CH642968A5 - Cephalosporin-analoge und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

Cephalosporin-analoge und verfahren zu deren herstellung. Download PDF

Info

Publication number
CH642968A5
CH642968A5 CH1134579A CH1134579A CH642968A5 CH 642968 A5 CH642968 A5 CH 642968A5 CH 1134579 A CH1134579 A CH 1134579A CH 1134579 A CH1134579 A CH 1134579A CH 642968 A5 CH642968 A5 CH 642968A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
group
formula
atoms
compound
arylmethyl
Prior art date
Application number
CH1134579A
Other languages
English (en)
Inventor
Tadashi Hirata
Ikuo Matsukuma
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Kk filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Kk
Publication of CH642968A5 publication Critical patent/CH642968A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Gegenstand der Erfindung sind die im Patentanspruch 1 s definierten Cephalosporin-Analoge der Formel I, welche die nachfolgenden Strukturformeln umfassen.
10
H K
(i)
Hai r3
steht, in welcher R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1-6 C-Atomen und R4 Niederalkyl oder Niederalkoxy mit 1-6 C-Atomen oder Phenyl bedeuten, und deren Salze, steht, die Gruppierung -COOR2 zu einer -COOH-Gruppe umwandelt.
Hai
(1-1)
25 und auch Verbindungen der Formel
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Cephalo-sporin-Analoge, spezifischer auf neue Carbacephem-Verbin-dungen, die sich von Cephalosporin dadurch unterscheiden, dass sie im Dihydrothiazinring anstelle des Schwefelatoms ein Kohlenstoffatom aufweisen. In «Journal of the American Chemical Society», 96, S. 7584 (1974) und «J. Med. Chem.», 20, S. 551 (1977) wird offenbart, dass bestimmte Carbace-phem-Verbindungen mit substituierten Methylgruppen in der C-3-Stellung, beispielsweise (±)-l-Carbacephalotin der Formel
Hai
(1-2)
oui.
COOH
antibakteriell wirksam sind.
Weiterhin sind einige der von der Definition der erfin-dungsgemässen Carbacephem-Verbindungen umfasste Verbindungen in der US-PS 4 123 528 als Ausgangsmaterialien beschrieben, wobei jedoch keine physikalischen Daten davon offenbart sind.
Dessen ungeachtet besteht ein Bedarf an neuen antibakteriellen Verbindungen, da Mikroorganismenstämme gegen vorhandene Antibiotika Immunität entwickeln. In dieser Hinsicht wurden neue Carbacephem-Verbindungen mit einem Wasserstoffatom in C-3-Stellung synthetisiert, die als Zwischenprodukte in der Herstellung von Verbindungen mit unerwartet hoher antibakterieller Wirkung nützlich sind, und derartige Carbacephem-Verbindungen sind in den DE-OS 29 11 786/1979 und 29 11 787/1979 beschrieben.
Es wurden nun neue Carbacephem-Verbindungen mit einem Halogenatom in C-3-Stellung synthetisiert, die als Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen mit unerwartet hoher antibakterieller Wirkung ebenfalls nützlich sind.
Nach der vorliegenden Erfindung werden neue Carbace-
worin Xi eine Azido- oder geschützte Aminogruppe bedeutet, 35 sowie die Salze dieser Verbindungen.
Die Schutzgruppen von geschützten Aminogruppen für X und Xi sind im Patentanspruch 1 definiert.
Halogenatome sind beispielsweise Chlor, Brom und Jod. Die geschützte Carboxylgruppe für R entspricht der Formel 40 -COOR2, worin R2 für eine im Patentanspruch 1 definierte, üblicherweise in der Synthese von Penicillinen und Cephalosporinen verwendete Schutzgruppe für Carboxylgruppen steht. Derartige Schutzgruppen R2 sind beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl; 45 halogenierte Alkylgruppen, wie Chlormethyl, 2,2,2-Trichlor-äthyl, 2,2,2-Trifluoräthyl; Arylmethylgruppen, wie Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl; Arylmethylgruppen, wie p-Nitrophenylmethyl, p-Methoxyphenylmethyl; in vivo enzymatisch oder nicht-enzymatisch leicht eliminierbare so Gruppen, wie solche der Formel
-CHOCOR4
R3
55
Salze der Verbindung I sind beispielsweise solche mit anorganischen Säuren, wie Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Carbonai Salze mit organischen Säuren, wie Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Malat, Tartrat; und falls R eine Carboxyl-60 gruppe bedeutet, Salze mit einer anorganischen Base, wie das Natrium-, Kalium-, Calcium- und Bariumsalz; und Salze mit einer organischen Base, wie mit Triäthylamin.
Die Verbindung I umfasst alle Stereoisomere in 6- und 7-Stellung. Eine durch Umwandlung von X in der Formel I 65 eines cis-Isomers in eine Acylaminogruppe erhaltene Verbindung zeigt stärkere antibakterielle Wirkung als eine auf gleiche Art aus dem entsprechenden trans-Isomer erhaltene Verbindung. Daher sind eis-Isomere, die zu nützlicheren
642968
4
Antibiotika umgesetzt werden können, besser verwendbar. Dessen ungeachtet sind jedoch trans-Isomere auch nützlich, da sie durch Einführung einer a-Methoxygrappe in 7-Stel-lung zu brauchbaren Antibiotika umgewandelt werden können.
Reaktionsschema
(1-2-2)
worin Xia eine Azido- oder Phthaloylaminogruppe darstellt.
Die Reduktion der Verbindung 1-2-2, worin Xia eine Azi-dogruppe bedeutet, kann auf konventionelle, im Gebiet der Synthesechemie von Penicillinen und Cephalosporinen geläufige Art erfolgen. In der Reaktion kann die Verbindung 1-1 durch Auswahl zweckentsprechender Bedingungen und Reaktanten zur Vermeidung der Zersetzung von Substitu-enten oder funktionellen Gruppen des Carbacephem-Mole-küls hergestellt werden.
Geeignete Reduktionsmethoden sind beispielsweise:
1) katalytische Reduktion; 2) Reduktion unter Verwendung von Schwefelwasserstoff und einer Base; 3) Reduktion mittels Natrium-borhydrid; 4) Reduktion unter Verwendung von Zink in Gegenwart einer Säure; 5) Reduktion mittels Chrom(II)-chlorid, wie nachstehend beispielsweise erläutert.
1) Für katalytische Reduktion wird die Verbindung 1-2-2 in Gegenwart eines Katalysators in einem inaktiven Lösungsmittel einem gasförmigen Wasserstoffstrom ausgesetzt, um die Verbindung 1-1 zu erhalten. Hierbei kann jedes beliebige Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, verwendet werden, vorzugsweise Äthanol, Wasser, Tetrahy-drofuran, Dioxan, Äthylacetat, Essigsäure, oder ein Gemisch solcher Substanzen. Als Katalysator sind beispielsweise Palladium auf Kohle, Platinoxid, Palladium/Calcium-carbonat und Raney-Nickel geeignet.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von —20 bis 100°C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, und bei einem Druck von 1-50 bar, vorzugsweise bei normalem Atmosphärendruck, ausgeführt.
In dieser Reaktion kann bei Verwendung einer Verbindung der Formel 1-2-2, worin R eine durch eine substituierte Arylmethylgruppe, beispielsweise Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl, Trityl, geschützte Carboxylgruppe bedeutet, als Ausgangsmaterial auch eine Verbindung der Formel I—1, worin R eine Carboxylgruppe bedeutet, erhalten werden.
2) Für die Reduktion unter Verwendung von Schwefelwasserstoff und einer Base wird die Verbindung 1-2-2 mit Schwefelwasserstoff in Gegenwart einer Base in einem inaktiven Lösungsmittel reduziert, um die Verbindung 1-1 zu erhalten. Als Lösungsmittel kann Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen allein oder in Kombination verwendet werden. Als Base ist Triäthylamin, Pyridin und dergleichen geeignet.
Die Reaktion kann im Temperaturbereich von 0-50°C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, ausgeführt werden.
3) Für die Reduktion mittels Natrium-borhydrid wird die
Die Verbindungen I-1, wobei X in der Verbindung I eine Aminogruppe bedeutet, werden aus den nachstehend dargestellten Verbindungen 1-2-2, worin Xi in der Verbindung 1-2 eine Azido- oder Phthaloylaminogruppe bedeutet, nach dem 5 nachstehenden Reaktionsschema (1) hergestellt.
(1-1)
Verbindung 1-2-2 mit Natrium-borhydrid in einem inaktiven Lösungsmittel reduziert, um die Verbindung 1-1 zu erhalten. 20 Als Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahy-drofuran, einzeln oder in Kombination, geeignet. Das Natrium-borhydrid kann in äquivalentem oder überschüssigem Mengenanteil, bezogen auf die Verbindung 1-2-2, zum Einsatz gelangen.
25 Die Reaktion kann im Temperaturbereich von 0 bis 100°C, vorzugsweise 10-50°C, ausgeführt werden.
4) Die Reduktion der Verbindung der Formel 1-2-2 mit Zink und Säure kann in einem inaktiven Lösungsmittel
30 erfolgen, um die Verbindung 1-1 zu erhalten. Als Lösungsmittel kann Aceton, Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthanol, Essigsäure einzeln oder in Kombination untereinander verwendet werden. Das Zink und die Säure können in einem äquivalenten Mengenanteil oder im Überschuss zur 35 Verbindung 1-2-2 zum Einsatz gelangen. Die Reaktion kann im Temperaturbereich von 0-I00°C, üblicherweise von Zimmertemperatur bis 60°C, erfolgen.
5) Die Reduktion mittels Chrom(II)chlorid der Verbin-40 dung 1-2-2 kann in Gegenwart einer Säure in einem inaktiven Lösungsmittel mit gleicher Säure, gleichem Lösungsmittel und unter gleichen Reaktionsbedingungen, wie vorstehend unter 4) beschrieben, erfolgen.
Die Elimination von Phthaloylgruppen aus Verbindungen 1-2-2 kann nach den hierfür üblichen Methoden ausgeführt werden. Als geeignete Mittel zur Elimination von Phthaloylgruppen sind beispielsweise Hydrazin, Hydroxylamin, Äthyl-amin, Dimethylaminopropylamin, Natrium-sulfid-methyl-hydrazin, zu nennen. Die Reaktion kann bei —20 bis 30°C in einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol, ausgeführt werden, wobei jedoch auch andere konventionelle Bedingungen anwendbar sind.
Die Herstellung von Verbindungen 1-2 erfolgt aus Verbindungen der Formel
I l^Hal
(II>
k
R 0
worin Xi eine Azido- oder geschützte Aminogruppe, Hai ein Halogenatom, und R eine Carboxyl- oder geschützte Carbo-«5 xylgruppe, Y ein Schwefel- oder Selenatom, und R1 gegebenenfalls substituiertes Alkyl, oder Aralkyl, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe bedeuten, nach dem nachstehenden Reaktionsschema 2;
Reduktion, oder Eliminierung einer Phthaloyl-gruppe
50
Reaktionsschema 2
5
642968
(II)
-R'-YOH
Hal
Bei dieser Reaktion erfolgt die Elimination der Gruppierung R'-Y-OH üblicherweise in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls jedoch auch ohne Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 0-200°C liegen, und als Lösungsmittel werden vorzugsweise inerte Lösungsmittel, beispielsweise aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; Äther, wie Di-äthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan; Ester, wie Äthylacetat; Amide, wie Dimethylformamid und -acetamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid verwendet.
Im Falle des Sulfoxids Y=S erfolgt die Reaktion zweckmässig unter Erwärmen in einem Temperaturbereich von 50 bis 200°C. Für die Eliminierung einer Phenylsulfinylgruppe werden bevorzugte Resultate unter Erwärmung auf Rückflusstemperatur erzielt.
Im Falle des Selenoxids Y=Se erfolgt die Reaktion im Vergleich zum Sulfoxid bei niedrigerer Temperatur, vorzugsweise in einem Bereich von 0-30°C.
Falls R' in der Formel II Alkyl bedeutet, kann dies beispielsweise Alkyl mit 1-5 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl; falls es eine Aralkylgruppe ist, Phenylalkyl mit 7-20 C-Atomen, wie Benzyl, Phenäthyl; als Arylgruppe, Phenyl, sein. Substitu-
enten für Alkyl, Aralkyl und Aryl sind beispielsweise Halogene, wie Chlor, Brom; Nitro; Niederalkyl oder -alkoxy mit 1-4 C-Atomen. Heterocyclische Gruppen sind beispielsweise 15 Tetrazolyl und Thiatriazolyl.
Vorzugsweise bedeutet R1 Phenyl, Y Schwefel und Hai Chlor.
Die Verbindung II umfasst alle Stereoisomere in 2-, 3-, 6-und 7-Stellung sowie Gemische davon. Die Verbindung II, in 20 welcher die 6- und 7-Stellung in cis-Konfiguration vorliegen, ist als Ausgangsverbindung für die nützlichere Verbindung I in cis-Konfiguration besser geeignet. Dessen ungeachtet ist die Verbindung II mit trans-Konfiguration als Ausgangsverbindung für die Herstellung der Verbindung I mit trans-Kon-25 figuration geeignet.
Die Verbindung II ist auch eine neue Verbindung und erhältlich aus einer Verbindung der Formel
(III)
nach dem nachstehenden Reaktionsschema 3:
Reaktionsschema 3 X,
(III)
Halogenierung
->■
Bei dieser Reaktion erfolgt Einführung eines Halogenatoms an a-Kohlenstoff der Sulfinyl- oder Seleninyl-Gruppe.
Nachstehend wird a-Chlorierung des Sulfoxids erläutert. Die Reaktion kann unter Verwendung eines Halogenierungs-mittels, wieTosylchlorid, Nitrosylchlorid, Dichlor-jodo-phenyl, t-Butyl-hypochlorid, vorzugsweise Sulfurylchlorid, nötigenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, erfolgen.
Zweckmässig erfolgt die Reaktion im Temperaturbereich von -78 bis 20°C, vorzugsweise unter Kühlung in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt ohne Wasser. Die Reaktionsdauer beträgt üblicherweise nicht mehr als 30 min. In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Reaktion sehr mild und schnell bei Verwendung von Sulfurylchlorid als Halogenierungsmittel und eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, wie Dichlormethan, als Lösungsmittel, um die erwünschte Verbindung in guter Ausbeute zu erhalten.
Zusatz von Calciumoxid zum Einfangen des bei fortschreitender Reaktion gebildeten Chlorwasserstoffs zeigt manchmal gute Auswirkung. Bei Einsatz eines Überschusses an Sulfurylchlorid werden manchmal Dichlorverbindungen als Nebenprodukte gebildet. Die Reaktion von Alkylphenyl-sulfoxid oder Dialkyl-sulfoxid mit Sulfurylchlorid wurde von ss K.C. Tin et. al. in «Tetrahedron-Letter», S. 4643 (1970) beschrieben, jedoch gibt es keine Angaben über die Anwendung der Reaktion auf die ß-Lactamverbindung.
Die Verbindung III ist auch eine neue Verbindung und erhältlich aus einer Verbindung der Formel
1\
65 O
Y-R
(IV)
nach dem nachstehenden Reaktionsschema 4:
642 968
Reaktionsschema 4 X,
0
N
(IV)
~Y-R^ Oxidation ^
Diese Reaktion ist die Oxidation von Sulfid oder Selenid und kann nach konventioneller Oxidationsmethode zur Sul-finyl- oder Seleninyl-Verbindung erfolgen. Es können verschiedene Oxidationsmittel zum Einsatz gelangen, beispielsweise Mangan-dioxid, Chromsäure, Blei-tetraacetat, Rutheniumtetroxid, N-Halogencarbonamid, Sauerstoff, Ozon. Besonders bevorzugte Oxidationsmittel sind anodische Oxidation, Perjodsäure, Wasserstoffperoxid, organische Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure.
Das Lösungsmittel wird zweckmässig in Abhängigkeit vom jeweiligen Oxidationsmittel gewählt, wobei vorzugsweise Wasser, Alkohol, Essigsäure oder ein Gemisch davon; halo-genierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, eingesetzt werden.
Die Reaktion erfolgt üblicherweise im Temperaturbereich
Reaktionsschema 5 X,
von —50 bis 100°C. Bei überschüssigem Mengenanteil des Oxidationsmittels und erhöhter Temperatur wird manchmal 15 Sulfon gebildet.
Die Verbindung IV ist eine neue Verbindung und erhältlich aus einer Verbindung der Formel
(V)
nach dem nachstehenden Reaktionsschema 5:
R'YH
(V)
Diese Reaktion ist eine Additionsreaktion von Thiol oder Selenol der Formel R'-Y-H und erfolgt üblicherweise im Temperaturbereich von —50 bis 100°C in einem Lösungsmittel, nötigenfalls in Gegenwart einer Base.
Geeignete Basen sind beispielsweise organische Basen, wie Piperidin, Diäthylamin, Triäthylamin; Metallhydride, wie Natrium- und Kaliumhydrid; Alkyllithium, wie n-Butyl-lithium; Natrium- und Kaliumhydroxid. Bei Verwendung einer starken Base wird zur Vermeidung der Abspaltung des ß-Lactamrings die Verbindung der Formel R'-Y-H zuerst mit einem äquivalenten Mengenanteil oder weniger der Base vorbehandelt und dann mit der Verbindung V zur Reaktion gebracht. Bei Verwendung einer schwachen Base sind bevorzugtere Resultate erhältlich als mittels einer starken Base.
Reaktionsschema 6
0'
R (IV)
40 Bevorzugte Resultate werden beispielsweise erhalten bei Verwendung von Piperidin mit Thiophenol als Verbindung der Formel R'-Y-H.
In der Additionsreaktion kann ein inaktives Lösungsmittel zum Einsatz gelangen, beispielsweise aromatische Kohlen-45 Wasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff; Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan; Ester, wie Äthylacetat; Alkohole, wie Methanol, Äthanol; Amide, wie Dimethylformamid und -acet-50 amid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Acetonitril.
Die Verbindung I, worin R eine Carboxylgruppe bedeutet, ist unter Verwendung einer Verbindung der Formel 1-3 nach dem nachstehenden Reaktionsschema 6 erhältlich;
Hai
COOR'
Hai
COOH
(1-3)
(1-4)
Die Reaktion kann nach den üblichen, in der Synthesechemie von Penicillinen und Cephalosporinen zum Einsatz gelangenden Methoden erfolgen. Die Verbindung 1-4 kann unter Auswahl zweckentsprechender Bedingungen und
7
642 968
Reaktanten zur Vermeidung der Zersetzung von Substitu-enten oder funktionellen Gruppen des Carbacephem-Mole-küls hergestellt werden.
Geeignete Reaktionen zur Umwandlung der -COOR2-Gruppe in eine -COOH-Gruppe sind beispielsweise: 1) katalytische Reduktion; 2) Azidolyse; 3) Abspaltungsreaktion unter Verwendung einer Lewissäure; 4) Hydrolyse; 5) andere als katalytische Reduktion unter Verwendung von Reduktionsmitteln; 6) Verwendung einer Esterase; wie nachstehend beispielsweise beschrieben.
1 ) Bei der katalytischen Reduktion wird die -COOR2-Gruppe in Gegenwart eines Katalysators in einem inaktiven Lösungsmittel in Wasserstoffatmosphäre zu einer -COOH-Gruppe umgewandelt. Es kann hierbei jedes beliebige Lösungsmittel zum Einsatz gelangen, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, vorzugsweise Äthanol, Wasser, Tetra-hydrofuran, Dioxan, Äthylacetat, Essigsäure, allein oder in Kombination untereinander. Als Katalysator ist Palladium auf Kohle, Platinoxid, Palladium-calciumcarbonat und Raney-Nickel geeignet. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei einem Druck von 1 -50 bar und einer Temperatur von 0-100°C, vorzugsweise bei normalem Atmosphärendruck und Zimmertemperatur.
Diese Methode gelangt vorzugsweise zum Einsatz, wenn R: Benzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl oder p-Methoxy-benzyl bedeutet.
Falls X eine Azidogruppe ist, kann diese, wenn R2 durch katalytische Reduktion zu H umgewandelt wird, zu einer Aminogruppe reduziert werden. Die erhaltene Verbindung mit einer Aminogruppe ist auch eine nach der Erfindung erwünschte Verbindung.
2) Bei der Azidolyse wird die -COOR2-Gruppe mittels einer Säure in einem inaktiven Lösungsmittel zu einer -COOH-Gruppe umgewandelt. Als Säure kann Salz-, p-ToluoIsulfon-, Trifluor-essigsäure und als Lösungsmittel jedes beliebige Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, vorzugsweise Äthylacetat, Benzol, Äthanol, Essigsäure, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, einzeln oder in Kombination untereinander, verwendet werden.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen im Temperaturbereich von -15 bis 50°C, vorzugsweise 0-25°C, während 10 min bis 5 h, vorzugsweise 30 min bis 3 h.
Diese Methode gelangt vorzugsweise zum Einsatz, wenn R- t-Butyl oder Trityl oder dergleichen bedeutet.
3) Bei der Abspaltung unter Verwendung einer Lewissäure wird die -COOR2-Gruppe durch Abspaltung zu einer -COOH-Gruppe in einem beliebigen inaktiven Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, vorzugsweise einem Gemisch eines Nitroalkans, wie Nitromethan,
und eines Halogenalkans, wie Methylenchlorid, umgewandelt. Als Lewissäure kann Aluminiumchlorid, Bor-trifluorid, Titan- oder Zinn-tetrachlorid verwendet werden, wobei der Mengenanteil 1,0-1,5 Moläquivalente, bezogen auf die Ver-s bindung 1-3, beträgt. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion in Gegenwart eines Mittels, wie Anisol, das gegebenenfalls gebildetes Carboniumkation aufnimmt. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei 0-50°C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, während 1 — 10 h."
io Diese Methode gelangt vorzugsweise zum Einsatz, wenn R2 p-Nitrobenzyl bedeutet.
4) Bei Hydrolyse wird die -COOR2-Gruppe in Gegenwart einer Säure oder eines Alkalis in einem inaktiven Lösungs-
15 mittel zu einer -COOH-Gruppe umgewandelt. Geeignete Säuren sind beispielsweise p-Toluolsulfon-, Salz-, Essigsäure. Es kann jedes beliebige Lösungsmittel verwendet werden, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, vorzugsweise 2%iges wässriges Methanol, N,N-Dimethylfor-20 mamid, Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei 0-50°C, vorzugsweise 15-25°C, während 10 min bis 2 h.
Diese Methode gelangt vorzugsweise zum Einsatz, wenn R2 t-Butyldimethylsilyl bedeutet.
25 Als Alkali wird vorzugsweise Calciumcarbonat in einem Mengenanteil von 1-6 Moläquivalenten, bezogen auf die Verbindung 1-3, eingesetzt, und es kann jedes beliebige Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, verwendet werden, vorzugsweise ein wässriges Gemisch von 30 Tetrahydrofuran, Dioxan oder Aceton. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei 0-30°C während 30 min bis 24 h.
Diese Methode unter Verwendung eines Alkalis gelangt vorzugsweise zum Einsatz, wenn R2 Methyl, Äthyl oder dergleichen bedeutet.
35
5) Die andere als katalytische Reduktion unter Verwendung von Reduktionsmitteln zur Umwandlung der -COOR2-Gruppe zu einer -COOH-Gruppe erfolgt in einem inaktiven Lösungsmittel, beispielsweise unter Verwendung von Zink
40 und Säure. Als Lösungsmittel kann Aceton, Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthanol, Acetonitril, N,N-Dimethylfor-mamid oder Essigsäure, einzeln oder in Kombination untereinander, verwendet werden. Als Säure ist Salz- oder Essigsäure geeignet. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei 45 0-100°C, vorzugsweise 0-40°C, während 1-10 h. Der Mengenanteil Zink liegt üblicherweise im Bereich von l-10 Moläquivalenten.
Diese Methode gelangt vorzugsweise zum Einsatz, wenn R2 2,2,2-Trichloräthyl oder dergleichen bedeutet.
so Die Verbindung V und das Verfahren zu deren Herstellung sind in der DE-OS 29 11 786/1979 offenbart.
Ein repräsentatives Beispiel dieses Verfahrens ist vergleichsweise im nachstehenden Reaktionsschema A dargestellt:
Reaktionsschema A
VT J . _ _
H;N^i(OEt)2 " NvP(OEt)2
PA. tu,, t_
COztßu CO 2 "Bu
642968
8
N3CH2COCI
(OEt) 2
NaI04 - 0s04
N.
'YT>,o
^ N p(0Et) 2
C02tBu
NaH
>
C02tBu
Als Bezugshinweis ist die Herstellung von Cephalospo- R.R. Chauvette et al gemäss « J. Am. Chem. Soc.», 96, S. 4986 rinen mit einem Halogensubstituenten in 3-Stellung nach 20 (1974) im nachstehenden Reaktionsschema B vergleichsweise G.V. Kaiser et al gemäss «J.O. Chem.», 35, S. 2430 (1970) und angeführt.
Reaktionsschema B
Reduktion
Ozon
Halogenierung
Aus dem vorstehenden ist ersichtlich, dass das Verfahren in vier Stufen erfolgt, d.h. 1) Zusatz von Thiol oder Selenol, 2) Oxidation, 3) Halogenierung, 4) Eliminierungsreaktion, und nötigenfalls zusätzlicher Stufe oder Stufen, d.h.
5) Umwandlung einer Azido- oder Phthaloylaminogruppe in eine Aminogruppe in 7-Stellung, und/oder 6) Umwandlung einer geschützten Carboxylgruppe in eine Carboxylgruppe in 2-Stellung unter Verwendung einer 3H-Carbacephem-Ver-bindung, beispielsweise der Verbindung Nr. 5 im Reaktionsschema A, als Ausgangsverbindung. Die vorliegende Erfindung bietet somit neue und nützliche 3-Halogen-substituierte Carbacephem-Strukturen und neue Verfahren zu deren Herstellung, die sich von bekannten Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Analogen unterscheiden.
In den nachstehenden Beispielen sind praktische Ausführungsformen zur Herstellung von bevorzugten Formen der erfindungsgemässen Verbindungen erläutert. Die Eluie-rungsmittelgemische sind volumenmässig angegeben.
Beispiel 1
Die Herstellung von (±)-cis-7-Azido-3-chlor-2-t-butyloxy-carbonyl-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on der Formel v^^Cl COO^u erfolgt nach den nachstehenden Verfahren a), b), c) und d). Im nachstehenden bedeutet «eis» den Stereoisomerismus in ss 3- oder 4-Stellung des 2-Azetidinonrings oder in 6- oder 7-Stellung des 1-Azabicyclo[4,2,0]octanrings.
a) Herstellung von (±)-cis-7-Azido-3-phenylthio-2-t-butyl-oxycarbonyl-l-azabicyclo[4,2,0Joctan-8-on
H H
SPh
9
642968
In diesem Beispiel werden 528 mg (2 mmol) (+)-cis-7-Azido-2-t-butyloxycarbonyl-1 -azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on in 15 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Der Lösung werden 0,2 ml (2 mmol) Thiophenol und 0,2 ml (2 mmol) Piperidin zugesetzt, und das Gemisch wird während 2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit 10 gew.%iger wässriger Zitronensäure und gesättigter wässriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene ölige Rückstand durch Chromatographie über eine Silicagelsäule von Silicagel «Wako-gel» C-200 der Wako Junyaku Co., Ltd., das bei sämtlichen nachfolgenden Säulenchromatographie-Reinigungsverfahren zum Einsatz gelangt, und eines 1:4-Gemischs von Äthylacetat/n-Hexan als Eluierungsmittel gereinigt. Es werden mit einer Ausbeute von 96,3% 720 mg der erwünschten Verbindung der nachstehenden Kenndaten erhalten:
5
Schmelzpunkt: 77,5-78,0°C IR(KBr)ucmma;':2110, 1765, 1745
NMR(CDCb)5(ppm): 7,28-7,60(5H,m), 4,78(1 H,d, J=5 Hz), 4,33(lH,s),3,78-3,98(1 H,m), 3,81(lH,s), l,50-2,34(4H,m), io l,42(9H,s)
b) Herstellung von (±)-cis-7-Azido-3-phenylsulfinyl-2-t-butyloxycarbonyl-1 -azabicyclo[4,2,0]octan-8-on
SPh
SPh
In diesem Beispiel werden 480 mg (1,28 mmol) der wie vor- Kenndaten erhalten werden:
stehend unter a) beschrieben erhaltenen 3-Phenylthioverbin-
dung in 50 ml wasserfreiem Chloroform gelöst. Die Lösung Schmelzpunkt: 95,5-96,5°C
wird unter Eiskühlung mit 240 mg (1,41 mmol) m-Chlorper- IR(KBr)u™~': 2120,2100, 1780, 1735, 1035
benzoesäure versetzt. Die Reaktion wird unter Rühren wäh- 30 NMR(CDCb)5(ppm): 7,55-7,91(5H,m), 4,87(1H,
rend 30 min ausgeführt und das Reaktionsgemisch dann mit d,J= 4,6Hz), 4,05(1 H,s), 3,90-4,10(lH,m), 3,10(lH,s),
gesättigten wässrigen Lösungen von Natriumbicarbonat und 1,70- 2,84(4H,m), 1,30(9H,s)
Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wonach mit 99,9% Ausbeute 35 c) Herstellung von (±)-cis-7-Azido-3-chlor-3-phenylsul-500 mg der erwünschten Verbindung der nachstehenden finy 1-2-t-butyloxycarbonyl-1 -azabicyclo[4,2,0]octan-8-on
In diesem Beispiel werden 109 mg der wie vorstehend unter cagel unter Verwendung eines 1:5-Gemischs von Äthyl -b) beschrieben hergestellten Sulfoxidverbindung in 1 ml Me- acetat/n-Hexan gereinigt, wobei mit einer Ausbeute von thylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit 23,5 mg 56,1% 66,5 mg der erwünschten Verbindung als öliges Pro-
(0,42 mmol) Calciumoxid und dann unter Eiskühlung mit so dukt der nachstehenden Kenndaten erhalten werden: 27 (j.1 (0,34 mmol) Sulfinylchlorid versetzt. Die Reaktion wird unter Rühren und Eiskühlung während 1 h ausgeführt. IR(CHCl3)u™~': 2120, 1770,1735,1055
Das Reaktionsgemisch wird mit 10%iger wässriger Zitro- NMR(CDCl3)ô(ppm): 7,53-8,00(5H,m), 4,90( 1 H,d,J=5Hz), nensäure und gesättigten wässrigen Lösungen von Natrium- 4,43(1 H,s), 4,15-4,35(1 H,m), l,83-2,85(4H,m), l,38(9H,s) bicarbonat und Natriumchlorid gewaschen und über wasser- ss freiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene d) Herstellung von (±)-cis-7-Azido-3-chlor-2-t-butyloxy-
ölige Rückstand durch Säulenchromatographie über 5 g Sili- carbonyl-1 -azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on
642968
10
In diesem Beispiel werden 1,3 g (3,06 mmol) der wie vorstehend unter c) beschrieben hergestellten 3-Chlor-3-phenylsul-finylverbindung in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, und die Lösung wird während 6 h auf Rückflusstemperatur gehalten.
Nach Abschluss der Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie über 100 g Sili-cagel unter Verwendung eines 1:5-Gemischs Äthylacetat/n-Hexan gereinigt, wobei mit 65,2% Ausbeute 596 mg der erwünschten Verbindung der nachstehenden Kenndaten erhalten werden:
Schmelzpunkt: 96-97°C IR(KBr)iS':2120,1765,1735,1630 s PMR(CDCb)5(ppm): 4,93(1 H,d,J=5Hz), 3,72-3,92(1 H,m), 2,56-2,70(2H,m), l,86-2,32(2H,m), l,55(9H,s) CMR(CDCh)8(ppm): 127,7,125,0
Beispiel 2
io Herstellung von (±)-cis-7-Amino-3-chlor-2-t-butyloxycar-bony 1-1 -azabicyc!o[4,2,0]oct-2-en-8-on
In diesem Beispiel werden 350 mg (1,17 mmol) der gemäss Beispiel 1 d) erhaltenen Azidoverbindung in 20 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 1,2 ml 1N Salzsäure und 70 mg 10 Gew.-% Palladium auf Kohle versetzt. In das Gemisch wird bei normalem Atmosphärendruck und Zimmertemperatur während 3 h Wasserstoffgas eingeleitet. Die Palladiumkohle wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Festkörper wird in Wasser gelöst und die Lösung mit Diäthyläther gewaschen. Die wäss-rige Schicht wird durch Zusatz von Natriumbicarbonat schwach alkalisch gestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Schicht von Äthylacetat wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei mit einer Ausbeute von 68,4% 218,4 mg der erwünschten Verbindung in Form eines Pulvers der nachstehenden Kenndaten erhalten 25 werden:
Schmelzpunkt: 102,5-104,5°C IR(KBr)iC: 1770,1720,1620
NMR(CDC b)S(ppm): 4,43(1 H,d,J=5Hz), 3,52-3,90( 1 H,m), 30 5,52-2,72(2H,m),2,22(2H,br), l,82-2,17(2H,m), l,55(9H,s)
Beispiel 3
Herstellung von Trifluoracetat von (±)-cis-7-Amino-3-35 chlor-1 -azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on-2-carbonsäure
•CF3C02H
In diesem Beispiel wird 1 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung zu 102,2 mg (0,31 mmol) der gemäss Beispiel 2 erhaltenen Aminoesterverbindung gegeben und das Gemisch bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene ölige Rückstand mit Diäthyläther versetzt, um ihn zu pulverisieren. Der Rückstand wird abge-nutscht und im Vakuum getrocknet, wobei mit einer Ausbeute von 60,9% 75,5 mg der erwünschten Verbindung der nachstehenden Kenndaten erhalten werden:
Schmelzpunkt: 208-220°C (Zersetzung) IR(KBr)u^': 1795,1630
50
Beispiel 4
Herstellung von (±)-cis-7-Azido-3-chlor-l-azabi-cyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on-2-carbonsäure
CO_H
In diesem Beispiel werden 2 ml Trifluoressigsäure zu 83,9 mg (0,28 mmol) der gemäss Beispiel 1 d) erhaltenen Azido-esterverbindung gegeben, und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene ölige Rückstand mittels Diäthyl-65 äther pulverisiert. Der Rückstand wird abgenutscht und im Vakuum getrocknet, wobei mit 36,7% Ausbeute 25,0 mg der erwünschten Verbindung der nachstehenden Kenndaten erhalten werden:
11
642 968
Schmelzpunkt: 147,5-148,5°C IR(KBr)u™^': 2130,1770,1715,1605 NMR(CD30D)8(ppm): 5,16(lH,d,J=5Hz), 3,82-4,02(1 H,m), 2,63-2,77(2H,m), 1,73-2,2 l(2H,m)
Beispiel 5
Herstellung von (±)-cis-7-[2-(2-Chloracetamido-thiazol-4-yl)-2-syn-methoxyiminoacetylamino]-3-chlor-1 -azabi-cyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on-2-carbonsäure h2n
0
n
Cl
■cf3co2h c1ch2c0nh
<x n i cconh
II
noch co2h
In diesem Beispiel werden 122,6 mg (0,44 mmol) 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyiminoessig-säure in 2,5 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und unter Kühlung in einem Eis/Salz-Bad mit 68 (0.1 (0,49 mmol) Triäthylamin unter Lösung und 92,0 mg (0,44 mmol) Phos-phor-pentachlorid versetzt. Das Gemisch wird bei gleicher Temperatur während 1 h gerührt und dann mit 5 ml n-Hexan versetzt und weiterhin während 15 min unter Eiskühlung gerührt. Das abgeschiedene ölige Material wird durch Dekantierung von n-Hexan abgetrennt und zur Herstellung einer Säurechloridlösung in 4 ml Tetrahydrofuran gelöst. Andererseits werden 121,7 mg (0,37 mmol) des gemäss Beispiel 3 erhaltenen Trifluoracetats von (±)-7-Amino-3-chlor-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on-2-carbonsäure in 5 ml 50 gew.0/oigem wässrigem Tetrahydrofuran und 0,2 ml ( 1,47 mmol) Triäthylamin gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Eiskühlung in die vorstehend beschriebene Säurechloridlösung in Tetrahydrofuran eingerührt. Das Gemisch wird bei gleichbleibender Temperatur während 1 h gerührt und
CICH^ONH-/3
cconh noch i5 mit 1N Salzsäure auf pH-Wert 3 gestellt. Nach Zugabe von Wasser wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter zweckent-20 sprechenden Bedingungen abdestilliert, wobei mit einer Ausbeute von 30,5% 53,9 mg der erwünschten Verbindung in Form eines Pulvers der nachstehenden Kenndaten erhalten werden:
25 ir(KBr)ucmmax': 1770, 1680, 1555, 1045
NMR(DMSO-d6)5(ppm): 9,38(lH,d,J=8Hz), 7,37(lH,s), 5,45(1 H,q,J=5,8Hz), 4,35(2H,s)
30 Beispiel 6
Herstellung von (±)-cis-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyiminoacetamido]-3-chlor-1 -azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on-2-carbonsäure v-Ol cconh II
noch
'KX
In diesem Beispiel werden 51,2 mg (0,11 mmol) der gemäss Beispiel 5 hergestellten Chloracetamido-Verbindung in 1 ml Dimethylacetamid gelöst und mit 16,3 mg (0,22 mmol) Thio-harnstoff versetzt. Die Reaktion wird durch Rühren des Gemischs bei Zimmertemperatur während 14 h ausgeführt.
Dann werden dem Reaktionsgemisch 7 ml Diäthyläther zugesetzt, und das Rühren wird während weiteren 10 min fortgesetzt. Das abgeschiedene ölige Material wird durch Dekantieren des Diäthyläthers abgetrennt, in wenig Dimethylsulfoxid gelöst, in einer Säule auf 10 ml Harz HP-10 adsorbiert und mit Dimethylsulfoxid eluiert. Das Eluat wird zweimal mit Harz HP-10 behandelt unter Verwendung eines Wasser/Methanol-Gemischs als Eluierungsmittel, wobei der Volumenanteil Methanol graduell erhöht wird und die letzte Eluierung mit einem 1:1 Wasser/Methanol-Gemisch erfolgt, wobei mit einer Ausbeute von 35,4% 15,2 mg der erwünschten Verbindung der nachstehenden Kenndaten erhalten werden:
co2h
45 In der nachstehenden Tabelle ist die antibakterielle Wirksamkeit der gemäss Beispiel 6 hergestellten Verbindung angeführt. Die Bestimmung der Aktivität erfolgte nach der Herz-Infusions-Agar-Verdünnungsmethode bei pH-Wert 7,2 unter Verwendung von «Cefazolin» als Vergleichssubstanz.
50
60
Schmelzpunkt: 185,0-188,0°C (Zersetzung)
IR(KBr)u™~': 1765,1670, 1630, 1540,1040 NMR(DMSO-d6)ô(ppm): 9,28(lH,d,J=8,8Hz), 7,17(2H,s), 6,75(1 H,s), 5,44(lH,q,J=5,3,8,8 Hz), 3,84(3H,s), l,24-2,52(4H,m)
65
Bakterienstamm
«Cefa
Verbindung
zolin»
gemäss Beispiel 6
Staphylococcus aureus 209-P
< 0,05
50
Staphylococcus aureus Smith
0,4
50
Staphylococcus epidermidis
0,78
50
Escherichia coli NIHJC-2
1,56
0,78
Escherichia coli Juhl
1,56
0,4
Klebsiella pneumoniae 8045
0,78 ^ 0,05
Klebsiella pneumoniae Y-60
3,12
0,78
Serratia marcescens T-55
50
1,56
Proteus mirabilis 1287
12,5
0,1
Proteus vulgaris 6897
12,5
0,4
Proteus morgnii KY4298
>100
0,4
Proteus rettgeri KY4289
25
0,1
Pseudomonas putida F264
>100
3,12
Ii

Claims (3)

  1. 642 968
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wasserstoffatome in der Formel I in 6- und 7-Stellung in cis-Konfiguration vorliegen.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Hai in der Formel Chlor bedeutet.
    4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R2 in der Formel -coor2 der geschützten Carboxylgruppe t-Butyl, Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, p-Nitrophenylmethyl oder p-Methoxyphenyl bedeutet.
    5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    H
    Hai
    R
    worin Hai ein Halogenatom und R eine Carboxyl- oder geschützte Carboxylgruppe der Formel -COOR2 bedeuten, wobei R2 für gegebenenfalls halogeniertes Alkyl mit 1 -5 C-Atomen, Arylmethyl mit 7-20 C-Atomen, Arylmethyl mit 8-20 C-Atomen und mindestens einer Methoxy- oder Nitrogruppe am Phenylring, substituiertes Silyl oder für eine Gruppe der Formel
    -CHOCOR4
    R3
    steht, in welcher R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 -6 C-Atomen und R4 Niederalkyl oder Niederalkoxy mit 1-6 C-Atomen oder Phenyl bedeuten, und deren Salze, steht, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
    >
    R
    worin Xia eine Azido- oder Phthaloylaminogruppe bedeutet, die Gruppe Xia in eine Aminogruppe umwandelt.
    6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    R
    worin Xi eine Azido- oder geschützte Aminogruppe, deren Schutzgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe von Phthaloyl, t-Butyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2,2,2-Trifluoräthyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Benzyliden und Salicyliden; Hai ein Halogenatom und R eine Carboxyl- oder geschützte Carboxylgruppe der Formel -COOR2 bedeuten, wobei R2 für gegebenenfalls halogeniertes Alkyl mit 1-5 C-Atomen, Arylmethyl mit 7-20 C-Atomen, Arylmethyl mit 8-20 C-Atomen und mindestens einer Methoxy- oder Nitrogruppe am Phenylring, substituiertes Silyl oder für eine Gruppe der Formel
    -CHOCOR4
    I
    R3
    steht, in welcher R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1-6 C-Atomen und R4 Niederalkyl oder Niederalkoxy mit 1-6 C-Atomen oder Phenyl bedeuten, und deren Salze, steht, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel
    •Hai
    Y-R
    worin Y ein Schwefel- oder Selenatom und R1 gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aralkyl oder Aryl oder eine heterocy-clische Gruppe bedeuten, die Gruppierung R'-Y-OH eliminiert.
    7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    N
    O^— \j^Hal
    COOH
    worin X eine Amino-, Azido- oder geschützte Aminogruppe, deren Schutzgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe von Phthaloyl, t-Butyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2,2,2-Trifluoräthyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Benzyliden und Salicyliden; und Hai ein Halogenatom bedeuten, dadurch gekenn-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Cephalosporin-Analogverbindungen der Formel
    R
    worin X eine Amino-, Azido- oder geschützte Aminogruppe, wobei die Schutzgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe von Phthaloyl, t-Butyloxycarbonyl, 2,2,2-TrichloräthyIoxycar-bonyl, 2,2,2-Trifluoräthyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Benzyliden und Salicyliden, Hai ein Halogenatom und R eine Carboxyl- oder geschützte Carboxylgruppe der Formel -coor2 bedeuten, wobei R2 für gegebenenfalls halogeniertes Alkyl mit 1 -5 C-Atomen, Aryl-methyl mit 7-20 C-Atomen, Arylmethyl mit 8-20 C-Atomen und mindestens einer Methoxy- oder Nitrogruppe am Phe-nylring, Trimethyl- oder Triphenylsilyi oder für eine Gruppe der Formel
    -CHOCOR4
    r.3
    steht, in welcher R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1-6 C-Atomen und R4 Niederalkyl oder Niederalkoxy mit 1-6 C-Atomen oder Phenyl bedeuten, und deren Salze.
  3. 3
    642968
    zeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
    COOR
    worin R2 gegebenenfalls halogeniertes Alkyl mit 1-5 C-Atomen, Arylmethyl mit 7-20 C-Atomen, Arylmethyl mit 8-20 C-Atomen und mindestens einer Methoxy- oder Nitrogruppe am Phenylring, substituiertes Silyl oder für eine Gruppe der Formel
    -CHOCOR4
    phem-Verbindungen, d.h. Cephalosporin-Analoge, synthetisiert. Im nachstehenden gelangt das in der Formel I dargestellte Numerierungssystem zum Einsatz.
CH1134579A 1978-12-26 1979-12-20 Cephalosporin-analoge und verfahren zu deren herstellung. CH642968A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP53162008A JPS6058920B2 (ja) 1978-12-26 1978-12-26 セフアロスポリン類縁体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH642968A5 true CH642968A5 (de) 1984-05-15

Family

ID=15746283

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1134579A CH642968A5 (de) 1978-12-26 1979-12-20 Cephalosporin-analoge und verfahren zu deren herstellung.

Country Status (9)

Country Link
JP (1) JPS6058920B2 (de)
CA (1) CA1136138A (de)
CH (1) CH642968A5 (de)
DE (1) DE2952413C2 (de)
DK (1) DK549479A (de)
FR (1) FR2445327A1 (de)
GB (1) GB2041923B (de)
IT (1) IT1192795B (de)
NO (1) NO794177L (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0211540A1 (de) * 1985-08-02 1987-02-25 The President And Fellows Of Harvard College Zwischenverbindungen und Verfahren für die Herstellung von Antibiotika

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0653739B2 (ja) * 1984-11-15 1994-07-20 協和醗酵工業株式会社 ３位置換カルバセフエム化合物
JPS63184229U (de) * 1987-05-19 1988-11-28
US4885291A (en) * 1988-01-14 1989-12-05 Eli Lilly And Company 1-carba(dethia)-3-cephem derivatives
US4977257A (en) * 1988-11-14 1990-12-11 Eli Lilly And Company DMF solvates of a β-lactam antibiotic
ZA923182B (en) * 1991-05-10 1993-11-01 Eli Liily And Company Process for preparing double blocked 1-carba (1-dethia)-3-cephem-4-carboxylic acids
DE4331391A1 (de) * 1993-09-15 1995-03-16 Josef Dr Kemmer Halbleiter(detektor)struktur
US20030236243A1 (en) * 2002-05-14 2003-12-25 Shoichet Brian K. Sterically-awkward beta-lactamase inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0211540A1 (de) * 1985-08-02 1987-02-25 The President And Fellows Of Harvard College Zwischenverbindungen und Verfahren für die Herstellung von Antibiotika
US4673737A (en) * 1985-08-02 1987-06-16 Harvard University 7-acylamino-(or 7-amino)-3-trifluoromethylsulfonyloxy-1-carba(1-dethia)-3-cephem-4-carboxylic acids and esters thereof

Also Published As

Publication number Publication date
GB2041923A (en) 1980-09-17
JPS6058920B2 (ja) 1985-12-23
JPS5587791A (en) 1980-07-02
DK549479A (da) 1980-06-27
IT1192795B (it) 1988-05-04
FR2445327A1 (fr) 1980-07-25
DE2952413C2 (de) 1986-12-11
FR2445327B1 (de) 1983-05-06
IT7969476A0 (it) 1979-12-24
DE2952413A1 (de) 1980-07-17
CA1136138A (en) 1982-11-23
NO794177L (no) 1980-06-27
GB2041923B (en) 1983-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH634579A5 (en) Process for preparing cephem compounds
DE3428049C2 (de)
CH617677A5 (de)
CH642968A5 (de) Cephalosporin-analoge und verfahren zu deren herstellung.
DE69901627T2 (de) Verfahren zur Herstellug von 3-Amino-pyrrolidinderivaten
DE69307355T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Sulfamid
CH623331A5 (en) Process for the preparation of 7beta-amino- and 7beta-acylamino-6alphaH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-ca rboxylic acid derivatives
DE3216256C2 (de)
CH642369A5 (de) Cephalosporin-analoge.
CH631987A5 (de) Verfahren zur herstellung von 7-acylamino-8-oxo-3-oxa-1-azabicyclo(4.2.0)octan-2-carbonsaeure-derivaten.
DE3008257C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Penicillansäure-1,1-dioxid und dessen Estern
DE2451931C2 (de) 7&amp;beta;-Acylamido-7&amp;alpha;-methoxycephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes antibiotisches Mittel
DE2408686C2 (de) 3-Halogencephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes antibakterielles Mittel
DE2911787C2 (de) Carbacephemderivate und ihre Verwendung
EP0101602B1 (de) In 6-Stellung unsubstituierte 7-Oxo-4-oxa-diazabicyclo-(3.2.0)-hept-2-en Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Zwischenprodukte zur Synthese von beta-Lactamantibiotika
DD202163A5 (de) Verfahren und zwischenstufen zur herstellung von 1,1-dixopenicillanoyloxymethyl-6 (2-amino-2-phenylacetamido)penicillanaten
EP0049891B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäurederivaten und Zwischenprodukte dafür
CH634555A5 (de) Verfahren zur herstellung von mit nocardicin verwandten azetidinonen.
CH633290A5 (en) Process for preparing derivatives of 7-oxo-1,3-diazabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid
DE69020372T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Aminothiazolylessigsäure-Derivate.
DE2015317C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Chlor- oder -Brommethyl-Delta hoch 3 cephalosporinestern
DE2615621A1 (de) Beta-lactam-antibiotika und -zwischenprodukte sowie ihr herstellungsverfahren
DE4200415A1 (de) Enantiomerenreine 2-oxa-5,8-diazabicyclo(4.3.0)nonane sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE69628516T2 (de) Verfahren zur herstellung von 2-isocephem-derivaten
DD255159A5 (de) Verfahren zur herstellung von optisch aktiven acyloxyazetidienen

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased