-Butoxyacetessigsäureisobutylester, y-Isobutoxyacetessig-säurepropylester, y-Methoxypropionylessigsäuremethylester, y-Methoxypropionylessigsäureäthylester, y-Propoxypropio-nylessigsäurepropylester, S-ÄthoxypropionylessigsäureäthyJ' ester, 5-Methoxy-y-äthylpropionylessigsäureäthylester.

Die erfindungsgemäss verwendbaren Aldehyde der Formel IX sind bereits bekannt oder können nach bekannten

Methoden hergestellt werden (E. Mosettig, Org. Reactions, VIII, 218 ff, [1954]).

Als Beispiele seien genannt:

Aldehyde:

Benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methoxybenzaldehyd, 2-Iso-propoxybenzaldehyd, 3-Butoxybenzaldehyd, 3,4,5-Trimeth-oxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Chlor/Brom/Jod/Fluorbenz-aldehyd, 2,4- oder 2,6-Dichlorbenzaldehyd, 2,4-Dimethyl-benzaldehyd, 3,5-Diisopropyl-4-methoxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzaldehyd, 2,4- oder 2,6-Dinitrobenzalde-hyd, 2-Nitro-6-brombenzaldehyd, 2-Nitro-3-methoxy-6-chIor-benzaldehyd, 2-Nitro-4-chlorbenzaldehyd, 2-Nitro-4-methoxy-benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Trifluormethylbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Dimethylaminobenzaldehyd, 4-Dibutylamino-benzaldehyd, 4-Acetaminobenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Cyan-benzaldehyd, 2-Nitro-4-cyanbenzaldehyd, 3-Chlor-4-cyan-benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-MethyImercaptobenzaldehyd,

2-Methylmercapto-5-nitrobenzaldehyd, 2-Butylmercapto-benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-MethylsuIfinylbenzaldehyd, 2-,

3- oder 4-MethyIsulfonylbenzaldehyd, Benzaldehyd-2-car-bonsäureäthylester, Benzaldehyd-3-carbonsäureisopropyI-ester, Benzaldehyd-4-carbonsäurebutylester, 3-Nitrobenzal-dehyd-4-carbonsäureäthylester, Zimtaldehyd, Formylcyclo-hexan, l-Formylcyclohexan-3, l-Formyl-cyclohexadien-1,3, l-FormyIcyclopenten-3, a-, ß- oder y-Pyridinaldehyd, 6-Me-thylpyridin-2-aldehyd, Furan-2-aldehyd und Pyrrol-2-aldehyd, N-Methylpyrrol-2-aldehyd, 2-, 3- oder 4-Azidobenzaldehyd, Pyrimidin-4-aldehyd, 5-Nitro-6-methyIpyridin-2-aldehyd, 1-oder 2-Naphthaldehyd, 5-Brom-l-naphthaldehyd, Chinolin-2--aldehyd, 7-Methoxy-chinolin-4-aldehyd, Isochinolin-l-al-dehyd.

Als bevorzugt angewandte Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole, z.B. niedere Alkylalkohole mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Äthanol, Methanol, Isopropanol, Äther, z.B. niedere Dialkyläther, (vorzugsweise 3 bis 5 Kohlenstoffatome), wie Diäthyläther oder Ringäther wie Tetrahydrofuran, Dioxan, niedere aliphatische Carbonsäuren (vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatome), wie Essigsäure, Propionsäure, niedere Dialkylformamide (vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome je Alkylgruppe), wie Dimethylformamid, niedere Alkyl-nitrile (vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome), wie Aceto-nitril, Dimethylsulfoxid, flüssige heteroaromatische Basen wie Pyridin, sowie Gemische dieser Lösungsmittel einschliesslich Wasser untereinander.

Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und etwa 150°C, vorzugsweise zwischen 50 und 100°C, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Ausgangsstoffe vorzugsweise jeweils etwa in molaren Mengen eingesetzt. Das verwendete Amin bzw. dessen Salz wird zweckmässig im Überschuss von 1 bis 2 Mol zugegeben. Die Molverhältnisse können über einen weiten Bereich variiert werden ohne, dass das Ergebnis nachteilig beeinflusst wird.

Als neue Wirkstoffe seien zusätzlich zu den in den Beispielen beschriebenen Verbindungen im einzelnen genannt:

l-Methyl-2,6-dimethoxymethyl-4-(3\5'-dioxy-4'-jodphe-ny 1)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredipropy lester,

1 -Isopropyl-2,6-dimethoxymethy l-4-(3-azidophenyl)-1,4--dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester,

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

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2,6-Dimethoxymethyl-4-(3-carboxyphenyI)-l,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarbonsäuredibutylester,

2,6-Dimethoxymethyl-4-(5'- [4,6-dimethoxy] -pyrimidyl)--l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester,

2,6-Dibutoxymethyl-4-(2'-N-propylpyrryl)-l,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester.

Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel, insbesondere als gefäss- und kreislaufbeeinflussende Wirkstoffe verwendbar.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum.

Im einzelnen weisen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen folgende Hauptwirkungen auf:

1) Die neuen Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Gabe eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefässe.

Diese Wirkung auf die Coronargefässe wird durch einen gleichzeitigen Nitrit-ähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt. Sie beeinflussen beziehungsweise verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.

2) Die neuen Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.

3) Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so dass eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflim-merwirkung resultiert.

4) Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefässe wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefässspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäss-system stattfinden oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefässgebieten (wie z.B. dem Zentralnervensystem) manifestieren.

5) Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolyti-sche Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magens, Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden.

6) Die Verbindungen beeinflussen den Cholesterin- beziehungsweise Lipidspiegel des Blutes.

Die neuen Verbindungen sind demnach zur Vorbeugung, Besserung oder Heilung von Erkrankungen geeignet, bei denen insbesondere die oben angegebenen Effekte erwünscht sind.

Es können pharmazeutische Zubereitungen erhalten werden, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze enthalten oder die aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel I und/oder deren Salzen bestehen.

Es können auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten erhalten werden. Dies bedeutet, dass die Zubereitungen in Form einzelner Teile z.B. Tabletten, Dragées, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder Y2, Vi oder Yi einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragées, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt. Orale Zubereitungen sind besonders bevorzugt.

Die Tabletten, Dragées, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmit-

tel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser Verbindungen der Formel I und/oder deren Salzen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze, sowie pharmazeutischen Zubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze enthalten, können in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen Verwendung finden.

Die Coronarwirkung einiger charakteristischer erfindungsgemäss hergestellter Verbindungen kann durch die in der Tabelle I enthaltenen Versuchsergebnisse demonstriert werden.

TABELLE I

v »linrliino Deutlich erkennbarer Anstieg der

„„„ Sauerstoffsättigung im Coronarsinu aus Beispiel Dosjs Wirkungsdau«

(mg/kg - i.v.) (Minuten)

1

10,0

30

2

5,0

45

3

2,0

45

4

3,0

20

i. v. = intravenös

Die Coronarwirkung wurde nach allgemein üblichen, literaturbekannten Methoden an narkotisierten herzkathe-terisierten Bastardhunden durch Messung des Sauerstoffsättigungsanstieges im Coronarsinus festgestellt.

Die Herstellung der neuen Verbindungen soll anhand der folgenden Beispiele erläutert werden.

Beispiel 1

Cl

CH,0-CH,

Man erhitzt die Lösung von 14 g 2-Chlorbenzaldehyd, 32 g Y-Methoxyacetessigsäureäthylester und 10 ml wässri-gem konzentrierten Ammoniak in 60 ml Äthanol über Nacht zum Sieden und erhält nach dem Absaugen den 2,6-Dimeth-oxymethyI-4-(2'-chlorphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicar-bonsäure-äthylester in Form hellgelber Kristalle vom Fp. 133-134°C in einer Ausbeute von 55% der Theorie.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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6

Beispiel 2

H5C2OOC

H

COOC2H5

,0 h5c2ooc

CH5-OCH2 H CH2-OCH3

Man erhitzt 8,7 g 2-TrifIuormethylbenzaldehyd, 16 g Y-Methoxyacetessigsäureäthylester und 5 ml wässriges konzentriertes Ammoniak in 30 ml Äthanol über Nacht zum Sieden, kühlt ab und erhält den 2,6-Dimethoxymethyl-4-(2'--trifluormethylphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-diäthylester in Form hellbrauner Kristalle vom Fp. 133-134°C in einer Ausbeute von 60% der Theorie.

Beispiel 3

IS

CHjOCHg cooc2h5

ch2-och3

h5c2ooc c2h5och2

Ol

NO,

COOC2H5

CH20C2H5

Die Lösung von 15 g 2-Nitrobenzaldehyd, 35 g y-Äthoxy-acetessigsäureäthylester und 11 ml wässriges konzentriertes Ammoniak in 80 ml Äthanol wird über Nacht zum Sieden erhitzt und anschliessend gekühlt. Nach dem Absaugen erhält man den 2,6-(Diäthoxymethyl)-4-(2'-nitrophenyl)-l,4--dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester in Form gelber Kristalle mit einem Fp. von 138-140°C in einer Ausbeute von 50% der Theorie.

Beispiel 4

H5C2OOC >

H

,COOC2H5

H5C2OCH2

H CH2OC2H5

Man erhitzt 5,2 ml Pyridin-2-aldehyd, 17 g y-Äthoxy-acetessigsäureäthylester und 5 ml wässriges konzentriertes Ammoniak in 40 ml Äthanol über Nacht zum Sieden, kühlt ab, saugt ab, löst die erhaltenen Kristalle (Fp. 110°C) in Äther und fällt mit ätherischer Salzsäure das HCl-Salz. Man erhält das Hydrochlorid des 2,6-(Diäthoxymethyl)-4-a-py-ridyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthyIesters mit einem Schmelzpunkt von 168-170°C.

Man erhitzt 7,6 g 4-Methylmercaptobenzaldehyd, 16 g y-Methoxyacetessigsäureäthylester und 6 ml wässriges konzentriertes Ammoniak in 30 ml Äthanol 6-8 Stunden zum 20 Sieden und erhält den 2,6-Dimethoxymethyl-4-(4'-methyI-mercaptophenyI)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredi-äthylester in Form von beigen Kristallen vom Fp. 136-138°C.

Ausbeute: 50% der Theorie.

25

30

35

40

Beispiel 6

Man erhitzt 7,6 g 3-Methoxy-4-hydroxybenzaldehyd, 16 g y-Methoxymethylacetessigsäureäthylester und 12 ml wässriges konzentriertes Ammoniak in 30 ml Äthanol über 45 Nacht zum Sieden und erhält nach dem Kühlen den 2,6-Di-methoxymethyl-4-(3'-methoxy-4'-hydroxyphenyl)-l,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester in Form von hellgelben Kristallen vom Fp. 140-142°C in einer Ausbeute von 40% der Theorie.

50

Beispiel 7

55

H3 Cä OOC CH3 OCHa/

COOCa H5 CHÄ 0CH3

65 Man erhitzt 7,5 g 3-Nitrobenzaldehyd, 16 g y-Methoxy-acetessigsäureäthylester und 5 g Methylamin-Chlorhydrat in 40 ccm Pyridin 5-6 Stunden auf 90-100°, engt i.V. ein, nimmt in Äther auf, wäscht mit verd. Salzsäure und Was-

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ser und dampft die äther. Lösung nach dem Trocknen ein. Man erhält den l-Methyl-2,6-dimethoxymethyl-4-(3'-nitro-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester als braunes Öl in 90%iger Ausbeute.

Beispiel 8

H5C2OOC

Oîî OCH

? 2

Die Lösung von 7,5 g 2-Nitrobenzaldehyd, 16 g y-Meth-oxyacetessigsäureäthylester und 6 ccm konz. Ammoniak wird in 50 ccm Äthanol über Nacht zum Sieden erhitzt und anschliessend gekühlt. Man erhält nach dem Absaugen und Waschen mit Äther den 2,6-Dimethoxymethyl-4-(2'-nitro-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester in gelben Kristallen vom Fp. 151-152°C (Äthanol).

Ausbeute: 55%.

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