CH623044A5 - Process for the preparation of novel anilino-2-oxazolines - Google Patents

Process for the preparation of novel anilino-2-oxazolines Download PDF

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CH623044A5
CH623044A5 CH1516475A CH1516475A CH623044A5 CH 623044 A5 CH623044 A5 CH 623044A5 CH 1516475 A CH1516475 A CH 1516475A CH 1516475 A CH1516475 A CH 1516475A CH 623044 A5 CH623044 A5 CH 623044A5
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Anilino-2-oxazoline und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Es wurde gefunden, dass gewisse neue Anilino-2-oxazoli-ne, die als Substituenten eine Hydroxylpolyhalogenisopropyl- io gruppe enthalten, eine wertvolle therapeutische Wirkung, insbesondere eine wertvolle antihypertensive Wirkung aufweisen.
Die neuen Anilino-2-oxazoline entsprechen der allgemeinen Formel 15
cf3
cfci2
1
1
-c-OH ,
1
1
-c-OH 1
1
cf2c1
1
cf2ci cf2ci
1
1
-c-OH 1
oder
1
cf2c1
xso-ch2-ch2
Der Ausdruck «Halogen» umfasst Fluor, Chlor, Brom und Jod.
In der mit Rf bezeichneten Gruppe kann die Komponente -CY3 beispielsweise -CH3 oder die Gruppe CFY2, z.B. -CFC12, CF2C1 und CF3, sein. Repräsentativ für Rf sind die Gruppen
CF3
I
-C-OH und insbesondere
I
CF2H
cf3
I
-c-oh.
I
CF3
25 Der Ausdruck «pharmazeutisch annehmbare Salze» wird in seinem normalen bekannten Sinn gebraucht und umfasst pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze sowohl von organischen als auch anorganischen Säuren, z.B. Maleinsäure, Phthalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfel-30 säure, Zimtsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Phosphorsäure.
R ist vorzugsweise Methyl sowie X2 und X6 vorteilhaft Niederalkyl.
Als Beispiel für die bevorzugten Verbindungen gemäss der 35 Erfindung wird 2-[4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N--methylanilino]-2- oxazolin gen annt.
Substituierte Anilino-2-oxazoline werden in den U.S. Patentschriften Nr. 3 453 284,3 499 083 und 3 499 084 und in den belgischen Patentschriften 704 392,704 393 und 704 396 be-40 schrieben. In diesen Oxazolinen des Standes der Technik ist jedoch das Stickstoffatom des Anilins unsubstituiert und der entscheidende para-Polyfluorisopropylphenylsubstituent wird nicht nahegelegt. Die Verbindungen werden zudem als auf das Zentralnervensystem wirkende Beruhigungsmittel beschrie-45 ben. Ferner sind Polyfluorisopropyl-substituierte Aniline, zum Teil mit blutdrucksenkender Wirkung, beschrieben worden (z.B. U.S.-Patentschriften Nr. 3 405 177; 3 541 152; 3 594418; 3 772 273 und Gilbert, J. Org. Chem. Bd. 30[1965]1001).
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der so neuen Anilino-2-oxazoline der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-Phenylharnstoffderivat der allgemeinen Formel
N.CO.NH CH .CH .Q
(IV)
O-CH,
65 worin R, Rf, X2, X5 und X6 die oben angegebene Bedeutung haben und Qx eine bei den angewendeten Reaktionsbedingungen als HQt austretende Gruppe ist, einer intramolekularen Kondensation unterwirft und die Verbindung der For-
623 044
4
mei I in freier Form oder als pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz isoliert. Qt ist z.B. eine Sulfonsäureester-gruppe oder ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor. Eine so erhaltene Verbindung der Formel I, in der R Wasserstoff ist, wird gewünschtenfalls nach den Methoden der N-Alkylierung in eine Verbindung der Formel I, in der R Niederalkyl, Alkoxy-Niederalkyl oder Dialkoxy-Niederalkyl bedeutet, umgewandelt und das hiebei gebildete Oxazolin der allgemeinen Formel I in freier Form oder als pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz isoliert.
Die Kondensation kann in typischer Weise durchgeführt werden, indem der N-Phenylharnstoff auf eine Temperatur, die zweckmässig im Bereich von 50° bis 100°C liegt, in einem wässerigen Medium, z.B. einem wässerigen alkoholischen Medium, das mehr als etwa 10% Wasser enthält, erhitzt wird.
Die gegebenenfalls vorgesehene N-Alkylierung kann in üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzen des geeigneten Alkylhalids oder Alkylsulfonatesters mit der Verbindung der Formel I.
Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel IV kann in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen von aromatischen Aminen der allgemeinen Formel mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbaminsäure der allgemeinen Formel
Qx • CH2 • CH2 • NH • COOH,
worin R, Rf, Qa, X2, X5 und X6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und Isolieren des hiebei gebildeten Phenyl-harnstoffs der allgemeinen Formel IV.
Vorzugsweise ist das reaktionsfähige Derivat der Carbaminsäure ein Isocyanat der Formel qi • ch2 • ch2 - nco .
Zweckmässig wird die Reaktion in einem inerten Medium, z.B. in einem nicht polaren Lösungsmittel durchgeführt, wobei Äther, insbesondere Diäthyläther, und aromatische Kohlenwasserstoffe als Beispiele genannt seien. Die angewandte Temperatur und Reaktionszeit lassen sich für jeden einzelnen Fall leicht ermitteln. Im allgemeinen wird in Abhängigkeit von der Art der Reaktionsteilnehmer bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstempe-ratur und für eine Zeit von einer oder mehreren Stunden bis zu etwa 1 Tag gearbeitet.
Das aromatische Amin der allgemeinen Formel II kann durch geeignete Einführung der erforderlichen Hydroxypoly-halogenisopropylgruppe, z.B. durch Umsetzung des entsprechenden Polyhalogenketons oder dessen Hydrat mit einem in geeigneter Weise substituierten Anilin, hergestellt werden [siehe beispielsweise E.E. Gilbert, J. Org. Chem. 30 (1965) 1001].
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Hiebei veranschaulicht Beispiel 1 die Herstellung des Ausgangsmaterials und Beispiel 2 die Herstellung der endgültigen Verbindungen der Formel I.
Beispiel 1
5 N-(2-Chloräthyl)-N'-[4-(hexaßuor-2-hydroxy-2-propyl)-phenyl]-N'-methylharnstoff
Man mischt 4,1 g (15 mMol) 4-(Hexafluor-2-hydroxy-2--propyl)-N-methylanilin [E.E. Gilbert, J. Org. Chem. 30 "io (1965) 1001] und 1,9 g (18 mMol) 2-Chloräthylisocyanat in 40 ml Diäthyläther. Man lässt das Gemisch über Nacht stehen, engt auf 6 g eines beigefarbenen Farbstoffs ein, kristallisiert durch Auflösen in Diäthyläther um, gibt Hexan zu und dampft dann den Diäthyläther ab, bis Ausfallung erfolgt, und erhält 15 5,5 g des gewünschten Produktes als weisslichen Feststoff vom Schmelzpunkt 120 bis 121°C.
Beispiel 2
2-[4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methyl-anilino] -2-oxazolin
Man löst 10,0 g (26 mMol) N-(2-Chloräthyl)-N'-[4-(hexa-fluor-2-hydroxy-2-propyl)-phenyl]-N'-methylharnstoff in einem Gemisch von 50 ml Methanol und 100 ml Wasser. Man 25 erhitzt 1 h auf dem Dampfbad. Man engt ein und verteilt zwischen wässeriger ln-Natriumbicarbonatlkösung und Diäthyläther und extrahiert dann mit 200 ml ln-Salzsäure. Man gibt Natriumbicarbonat zu und extrahiert dann mit 200 ml Diäthyläther, trocknet den Ätherextrakt und engt ein, wobei man 30 7,8 g der gewünschten Verbindung als weissen Feststoff vom Schmelzpunkt 188-190°C erhält.
Die Salze können nach üblichen Verfahren, z.B. durch Behandlung einer Lösung der freien Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Äther, mit der gewünschten 35 Säure, z.B. Salzsäure, und anschliessendes Abfiltrieren des ausgefällten Salzes hergestellt werden.
In analoger Weise, wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, können die folgenden repräsentativen Verbindungen der Formell hergestellt werden: 40 2-[4-(l,3-Dichlor-2-hydroxy-tetrafluor-2-propyl)-N-propyl-anilino]-2-oxazolin 2-[4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-anilino]-2-oxazolin 2-[N-2,6-Trimethyl-4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)--anilino]-2-oxazolinhydrochlorid 45 2-[4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilino-5--methyl]-2-oxazolin
2-[4-(Chlor-2-hydroxypentafluor-2-propyl)-N-methyl-
anilino]-2-oxazolin 2-[2-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilino]-50 -2-oxazolin
2-[4-(Tetrafluor-l,3-dichlor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methyl-
anilino]-2-oxazolinhydrochlorid 2-[4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-2-chlor-N-methyl-anilino]-2- oxazolinhydrochlorid 55 2-[4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-n-propylanilino]-2-- oxazolinbisulfat 2-[4-(l,l,l-Trifluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilino]-
-2-oxazolinbisulfat 2-[2,6-Dichlor-4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methyl-6o anilino]-2-oxazolinbisulfat
2-[2,6-Diisopropyl-4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N--methylanilino]-2-oxazolinbisulfat
2-[2,6-Diäthyl-4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methyl-anilino]-2-oxazolinbisuIfat 65 2-[2-Chlor-4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N,6-dimethyl-anilino]-2-oxazolinbisulfat 2-[4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-2-methoxy-N-methyl-anilino]-2-oxazolinphosphat, Methanolsolvat
5
623 044
2-[2-Fluor-4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methyl-anilino]-2-oxazolinbisulfat
2-[4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-2,5-dimethyl-N--methylanilino]-2-oxazolinbisulfat
2-[4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-2,6-dimethoxy-N- 5 -methylanilino]-2-oxazolinbisulfat 2-[N-Äthyl-4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-anilino]--2-oxazolinsulfat und
2-[4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N,2-dimethylanilino]--2-oxazolinhydrochlorid. io
Wenn in einer pharmazeutischen Formulierung 2-[4-(He-xafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilino]-2-oxazolin verwendet wird, werden 10 mg pro Tablette oder Kapsel als geeignete Menge des aktiven Ingredienz angesehen.
15
Für die Behandlung der Hypertension oder des Bluthochdrucks ist eine Anzahl von Mitteln bekannt. Einige dieser Mittel, z.B. Reserpin, bewirken bei einigen Patienten eine Senkung des Bluthochdruckes, verursachen jedoch bei anderen Patienten unerwünschte bekannte Nebenwirkungen. 20
Anderen bekannten Mitteln fehlt ausreichende Wirksamkeit, oder sie führen dazu, dass sich Toleranz gegenüber dem Arzneimittel ausbildet.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine wertvolle und vorteilhafte blutdruck- 25 senkende Wirkung haben. Ferner wurde festgestellt, dass repräsentative Verbindungen besonders wirksam als Antihypertonika sind, während sie gleichzeitig gewisse nachteilige Nebenwirkungen, die mit bekannten Antihypertonika verbunden sind, vermeiden oder mildern. Auf der Grundlage von Laboratoriumversuchen kann gesagt werden, dass die effektive Dosis, die ED50, bei oraler Verabreichung einer Verbindung der allgemeinen Formel I typischerweise im Bereich von 0,01 .bis 20 mg/kg Körpergewicht des Empfangers pro Tag liegt. Für die Verbindung des Beispiels 2 würde die tägliche Dosis in der Humantherapie bei etwa 0,6 bis 10 mg liegen. Was die Toxizität anbelangt, so war die vorstehend genannte Verbindung bei einer Dosis von 100 mg/kg nicht letal.
Die erforderliche Tagesdosis kann in einer einzigen Gabe oder in verteilten Gaben verabreicht werden. Die zu verabreichende genaue Dosis hängt natürlich davon, wo die betreffende Verbindung innerhalb der vorstehend genannten Dosierungsbereiche liegt, sowie vom Alter und Gewicht des Empfängers ab.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln z.B. zum Lockern des ß- adrenergischen Systems mit Propanolalhydro-chlorid, verabreicht werden. Die Verbindungen werden oral verabreicht. In jedem Fall wird ein geeigneter pharmazeutischer Träger verwendet, der in Abhängigkeit von den physikalischen Eigenschaften der Verbindung in der Arzneimittelzubereitung gewählt wird. Der Träger darf mit der zu verabreichenden Verbindung nicht chemisch reagieren. Die die aktiven Ingredienten enthaltenden Zubereitungen können typischerweise in Form von Tabletten, Kapseln, Sirup, Elixieren oder Suspensionen vorliegen.

Claims (10)

  1. 623 044
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Anilino-2-oxazoline der allgemeinen Formel
    CFo
    / -C-OH
    \
    CF,
    ist.
    und von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, worin R Wasserstoff, Niederalkyl, Alkoxy-Niederalkyl oder Dialkoxy-Niederalkyl ist, Rf für eine Hydroxypolyhalogenisopropyl-gruppe der allgemeinen Formel cy3
    /
    c-oh \
    cf2y
    (Ia)
    steht, in der die Reste Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, worin X2 Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy oder Nitro ist, sowie X5 und X6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-Phenylharnstoffderivat der allgemeinen Formel
    N.CO.NH CH2.CH2.Q1
    (IV)
    worin R, Rf, X2, X5 und X6 die oben angegebene Bedeutung haben und Qx eine bei den angewendeten Reaktionsbedingungen als HQj austretende Gruppe ist, einer intramolekularen Kondensation unterwirft und die Verbindung der Formel I in freier Form oder als pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz isoliert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der R Wasserstoff ist, nach den Methoden der N-Alkylierung in eine Verbindung der Formel I, in der R Niederalkyl, Alkoxy-Nie-deralkyl oder Dialkoxy-Niederalkyl bedeutet, umwandelt und die Verbindung der Formel I in freier Form oder als pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz isoliert.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-Phenylharnstoffderivat der Formel IV einsetzt, in der Q1 Halogen ist.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-Phenylharnstoffderivat der Formel IV einsetzt, in der Qx Chlor ist.
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-Phenylharnstoffderivat der Formel IV einsetzt, in der Rf
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenylharnstoffderivat der Formel IV einsetzt, in der R Niederalkyl ist.
    io 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenylharnstoffderivat der Formel IV einsetzt, in der X2 und X6 jheweils Wasserstoff oder Niederalkyl ist.
  7. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,3 und 4, dais durch gekennzeichnet, dass man ein Phenylharnstoffderivat der Formel IV einsetzt, in der R Methyl ist, Rf für die Gruppe
    CF3
    /
    20 -C-OH
    \
    CF3
    steht und X2, X5 und X6 Wasserstoff bedeuten.
    25 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenylharnstoffderivat der Formel IV einsetzt, in der R Methyl ist, Rt für die Gruppe
    CF2C1 •/
    -C-OH \
    CF2C1
    35 steht und X2, X5 und X6 Wasserstoff bedeuten.
  8. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,3 und 4, dadurch gekennzeichnet, das man ein Phenylharnstoffderivat der Formel IV einsetzt, in der R Methyl ist, Rf für die Gruppe
    40 CF3
    -c-OH \
    cf3
    steht, X2 Chlor bdeutet und X5 und X6 Wasserstoff bedeuten.
  9. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenylharnstoffderivat der Formel IV einsetzt, in der R Methyl ist, Rf für die Gruppe cf3
    /
    -c-oh
    \
    55 cfg steht, X2 und Xg eine Isopropylgruppe bedeuten und X Wasserstoff bedeutet.
  10. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 und 4, da-6o durch gekennzeichnet, dass man ein Phenylharnstoffderivat der Formel IV einsetzt, in der R Methyl ist, Rf für die Gruppe
    CF3
    / -C-OH
    \
    CF3
    3
    623 044
    steht, X2 und X5 eine Methylgruppe bedeuten und Xs Wasserstoff bedeutet.
    (I)
    worin R Wasserstoff, Niederalkyl, Alkoxy-Niederalkyl oder Dialkoxy-Niederalkyl ist, Rf für eine Hydroxypolyhalogeniso-propylgruppe der Formel
    /cy3
    -c-oh \
    cf2y
    (Ia)
    steht, in der die Reste Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, X2 Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy oder Nitro ist, sowie X5 und Xg unabhängig voneinander für Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen stehen.
    Falls nicht anders angegeben, bedeutet der hier gebrauchte Ausdruck «Niederalkyl» einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl, Iso-propyl oder tert.-Butyl. Ebenso ist unter dem Ausdruck «Niederalkoxy» ein Rest mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy oder tert.-Butoxy, zu verstehen.
    Der hier gebrauchte Ausdruck «Alkoxyniederalkyl» bezeichnet eine Gruppe, in der die Alkylkomponente 2 oder 3 C-Atome und die Alkoxykomponente ein oder zwei C-Atome enthält, z.B. die Gruppen-CH2 • CH2 • OCH3und -CH2 • CH2 • O • CH2 • CH3. Der hier gebrauchte Ausdruck «Dialkoxyniederalkyl» bezeichnet eine Gruppe, in der die Alkylkomponente 2 oder 3 C-Atome und jede Alkoxykomponente ein oder zwei C-Atome enthält. Der Ausdruck umfasst Gruppen wie
    /
    O • CH,
    -CH, • CH
    \
    o • ch,
    sowie
    /
    o-ch2
    -CH, ■ CH
    \
    und
    /
    0-ch,-ch,
    -CH, • CH
CH1516475A 1974-12-02 1975-11-21 Process for the preparation of novel anilino-2-oxazolines CH623044A5 (en)

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