CH626057A5

CH626057A5 -

Info

Publication number: CH626057A5
Application number: CH334576A
Authority: CH
Inventors: Hendricus Bernardus Anto Welle; Volkert Claassen
Original assignee: Duphar Int Res
Priority date: 1975-03-20
Filing date: 1976-03-17
Publication date: 1981-10-30
Also published as: FR2304336B1; IE43768L; FI760699A7; BE839744A; IL49238A; YU39345B; CH629477A5; HU171030B; FI61875C; JPS51125345A; MX9203723A; PL101951B1; YU71476A; IE43768B1; FR2304336A1; GR60052B; GB1535226A; AU505358B2; SU635867A3; IT1063064B

Description

Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuer Oximätherverbindungen, welche antidepressive Wirkung aufweisen.

In der GB-PS 1205665 ist eine grosse Gruppe von Verbindungen mit antidepressiver, sedativer und/oder antikonvulsiver Wirkung beschrieben. Die antidepressive Wirkung der bekannten Verbindungen beruht nach dies er Patentschrift auf Monoaminooxydase-(MAO)-Hemmung und/oder auf Noradrenalinpotenzierung.

Verbindungen, die MAO hemmen, lassen sich besonders schwer hantieren. Sie weisen oft ernste Nebeneffekte auf und sind in der Regel nicht mit anderen Arzneimitteln und mit Nahrungsmitteln kompatibel. Die immer strenger werdenden Anforderungen, die an Arzneimittel gestellt werden, bringen aber mit sich, dass noch nur Verbindungen, die weitgehend frei von schädlichen Nebeneffekten sind, dafür in Betracht kommen, dem Menschen verabreicht zu werden.

Die Erfindung bezweckt, neue Antidepressiva zu schaffen, die keine auf MAO-Hemmung beruhende Wirkungskomponente aufweisen, die weitgehend frei von Nebeneffekten sind und deren Wirkung sich primär in einer Stimmungsverbesserung des behandelten Patienten und in viel geringerem Masse in einer Erhöhung der motorischen Aktivität äussert.

Eine biochemische Untersuchung bei depressiven Patienten [Brit. J. Psychiatr. 113, 1407 (1957), Nature 225, 1259 (1970), Arch. Gen Psychiatr. 28, 827 (1973)] hat die Hypothese unterstützt, dass eine Abnahme der serotonergen Prozesse im Gehirn ein Faktor in der Pathogenese von Depressionen ist.

Untersuchungen bei anderen Patienten haben jedoch nicht zu diesem Ergebnis geführt [Arch. Gen. Psychiatr. 2J, 354(1971)]. In zunehmendem Masse gewinnt daher die Meinung an Boden, dass verschiedene Subtypen von Depressionen durch verschiedene Abweichungen im Metabolismus biogener Amine herbeigeführt werden. Dies kann erklären, weshalb Patienten mit verschiedenen Subtypen von Depressionen verschieden auf die Behandlung mit Antidepressiva reagieren [Drugs 4, 361 (1972)].

Die derzeit klinisch angewandten Antidepressiva beeinflussen in verschiedenem Masse die Wiederaufnahme von Aminen in die Neuronen: Desmethylimipramin und Protriptylin üben im wesentlichen einen blockierenden Effekt auf die Membranpumpe noradrenerger Neuronen aus, während Imipramin und Amitriptylin ausserdem noch die Wiederaufnahme von Serotonin durch serotonerge Neuronen hemmen [J. Pharm. Pharmacol. 20 150 (1968), J. Pharmcol. 4, 135 (1968)].

Es gibt eine Anzahl von Gehirnprozessen, in denen Serotonin und Noradrenalin entgegengesetzt wirken [Ann. N.Y. Acad. Sei. 66, 631 (1957), Adv. Pharmacol. 6B, 97 (1968), Jouvet in Van Praag: Brain and Sleep (1974)]. So könnte auch bei der medikamentösen Behandlung depressiver Patienten die Verstärkung der Funktion des einen Amins eine Herabsetzung der Funktion des anderen Amins zur Folge haben.

Als Mittel zur Verbesserung der Stimmung depressiver Patienten besteht auf Grund des Obenstehenden ein grosser Bedarf an Pharmaka, deren Wirkung im wesentlichen aus einer Blockierung der Membranpumpe der serotonergen Neuronen besteht [Van Praag: Psyche aan banden, De Erven Bohn B. J., Amsterdam (1974)], d.h. deren Wirkung im wesentlichen auf der Potenzierung von Serotonin beruht.

Es wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen der Formel I

.c=m_0_ch.

in welcher R eine Cyan-, Cyanmethyl-, Methoxymethyl- oder Äthoxymethylgruppe darstellt, und ihre Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren den gestellten Anforderungen entsprechen. Die Verbindungen weisen eine sehr starke Serotoninpotenzierung auf, die mit einer viel weniger starken Noradrenalinpotenzierung gepaart ist. Die Verbindungen weisen keine auf Monoaminooxydasehemmung beruhende Wirkungskomponente auf, sind weitgehend frei von Nebeneffekten, wie Magenulceration und Bronchostriktur, und weisen eine sehr geringe Toxizität auf.

Es ist an sich schon überraschend, dass von den neuen Verbindungen eine sehr starke Serotoninpotenzierung gefunden wurde, während von den aus der GB-PS 1205665 bekannten Verbindungen nur eine auf Noradrenalinpotenzierung und/oder auf MAO-Hemmung beruhende antidepressive Wirkung bekannt ist. Um so überraschender ist die Selektivität, mit der die neuen Verbindungen Serotonin potenzieren, was sich in den niedrigen Verhältnissen zwischen der ED50-Serotomnpotenzierung und der ED50-Noradrenalinpoten-zierung (Serot./Noradr.) äussert.

Die neuen Verbindungen wurden mit den strukturell am engsten verwandten bekannten Verbindungen verglichen. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

( Tabelle nächste Seite oben.)

In dieser Tabelle geben die Zahlen EDS0-Werte, ausgedrückt in mg/kg an, mit Ausnahme der Spalte Serot./Noradr., die Verhältniszahlen von ED50-Werten enthält. Diese Verhältniszahlen, die für die neuen Verbindungen kleiner bis viel kleiner als 1 sind, zeigen die Selektivität der Verbindungen. Dies steht in starkem Wiederspruch zu den Zahlen, die für die bekannten Verbindungen gefunden wurden. Dabei sei bemerkt, dass für die Verbindung S, =CF3, S = C2Hs kein EDS0-Wert für die Noradrenalinpotenzierung gemessen werden konnte. Die mit diesem Stoff erzielten Ergebnisse ändern sich nämlich derart stark, dass noch nicht einmal eine Schätzung des vermutlichen EDS0-Wertes angegeben werden kann.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

626057

(CH0)

I - 3

Verbindung

Noradr. pot.

Serot. por.

Serot.

Noradr.

MAO Hemm.

Magen ulcer.

Broncho striktur

S

cf3 cf3 cf3 cf3

cn*

ch2cn*

(ch2)och3** (ch2)oc2hs***

47 215 10 43

8,6 30

36

37

0,18 0,14 0,3 0,85

215 215 215 215

-

cf3

c2h5*

?

32

?

215

-

+

cl h*

6,2

22

3,5

52

+

cl ch3*

5,6

12

2,1

215

+

cl c2hs*

1,9

14

7,4

215

+

■

* HCl-Salz ** Malcat 1:1 ***Fumarat 1:1

Die zweite bekannte Verbindung (Sx = Cl ; S=H) weist eine deutliche MAO-Hemmung auf, während für alle vier bekannten Verbindungen gilt, dass sie Magenulceration und/oder Bronchostriktur herbeiführen.

Die in der Tabelle erwähnten Daten wurden in den nachstehenden Tests bestimmt.

Die Noradrenalinpotenzierung wurde mittels Tetrabenazintest bestimmt. Dabei wurde fünf männlichen Albinomäusen eine Menge der Testverbindung oral verabreicht. Nach 45 Minuten wurde den Tieren subkutan 80 mg/kg Tetrabenazin eingespritzt. Nach wiederum 45 Minuten wurde der Ptosegrad bestimmt und mit der Ptose von Tieren verglichen, denen nur Tetrabenazin verabreicht worden war. Aus den Ergebnissen wurde der ED50-Wert bestimmt.

Die Serotoninpotenzierung wurde mittels 5-Hydroxy-tryptophantest bestimmt. Dazu wurden die Testverbindungen oral in einer Reihe von Dosierungen isolierten männlichen Albinomäusen (fünf Mäusen pro Dosierung) eine Stunde vor intraperitonealer Verabreichung von 150 mg/kg dl-5-Hydroxytryptophan verabreicht. 30 Minuten nach dieser Schwellendosierung wurden die einzelnen Mäuse hinsichtlich folgender Parameter beobachtet: stereotypes Kopfschütteln, Spreizen der Hinterpfoten, Tremor, Fluchttendenz, Lordosis, klonisches Trampeln mit den Vorderpfoten. Aus den Ergebnissen wurde der EDS0-Wert berechnet.

Die Monoaminooxydase (MAO)-Hemmwirkung wurde in Versuchen bestimmt, bei denen fünf männlichen Albinomäusen eine Menge der Versuchsverbindung oral verabreicht wurde. Eine Stunde später wurde den Tieren subkutan Tryptaminhydrochlorid in einer Menge von 250 mg/kg eingespritzt. Diese Menge verursacht keine Sterblichkeit bei Tieren, denen die Versuchsverbindung nicht verabreicht ist, wohl aber bei Tieren, denen ein aktiver Stoff verabreicht wird. 18 Stunden nach Verabreichung von Tryptaminhydrochlorid wurde die Anzahl gestorbener Tiere aus der behandelten Gruppe bestimmt. Der ED50-Wert wurde aus den erzielten Ergebnissen bestimmt.

Mit Hilfe des Verfahrens nach Metysovà [Arzneimittelforschung 13, 1039 (1963)] wurde bestimmt, ob die orale Verabreichung von 200 mg einer Testverbindung Magenulceration verursacht.

Mit dem Verfahren nach Konzett-Rössler Arch. Exp. Path. Phar-makol. 195, 71 (1940), wurde geprüft, ob eine Testverbindung nach intravenöser Verabreichung von 3 mg Bronchostriktur verursacht. Eine Herabsetzung der Atmungsfunktion durch Bronchostriktur macht sich dabei durch ein geringeres Volumen eingeatmeter Luft bemerkbar.

Auf Grund ihrer Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besonders geeignet zur Anwendung bei der Behandlung depressiver Patienten, insbesondere zur Verbesserung ihrer Stimmung.

30 Insbesondere gilt dies für 5-Methoxy-4'-trifluormethyl-

valerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und die Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, wie das Maleat 1:1.

Diese Verbindung wurde klinisch bei einer Anzahl sehr schwer depressiver Patienten versucht, die zuvor ohne Erfolg mit käuflich er-hältlichen Antidepressiva behandelt worden waren. Die Patienten reagierten besonders günstig auf die neue Verbindung, während eine auffallend starke Stimmungsverbesserung auftrat.

Die Menge, die Häufigkeit und die Weise der Verabreichung der neuen Verbindungen können von Fall zu Fall verschieden sein, auch 40 in Abhängigkeit von dem Ernst der zu behandelnden Störung. Im allgemeinen wird für Erwachsene eine tägliche Dosis von 25 bis 500 mg oral verwendet. In der Regel ist eine Dosierung von 50 bis 200 mg oral pro Tag genügend.

Die Verbindungen finden vorzugsweise in Form von Pillen, Tab-45 letten, Dragées, Kapseln, Pulvern, Injektionsflüssigkeiten und dergleichen Anwendung. Die Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren zu derartigen Präparaten verarbeitet werden.

Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säuren, mit denen Verbindungen der Formel I Salze bilden können, seien erwähnt: so anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, und organische Säuren, wie Zitronensäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Maleinsäure und dergleichen.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze werden gemäss der vorliegenden Erfindung dadurch hergestellt, dass eine Verbin-55 dung der Formell II

in welcher R die gleiche Bedeutung wie oben hat und R, ein Sauerstoffatom, eine Oximgruppe oder eine Alkylendioxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formell III

H2N-0-CH2-CH2NH2 [II]

oder einem Salz davon umgesetzt wird.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Dioxan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran

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4

oder einem Gemisch davon, bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Gemisches und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebinders, wie z.B. Pyridin, durchgeführt.

Die Erfindung wird nachstehend anhand einiger Beispiele näher erläutert.

Beispiele:

1 ) 5-Methoxy-4'-trifluormethylvalerophenon-0- (2-aminoäthyl) -oxim-maleat (1:1)

20,4 Millimol (5,3 g) 5-Methoxy-4'-trifluormethylvalerophenon (Schmelzpunkt: 43 bis 44°C), 20,5 Millimol (3,1 g) 2-Aminooxy-äthylamindihydrochlorid und 10 ml Pyridin wurden 15 Stunden in 20 ml absolutem Äthanol am Rückfluss gekocht. Dann wurde nach Abdampfen des Pyridins und des Äthanols im Vakuum der Rückstand in Wasser gelöst. Diese Lösung wurde mit Petroläther gewaschen und dann wurde 10 ml 50%ige Natronlauge zugesetzt. Danach wurde dreimal mit 40 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde nacheinander mit 20 ml 5%iger Natriumbicarbonatlösung und 20 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde die Ätherschicht im Vakuum eingedampft. Dann wurde noch dreimal Toluol abgedampft (um das Pyridin zu entfernen) und das so erhaltene Öl wurde in 15 ml absolutem Äthanol gelöst. Dieser Lösung wurde eine äquimolare Menge Maleinsäure zugesetzt und dann wurde erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten war. Anschliessend wurde das Äthanol im Vakuum entfernt und der Rückstand bei + 5°C aus 10 ml Acetonitril kristallisiert. Nach Absaugen und Waschen mit kaltem Acetonitril wurde an der Luft getrocknet. Der Schmelzpunkt der so erhaltenen in der Überschrift genannten Verbindung war 120 bis 121,5 C.

2) 5-Äthoxy-4'-trifluormethylvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim-tumarat (1:1)

Auf entsprechende Weise, aber mit dem Unterschied, dass der Lösung in Äthanol Fumarsäure zugesetzt wurde, wurde aus 5-Äthoxy-4'-trifluormethylvalerophenon die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 150,5°C erhalten.

3) 4-Cyan-4'-trifluormethylbutyrophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxint-hydrochlorid

5,6 mmol (1,35 g) 4-Cyan-4'-trifluormethylbutyrophenon, 5,6 mmol (0,84 g) 2-Aminooxyäthylamindihydrochlorid und 0,8 ml 5 Pyridin wurden 2,5 Stunden in 20 ml absolutem Äthanol am Rückfluss gekocht. Die Methode war dieselbe wie im Beispiel 1. Die so erhaltene freie Base wurde in absolutem Äthanol gelöst und dieser Lösung wurde eine äquivalente Menge 2n alkoholische Salzsäure zugesetzt. Dann wurde das Äthanol im Vakuum entfernt und wurde der 10 Rückstand zweimal aus Äthanol/Äther (1:5) kristallisiert. Der Schmelzpunkt der so erhaltenen in der Überschrift genannten Verbindung war 136 bis 136,5°C.

's 4) 5-Cyan-4'-trifluormethyhalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim-hydrochlorid

Auf entsprechende Weise wurde aus 5-Cyan-4'-trifluoro-methylvalerophenon (Schmelzpunkt 51 bis 52° C) die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 20 143,5°C erhalten.

5) 5-Äthoxy-4'-trifluormethylvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim-fumarat (1:1)

25 7 Millimol (2,2 g) 5-Äthoxy-4'-trifluormethylvalerophenon-äthylenketal und 7 Millimol (1,0 g) 2-Aminooxyäthylamindi-hydrochlorid wurden vier Stunden in 10 ml Methanol am Rückfluss gekocht. Nach Abdampfen des Methanols im Vakuum wurde der Rückstand in Wasser gelöst und zweimal mit Wasser gewaschen. An-30 schliessend wurde 3 ml 50%ige Natronlauge zugesetzt und wurde dreimal mit CH2C12 extrahiert. Dieser Extrakt wurde mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung (einmal) und Wasser (einmal) gewaschen. Dann wurde die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und das CH2C12 im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in absolu-33 tem Äthanol aufgenommen und mit einer äquimolaren Menge Fumarsäure angesäuert. Die in der Überschrift genannte Verbindung kristallisierte aus der Lösung. Schmelzpunkt: 150 bis 150,5°C.

Claims

626057

1. Verfahren zur Herstellung neuer Oximätherverbindungen der Formel I

.crrs_o—ch.

cf,

und ihrer Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, in welcher Formel R eine Cyan-, Cyanmethyl-, Methoxymethyl- oderÄthoxy-methylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II

c —r cf

2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von

5-Cyan-4'-trifluormethylvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximund Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

3'

in welcher R die gleiche Bedeutung wie oben hat und Rj ein Sauerstoffatom, eine Oximgruppe oder eine Alkylendioxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel III

H2N-0-CH2-CH2-NH2 [III]

oder einem Salz davon umgesetzt wird.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 5-Methoxy-4'-trifluormethylvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

4-Cyan-4'-trifluormethylbutyrophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximund Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

5. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 5-Äthoxy-4'-trifluormethylvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.