JPS609516B2 - セフエム骨格の環化製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はＱ〔（４ーメルカプトまたは置換チオ）−３
一（アミノまたは置換アミノ）‐２ーオキソアゼチジン
−１ーイル〕一Ｑ−（２ーハロー１一層襖アルキリデン
または２ーハロー１一置換アルキル）酢酸またはそのカ
ルボキシ基における誘導体を濠化反応に付して７一（ア
ミノまたは置換アミ／）−３−置換−（セフェムまたは
セフアム）−４ーカルボン酸またはそのカルボキシ基に
おける誘導体を製造する方法に関する。

この発明の原料物質である前記アゼチジン酢酸譲導体に
おいて：４位の置換チオ基における置換基としては有機
または無機酸から誘導されたアシル基、アルキル基、ア
ラルキル基、アリール基ならびに脂肪族または芳香族の
メルカプト基など４位のメルカプト基の保護基であって
、望ましくは後に容易に除去できる基を例示することが
できる。

更に具体的にはアシル基〔炭酸アシル基（アルコキシカ
ルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アラルコキシカ
ルボニルなど）、硫酸アシル基などの無機アシル基；ア
ルカノィル、アラルカノィル、アロイル、アルキルスル
ホニル、アリールスルホニルなどの有機アシル基〕、ア
ルキル基（メチル、エチルなど）、アラルキル基（ベン
ジル、ジフェニルメチル、トリチルなど）、アリール基
（フヱニル、チェニル、ピリジルなど）、脂肪族または
芳香族のメルカプト基（メチルチオ、エチルチオ、シク
ロプロピルメチルチオ、ベンジルチオ、ピリジルメチル
チオ、○ーニトロフエニルチオ、２ーメチルー１・３・
４ーチアジアゾール−５ーイルチオ、ベンゾチアゾール
ー２ーイルチオ、キノリンー２−イルチオ、アセチルチ
オなど）のほかにアミノ（プロピルアミノ、アニリノな
ど）その他の基を例示できる。これらの基はし、ずれも
可能な場合にはハロゲン、硫黄基、酸素基、窒素基、炭
素基その他の置換基を有していてもよく、また不飽和結
合を有していてもよい。特に炭酸アシル基、硫酸アシル
基、アラルキル基、脂肪族または芳香族のチオ基、アミ
ノ基など緩和な分解反応によりメルカプト基、チオ・ラ
ジカル、スルフェニル・アニオンなどを作り得る基は望
ましい。３位のアミノ基または置換アミノ基におけるア
ミノ置換基は天然または合成ペニシリンならびにセフア
ロスポリンの化学における公知の側鎖を構成するァミノ
置換基またはそれと均等なものも含むものとする。

この置換基は一般に４位メルカプト基とＱ位側鎖におけ
る閉環反応とは直後関連がないので広範囲な変化が可能
である。代表的なァミノ置換基は炭化水素基（メチル、
プロピル、第三級ブチル、ベンジル、ベンズヒドリル、
トリチル、アルキリデン、ベンジリデン、ｏ−オキシベ
ンジリデンなど）、シリル基（トリアルキルシリルなど
）、スルフェニル基（ｏーニトロフェニルスルフェニル
など）、アシル基〔炭酸アシル基（アルコキシカルボニ
ル、ハロアルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニ
ノレ、アリールオキシカルボニルなど）、硫酸アシル基
、りん酸アシル基（ホスホニル、ジアルコキシホスホニ
ノレ、チオホスホニルなど）、その他の無機アシル基ま
たはアルカノィル、シクロアルカノイル、アラルカノイ
ル、アロイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニ
ル、アルキルホスホニル、その他の有機アシル基〕など
のァミノ置換基であって可能な場合にはハロゲン、硫黄
基、酸素基、窒素基、炭素基、その他の置換基を有して
いてもよくまた不飽和結合を有していてもよい。

またアジド、ィソシアトナト、ィソシアノ基などアミノ
またはァミド基に変換できる基も置換ァミノ基の定義に
含めるものとする。アミノ置換基の中でも、特に天然の
べニシｌｊンにおける側鎖に含まれるアシル基（フェノ
キシアセチル、フエニルアセチル、ヘプタノイルなど）
および容易に除去し得る置換基（トリチル、ベンジリデ
ン、フタロイル、アリールスルフエニル、トリメチルシ
リル、２・２・２−トリクロロエトキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル、フエノキシアセチル、フヱニ
ルアセチルなど）、目的化合物に有利な作用をもたらす
基に容易に変形し得る基（Ｎ−第三級ブトキシ−Ｑ−フ
ェニルグリシル、Ｑ一（３ーカルベトキシー２ープｏベ
ンー２ーイルアミノ）ーフエニルアセチル、Ｑーアジド
フェニルアセチルなど）は製造上重要である。

置換アミノ基が環状基を形成して例えば４−オキソ−３
−ィミダゾリジニル基などとなっていてもよい。反応性
置換基は公知の方法で保護しておくことができる。これ
らの基は生成物であるセフェム化合物においては７位の
置換基に相当するが反応条件下で一部変化を受ける場合
もある。３位のアミノ基と４位のアシルチオ基がアシル
基を共有した形の化合物である３−置換−４−チアー２
１６ージアザ−７ーオキソピシクロ〔３・２１０〕へプ
ト−２ーェン−６−ィル酢酸なども前記Ｑ−（４−アシ
ルチオ−３−アミノ−２ーオキソアゼチジンー１−イル
）−Ｑ−（置換または非置換）酢酸の定義の範囲内に含
めるものとする。

また３位のアミノ基は酸（有機酸または無機酸）と塩を
形成してもよい。前記アゼチジン酢酸のカルボキシ基に
おける誘導体としてはェステル〔アルキルェステル（メ
チル、エチル、トリクロロエチルーエステルなど）アラ
ルキルエステル（ベンジル、メトキシベンジル、ニトロ
ベンジル、ジフエニルメチル、トリチルーエステルなど
）、アリールエステル（フエニル、ナフチルーェステル
など）、金属ェステル（トリメチルシリル、トリ〆チル
すず−エステルなど）、その他のェステル、酸無水物、
塩（ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウ
ム−塩など）、チオールェステル、アミド、ヒドラジド
、アジドなどのカルボキシ誘導体である。

これらのカルボキシ誘導体の部分には、可能な場合には
前記のようなハロゲン、硫黄基、酸素基、窒素基、炭素
基その他の置換基を有していてもよくまた不飽和結合を
有していてもよい。これらのカルボキシ議導体のうち、
反応に対して不活性であって、反応後に分子中の他の部
分に不都合な変化を起さずに除去できる基（ハ。

アルキルーアシルアルキル、アルコキシアルキル、アシ
ルオキシアルキル、アラルキルーエステルなど、ジアル
キルヒドラジド、アルカリ金属塩、アルキルアミン塩な
ど）を含む誘導体は重要である。前記ァゼチジンー１一
酢酸のＱ位における置換基である２ーハロ−１一置換ア
ルキリデン基の１位置換基はハロゲン（塩素、臭素、よ
う素など）、酸素基〔ヒドロキシ、アシルオキシ（アル
カン酸、アルゲン酸、アルキル酸、シクロアルカン酸、
アラルカン酸、アラルケン酸、芳香族カルボン酸などの
カルポン酸、スルホン酸、スルフィン酸、ホスホン酸な
どの有機酸から誘導されたアシル基または炭酸、硫酸、
りん酸、ハロゲン酸などの無機酸から誘導されたアシル
基を有するアシルオキシ基）、アルコキシ基（メトキシ
、ヱトキシ、ィソプロピルオキシ、第三級ブトキシなど
）、アラルコキシ（ベンジルオキシ、ベンズヒドリルオ
キシ、トリチルオキシなど）、アリールオキシ（フェノ
キシ、ピリジルオキシなど）〕、硫黄基〔メルカプト、
アシルチオ（アシルオキシの項に述べたアシル基を有す
るアシルチオ基）、アルキルチオ基（メチルチオ、エチ
ルチオなど）、アラルキルチオ（ベンジルチオなど）、
アリールチオ（フェニルチオ、ナフチルチオなど）〕、
窒素基〔ァミノ、アシルアミノ（ァシルオキシ基の項に
述べたアシル基を１なし、し２個有するアシルァミ／基
）、アルキルアミノ（メチルアミ／、ジェチルアミノ、
ピベリジンー１−イル、モルホリン−４ーイルなど）、
アルキルアシルアミノ（メチルアセチルアミノなど）、
アラルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドラジド、セミ
カルバジド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミ／、
アラルキルアミノ、アリールアミノなど〕、りん基（ジ
フェニルホスフィニルなど）、その他の１価の置換基で
ある。

前記ァゼチジンー１−酢酸のＱ位における置換基である
２ーハｏ−１一置換アルキル基の１位置換基は前記２−
ハロー１−置換ァルキ１」デン基における置換基と同じ
もの２個、あるいはオキソ、チオキソ、イミノ、アルキ
ルイミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アシ
ルオキシイミノ、アラルコキシイミノ、アリールイミノ
、ヒドラゾノ、アシルヒドラゾノ、アルキルヒドラゾノ
、アリールヒドラゾノなど２価の酸素基、硫黄基、窒素
基、りん基などの置換基である。

これらのァゼチジンー１一酢酸のＱ位における置換基で
ある１一層襖アルキリデンまたは１一置換ァルキル基な
らびにこれらの１位置換基には可能な場合にはハロゲン
、酸素基、硫黄基、窒素基、炭素基その他の置換基を有
していてもよく、また不飽和結合を有していてもよい。

前記ァゼチジン−１−酢酸のＱ位における置換基である
２−ハロー１−置換ァルキリデン基または２−ハロー１
−置換ァルキル基における２位のハロゲンは塩基、臭素
、よう素およびこれと均等な機能を有するシュード・ハ
ロゲンまたは脱離基と総称される一群の基（スルホニル
オキシ、アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ヒド
ロキシなど）もこの定義の範囲内に含めるものとする。
前記各基中に有し得る置換基はハロゲン（ふっ素、塩素
、臭素など）、硫黄基（メルカプト、ァルキルチオ、ア
ララルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、チオキソ
、スルホ、スルホニル、スルフイニル、アルコキシスル
ホニル、アリールオキシスルフィニルなど）、酸素基（
ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキ
シ、アシルオキシ、オキソなど）、窒素基（アミノ、ヒ
ドラゾ、ジアゾ、アジド、アルキルアミノ、アラルキル
アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アルキリデン
アミノ、アシルイミノ、イミノ、アルキルィミノ、ニト
ロソ、ニトロなど）、炭素基（アルキル、アルケニル、
アラルキル、芳香族異頃環基を含むアリール、カルボキ
シ、カルバモィル、力ルボアルコキシ、アルカノイル、
アラルカノィル、アロィル、シアノなど）などの他に、
りん基（ホスホニルなど）、その他の置換基を含むもの
とする。前記反応の原料物質であるＱ−〔４一層襖チオ
ー３一（アミノまたは置換アミ／）−２−オキソアゼチ
ジン−１ーイル〕一Ｑ−（２−ハロー１−置換アルキリ
デンまたは２ーハロ−１一置換アルキル）酢酸またはそ
のカルボキシ基における誘導体は、例えばペニシリン・
１−オキシドを亜りん酸ェステル、無水酢酸などで分解
してＱ−（アゼチジン−１ーィル）−Ｑ−（ィソフ。

ロベニル）酢酸誘導体とし、これをオゾンで酸化すれば
Ｑ位の置換基が１−ヒドロキシェチリデンまたは１−ア
セチルである原料物質が得られ、要すればこれにハロゲ
ン化剤、エーテル化剤、アシル化剤、アミノ化剤、チオ
ェーテル化剤、活性窒素化剤などを作用させて１位の置
換基を変換したのちに、ハロゲン化剤などを作用させれ
ば合成できる。本発明の方法を実施するには、前記原料
物質を閉環反応に付す。

閉環反応は、例えば塩基性、中性、酸性のいずれの条件
下でも、また接触剤の存在下に均一相または異相反応に
よっても起り、原料物質の構造により、条件は適宜選択
できる。原料物質としてはアゼチジン−１一酢酸の４位
のチオ基がメルカプト基またはメルカプチド。アニオン
であるものが反応性が高く、好ましい。したがって要す
れば置換チオ基は、あらかじめ保護基を除去してメルカ
プトまたはメルカプチド基としてから反応するか、ある
いは保護基の除去される反応条件下で閉環反応を行うこ
とが好ましいことがある。また、原料物質がチァゾリノ
アゼチジン骨格を有する場合には、チアゾリン環の関環
する条件下に、緩和に関環反応が進行し、高収率で目的
物質を得ることができる。酸性とするために用いる酸と
しては鉱酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸「
過塩素酸「亜硫酸など）、スルホン酸（アルカンスルホ
ン酸、アリールスルホン酸など）、ホスホン酸「カルボ
ン酸（ぎ酸、酢酸、ハロアルカン酸、しゆう酸、フタル
酸など）、その他の有機または無機酸、あるいはそれら
と弱塩基（芳香族または脂肪族の塩基、アンモニア、ア
ルカリ士類金属、アルミニウム、銀など）との塩、ある
いは前記酸と一般の塩基との酸性塩が用いられる。

また、ルイス酸もプロトン不含溶媒中で有利に用いられ
る。塩基性とするために用いる塩基としては前記のよう
な弱塩基が好ましい。強塩基（ァルカＩＪ金属水酸化物
、アルカリ金属炭酸塩、第４級アンモニウム水酸化物な
ど）は原料物質または生成物の分子の一部、特に８ーラ
クタム環などを、分解するので、その使用に当っては弱
い条件を選択する必要がある。また、ルイス塩基も用い
ることができる。接触剤としては中性ないし塩基性のシ
リカゲル、アルミナ、桂藻士、フロリジル、その他の接
触剤を用いることができる。

場合によっては溶媒（ヘキサメチルホスホロトリアミド
、ジメチルホルムアミド、アルコール、水など）のみで
も反応が進行する。

この場合、水、アルコールなど適性溶媒が存在すると反
応速度が大きくなる。この場合には反応によって生成す
るハロゲン化水素が反応促進剤として作用しているとも
考えられる。原料物質がチアゾリノアゼチジンの場合に
は、付加関環反応が必要なので、水、アルコール、水素
イオンを出し得る酸、アミンなどの求核試薬、酸無水物
、酸ハロゲン化物などの求電子試薬、その他の付加剤１
当量以上が存在することが好ましい。

置換チオ基をメルカプトまたはメルカプチド基とするに
は贋換基に応じてそれぞれ適当な試薬を作用させる。

この反応は好ましくは溶媒中、加熱下、室温または冷却
下に行なう。

要すれば不活性気体の存在下に、かきまぜながら反応で
きる。反応溶媒としては炭化水素（ベンタン、ヘキサン
、ベンゼン、トルェンなど）、ハロゲン化炭化水素（塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロベン
ゼンなど）、ェステル（酢酸エチル、酢酸ブチル、安息
香酸メチルなど）、ケトン（アセトン、シクロヘキサノ
ン、ベンゾフエノンなど）、エーテル（ジエチルエーテ
ル、エチレングリコール、ジメチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、モルホ
リン、アニソールなど）、アルコール（メタノール、エ
タノ−ル、エチレングリコール、ベンジルアルコールな
ど）、カルボン酸（酢酸、プロピオン酸など）、塩基（
ブチルアミン、トリヱチルアミン、ピリジン、ピコリン
など）、アミド（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドなど）、ニ
トリル（アセトニトリル、ベンゾニトリルなど）、ニト
ロ炭化水素、スルホキシド（ジメチルスルホキシドなど
）、水、液体アンモニアなどおよびそれらの混合物が用
いられる。

特に極性の高いアルコール、カルボン酸、アミド、ニト
リル、ニトロ炭化水素、スルホキシド、水などの溶媒が
好ましく、原料物質を溶解する能力の高いェステル、エ
ーテル、ハロゲン化炭化水素などを共存させると反応が
容易になる場合がある。

反応は通常、室温でも比較的速く進行し、好収率で目的
とするセフェムまたはセフアム化合物を得ることができ
る。反応生成物は反応液から常法により禾反応物、副生
成物、溶媒などを除去して単離したのち、再結晶、クロ
マトグラフィー、再沈澱など常法によつて精製すれば得
ることができる。

反応生成物は２位には水素またはアルキル基が；７位に
は原料であるアゼチジンー１−酢酸誘導体の３位のアミ
ノ基または置換アミノ基が；３位には原料であるアゼチ
ジンー１−酢酸誘導体のＱ位に置換している２−ハロー
１一置換ァルキリデンまたは２ーハロ−１一置換ァルキ
ル基における１位置換基が；それぞれ置換してセフェム
ー４−カルボン酸、セフアムー４ーカルボン酸またはそ
れらのカルボキシ基における譲導体である。

ただし、反応処理中に３位、７位等の置換基が変化を受
けて、原料と生成物の対応する置換基が同一でない場合
がある。所望の場合には適当な手段により原料と対応す
る置換基その他の置換基に変更することができる。この
ような場合もこの発明の範囲内に含めるものとする。生
成物のセフアム骨格において３位の炭素原子には二重結
合が存在するが、反応条件、処理条件により、二重結合
が２位、４位または置換基のいずれかに向っているもの
、あるいはそれらの混合物が得られる。

いずれの場合も本発明の生成物の定義内に含めるものと
する。７一（アミ／または置換ァミノ）−３一置換（セ
フェムまたはセフアム）−４ーカルポン酸またはそのカ
ルボキシ基における誘導体は抗菌作用を有し、医薬とし
て有用であるほか、他の有用な抗菌剤の合成中間体とし
て利用することができる。

以下に実施例を示して本発明実施の態様を説明する。

生成物の物性は第１表に表示した。３位二重結合につい
ての命名上の記載は同時に他の位置異性体も含むものと
する。

例１ ‘１｝ Ｑ−（４ーシクロプロピルメトキシカルボニル
チオー３−フタルイミドー２−オキソアゼチジンー１ー
イル）−Ｑ一（２−ブロモ−１ーシクロプロピルメトキ
シカルボニルオキシエチリデン）酢酸メチル５００ｍｇ
を塩化メチレン２０泌にとかし、塩化アルミニウム５１
０ｍｐを一度に加えて室温にてかきまぜる。

１時間後、冷３％塩酸２０の‘に注ぎ、塩化メチレンで
抽出する。

抽出液を水洗、硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒留去す
ればＱ一（４−メルカプトー３−フタルイミド−２ーオ
キソアゼチジンー１ーイル）−Ｑ−（２−フロモ−１一
ヒドロキシェチリデン）酢酸メチル２５２の９を得る。
収率：７２．５％。ＩＲ：〃窓樹そ１７９０、１７８３
、１７２８、１６７０・１６２０伽−１０ＮＭＲ：６Ｃ
ＤＣと３１．８Ｍ（１１ＨＺ）ＩＨ、３，８７ｓ祖、４
．２２十４，５ＭＢｑ（１０ＨＺ）が、５．３紅ｄ（１
１；５ＨＺ）ＩＨ、５，７の（５ＨＺ）ＩＨ、７，７胤
４日、１２．ＳＩ日。■ Ｑ−（４−メルカプトー３−
フタルイミド−２−オキソアゼジン−１−イル）一ｏ一
（２−フロモ−１一ヒドロキシェチリデン）酢酸メチル
【ａ）を次の条件で反応させれば３ーヒドロキシー７ー
フタルイミドー３ーセフエムー４山力ルボン酸メチル【
ｂ｝を得る。

（ｉ）（ａー８０柵をベンゼン８の【にとかし、Ｎ・Ｎ
−ジメチルアニリン２０の９を加えて窒素気流中還流す
る。

３び分後、反応液を冷却し、５％塩酸を加えて酢酸エチ
ルで抽出する。

抽出液を水洗し、硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒蟹去
する。残留物７１の９に酢酸エチル１の‘を加えて放置
すれば【ｂ｝２５のタカミ析出する。ｍｐ２２３〜２２
６℃。収率：３８．９％。（ｉｉ〕 ｔａ｝１５０の９
をへキサメチルホスホロトリアミド１の‘にとかし、室
温にて１時間かきまぜる。

反応液に氷水６の上とエーテル０．５の‘とを加えて析
出する結晶を涙取すれば‘ｂー５０の９を得る。収率：
４０．８％。（ｉｉｉ）‘ａ｝２００の９をメルク社製
プレコーテッドＰＬＣ板（シリカゲルＦ−２５４）にス
ポットし、ベンゼン＋酢酸エチル（２：１）混液で展開
する。

主生成物帯を３％メタノール含有酢酸エチルで抽出し、
抽出液を減圧下に濃縮乾固し、残留物をクロロホルムに
とかして不溶物を除き、クロロホルムを蟹去すれば‘ｂ
｝６２の９を得る。

収率：３７．９％。このようにして製造した３−オキソ
ー７−フタルイミドセフアム一４ーカルボン酸メチル（
ｂーをジオキサンにとかし、ジアゾメタンのエーテル溶
液を加え、室温で１時間かきまぜる。

反応液を減圧濃縮すれば３ーメトキシー７ーフタルィミ
ド−３ーセフェムー４−カルボン酸メチルを定量的に得
る。ァセトン十エーテル混液から再結晶すれば純結晶を
得る。ｍｐ２２５〜２２７Ｃ。例２ ‘１） Ｑ−（４ーシクロプロピルメトキシカルボニル
チオ−３−フヱノキシアセトアミドー２−オキソアゼチ
ジンー１ーイルーＱ一〔２ーブロモ−１−（ピベリジン
ー１ーイル）エチリデン〕酢酸２１２・２ートリクロロ
ェチル５７３の９をメタノール３０の‘にとかし１０％
塩酸７泌を加えて、室温または４０〜４５ｑｏでかきま
ぜる。

３０分後、反応液を氷水に注ぎ、ベンゼンで抽出する。

抽出液を水洗、乾燥後、溶媒留去すればＱ−（４−シク
ロプロピルメトキシカルボニルチオー３ーフエノキシア
セトアミドー２−オキソアゼチジン−１−イル）一Ｑ−
（２−フロモ−１一ヒドロキシェチリデン）酢酸２・２
・２ートリクロロェチル４３４の夕を得る。収率：８３
．５％。ＩＲ：＾縄皮３３４５０、１７９０、１７２０
（Ｓｈ）、１７００肌−１０ＮＭＲ：６ＣＤＣム０．１
−１．４ｍ７日、３．９幻（７ＨＺ）２日、４．２７ｄ
（５日２）２日、４．５７ｓ２日、４．８２ｄ（３ＨＺ
）が、５．２７ｄｄ（６：８ＨＺ）ＩＨ、５．９紅（５
Ｈｚ）ＩＨ、６‐８−７‐５ｍ母日、１１．６７ｂｒ−
ＳＩＨ。■ Ｑ−（４ーシクロプロピルメトキシカルボ
ニルチオ−３−フエノキシアセトアミド−２−オキソア
ゼチジン−１−イル）一Ｑ一（２ーブロモ−１−ヒドロ
キシェチリデン）酢酸２・２・２−トリクロロェチル３
３０の９を塩化メチレン６の上にとかし、室温にてかき
まぜながら塩化アルミニウム３３０の９を加えて６０分
間かきまぜる。反応液を氷冷下に稀塩酸に注ぎ酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を稀塩酸と水とで洗い、乾燥した
のち溶媒蟹去すれば７ーフヱノキシアセトアミド−３−
オキソセフアム−４−カルボン酸２・２・２−トリクロ
ロェチル３００の９を得る。泡状物。例３ 例２【１’の方法に準じてＱ−（４−カーボベンゾキシ
チオ−３ーフエノキシアセトアミド−２−オキソアゼチ
ジン−１ーイル）一Ｑ一〔２ーフｏモ−１−（ピベリジ
ンー１ーィル）ェチリデン〕酢酸２・２・２ートリクロ
ロヱチルをメタノール中塩酸で加水分解してＱ−（４ー
カーポベンゾキシチオー３ーフエノキシアセトアミド−
２ーオキソアゼチジンー１−イル）−Ｑ−（２ーブロモ
ー１−ヒドロキシェチリデン）酢酸２・２・２−トリク
ロロェチルを製造し、これを塩化メチレン中、塩化アル
ミニウムで環化すれば例２｛２｝と同一の７−フエノキ
ンアセトアミド−３−オキソセフアム一４ーカルボン酸
２・２・２ートリク。

ロェチルを得る。例４ ‘１）Ｑ一（４ーシクロプロピルメトキシカルボニルチ
オ−３−フエノキシアセトアミド−２ーオキソアゼチジ
ン−１ーイル）一Ｑ一〔２ーフロモー１−（モルホリン
−４−イル）エチリデン〕酢酸ｐ−ニトロベンジル３０
０の９をメタノール２２Ｍと塩化メチレン３．５の‘と
にとかし、１０％塩酸４泌を加えて窒素気流中室温でか
さまぜる。

２時間後、反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出す
る。

抽出液を水洗し、乾燥したのち溶媒留去すればＱ−（４
−シクロプロピルメトキシカルボニルチオー３−フエノ
キシアセトアミド−２ーオキソアゼチジンー１ーイル〕
−Ｑ−（２−フロモ−１−ヒドロキシエチリデン）酢酸
ｐ−ニトロベンジル２５２の９を得る。泡状物収率：９
２．８％。ＩＲ：レ錦髪３３４２０１７８１、１７１止
１６９０・１６０１肌‐ＩＯＮＭＲ；６ＣＤＣＺ３０
，２３一１．３３ｈ９日、３．８４−４．３６ｍ４日、
４．５＄２日、５．１０−５．３２ｈ３日、５．８斑（
５ ＨＺ）ＩＨ、６．８３−８．３３ｈ到日、１２．
＄ＩＨ。■ Ｑ−（４ーシクロプロピルメトキシカルボ
ニルチオ−３−フエノキシアセトアミド−２−オキソア
ゼチジンー１−イル〕−Ｑ−（２ーフロモ−１−ヒド。

キシェチリデン）酢酸ｐ−ニトロベンジル２１８の９を
メタノール不含の塩化メチレン２．１の‘にとかし、ア
ルゴン気流中氷冷下に塩化アルミニウム２２０の９を加
えてかきまぜる。３５分後、４Ｎ−塩酸４Ｍを含む氷水
中に反応液を注ぎ、１び分かきまぜたのちクロロホルム
で抽出する。

抽出液を水洗、乾燥後、溶媒留去すればＱ−（４ーメル
カプト−３−フエノキシアセトアミド−２−アゼチジン
ー１−イル）一ｏ−（２−フロモ−１−ヒドロキシエチ
リデン）酢酸ｐ−ニトロベンジル１５０の９を得る。黄
色泡状物収率：９４‐６％。ＩＲ：レ級桜３３４ｏｏ、
１７８ｏ、１６９２・１６１０・１６３肌‐１。ＮＭＲ
：６鴇弊３２．２母（ｌｏＨＺ）ＩＨ、４．２９（２Ｈ
Ｚ）２日、４．５＄２日、５．２０−５‐３７ｍ山日、
６‐８４−８．２４ｍ到日、１２‐ＩＳＩＨ。（３｝
Ｑ一（４−メルカプト−３−フエノキシアセトアミドー
２ーオキソアゼチジン−１ーイル−Ｑ−（２ーフロモ−
１−ヒドロキシヱチリデン）酢酸ｐ−ニトロベンジル１
０６の夕をベンゼン５泌にとかし、これにメルク社製シ
リカゲルＦ−２５４を５００雌加えて室温にて１時間振
りまぜる。不溶物を炉去しクロロホルムで数回洗う。炉
、洗液を合し、減圧下溶媒留去すれば３ーヒドロキシー
７−フエノキシアセトアミドー３ーセフヱムー４ーカル
ボン酸ｐ−ニトロベンジル６０のｃを得る。収率：６６
．３％。‘４） 例４■で製造したＱ−（４−メルカプ
ト−３ーフエノキシアセトアミド−２ーオキソアゼチジ
ン−１ーイル）一Ｑ−（２−フロモー１−ヒドロキシェ
チリデン）酢酸ｐ−ニトロベンジル７０の９を塩化メチ
レン２の【とメタノール２泌との混液にとかし、室温に
て３時間かきまぜる。

反応液を氷中に注ぎ塩化メチレンで抽出する。抽出液を
水洗し、硫酸マグネシウム上乾燥したのち溶媒留去すれ
ば例４【３｝の生成物と同一の３ーヒドロキシ−７ーフ
エノキシアセトアミド−３ーセフェム−４ーカルボン酸
ｐーニトロベンジル４２雌を得る。収率：７０％。ｔ５
｝ 例４【２｝で製造したＱ−（４ーメルカプト−３ー
フエノキシアセトアミド−２ーオキソアゼチジン−１ー
イル−）一Ｑ−（２ーブロモ−１一ヒドロキシェチリデ
ン）酢酸ｐーニトロベンジル７０雌を塩化メチレン２泌
、メタノール２の【および１０％塩酸０．３の‘の混液
にとかし、室温にて２時間かきまぜる。

反応液を氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽出
液を水洗し、硫酸マグネシウム上乾燥したのち溶媒蟹去
すれば例４【３’の生成物と同一の３ーオキソ−７ーフ
ェノキシアセトアミドセフアム−４ーカルボン酸ｐ−ニ
トロベンジル４４．５の９を得る。収率：７４％。例５
【１）Ｑ−（４ーカーボベンゾキシチオー３ーフエノキ
シアセトアミド−２ーオキソアゼチジン１ーイル）一Ｑ
一〔２ーフロモー１一（モルホリンー４ーイル）ェチリ
デン〕酢酸ｐ−ニトロベンジル４６９の９を塩化メチレ
ン４の‘、メタノール４の【および１０％塩酸０．８泌
の混液にとかし、室温にて２時間かきまぜる。

反応液に氷水を加えて塩化メチレンで抽出する。抽出液
を水洗し、硫酸マグネシウム上乾燥したのち溶媒留去す
ればＱ−（４−カーポベンゾキシチオ一３−フエノキシ
アセトアミド−２ーオキソアゼチジンー１−イル）Ｑ一
（２ーブロモー１ーヒドロキシェチリデン）酢酸ｐ−ニ
トロベンジル４２６の９を得る。収率：定量的。ＩＲ：
〆溝袋３３４ｏ８、１７８８１７２ふ １６９０１６１
５、１６０２肌‐１。ＮＭＲ：６ＣＤＣと３４．２７ｄ
（３ＨＺ）２日、４．４＄２日、５．１＄２日、５．２
公２日、５．２９ｈＩＨ、５．８的（５ＨＺ）ＩＨ、６
．７４８，２肌畑。‘２’ Ｑ−（４ーカーボベンゾキ
シチオー３ーフヱノキシアセトアミド−２ーオキソアゼ
チジンー１ーイル−Ｑ−（２ーブロモー１一ヒドロキシ
ェチリデン）酢酸ｐーニトロベンジル４８０の９を２０
％ニトロメタン含有塩化メチレン５の上にとかし、これ
に塩化アルミニウム２７０の９を２０％ニトロメタン含
有塩化メチレン４の‘にとかして加え、室温にて１時間
かきまぜる。

反応液を稀塩酸に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽出
液を水洗し、硫酸マグネシウム上乾燥したのち、溶媒蟹
去すればＱ−（４−メルカプトー３ーフェノキシアセト
アミド−２ーオキソアゼチジン−１−イル）一Ｑ−（２
ーフロモー１−ヒドロキシヱチリデン）酢酸ｐニトロベ
ンジル３７６の９を得る。収率：９９．５％。例６ Ｑ−（４ーシクロプロピルメトキシカルボニルチオー３
ーフエノキシアセトアミドー２ーオキソアゼチジン−１
ーイルーＱ−〔２ーフロモ−１−（モルホリン−４−ィ
ル）ェチリデン酢酸ｐ−ニトロベンジル１５１の９を塩
化メチレン１．５私にとかし、これに塩化アルミニウム
１４２地を加えて氷冷下に５雌仇）さまぜる。

反応液に氷水２の‘を加えて５分かきまぜたのち、メタ
ノール＋塩化メチレン（５：１）混液１５の【および１
０％塩酸３泌を加えて室塩にて８０分間かきまぜる。反
応液に氷水を加えてクロロホルムで抽出する。抽出液を
水洗し硫酸マグネシウム上乾燥したのち溶媒留去すれば
３ーヒドロキシー７ーフエノキシアセトアミドー３ーセ
フヱムー４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル６３の９を
得る。収率：６３％。この生成物は例４脚の生成物と同
一であって、反応により４ーモルホリノ基が加水分解さ
れてヒドロキシ基と置換したものである。例７ Ｑ−〔４一（ベンゾチアゾールー２−イル）ジチオー３
ーフエノキシアセトアミド−２ーオキソアゼジンー１−
イル〕−Ｑ一（２ーフロモー１一ヒドロキシェチリデン
）酢酸２・２・２−トリクロロエチル１００のｏをエタ
ノール１０のとにとかし、０℃にて水素化ほう素ナトリ
ウム５の９を加えて１おテかきまぜる。

反応液に数滴の氷酢酸と水を加えたのち酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒留去する。残留物
をＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド４の‘にとかし、これ
にトリフエニルホスフイン３０のｏを加え、室温にて１
．５時間かきまぜたのち酢酸エチルで稀釈する。この溶
液を水洗、乾燥後、溶媒留去する。残留する７−フェノ
キシアセトアミド−３−オキソセフアムー４ーカルボン
酸２・２・２−トリクロロェチルを塩化メチレン４の‘
にとかしジアゾメタンのェーーテル溶液を加えて室温に
て２５分間かきまぜる。溶媒蟹去して得られる残留物を
薄層クロマトグラフィーで精製すれば７ーフエノキシア
セトアミド−３−メトキシー３ーセフェムー４ーカルボ
ン酸２・２・２−トリクロロェチルを得る。この生成物
は別途合成した標品とＩＲおよび薄層クロマトグラムの
Ｒｆで同定できる。例８ 前例と同様にして次の化合物を製造できる。

【１｝ ７ーフタルイミドー３ーヒドロキシ−３−セフ
ェムー４−カルボン酸メチル；（２） ７ーフエノキシ
アセトアミド−３一（モルホリンー４−イル）−３ーセ
フエムー４−力ルボン酸２・２・２−トリクロロェチル
；【３’ ７−フタルイミドー３ークロロー３ーセフエ
ム−４ーカルボン酸メチル：‘４）７−フエニルアセト
アミド一３ーベンジルチオー３ーセフェム−４ーカルボ
ン酸２・２・２−トリクロロエチル；【５）７−（２・
２−ジメチル−３ーニトロソー４ーフエニルー５ーオキ
ソイミダゾリジンー１ーイル）一３−ヒドロキシー３ー
セフヱム−４−カルボン酸ｐーメトキシベンジル：‘６
’ ７一（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｑ−フエニ
ルグリシル）アミノ−３ーオキソセフアムー４−カルボ
ン酸ｐーニトロベンジル。

‘７｝ ７ーチエニルアセトアミドー３−ヒドロキシー
３−セフェム−４−カルボン酸２・２・２ートリク。

ロエチル；【８１ ７−サリチリデンアミノー３ーヒド
ロキシー３ーセフェム−４ーカルボン酸ｐ−ニトロベン
ジル；‘９｝ ７−ペンジルオキシカルボニルアミノ−
３ーヒドロキシー３ーセフェム−４ーカルポン酸２・２
・２ートリクロロエチル；００７一（２・２・２−トリ
クｏｏエトキシカルボニル）アミノ−３ーヒドロキシ−
３ーセフエム−４ーカルボン酸ｐーニトロベンジル。

例９ Ｑ−（３ーフエノキシメチル−７ーオキソ−４−チア−
２・６ージアザビシクロ〔３・２・０〕へプトー２ーエ
ン−６ーイル）一Ｑ−〔２−フロモー１−（モルホリン
ー４ーイル）エチリデン〕酢酸２・２・２ートリクｏｏ
メチル６．００夕をクロロホルム１５０の‘とメタノー
ル２００私との混液にとかし、室温にて１０％塩酸４０
の‘を加え、６び分間かきまぜる。

反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。抽出液
を水洗、乾燥後、溶媒留去すれば３ーオキソ−７ーフエ
ノキシアセトアミドセフアム−４−カルボン酸２・２・
２ートリクロロェチル４．７０夕を得る。泡状物。収率
：９９．８％。例 １０Ｑ−３ーフエノキシメチルー７
−オキソ−４ーチアー２・６ージアザビシクロ〔３・２
・０〕へプト−２−ヱンー６−イル〕一Ｑ一〔２ーフロ
モー１一（モルホリンー４ーィル）ェチリデン〕酢酸ｐ
ーニトロベソジル６３雌をメタノール４の‘と塩化メチ
レン３の上との混液にとかし、これに１０％塩酸０．３
８の‘を加えて室温にて７５分かきまぜる。

反応液を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽出液
を水洗し、硫酸マグネシウム上乾燥したのち、溶媒留去
すれば３ーヒドロキシ−７−フェノキシアセトアミドー
３ーセフェムー４ーカルポン酸ｐ−ニトロベンジル４１
の９を得る。ｍｐ９５．５〜９９．５℃。収率：８２．
９％。例１１ Ｑ一（３−フエノキシメチル−７ーオキソ−４ーチア−
２・６ージアザビシクロ〔３・２・０〕へプトー２ーエ
ン−６−イル）一Ｑ−〔２ークロロー１一（モルホリン
−４ーイル）エチリデン〕酢酸ｐ−ニトロベンジル１０
６の９をメタノール＋塩化メチレン（２：１）混液６叫
にとかし、これに洲−塩酸０．９３泌を加えてアルゴン
気流中、室温でかきまぜる。

４０分後、氷水で稀釈し、塩化メチレンで抽出する。

抽出液を水洗し、硫酸マグネシゥム上乾燥したのち溶媒
蟹去すれば黄色油状物９４夕を得る。これをシリカゲル
上薄層クロマトグラフィーにより精製し、ベンゼン＋酢
酸エチル（１：２）濠液で流出する分画より３−ヒドロ
キシー７ーフエノキシアセトアミドー３ーセフエム−４
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル２０の９を得る。収率
：２２％。例 １２ Ｑ一（３ーベンジル−７−オキソー４−チア−２・６ー
ジアザビシクロ〔３・２・０〕へプト−２ーエン−６ー
イル〕−Ｑ一〔２ーブロモー１一（モルホリンー４ーィ
ル）ェチリデン〕酢酸２・２・２ートリクロロエチル１
１７の９をメタノール＋クロロホルム（１：１）涙液４
の‘にとかし、１０％塩酸０．５Ｍを加えて室温で２時
間かきまぜる。

反応液をクロロホルムで抽出する。抽出液を水洗、乾燥
後、溶媒留去する。残留物をシリカゲル・クロマトグラ
フィーにより精製すれば３ーオキソ−７ーフエニルアセ
トアミドセフアムー４ーカルボン酸２・２・２ートリク
ロロェチル４１の９を得る。収率：４４％。例 １３ Ｑ一（３ーベンジルー７ーオキソー４−チアー２・６−
ジアザビシクロ〔３・２・０〕へプトー２ーエン−６ー
イル）一Ｑ一〔２ーブロモ−１一（モルホリンー４−イ
ル）ェチリデン〕酢酸ｐ−ニトロベンジル２４８ｍｇを
メタノール８の【と塩化メチレン６の‘の鷹液にとかし
、氷袷下１０％塩酸１．５舷を加えて２時間かきまぜる
。

反応液を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽出液
を水洗し、硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒留去して得
られる残留物１８４の９を１０％含水シリカゲル１０タ
上クロマトグラフして精製し、ベンゼン十酢酸エチル（
２：１）混液で流出する分画を溶媒蟹去すれば７−フエ
ニルアセトアミド−３−ヒドロキシー３ーセフェム−４
ーカルボン酸ｐーニトロベンジル６鰍９を得る。油状物
。収率：３５％。例１４ 前例と同様にして次の化合物を製造できる。

【１） ７ーアセトアミドー３ーオキソセフアムー４−
カルボン酸１・２ージィソプ。ピルヒドラジド；（２｝
７ーフエノキシアセトアミドー３ーヒドロキシ−３ー
セフェムー４−カルポン酸ジフェニルメチル：【３｝
７ーフヱニルアセトアミドー３ーヒドロキシー３−セフ
ェムー４ーカルボン酸。

例１５ Ｑ−（３ーフエノキシメチル−７−オキソ−４ーチア−
２・６ージアザビシクロ〔３・２・０〕へプトー２ーエ
ンー６ーイル）一Ｑ一〔２−フロモ−１−（モルホリン
−４−イル）エチリデン〕酢酸ｐーニトロベンジル５８
０の９をテトラヒドロフラン１０の‘にとかし、これを
−１０ｑｏに冷却下に６０％過塩素酸水溶液１．５ｗ‘
を加えて、３０分間かきまぜる。

反応液を過剰の水で稀釈したのち塩化メチレンで抽出す
る。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウム上乾燥後、溶
媒蟹去すれば淡黄色泡状物５１２の９を得る。これを１
０％合水シリカゲル５０タ上ク。マトグラフして分離精
製すればベンゼン＋酢酸エチル（１：１）混液により流
出する分画よりＱ−（３ーフエノキシメチル−７ーオキ
ソー４−チアー２・６ージアザビシクロ〔３・２・０〕
へプトー２ーエンー６−イル）一Ｑ−（２−フロモ−１
−ヒドロキシェチリデン）酢酸ｐ−ニトロベンジル２０
７のｃ（泡状物：収率４０％）を得る。ＩＲ：〃鴇袋３
１７８１肌‐Ｉ。ＮＭＲ：６ＣＤＣと３３．７５十３．
９松Ｂｑ（１０日２）２日、４．７７ｓ２日、５．２＄
２日、５．７紅（４日２）ＩＨ、６．０７ｄ（４ＨＺ）
ＩＨ、６．７３〜８．１８ｈ鮒、１２．０７ｓＩＨ。な
お、Ｑ−（３ーフヱノキシアセトアミド−２−メルカプ
トー４−オキソアゼチジン−１−イルーＱ一（２ーフロ
モ−１−ヒドロキシエチリデン）酢酸ｐーニトロベンジ
ルを副生する。

前記主生成物８４の９をテトラヒドロフラン２の上にと
かし、これに洲‐塩酸０．２肌を加えて０℃に３０分間
および室温に１時間放置する。

反応液を過剰の水で稀釈したのち、塩化メチレンで抽出
する。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した
のち溶媒蟹去する。残留物７５雌はＩＲおよびＮＭ旧に
より７−フエノキシアセトアミド−３−オキソセフアム
ー４ーカルボン酸ｐ−ニトロベンジルと同定される。例
１６ Ｑ一（３ーベンジルー７ーオキソ−４ーチア−２・６ー
ジアザビシクロ〔３・２・０〕へブトー２ーエンー６−
イル）一Ｑ一（１一ヒドロキシエチリデン）酢酸ジフェ
ニルメチル４．８４夕をテトラヒドロフラン６０の【に
とかし、一２０００にてかきまぜながら、トリェチルア
ミン２．８４の‘を加え、黄色となった溶液に塩化メタ
ンスルホニル０．８２のＺを滴下したのち３０分間反応
させる。

生成したＱ−（３−ペンジル−７ーオキソ−４ーチアー
２・６ージアザビシクロ〔３・２００〕へプト−２−エ
ソー６−イル）−Ｑ一（１ーメタンスルホニルオキシヱ
チリデン）酢酸ジフェニルメチルの溶液を−４０ｏｏに
冷却し、これにモルホリン０．９６Ｍを加え、３．５時
間かきまぜる。生成したＱ−（３ーベンジル−７ーオキ
ソ−４ーチアー２・６−ジアザピシクロ〔３・２・０〕
へプト−２−エン−６−イル）一Ｑ−（１−モルホリノ
ェチリデン）酢酸ジフェニルメチルの溶液にピリジン０
．７７Ｍを加えて−４０℃に冷却し、臭素０．４９の‘
を加えて３０分間かきまぜればＱ一（３ーベンジル−７
−オキソー４−チア−２１６ージアザビシクロ〔３’２
・０〕へプトー２−エンー６ーイル）−Ｑ一（２ーフロ
モ−１一モルホリノェチリデン）酢酸ジフェニルメチル
の溶液を得る。この溶液に５％塩酸７２の‘とメタノー
ル６０の‘とを滴下したのち、室温にて３時間かきまぜ
たのち、氷室中に一夜放置する。反応液を減圧濃縮し、
残留物を塩化メチレンにとかして水洗し、硫酸ナトリウ
ム上、乾燥し、溶媒蟹去する。残留物５．８３夕を１０
％含水シリカゲル１５０タ上、カラムクロマトグラフし
て精製し、ベンゼン＋酢酸エチル混液（４：１）で流出
する分画をｎーヘキサソで結晶化させれば７ーフェニル
アセトアミドー３−ヒドロキシ−３ーセフエムー４ーカ
ルボン酸ジフェニルメチル３．５１９を得る。ｍｐ９３
〜９６℃。収率：７０％。ＩＲ：ひ錨鰭３３４１ｏ、１
７８２、１６７４、１６１０肌‐１。Ｎｈ位：６ＣＤＣ
ム３．２＄２日、３．６＄が、４．９７ｄ（４ＨＺ）Ｉ
Ｈ、５．６母ｄ（９：４）ＩＨ、６．７７ｄ（９）ＩＨ
、６．９＄ＩＨ、７．３５ｍｌ斑。例 １７Ｑ一（３ー
ベンジル−７−オキソ−４−チア−２・６ージアザビシ
クロ〔３・２・０〕へプト−２ーエン−６−イル）一Ｑ
一（１一ヒドロキシエチリデン）酢酸ｐーニトロベンジ
ル９．０６夕をテトラヒドロフラン１２０の‘に懸濁し
、窒素気流中、一２０００でかきまぜながら、トリェチ
ルアミン５．６８机上を加えてかきまぜ、透明な溶液と
する。

これに塩化メタンスルホニル１．６５の上を加え、同温
度で３０分間かきまぜる。これにモルホリン１．９２の
とを加え、０℃まで昇温したのち３．虫時間かきまぜる
。次に内温−３０〜一３５００まで冷却し、ピリジン１
．５４叫と臭素３．１２夕とを加える。２０分間かきま
ぜたのち、氷水温まで昇温し「 ５％塩酸１４４の‘と
メタノ−ル１２０の‘とを加える。

溶液を室温で３時間かきまぜ、０℃に一夜放置して、析
出する結晶を炉敬すれば７一フエニルアセトアミド−３
−ヒドロキシ−３−セフェム−４ーカルボン酸ｐ−ニト
ロベンジル６．６７８夕を得る。ｍｐ２０１００。収率
：７１％。例 １８Ｑ−（３ーベンジルー７ーオキソ−
４−チア−２１６−ジアザビシクロ〔３・２・０〕へブ
ト−２ーエン−６ーイル）一Ｑ一（２−フロモー１ージ
メチルアミノェチリデン）酢酸ｐーニトｏベンジル３８
０の９をテトラヒドロフラン１０叫にとかし、これに５
％硫酸１２Ｍとメタノール１０の上とを加えて、室温で
２時間かきまぜる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ α−〔４−メルカプトまたは置換チオ）−３−（ア
   ミノまたは置換アミノ）−２−オキソアゼチジン−１−
   イル〕−α−（２−ハロ−１−置換アルキリデンまたは
   ２−ハロ−１−置換アルキル）酢酸またはそのカルボキ
   シ基における誘導体を環化反応に付して、７−（アミノ
   または置換アミノ）−３−置換−（セフエムまたはセフ
   アム）−４−カルボン酸またはそのカルボキシ基におけ
   る誘導体を製造することを特徴とするセフエム骨格の環
   化製法。