CH623054A5 - - Google Patents
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Classifications
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- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 7-Amino (oder 7-Acylamido)-3-(disubstitu-ierten-amino)-3-cephem-4-carbonsäureestern. Die 3-amino-substituierten Cephemester sind wertvolle Zwischenprodukte, die sich unter Verwendung von Diboran zu den entsprechenden 3H-3-Cephemestern oder wahlweise durch Umsetzen mit Grignard-Reagenzien, wie Phenylmagnesiumbromid, beispielsweise zum 3-Phenyl-3-cephemester umsetzen lassen.
Cephalosporine mit einer Reihe von Substituenten in Stellung 3 sind bekannt. Hierzu gehören beispielsweise Verbindungen, die in Stellung 3 durch Acycloxymethyl, Halogenmethyl, Halogen, Hydroxy oder Sulfonyloxy substituiert sind. Verbindungen mit einer in Stellung 3 des Dihydrothiazinrings direkt befindlichen disubstituierten Aminogruppe sind bisher nicht bekannt.
Erfindungsgemäss wird nun ein neues Verfahren zur Herstellung von 7-Amino- (oder 7-Acylamido)-3-disubstituierten-amino-3-cephem-4-carbonsäureestern der Formel I
40
45
H I
R-N-»
/\
(/
n t
Ìoor
3
1
geschaffen, worin R Wasserstoff oder Acyl der Formel 50 o
II
R'-C-
bedeutet,
55 wobei der Substituent R' für Ci-C6-Alkyl, Ci-C3-Cyanoalkyl, Phenyl, Halogenphenyl, Methylphenyl, Hydroxyphenyl, Nitro-phenyl, Aminophenyl oder Methoxyphenyl steht, oder wobei der Substituent R' ein Rest der Formel
60
\
/
■(Z) -CH -m 2
worin R und Ri obige Bedeutungen haben und die Substituen- 65
ten ist, worin a und a' unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci—
R2 sowie C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino oder Carboxy
R3 getrennt unabhängig voneinander Ci-Ct-Alkyl, Benzyl bedeuten, Z Sauerstoff oder Schwefel ist und m für 0 oder 1
623054
steht, oder wobei der Substituent R' ein Rest der Formel P-CH-Q
ist, worin P für Thienyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl der Formel
10
is
20
steht, worin a und a' die oben angegebenen Bedeutungen haben; und worin Q Hydroxy, Amino, Carboxy oder -SO3H ist, oder wobei der Substituent R' einen Rest der Formel R"-CH2-
darstellt, worin R" Thienyl, Furyl, 2-Oxazolyl, 2-Thiazolyl oder 1-Tetrazolyl bedeutet, 2s
Ri für Benzyl, 4-NitrobenzyI, 4-Methoxybenzyl, Diphenylme-thyl, tert.-Butyl oder 2,2,2-Trichloräthyl steht, und die Substituenten R2 sowie R3 getrennt unabhängig voneinander Ci-Ct-Alkyl, Benzyl oder Phenyläthyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, 30 Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino oder ein in Stellung 4 substituiertes Piperazino der Formel worin die Substituenten R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, bei Temperaturen zwischen -5 und 35°C in einem polaren organischen Lösungsmittel umsetzt.
Bei der obigen Definition der Verbindungen der Formel I bezieht sich die Angabe Ci-Cs-Alkyl auf geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, see.-Butyl, n-Amyl, Isoamyl oder n-Hexyl. Unter Ci-C3-Cyanoalkyl werden beispielsweise Cyanomethyl, 2-Cyano-äthyl, 3-Cyanopropyl oder 2-Cyanopropyl verstanden. Die Angabe Ci-Ct-Alkyl bezieht sich auf geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder tert.-Butyl. Unter Ci-C4-Alkoxy werden beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy oder n-Butoxy verstanden. Die Angabe Halogen bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Jod; vorzugsweise ist Halogen Chlor oder Brom.
Beispiele für Reste der Formel
0
\ "
bedeuten, worin Ró für Ci-Gt-Alkyl steht, dadurch gekenn- 40 zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
H I
R-N-f ? ?
/• k /.•—Y
II
Cf
COOR1
50
wonn die Substituenten R und Ri die oben genannten Bedeutungen besitzen und
Y Halogen oder Sulfonyloxy der Formel ss
-O-SO2-R4
darstellt, worin R4 für Ci-Cö-Alkyl, Phenyl, Halogenphenyl oder Methylphenyl steht, mit wenigstens 2 Moläquivalent eines «0 sekundären Amins der Formel falls m für 0 steht, sind Phenylacetyl, 4-Methylphenyl-acetyl, 3-äthylphenylacetyl, 4-Isopropylphenylacetyl, 2-Methylphenylacetyl, 4-Chlorphenylacetyl, 4-Nitro-phenylacetyl, 4-Bromphenylacetyl, 2,4-Dichlorphenyl-acetyl, 3-Bromphenylacetyl, 4-Jodphenylacetyl,
2-Fluorphenylacetyl, 3,4-Dihydroxyphenylacetyl, 4-Hydroxyphenylacetyl, 3-Hydroxyphenylacetyl, 2,6-Dimethoxyphenylacetyl, 3-Carboxyphenylacetyl, 4-Aminophenylacetyl, 3-ÄthoxyphenyIacetyl, 4-Methoxy-phenylacetyl, 3,4-Dimethoxyphenylacetyl, 4-tert.-Butoxyphenylacetyl, 2-Carboxyphenylacetyl, 3-Chlor-4-methylphenylacetyl oder 3-Nitrophenylacetyl. Steht in obiger Formel der Index m für 1 und bedeutet das Symbol Z darin Sauerstoff, dann sind Beispiele solcher Reste Phenoxyacetyl, 4-Hydroxyphenoxyacetyl, 3-Hydroxyphenoxy-acetyl, 4-Chlorphenoxyacetyl, 3-Bromphenoxyacetyl,
3-Äthylphenoxyacetyl, 4-Methylphenoxyacetyl, 3-Hydroxy-4-methylpehnoxyacetyl, 4-Aminophenoxyacetyl, 3-Nitrophenoxyacetyl, 2-Carboxyphenoxyacetyl, 2-Chlor-phenoxyacetyl, 4-tert.Butylphenoxyacetyl, 4-Methoxy-phenoxyacetyl, 3,4-Dimethoxyphenoxyacetyl, 2-Amino-phenoxyacetyl, 4-Isopropoxyphenoxyacetyl oder 4-Nitro-phenoxyacetyl. Steht in obiger Formel der Index m für 1 und bedeutet das Symbol Z Schwefel, dann sind Beispiele hierfür folgende Reste: Phenylmercaptoacetyl, 4-Chlor-phenylmercaptoacetyl, 3-Hydroxyphenylmercaptoacetyl,
3,4-Dimethylphenylmercaptoacetyl, 4-Aminophenylmer-captoacetyl, 3,4-Dichlorphenylmercaptoacetyl, 3-Brom-phenylmercaptoacetyl, 4-Fluorphenylmercaptoacetyl, 2,6-Difluorphenyhnercaptoacetyl, 4-Nitrophenylmer-captoacetyl oder 3-Fluorphenylmercaptoacetyl.
Bedeutet in der oben genannten Formel I der Substituent R' einen Rest der Formel
P-CH-
H-:
R2
R3
Q
65
dann sind Beispiele für Acylreste der Formel R C=0 der Mandeloylrest der Formel
5
623 054
a « . 0
V \ 11
•( CH-C-
, / !
a • OH
die alpha-Carboxyphenylacetylgruppe der Formel a
,•—».
>-\ ,X_/
die alpha-Sulfophenylacetylgruppe der Formel i' ^•=
\
/
die Phenylglycylgruppe der Formel
, x=/ *•
NH
sowie diejenigen 2-Thienyl- und 3-Thienylacylreste, bei denen der Phenylrest aus den obigen Formeln durch einen 2-Thienyl-oder einen 3-Thienylring ersetzt ist.
Beispiele für die oben genannten Acylreste sind 4-Methylmandeloyl, 4-Hydroxymandeloyl, 3-Hydroxy-mandeloyl, 4-Aminomandeloyl, 3-Brommandeloyl, 4-Chlor-mandeloyl, 3-Methyl-4-fluormandeloyl, 2-Fluor-mandeloyl, 4-Fluormandeloyl, 4-Methoxymandeloyl, alpha-Carboxy-4-methylphenylacetyl, alpha-Carboxy-3,4-dichlor-phenylacetyl, alpha-Carboxy-4-hydroxyphenylacetyl, alpha-Carboxy-3-hydroxyphenylacetyl, alpha-Carboxy-4-aminophenylacetyl, alpha-Sulfo-4-methylphenylacetyl, alpha-Sulfo-3,4-dichlorphenylacetyI, alpha-Formyloxy-2-thienylacetyl, alpha-Sulfo-2-thienylacetyl, Phenylglycyl, 4-HydroxyphenylgLycyl, 3-Chlorphenylglycyl, 3-Hydroxy-phenylglycyl, 4-Methoxyphenylglycyl, alpha-amino-2-thienylacetyl oder alpha-Amino-2-furylacetyl.
Bedeutet bei der oben genannten Formel I der Substituent R' einen Rest der Formel R"CH2, dann sind Beispiele für solche Acylgruppen 2-Thienylacetyl, 3-Thienylacetyl, 2-Furyl-acetyl, Oxazolyl-2-acetyl, Thiazolyl-2-acetyl oder Tetrazolyl-1-acetyl.
Die 7-Amino- (oder 7-Acylamido)-3-disubstituierten-amino-3-cephem-4-carbonsäureester der Formel I werden hergestellt, indem man einen 7-Amino- oder einen 7-Acyl-amino-3-cephemester, der in Stellung 3 direkt durch Halogen oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe substituiert ist, mit dem cyclischen oder acyclischen sekundären Amin der Formel HN(R2)(R3) umsetzt. Diese Umsetzung lässt sich durch folgendes Reaktionsschema darstellen:
40
45
50
60
65
H I
R - N-f 9 •
\y
</
Ii
10
X)0R
A *\
3
H l
20
r - N-r! Î /■
HK-
Î00R
25
30
Die Substituenten R, Ri, R2 und Rs haben hierin die oben angegebenen Bedeutungen, und das Symbol Y steht für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine Sulfonyloxy-gruppe der Formel
-O-SO2-R4
worin der Substituent R4 für Ci-C6-Alkyl, Phenyl, Halogenphenyl oder Methylphenyl steht.
Die Umsetzung wird in einem polaren organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -5 und 35°C, vorzugsweise zwischen etwa 0 und 15 °C, durchgeführt. Man arbeitet mit wenigstens 2 Mol sekundärem Amin pro Mol 3-Halogen- oder 3-SulfonyIoxy-3-cephemester, wobei das Amin im allgemeinen in einer etwas höheren Menge als 2 Mol zugesetzt wird. Nach Zugabe des sekundären Amins wird das Reaktionsgemisch gewöhnlich gerührt, und man lässt es auf Raumtemperatur kommen. Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb einer Zeitspanne von 1 bis 6 Stunden beendet.
Das nach erfolgter Reaktion erhaltene Produkt kann mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, aus dem Reaktionsgemisch extrahiert werden. Hierzu verdünnt man z.B. das Reaktionsgemisch beispielsweise mit einem Gemisch aus Salzlösung und Äthylacetat, wobei das gewünschte Produkt in die Äthylacetatschicht extrahiert wird. Der dabei erhaltene Extrakt wird gewöhnlich mit Salzlösung sowie Wasser gewaschen, anschliessend getrocknet und eingedampft, wodurch man den 7-Amino- (oder 7-Acylamido)-3-disubstitu-ierten-amino-3-cephem-4-carbonsäureester der Formel I erhält.
Beispiele geeigneter polarer organischer Lösungsmittel sind Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid, Pyrrolidon-2, die Ätherlösungsmittel mit einer gewissen Polarität, wie Tetra-hydrofuran oder Dioxan, sowie die Diäther von Glycolen, wie die Dimethyläther von Äthylenglycol oder Propylenglycol. Dimethylformamid wird als Lösungsmittel bevorzugt.
Die Umsetzung wird am besten unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Spurenmengen Wasser haben jedoch keine nachteilige Wirkung. Lösungsmittel und sekundäres Amin werden daher vor ihrer Verwendung vorzugsweise getrocknet.
Die für die obige Reaktion verwendeten sekundären Amine sind bekannt und im Handel erhältlich. Beispiele
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geeigneter sekundärer Amine der Formel HN(R2)(R3) sind die acyclischen Amine, wie Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin, Di-n-butylamin, Dibenzylamin, Di-ß-phenäthylamin, N-Methylbenzylamin, N-Äthylbutylamin, N-Methyläthylamin, N-Methylisopropylamin, N-Äthyl-ß-phenyläthylamin oder N-n-Propylbutylamin, sowie die cyclischen sekundären Amine, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, 4-Methylpiperazin, 4-Äthyl-piperazin oder 4-n-Butylpiperazin.
Die 3-Ci-Ce-Alkyl- oder 3-Phenyl- oder 3-Halogenphenyl-oder 3-Methylphenylsulfonyloxy-3-cephemester der oben angegebenen Formel II können hergestellt werden, indem man einen 7-Acylamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäureester mit einem Ci-Cö-Alkylsulfonylhalogenid, einem Phenylsulfon-ylhalogenid oder einem wie oben genannten substituierten Phenylsulfonylhalogenid bei einer Temperatur zwischen -5 und 35°C in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors umsetzt.
Diejenigen 3-Halogen-3-cephemester der oben genannten Formel II, bei denen der Substituent Y für Chlor oder Brom steht, können ebenfalls aus den 3-Hydroxy-3-cephemestern hergestellt werden. Hierzu setzt man beispielsweise p-Nitro-benzyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat mit Thionylchlorid in trockenem Dimethylformamid um, wodurch man p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carboxylaterhält.
Beispiele für die genannten 3-Alkyl- und 3-Aryl-sulfonyloxy-3-cephemester, die sich zur Herstellung der 7-Amino- (oder 7-Acylamido)-3-disubstituierten-amino-3-cephem-4-carbonsäureester der Formel I verwenden lassen, sind p-Nitrobenzyl-7-acetamido-3-methylsulfonyl-oxy-3-cephem-4-carboxylat, Benzyl-7-phenoxyacetamido-
3-methylsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylat, Diphenyl-methyl-7-phenylacetamido-3-äthylsulfonyloxy-3-cephem-
4-carboxylat, Diphenylmethyl-7-[2-(2-thienyl)acet-amido]-3-(p-toIuolsulfonyloxy)-3-cephem-4-carboxylat, p-Methoxybenzyl-7-[2-(2-furyl)acetamido]-3-n-butyl-sulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylat, Diphenylmethyl-7-(D-mandelamido)-3-methansulfonyloxy-3-cephem-4-carb-oxylat, p-Nitrobenzyl-7-(D-phenylglycylamido)-3-methyl-sulfonyIoxy-3-cephem-4-carboxylat oder Phenacyl-7-benz-amido-3-benzolsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylat.
Beispiele für die als Ausgangsmaterialien benötigten 3-Halogen-3-cephemester sind p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat, Diphenylmethyl-7-phenylacetamido-3-brom-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat, p-Methoxybenzyl-7-(D-mandel-amido)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(D-phenylglycylamido)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat, Diphenylmethyl-7-acetamido-3-chlor-3-cephem-4-carb-oxylat, tert.-Butyl-7-[2-(phenyl)-2-(tert.-butyloxy-carbonyl)acetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat, Phenacyl-7-benzamido-3-brom-3-cephem-4-carboxylat, 2,2,2-Trichloräthyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat oder p-Nitrobenzyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat.
Die bevorzugten Ausgangsmaterialien zur Herstellung der 7-Amino- (oder 7-Acylamido)-3-disubstituierten-amino-3-cephem-4-carbonsäureester sind die 3-Sulfonyloxy-3-cephem-ester, und insbesondere die Methylsulfonyloxy-3-cephem-ester.
Die Herstellung einer Verbindung der Formel I wird beispielsweise wie folgt durchgeführt: Man löst Diphenylmethyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-methylsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylat in trockenem Dimethylformamid und kühlt die Lösung auf etwa —5°C. Sodann werden 2 Moläquivalent trok-kenes Morpholin zugegeben, worauf man die Lösung etwa 4
Stunden bei Raumtemperatur rührt. Das hierbei erhaltene Produkt, nämlich Diphenylmethyl-7-[2-(2-thienyl)acet-amido]-3-morpholino-3-cephem-4-carboxylat, wird aus dem Reaktionsgemisch extrahiert und aus dem Extrakt isoliert.
Ein anderes bevorzugtes Beispiel für die Herstellung einer Verbindung der Formel I besteht darin, dass man p-Nitroben-zyl-7-phenoxyacetamido-3-methylsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylat im Dimethylformamid bei einer Temperatur von 0°C mit 2 Moläquivalent Piperidin umsetzt, wodurch man nach entsprechender Isolierung p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacet-amido-3-piperidino-3-cephem-4-carboxylat erhält.
Falls die 7-Acylgruppe des 3-Halogen- oder 3-Sulfonyloxy-3-cephemesters eine saure Funktion enthält, wie dies beispielsweise bei solchen Verbindungen der Formel I der Fall ist, bei denen Q für Carboxy oder Sulfo steht, dann wird eine solche saure Funktion vorzugsweise vor der Umsetzung durch Bildung eines Esterderivats blockiert oder in Form des Salzes neutralisiert. Wahlweise kann man auch ein weiteres Moläquivalent des als Reaktanten verwendeten sekundären Amins bei der Umsetzung verwenden. Als Esterblockiergruppen eignen sich diejenigen Gruppen, wie sie auch beim Ausgangsmaterial zur Blockierung der Carbonsäurefunktion am Kohlenstoffatom 4 eingesetzt werden und in Formel I durch den Substituenten Ri angegeben sind.
Beispiele für 7-Amino- (oder 7-Acylamido)-3-disubsti-tuierte-amino-3-cephem-4-carbonsäureester der Formel I sindp-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-dimethylamino-3-cephem-4-carboxylat, Diphenylmethyl-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-3-pyrrolidino-3-cephem-4-carboxylat, p-Meth-oxybenzyl-7-amino-3-piperidino-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-amino-3-thiomorpholino-3-cephem-4-carboxylat, Diephenylmethyl-7-[2-(2-furyl)acetamido]-3 3-diäthylamino-3-cephem-4-carboxylat, Phenacyl-7-acet-amido-3-morpholino-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-(4-methylpiperazino)-3-cephem-4-carboxylat, Benzyl-7-(D-mandelamido)-3-piperidino-3-cephem-4-carboxylat, Diphenylmethyl-7-propionamido-3-diäthylamino-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-(N-methylbenzylamino)-3-cephem-4-carboxylat, p-Methoxybenzyl-7-(4-chlorphenylacetamido)-3-(di-ß-phenäthylamino)-3-cephem-4-carboxylat, 2,2,2-Trichloräthyl-7-phenoxyacetamido-3-morpholino-
3-cephem-4-carboxylat, 2,2,2-Trichloräthyl-7-(4-hydroxy-phenylacetamido)-3-(N-methyl-n-butylamino)-3-cephem-
4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(D-phenylglycylamido)-
3-morpholino-3-cephem-4-carboxylat, 2,2,2-Trichlor-äthyl-7-(D-phenylglycylamido)-3-pyrrolidino-3-cephem-
4-carboxylat, Diphenylmethyl-7-[2-(l-tetrazolyl)acet-amido]-3-piperidino-3-cephem-4-carboxylat, Benzyl-7-[2-(2-thiazolyl)-acetamido-7-[2-(2-oxazolyl)-acetamido]-3-(4-äthylpiperazino)-3-cephem-4-carboxylat oder p-Nitrobenzyl-7-amino-3-morpholino-3-cephem-4-carboxylat.
Eine bevorzugte Gruppe von 7-Amino- (oder 7-Acyl-amido)-3-disubstituierten-amino-3-cephem-4-carbonsäure-estern der Formel I sind die in Stellung 3 durch ein cyclisches sekundäres Amin substituierten Ester, bei denen die Substituenten R2 und R3 zusammen Pyrrolidino, Piperidino, Morpho-lino oder 4-Methylpiperazino bilden.
Eine weitere bevorzugte Verbindungsgruppe sind diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen der Rest
O
II
R'-C-
für Phenoxyacetyl, Phenylacetyl, 2-Thienylacetyl, Mandeloyl, Phenylglycyl oder Acetyl steht und der Rest -N(R2)(R3) Pyr-
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
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rolidino, Piperidino oder Morpholino bedeutet. Bevorzugte Estergruppen für den Substituenten Ri in Formel I sind Diphenylmethyl, p-Nitrobenzyl oder 2,2,2-Trichloräthyl.
Die Herstellung eines bevorzugten Aminocephemesters erfolgt beispielsweise durch Umsetzen von p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethylencephem-4-carboxylatin Methanol mit Ozon bei einer Temperatur von etwa -78°C und anschliessendes Reduzieren des dabei als Zwischenprodukt erhaltenen Ozonids in situ mit Natriumbisulfit, wodurch man p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat erhält. Dieser 3-Hydroxyester kann aus dem Reaktionsgemisch isoliert und in Dimethylformamid, das Propylen-oxid enthält, gelöst werden. Die dabei erhaltene Lösung versetzt man z. B. unter Rühren mit einem geringen molaren Überschuss an Methansulfonylchlorid, wodurch die 3-Hydroxy-gruppe sulfonyliert wird und p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacet-amido-3-methylsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylat entsteht. Dieser Diester wird gewöhnlich in Dimethylformamid gelöst, worauf man die Lösung auf -5°C abkühlt und unter Rühren mit 2 Moläquivalent Morpholin versetzt. Das Reaktionsgemisch kann dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt werden, worauf man den als Produkt erhaltenen 3-Amino-ester, nämlich das p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-mor-pholino-3-cephem-4-carboxylat, aus dem Reaktionsgemisch gewinnt.
Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäss hergestellte 3-Aminoester sind Diphenylmethyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-pyrrolidino-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-piperidino-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-mor-pholino-3-cephem-4-carboxylat, Diphenylmethyl-7-(D-mandelamido)-3-morpholino-3-cephem-4-carboxylat oder p-Nitrobenzyl-7-(D-phenylglycylamido)-3-morpholino-3-cephem-4-carboxylat.
Die 7-Amino- (oder 7-Acylamido)-3-disubstituierten-amino-3-cephem-4-carbonsäureester der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der antibiotisch wirksamen 3H-3-Cepheme der Formel IIF
H
I
R-N-1
PI T
o
■H
III
vats blockieren. Ist als solche Funktion beispielsweise die Carboxylgruppe vorhanden (Formel I, worin Q für COOH steht), dann wird diese Carboxylgruppe verestert.
Geeignete Blockiergruppen sind Diphenylmethyl-, p-Nitro-s benzyl- oder tert.-Butylesterderivate.
Das bei obigem Verfahren verwendete Diboran ist im Handel in Form einer 1-molaren Lösung in Tetrahydrofuran erhältlich. Die zur Reduktion erforderliche Menge Diboran erhält man durch Verwendung einer geeigneten Teilmenge der io 1-molaren Teilmenge der Tetrahydrofuranlösung. Zur Umsetzung arbeitet man gewöhnlich mit einem Überschuss an Diboran.
Nach Zugabe des Diborans wird normalerweise das Reduktionsgemisch 30 Minuten bis zu 2 Stunden gerührt und dann 15 durch Zugabe einer geeigneten Säure, wie Eisessig, abgeschreckt. Der Verlauf der Reduktion lässt sich zum Beispiel chromatographisch verfolgen, indem man ein kleines Volumen Reaktionsgemisch entnimmt und nach entsprechendem Abschrecken dünnschichtchromatographisch untersucht. 20 Eine übliche Ausführungsform dieses Verfahrens besteht darin, dass man Diphenylmethyl-7-phenoxyacetamido-3-morpholino-3-cephem-4-carboxylat in trockenem Tetrahydrofuran löst und diese Lösung unter Rühren mit einer Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran versetzt, die mehr als 1 Mol-25 äquivalent Diboran pro Mol Aminoester enthält. Nach einstündigem Rühren wird in der Regel das Reaktionsgemisch mit Eisessig versetzt. Anschliessend kann man das angesäuerte Reaktionsgemisch etwa 15 Minuten auf dem Dampfbad erwärmen, und kann es dann zur Entfernung von Tetrahydrofuran 30 und Essigsäure eindampfen. Wahlweise kann man das Reaktionsgemisch auch mit Benzol versetzen und die Essigsäure als Azeotrop mit Benzol entfernen. Der hierbei erhaltene Rückstand wird üblicherweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, gelöst, worauf man die Lösung 35 mit Salzlösung wäscht und trocknet. Durch Eindampfen der getrockneten Lösung kann als Reaktionsprodukt Diphenyl-methyl-7-phenoxyacetamido-3H-3-cephem-4-carboxyIat erhalten werden.
Das obengenannte Reduktionsverfahren wird durch das 40 folgende Reaktionsschema erläutert:
H I
R-N'
:00H
Hierzu setzt man einen 7-Amino- oder einen 7-Acylamino-3-(disubstituierten-amino)-3-cephemester der Formel I in einem inerten Lösungsmittel mit Diboran um, wodurch es zu einer reduktiven Umlagerung des in Stellung 3 befindlichen Aminosubstituenten unter Bildung des 3H-3-Cephemesters kommt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur durchgeführt, sie läuft jedoch allgemein bei Temperaturen zwischen etwa 5 und 35°C ab. Die Reduktion verläuft rasch und ist gewöhnlich innerhalb von etwa 1 bis 2 Stunden beendet.
Die Reduktion wird unter wasserfreien Bedingungen in inerten Lösungsmitteln, beispielsweise Ätherlösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder dem Dimethyläther von Äthylenglycol, vorgenommen. Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel bevorzugt.
Wie auch bei der Herstellung der 3-Aminoester der Formel I, so kann man auch bei obiger Umsetzung vor der Reduktion eine an der Seitenkette in Stellung 7 befindliche saure Funktion (die 7-Acylamidogruppe) durch Bildung eines Esterderiso
Il I /-
/-\ / \
!c
X)0R
Diboran
60
65
R-N-
i"*
/\
/y-
cc
III
Ï00R
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Die Substituenten R, Ri, R2 und R3 haben hierin die oben angegebenen Bedeutungen.
Nach erfolgter Reduktion des 3-disubstituierten Amino-cephemesters kann man die am Kohlenstoffatom 4 des 3H-3-Cephemesters (IH) vorhandene Estergruppe in bekannter Weise abspalten, wodurch man die antibiotisch wirksame freie Carbonsäure erhält. Eine eventuell vorhandene p-Nitrobenzyl-estergruppe wird beispielsweise durch katalytische Hydroge-nolyse über Palladium-auf-Kohle entfernt. Eine eventuell vorhandene Diphenylmethylgruppe (Benzylhydrylgruppe) entfernt man beispielsweise mit Trifluoressigsäure in Anisol bei einer Temperato von etwa 10°C. Eine eventuell vorhandene p-Methoxybenzylgruppe wird beispielsweise mit Trifluoressigsäure bei einer Temperatur von etwa 10°C abgespalten. Eine eventuell vorhandene 2,2,2-Trichloräthylgruppe lässt sich beispielsweise mit Zink und Säure entfernen. Die Entfernung der Benzylestergruppe lässt sich beispielsweise durch katalytische Hydrierung über einen Palladiumkatalysator erreichen.
Typische antibiotisch wirksame 3H-3-Cepheme, die sich durch dieses Verfahren herstellen lassen, sind beispielsweise 7-Acetamido-3H-3-cephem-4-carbonsäure, 7-[2-(2-Thienyl)acetamido]-3H-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Phenyl-acetamido-3H-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(D-Mandelamido)-3H-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Phenylmercaptoacetamido-3H-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Propionamido-3H-3-cephem-4-carbonsäure oder 7-[2-(Phenyl)-2-(carboxy)acetamido]-3H-3-cephem-4-carbonsäure.
Die 7-Amino- (oder 7-Acylamido)-3-disubstituierten-amino-3-cephem-4-carbonsäureester der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der antibiotisch wirksamen 3-Aryl- und 3-Alkyl-3-cepheme. Hierzu setzt man z.B. einen Aminoester der Formel I in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa -80 und 5°C mit einem Aryl- oder Alkyl-Grignard-Reagens um. Die Reaktion verläuft üblicherweise über eine Addition des Grignard-Reagens an die Delta3-Doppelbindung unter Bildung eines 3-Aryl-oder 3-Alkyl-3-(disubstituierten-amino)cephem-4-carbon-säureesters. Der dabei erhaltene 3,3-disubstituierte Cephem-ester kann isoliert oder wahlweise auch mit einer Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure, behandelt werden, wodurch man nach entsprechender Isolierung einen 3-Alkyl- oder 3-Aryl-3-cephemester erhält.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
Herstellung 1 p-Nitrobenzyl-7-[2-(thienyl)acetamido]-3-Methylsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylat
Eine Lösung von 4,75 g (10 mMol) p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat in 50 ml trockenem Dimethylacetamid wird mit 2 ml Propylen-oxid versetzt. Anschliessend versetzt man die so erhaltene Lösung unter Rühren mit einem Äquivalent Methansulfonyl-chlorid und rührt das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird dann in Äthylacetat aufgenommen, worauf man die erhaltene Lösung mit gesättigter Natriumchloridlösung wäscht. Die gewaschene organische Phase wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch man das Reaktionsproduktgemisch als Rückstand erhält. Das Reaktionsprodukt wird dann über Silicagel unter Verwendung von 65% Äthylacetat/Hexan dünnschichtchromatographisch gereinigt.
Das gereinigte Produkt ergibt durch Mikroanalyse folgende Elementarzusammensetzung:
Analyse für C21H19N3O9S3:
C H N S
Berechnet: 45,56 3,46 7,59 17,38 Gefunden: 45,74 3,56 7,30 17,06
Magnetisches Kernresonanzspektrum und Infrarotabsorptionsspektrum stimmen mit der Struktur des gebildeten Produkts überein.
NMR (DMSO de) delta-Werte: 3,47 (s, 3H, Methyl); 3,80 (breit s, 2H, Seitenketten-CIfe); 3,91 (q, 2H, C2H2); 5,29 (d, IH, CéH); 5,46 (breit s, 2H, Ester-CTfe); 5,84 (q, 1H, CvH); 6,86-7,44 (m, 3H, Thiophen) und 7,98 (q, 4H, Phenyl).
LR. (Mull) 1785,1350 und 1158 cm-1 U.V. (Äthanol) lambda max — 264 m|x
Beispiel 1
Diphenylmethyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-morpho!ino-3-3-cephem-4-carboxylat Eine Lösung von 1,1170 g (2 mMol) Diphenylmethyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-methylsulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylat in 10 ml trockenem Dimethylformamid wird in einem Bad aus Äthanol und Eis auf etwa — 5 ° C abgekühlt und unter Rühren mit 4 mMol (0,348 ml) trockenem Morpholin versetzt. Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur kommen, und nach 4 Stunden wird das Produkt aus dem Reaktionsgemisch mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Salzlösung extrahiert. Die Äthylacetat-schicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft, wodurch man 1,277 g Rohprodukt erhält. Durch Umkristallisieren des Rohprodukts aus Äthylacetat erhält man 0,825 g Material.
Analyse für C30H29N3O5S2:
C H N
Berechnet: 62,59 5,08 7,30 Gefunden: 62,77 5,17 7,18
NMR (CDCh): 2,5-3,7 (IOH, m, Morpholino und das in Stellung 2 befindliche CH2), 3,95 (2H, s; Amid-CHz), 5,05 (IH, d, J = 4,5 Hz; H in Stellung 6), 5,48 (IH, d/d, J = 4,5, 9,0 Hz; H in Stellung 7), 6,60 (1H, s; Estermethin), 6,85-7,60 (13H, m; Ester aromatisch und Thiophen) und 8,05 (IH, d, J = 9,0; Amid-NH) delta.
U.V. (Äthanol) lambda max — 338 nm, epsilon — 11 380.
Das Infrarotabsorptionsspektrum des Produkts zeigt zwei deutliche Banden bei 1750 und 1670 cm-1.
Beispiel 2
Diphenylmethyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-piperidino-3-cephem-4-carboxylat Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von Piperidin anstelle von Morpholin wiederholt, wodurch man die im Titel genannte Verbindung erhält:
Analyse für C32H33N3O4S2:
C H N
Berechnet: 65,39 5,66 7,15 Gefunden: 64,49 5,71 6,73
UV-Absorption (Äthanol): lambdamax = 308 nm epsilon = 16 330.
Beispiel 3
p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3 -pyrrolidino-3 -cephem-4-carboxylat Eine Lösung von 0,988 g (2 mMol) p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat in
8
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
10 ml trockenem Dimethylformamid wird auf Eisbadtemperatur gehalten und mit 0,375 ml (4,4 mMol) Pyrrolidin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 1 Stunde gerührt und dann mit Salzlösung sowie Äthylacetat verdünnt. Die Äthylacetat-schicht wird mehrmals mit Salzlösung gewaschen und dann s über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen des getrockneten Extraktes erhält man 845 mg Produkt. NMR (CDCb): 1,4-2,4 (4H, m; Pyrrolidino), 2,6-4,1 (8H, m; Amid-CH2, CHî in Stellung 2 und Pyrrolidino), 4,9-5,7 (4H, m; ß-Lactam 6- und 7-H sowie Ester-CTh), 6,9-7,1 (2H, m; io Thiophen), 7,1-7,3 (1H, m; Thiophen), 7.60 (2H, d, J = 9,0; Ester aromatisch) und 8,2 (2H, d, J = 9,0; Ester aromatisch) und Amid-NH unter dem Doublett (d) bei 8,2 delta.
Beispiel 4 is p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-brom-3-cephem-4-carboxylat wird mit Dimethylamin unter den in Beispiel 3 angegebenen Reaktionsbedingungen umgesetzt, wodurch man p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-dimethylamino-3-cephem-4-carboxylat erhält. 20
Beispiel 5
Zur Herstellung von p-Methoxybenzyl-7-phenoxyacet-amido-3-diäthylamino-3-cephem-4-carboxylat setzt man p-Methoxybenzyl-7 -phenoxyacetamido-3-äthylsulfonyl- 2s oxy-3-cephem-4-carboxylat mit Diäthylamin in Tetrahydrofuran um.
Beispiel 6 Diphenylmethyl-7-[2-(2-thienyl)acet-amido]-3H-3-cephem-4-carboxylat 30
Eine Lösung von 0,576 g (1 mMol) Diphenylmethyl-7-
623 054
[2-(2-thienyl)-acetamido]-3-morpholino-3-cephem-4-carboxylat in 20 ml Tetrahydrofuran wird mittels einer Spritze mit 2 ml einer 1-molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 15 ml Eisessig versetzt. Hierauf erhitzt man das Reaktionsgemisch etwa 15 Minuten auf dem Dampfbad und dampft es dann unter Vakuum und Zugabe einer kleinen Menge Benzol ein. Der dabei erhaltene Rückstand wird in 150 ml Äthylacetat in Gegenwart eines geringen Volumens einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird viermal mit Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Durch Eindampfen der getrockneten Lösung unter Vakuum erhält man 0,406 g Rohprodukt.
Das Rohprodukt wird durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 40% Aceton in Äthylacetat zur Elution gereinigt, wodurch man 0,067 g Produkt erhält. NMR (CDCb): 3,0-3,3 (2H, m; 2H in Stellung 2), 3,6 (2H, s; Amid-Œfc), 4,6 (IH, d, J = 5 Hz; H in Stellung 6), 5,7 (IH, d/d, J = 5,0,9,0; H in Stellung 7), 6,3-6,7 (IH, m; Vinyl-H) und 6,7-7,5 (15H, m; Estermethin, Ester aromatisch, Thiophen und Amid-NH) delta.
Das in obiger Weise erhaltene Produkt wird anschliessend zur Entfernung der Diphenylmethylgruppe über eine Zeitspanne von 6 Minuten mit 0,2 ml Anisol und 0,4 ml Trifluo-ressisäure behandelt. Das erhaltene Gemisch wird mit 50 ml Aceton verdünnt, worauf man die Lösung unter Vakuum eindampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, und die Lösung wird dann mit Säure und Base gewaschen und anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen der getrockneten Lösung erhält man 24 mg 7-[2-(2-Thienyl)acetamido-3H-3-cephem-4-carbonsäure.
B
Claims (7)
- 623 0542PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 7-Amino- (oder 7-Acyla-mido)-3-disubstituierten-amino-3-cephem-4-carbonsäure-estern der Formel<bedeuten, worin R.6 für Ci-C4-Alkyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IIH 1R-N-worin R Wasserstoff oder Acyl der FormelOR'-C-bedeutet,wobei der Substituent R' für Ci-C6-Alkyl, Ci-C3-Cyanoalkyl, Phenyl, Halogenphenyl, Methylphenyl, Hydroxyphenyl, Nitro-phenyl, Aminophenyl oder Methoxyphenyl steht, oder wobei der Substituent R' ein Rest der Formel(Z) -CH -/ m 2n i oIIist, worin a und a unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino oder Carboxy 3s bedeuten, Z Sauerstoff oder Schwefel ist und m für 0 oder 1 steht, oder wobei der Substituent R' ein Rest der FormelP-CH- 40IQist, worin P für Thienyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl der Formel 4511 • —•steht, worin a und a' die oben angegebenen Bedeutungen haben; und worin Q Hydroxy, Amino, Carboxy oder -SO3H ist, oder ss wobei der Substituent R' einen Rest der FormelR"-CH2-darstellt, worin R" Thienyl, Furyl, 2-Oxazolyl, 2-Thiazolyl 60 oder 1-Tetrazolyl bedeutet,Ri für Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-MethoxybenzyI, Diphenylme-thyl, tert.-Butyl oder 2,2,2-Trichloräthyl steht und die Substituenten R2 sowie R3 getrennt unabhängig voneinander Ci-C4-Alkyl, Benzyl oder Phenyläthyl oder zusammen mit 6s dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino oder ein in Stellung 4 substituiertes Piperazino der Formel00 Rworin die Substituenten R und Ri die oben genannten Bedeu-20 tungen besitzen undY Halogen oder Sulfonyloxy der Formel-O-SO2-R425 darstellt, worin R4 für Ci-C6-Alkyl, Phenyl, Halogenphenyl oder Methylphenyl steht, mit wenigstens 2 Moläquivalent eines sekundären Amins der FormelRzH-l,\3worin die Substituenten R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, bei Temperaturen zwischen -5 und 35°C in einem polaren organischen Lösungsmittel umsetzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Verbindungen der Formel II Y Chlor oder Brom bedeutet.
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als polares organisches Lösungsmittel Dimethyl-formamid verwendet.
- 4. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von Diphenylmethyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-morpholino-3-cephem-4-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, dass man Di-pheny]methyl-7-[2-(2-thieny])acetamido]-3-methylsulfonyl-oxy-3-cephem-4-carboxylat mit Morpholin umsetzt.
- 5. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von Diphenylmethyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-piperidino-3-cephem-4-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, dass man Diphenylmethyl-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-3-methylsulfo-nyloxy-3-cephem-4-carboxylat mit Piperidin umsetzt.
- 6. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-3-pyrolidino-3-cephem-4-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carboxylatmit Pyrrolidin umsetzt.
- 7. Verfahren zur Herstellung von 3H-3-Cephemen der Formel IEH IsoR-N--HIII3623 054worin R Wasserstoff oder Acyl der FormelOIIR'-C- s bedeutet,wobei der Substituent R' für Ci-Ce-Alkyl, Ci-C3-Cyanoalkyl, Phenyl, Halogenphenyl, Methylphenyl, Hydroxyphenyl, Nitro-phenyl, Arainophenyl oder Methoxyphenyl steht oder io wobei der Substituent R' ein Rest der Formel(Z) -CH -/ m 2 15a'oder Phenyläthyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino oder ein in Stellung 4 substituiertes Pipera-zino der Formel bedeuten, worin Ré für Ci-C4-Alkyl steht, nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 herstellt und diese Verbindungen in einem inerten Lösungsmittel mit Diboran umsetzt.ist, worin a und a' unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino oder Carboxy 20 bedeuten, Z Sauerstoff oder Schwefel ist und m für 0 oder 1 steht, oder wobei der Substituent R' ein Rest der FormelP-CH- 25IQist, worin P für Thienyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl der Formel 30aX~Y.X-/« - Asteht, worin a und a' die oben angegebenen Bedeutungen haben; und worin Q Hydroxy, Amino, Carboxy oder -SO3H ist, oderWobei der Substituent R' einen Rest der Formel R"-CH2-darstellt, worin R" Thienyl, Furyl, 2-Oxazolyl, 2-Thiazolyl oder 1-Tetrazolyl bedeutet, undRi für Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, Diphenylme-thyl, tert.-Butyl oder 2,2,2-Trichloräthyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 7-Amino (oder 7-Acyla-mido)-3-disubstituierten-amino-3-cephem-4-carbonsäureester der Formel I
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